IT8922496A1 - Procedimento per la risoluzione ottica dell'acido treo-2-idrossi-3- (2'-ammino feniltio)-3-(4"-metossifenil) propionico - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
dell 'invenzione industriale dal titolo:
"Procedimento per la risoluzione ottica dell'acido treo-2-idrossi-3-(2? -ammi nofeniltio)-3-(4"- me tossi ferii )propionico"
RIASSUNTO
La presente invenzione riguarda un procedimento per la separazione degli enantiomeri dell'acido treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifenil)-propionico, che ? un intermedio importante nella sintesi di composti farmacologicamente attivi, tramite cristallizzazione diretta del relativo sale di cicloesilammina.
In una forma preferita dell'invenzione, l'acido otticamente puro ? poi recuperato come cloridrato del corrispondente estere metilico.
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo procedimento per la risoluzione degli antipodi ottici dell'acido treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4 -metossifenil)propionico di formula I:
aventi gli idrogeni relativi ai due carboni asimmetrici in posizione relativa cis; come ? noto, una delle due forme otticamente attive di questa sostanza (l'isomero (+)) ? un utile intermedio nella sintesi di un farmaco calcio-antagonista usato in varie forme di scompenso ed insufficienza cardiaca avente nome generico Diltiazem, ovvero il (+)-2-(4'-metossifenil)--3-acetossi-5-C2-(dimetilammino)etil -cis-2,3-diidro-1,5-benzotiazepin-4-(5H)one cloridrato rappresentato dalla formula II
E' ben nota la separazione del racemo dell'acido di formula I nelle forme otticamente attive mediante trattamento con basi otticamente pure, trasformazione degli enantiomeri in una coppia di sali tra loro diastereoisomeri, seguito infine da una cristallizzazione frazionata.
Tuttavia tale noto metodo di risoluzione presenta dei problemi quali un recupero incompleto, quindi bassa resa, degli enantiomeri e un costo elevato dell'agente risolvente, con necessit? di recupero e riciclo dello stesso.
Per rimediare a tali problemi, la presente invenzione propone un procedimento per la risoluzione degli antipodi ottici dell'acido treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniItio)-3-(4"-metossifenil )propionico di formula I
caratterizzato dal fatto di salificare detto acido con cicloesi1ammina in un opportuno solvente, e di separare detti antipodi ottici mediante cristallizzazione dei loro sali enantiomeri cos? formati.
Il procedimento dell'invenzione opera la risoluzione ottica mediante cristallizzazione diretta del sale di cicloesilammina delle forme destro e levo del detto acido di formula I da solventi organici polari, come metanolo e dimetilformammide come l'olio in miscela tra loro, o anche in miscela con acqua.
Il sale dell'acido treo-2-idrossi-3-(2?-amminofeni1tio)-3-{4"-metossifeni1 lpropionico con cicloesilammina ? un solido bianco, cristallino, stabile preparato facilmente per scioglimento dell'acido e dell'ammina all'ebollizione nel solvente e successiva cristallizzazione per raffreddamento (resa 98%).
Secondo una forma d'attuazione della presente invenzione, si scioglie del sale racemo in dimetilformammide o metanolo (da 5 a 40 volte) ed un eccesso del sale puro in quantit? che varia dal 5 al 20% rispetto al sale racemo, ad una temperatura compresa tra i 60 e gli 80?C e si lascia cristallizzare lentamente a temperatura ambiente.
Il sale otticamente puro che serve a fornire inizialmente l'eccesso di uno dei due antipodi viene preparato con le stesse modalit? a partire da uno dei due ?cidi otticamente puri.
Si ottiene solitamente una quantit? di prodotto doppia rispetto all'eccesso introdotto, avente purezza ottica che oscilla tra il 91 ed il 97%, ottenendo perci? il composto puro mediante una ricristai1izzazione; il ciclo quindi continua introducendo nelle acque madri una quantit? di sale racemo pari a quella filtrata e cos? si procede in maniera iterativa ottenendo prima un enantiomero poi l'altro.
Secondo la presente invenzione, si ? trovato che l'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2 '-amminofeniltio)-3-(4"-metossifenil)propionico forma con la cicloesilammina un sale che possiede ideali caratteristiche chimico-fisiche per effettuare la separazione degli enantiomeri per cristallizzazione diretta; infatti questo sale forma, anche da una soluzione racema, cristalli costituiti o tutti da molecole (+), o tutti da molecole (-); ed inoltre, esso possiede una discreta tendenza a formare soluzioni sovrasature, permettendo la separazione meccanica degli enantiomeri per sbilanciamento della miscela racemica di partenza e inseminament? con l'enantiomero opportuno.
Rispetto al noto processo di risoluzione mediante impiego di basi otticamente attive si ha il vantaggio del recupero praticamente completo della quantit? di enantiomero introdotto, (incluso anche l'isomero che non interessa) in forma otticamente pura, e dell'uso di una base avente costo non elevato evitando con ci? anche i problemi derivanti dal recupero e riciclo in fase industriale dell'agente risolvente.
Secondo una ulteriore forma di attuazione della presente invenzione, il processo consiste nel recupero degli acidi di formula I dai loro sali con basi organiche (chirali o non chirali) come metilesteri cloridrati, ottenibili per trattamento del sale corrispondente con acido cloridrico gassoso in metanolo a rifiusso.
Questi composti sono stabili, ben cristallizzabili ed anidrificabili, e consentono un recupero superiore al 95% del corrispondente acido otticamente attivo.
La trasformazione diretta del sale in estere consente l'ottenimento di un prodotto puro, con resa praticamente teorica.
L'estere inoltre, come descritto nella nostra co-pendente domanda di brevetto, si presta molto bene ad essere direttamente ciclizzato a derivato 1,5-benzotiazepinico, che ? il prodotto finale che interessa.
Gli esempi e le preparazioni che seguono illustrano le condizioni operative del procedimento della presente invenzione senza tuttavia limitarla in modo alcuno.
Sintesi dei sali.
Preparazione 1
Sale dell'acido treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifenil )propionico con cicloesilammina.
Si sciolgono a ricadere 130 g (402 mmoli) di acido treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifeni l )propionico e 41,4 g (417 mmoli) di cicloesilammina in un litro di metanolo.
Si raffredda la soluzione a 0?C e si agita per 2 ore.
Si ottengono 167 g di un solido soffice bianco. Resa 98%
Punto di fusione 185-186?C.
Preparazione 2
Sale dell'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(21-amminofeni1-tio)-3-(4"-metossifenil)propionico con cicloesi1ammina Si sciolgono a riflusso 31,9 g (100 mmoli) di acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifeni1)propionico e 10,4 g (105 mmoli) di cicloesilammina in 250 mi di metanolo.
Si raffredda la soluzione a 0?C e si agita per 2 ore.
Si ottengono 41,0 g di un solido soffice bianco. Resa 98%
Punto di fusione 186-187?C
[?] = 394 (C = 1%, metanolo) .
Esempio 1
Risoluzione dell 'acido t reo-2- i dros si -3- ( 2 ? - ammi nof enilti o)-3-(4" -me tossi fenil)propionico
Alla temperatura di 75?C vengono sciolti 44,0 g (105 millimoli) di sale dell'acido treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifenil)propionico con cicloesi 1ammina e 6,0 g (14 mmoli) di sale dell'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2-amminofeniltio)-3-(4"-metossifeni1)propionico con cicloesi1ammina in 400 mi di dimet i1formammide.
Si agita per qualche minuto fino ad avere soluzione limpida, quindi si raffredda a 30?C, si introduce un germe cristallino di sale (+) e si abbassa ulteriormente la temperatura fino a 20?C.
Si agita per circa due ore, si filtra lavando con poco isopropanolo.
Si ottiene un prodotto del peso a secco di 12,0
g ?
Punto di fusi one 186-187?C .
Non viene effettuato un calcolo della resa in quanto le acque madri vengono continuamente riciclate e le perdite di prodotto sono solamente quelle dovute a perdita meccanica di soluzione.
Esempio 2
Risoluzione dell'acido treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-{4"-metossifenil)propionico
Si sciolgono all'ebollizione 41,9 g (100 mmoli) di sale dell'acido treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifenil)propionico con cicloesilammina e 4,2 g (10 mmoli) di sale dell'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifenil)propionico con cicloesilammina in 1300 mi di metanolo.
Si raffredda e si porta la temperatura della miscela a 10-12?C lasciando quindi sotto agitazione per un'ora.
Si filtra, si lava con poco metanolo freddo e si ottengono 8,4 g di un prodotto bianco soffice.
Punto di fusione 186-187?C.
Esempio 3
Le acquemadri provenienti dall'Esempio 1 vengono addizionate di 12 g di sale dell'acido treo-2-idrossi--3- {2'-amminofeniltioj-3-(4"-metossifenil)propionico con cicloesilammina.
Si scalda a 75?C, agitando qualche minuto fino a soluzione limpida, quindi si raffredda a 30?C e si introduce un germe cristallino di sale (-) e si abbassa ulteriormente la temperatura fino a 20?C.
Si agita a questa temperatura per circa due ore, quindi si filtra.
Si lava il precipitato con poco isopropanolo. Si ottiene un prodotto cristallino del peso a secco di 12 g.
Punto di fusione 186-187?C,
Esempio 4
Le acquemadri dell'esempio precedente vengono addizionate ancora di 12 g di sale racemo.
Si ropete la procedura descritta, innescando a 30?C con sale (+).
Ci si riporta cos? nelle stesse condizioni de-
scritte nell 'Esempio 1, con analoghi risultati.
Esempio 5 Le acquemadri provenienti dall'Esempio 2 vengono addizionate di 8,4 g di sale racemo dell'acido treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifenil)propionico con cicloesilammina.
Si ripete il procedimento descritto nell'Esempio 2 per ottenere 8,4 g di sale (-).
Le acquemadri vengono riciclate al1o stesso modo. Esempio 6
(+)-treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossi feni1)propionato di metile cloridrato
In una miscela di 83,7 g (200 mmoli) di sale dell 'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3-(4"-metossifeni 1)propionico con cicloesi1ammina in 300 mi di metanolo, si fa gorgogliare dell'acido d oridrico gassoso e si porta la miscela all'ebollizione. Si mantiene l'ebollizione e quando inizia a precipitare il c?oridrato si sospende il flusso di acido cloridrico, si fa riflussare per altri 30 minuti, quindi si distillano 100 mi di metanolo.
Si raffredda a -10?C e si ottengono, dopo filtrazione ed essiccamento, 71,8 g di un solido bianco cristallino.
Resa 97%
Punto di fusione 196-198?C
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la risoluzione degli antipodi ottici dell'acido treo-2-idrossi-3-(2 '-amminofeniltio)-3-(4"-metossifenil)propionico di formula Icaratterizzato dal fatto di salificare detto acido con cicloesilammina in un opportuno solvente, e di separare detti antipodi ottici mediante cristai1izzazione dei loro sali enantiomeri cos? formati.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto solvente ? organico polare, quale metanolo, dimetilformammide, o altri, come tali od in miscela tra loro, o anche con acqua.
- 3- Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che alla soluzione di detti sali enantiomeri si aggiunge prima di detta cristallizzazione lo stesso sale come enantiomero otticamente puro.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto solvente ? metanolo.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto di comprendere lo stadio di aggiungere acido cloridrico gassoso, detti sali enantiomeri essendo in tal caso i corrispondenti metilesteri cloridrati.
- 6. Procedimento sostanzialmente come sopra descritto, in particolare negli esempi sopra riportati.
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