BRPI0712372A2

BRPI0712372A2 - cloridrato cristalino de duloxetina

Info

Publication number: BRPI0712372A2
Application number: BRPI0712372-8A
Authority: BR
Inventors: Wei Ping Jiang; Chun Rong Jia
Original assignee: Arrow Int Ltd; Chongqing Shenghuaxi Pharma Co
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2012-06-12
Also published as: JP2009541291A; GB0612509D0; NZ572919A; EP2049512A2; AU2007262800A1; CA2655991A1; US7795455B2; WO2007148102A2; US20080021091A1; GB0700830D0; CN101631783A; WO2007148102A3

Abstract

"CLORIDRATO CRISTALINO DE DULOXETINA". A presente invenção se refere ao cloridrato cristalino de duloxetina, âs composições contendo o mesmo e aos métodos para sua preparação.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO

Patente de invenção para: "CLORIDRATO CRISTALINO DE DULOXETINA".

A presente invenção se refere ao cloridrato cristalino de duloxetina, às composições contendo o mesmo e aos métodos para sua formação.

O cloridrato de duloxetina é um potente inibidor dual da recaptação da serotonina e norepinefrina que possui afinidades comparáveis na ligação dos sítios de transporte de serotonina e norepinefrina. O cloridrato de duloxetina tem, dessa forma, sido implicado no tratamento de várias doenças relacionadas a esses efeitos. Por exemplo, o cloridrato de duloxetina é o ingrediente ativo da droga antidepressiva Cymbalta™. É também usada para alvejar a dor relacionada à neuropatia diabética e incontinência urinária causada por estresse.

Preparações de cloridrato de duloxetina foram divulgadas em outro lugar, por exemplo, no documento US 5,023,269. Formas cristalinas da base livre de duloxetina e sua preparação foram reportadas no documento WO 2005/108386. A forma amorfa do sal de cloridrato de duloxetina junto com sua preparação foi reportada no documento WO 2005/019199. Não há, em geral, método aplicável para a preparação de uma forma cristalina de uma droga amorfa. Por exemplo, é impossível saber sem experimentação se qualquer forma cristalina de um dado composto existe. Mesmo depois de ter sido encontrado que um fármaco pode ser cristalizado, é requerida, em geral, extensa experimentação antes de ser identificado um processo repetitivo e quantificável do qual a forma cristalina pode ser isolada. Neste aspecto, várias condições independentemente variáveis, tais como a natureza do solvente, concentração do solvente e temperatura, devem ser corretamente identificadas para esclarecer um processo adequado. De fato, até hoje, não há relatórios que descrevam o isolamento ou produção do cloridrato cristalino de duloxetina.

É, portanto, um objetivo da presente invenção prover formas cristalinas de cloridrato de duloxetina junto com os métodos para a sua produção.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é provido cloridrato cristalino de duloxetina.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido cloridrato cristalino de duloxetina que apresenta um padrão de difração de raio-X compreendendo picos expressos em graus dois-teta a aproximadamente 18,0 ± 0,2, 18,77 ± 0,2, 20,78 ± 0,2 e 27,86 ± 0,2. O grau de erro é preferivelmente ± 0,1.

Ainda, de acordo com um aspecto da presente invenção, é provido cloridrato cristalino de duloxetina que apresenta um padrão de difração de raio-X compreendendo picos expressos em graus dois-teta a aproximadamente 9,52 ± 0,2, 13,82 ± 0,2, 17,98 ± 0,2, 18,77 ± 0,2, 20,78 ± 0,2, 23,24 ± 0,2, 24,41 ± 0,2, 26,35 ± 0,2 e 27,86 ± 0,2. O grau de erro é preferivelmente ± 0,1.

É também provido pela presente invenção, cloridrato cristalino de duloxetina que apresenta um padrão de difração de raio-X substancialmente o mesmo conforme apresentado na figura 2.

É provido, ainda, cloridrato cristalino de duloxetina que apresenta um espectro de RMN_C13 no estado sólido compreendendo deslocamentos químicos expressos em partes por milhão a aproximadamente 126,2, 120,9, 105,1, 75,9 e 33,9. Onde apropriado a tolerância nestes e em outros valores de RMN é até ± 1.

Adicionalmente, é provido cloridrato cristalino de duloxetina que apresenta um espectro de RMN_C13 no estado sólido compreendendo deslocamentos químicos expressos em partes por milhão a aproximadamente 151,3, 146,4, 135,0, 126,2, 120.9, 105,1, 75.9, 49,2, 38,2 e 33,9. Em uma outra modalidade, é provido cloridrato cristalino de duloxetina que apresenta um espectro de

RMN_C13 no estado sólido substancialmente o mesmo conforme apresentado na figura 1.

Preferivelmente, o cloridrato cristalino de duloxetina tem uma pureza de pelo menos 95 %, mais preferivelmente pelo menos 98 %.

De acordo, ainda, com um aspecto da presente invenção, é provido um método para a preparação de cloridrato cristalino de duloxetina, o método compreendendo:-

(a) dissolução da duloxetina em um primeiro solvente para formar uma primeira solução;

(b) adição da primeira solução a uma segunda solução de solvente orgânico compreendendo HCl para formar uma segunda solução;

(c) permissão do cloridrato de duloxetina a cristalizar a partir da solução; e

(d) coletar o cloridrato cristalino de duloxetina.

O método pode compreender também as seguintes etapas adicionais antes da etapa (c):-

(b1) remoção dos solventes para formar um resíduo; e (b2) dissolução do resíduo em um terceiro solvente orgânico para formar uma terceira solução.

Preferivelmente, o terceiro solvente orgânico é um éster C1-C6, mais preferivelmente o acetato de etila.

Preferivelmente, o resíduo é dissolvido no terceiro solvente orgânico em uma proporção de cerca de 20 mL do terceiro solvente orgânico para cerca de cada 3 g de duloxetina usada a etapa (a) .

Preferivelmente, o primeiro solvente orgânico é um composto orgânico heterocíclico ou um composto nitrila C1- C6, mais preferivelmente, tetrahidrofurano ou acetonitrila.

Em modalidades preferidas, o segundo solvente orgânico é um álcool, mais preferivelmente um álcool C1-C6 linear ou ramificado, ainda preferivelmente etanol.

Preferivelmente, a duloxetina é dissolvida no primeiro solvente orgânico em uma proporção de cerca de 20 mL do primeiro solvente orgânico para cerca de cada 3g de duloxetina.

Em aspectos preferidos, o segundo solvente orgânico compreende cerca de HCl 20%.

É também preferido que o primeiro solvente seja adicionado ao segundo solvente orgânico a cerca de 0°C. A primeira solução é preferivelmente adicionada ao segundo solvente orgânico com agitação.

Preferivelmente, os solventes são removidos sob pressão reduzida.

Para maximizar a cristalização, o cloridrato de duloxetina pode ser deixado cristalizar a partir da solução durante um período de resfriamento de cerca de 0°C a cerca de 10°C.

Preferivelmente, o cloridrato de duloxetina é permitido a cristalizar a partir da solução durante um período de cerca de 10 horas.

Preferivelmente, o cloridrato cristalizado de duloxetina é coletado por filtração. O cloridrato cristalino de duloxetina coletado é preferivelmente lavado e então seco.

Em modalidades preferidas, o cloridrato cristalino de duloxetina coletado é lavado com um éster C1-C6 ou um composto nitrila C1-C6, mais preferivelmente acetato de etila ou acetonitrila.

Preferivelmente, o método compreende as seguintes etapas adicionais para a preparação da duloxetina para uso na etapa (a):-

(i) colocar o oxalato de duloxetina em uma solução de um quarto solvente orgânico e água; (ii) adição de solução aquosa de amônia para dissolução do oxalato de duloxetina;

(iii) isolamento da camada orgânica separada;

(iv) lavagem da camada orgânica com salmoura saturada;

(v) secagem da camada orgânica; e

(vi) remoção dos solventes da camada orgânica.

Preferivelmente, o quarto solvente orgânico é um éster

C1-C6, mais preferivelmente acetato de etila.

O oxalato de duloxetina é preferivelmente colocado numa solução do quarto solvente orgânico e água a uma proporção de cerca de 300 mL do quarto solvente orgânico e solução de água para cerca de cada 39 g de oxalato de duloxetina.

Preferivelmente, a solução de um quarto solvente orgânico e água contém cerca de 1 mL do quarto solvente orgânico para cerca de cada 1 mL de água.

A amônia aquosa é preferivelmente adicionada sob agitação.

Preferivelmente, a camada aquosa é isolada e, então, lavada com o quarto solvente orgânico.

Preferivelmente, a camada orgânica é seca com sulfato de sódio anidro. De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para a preparação de cloridrato cristalino de duloxetina, o método compreendendo:-

(a) colocar o oxalato de duloxetina numa solução do solvente orgânico e água;

(b) adicionar uma solução aquosa de amônia para a dissolução do oxalato de duloxetina;

(c) isolar a camada orgânica separada;

(d) lavar a camada orgânica com salmoura saturada;

(e) secar a camada orgânica;

(f) descoramento da camada orgânica com um agente descolorante;

(g) remoção do agente descolorante para formar uma solução orgânica;

(h) introdução de cloridrato gasoso na solução orgânica; e

(i) coleta do cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

Preferivelmente, o solvente orgânico é um éster C1-C6, mais preferivelmente acetato de etila.

Em modalidades preferidas, o oxalato de duloxetina é colocado na solução do solvente orgânico e água numa proporção de cerca de 1 parte da solução de solvente orgânico e água para cerca de cada 1 parte de oxalato de duloxetina.

A solução de solvente orgânico e água preferivelmente contém cerca de 1 mL de solvente orgânico para cerca de cada 1 mL de água.

Preferivelmente, a solução aquosa de amônia é adicionada sob agitação.

Preferivelmente, o cloridrato cristalino de duloxetina coletado é lavado com um solvente orgânico.

Em aspectos preferidos, o cloridrato cristalino de duloxetina coletado é seco. Ainda preferivelmente, o cloridrato cristalino de duloxetina coletado é seco sob vácuo.

Preferivelmente, o cloridrato gasoso é introduzido sob agitação. Em métodos preferidos, o cloridrato gasoso é introduzido até que a solução atinja um pH de cerca de 2 a 4.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é provido um método para a preparação do cloridrato cristalino de duloxetina, o método compreendendo:

(a) fornecer uma solução de base de duloxetina livre em um solvente orgânico;

(b) misturar a solução orgânica com uma solução aquosa de cloreto de amônio; e (c) acidificar a solução a um pH de 1 a 4 com ácido clorídrico.

Preferivelmente, o método compreende:

(b) misturar a solução orgânica com uma solução aquosa de cloreto de amônio;

(c) acidificar a solução a um pH de 1 a 4 com ácido clorídrico; e

(d) coletar o cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

Mais preferivelmente, o método compreende:

(c) acidificar a solução a um pH de 1 a 4 com ácido clorídrico;

(d) isolar uma camada orgânica separada; e

(e) coletar o cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

Ainda mais preferivelmente, o método compreende: (a) fornecer uma solução de base de duloxetina livre em um solvente orgânico; (b) misturar a solução orgânica com uma solução aquosa de cloreto de amônio;

(c) acidificar a solução a um pH de 1 a 4 com ácido clorídrico;

(d) isolar uma camada orgânica separada;

(e) secar a camada orgânica;

(f) descorar a camada orgânica com agente descolorante;

(g) remover o solvente orgânico para formar um resíduo;

(h) dissolver o resíduo num solvente orgânico; e

(i) coletar o cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

Ainda mais preferivelmente, o método compreende:

(a) adição de oxalato de duloxetina a uma mistura de solvente orgânico e água;

(b) adição da solução aquosa de amônia para a dissolução do oxalato de duloxetina;

(c) isolamento da camada orgânica separada;

(d) saturação da camada orgânica com cloreto de sódio;

(e) extração da camada aquosa com solvente orgânico;

(f) combinação das camadas orgânicas; (g) lavagem da solução orgânica com salmoura saturada;

(h) mistura da solução orgânica com solução aquosa de cloreto de amônio;

(i) acidificação da solução a um pH de 1 a 4 com ácido clorídrico;

(j) isolamento de uma camada orgânica separada;

(k) secagem da camada orgânica;

(1) descoramento da camada orgânica com um agente descolorante;

(m) remoção do agente descolorante para formar uma solução orgânica;

(n) remoção do solvente orgânico para formar um resíduo;

(o) dissolução do resíduo num solvente orgânico; e

(p) coleta do cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

Preferivelmente, a base de duloxetina livre é provida num solvente orgânico selecionado a partir do acetato de etila, acetato de metila, diclorometano, THF, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, hexano, heptano, clorofórmio, acetona, dietil éter, diisopropil éter e tolueno e suas misturas. Mais preferivelmente, o solvente orgânico compreende acetato de etila.

Ainda mais preferivelmente, o solvente orgânico compreende uma mistura de acetato de etila e diclorometano.

Mais preferivelmente, o solvente orgânico compreende acetato de etila:diclorometano 5:2 (p/p).

Preferivelmente, a solução de cloreto de amônio é saturada.

Preferivelmente, o ácido clorídrico é diluído, p.ex., HCl 0,1 Μ, 1 M ou 2 M.

Preferivelmente, a solução é acidificada para pH 2 a 4.

Mais preferivelmente, a solução é acidificada para cerca de pH 2.

Preferivelmente, o agente secante é o sulfato de sódio anidro.

Preferivelmente, o agente descolorante é o carvão ativado.

Preferivelmente, o resíduo é formado pela remoção do solvente orgânico por destilação sob pressão reduzida.

Preferivelmente, o resíduo de cloridrato de duloxetina é dissolvido e o cloridrato cristalino de duloxetina é isolado a partir de um solvente orgânico selecionado a partir de acetato de etila, acetato de metila, diclorometano, THF, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, hexano, heptano, clorofórmio, acetona, dietil éter, diisopropil éter e tolueno e suas misturas.

Mais preferivelmente, o solvente orgânico compreende acetato de etila.

Preferivelmente, o cloridrato cristalino de duloxetina é coletado por filtração. 0 cloridrato cristalino de duloxetina é preferivelmente, lavado e seco.

Consequentemente, uma modalidade preferida da invenção compreende:

(a) adição de oxalato de duloxetina à uma mistura de acetato de etila, diclorometano e água;

(c) isolamento de uma camada orgânica separada;

(d) saturação de uma camada aquosa com cloreto de sódio;

(e) extração da camada aquosa com diclorometano;

(f) combinação das camadas orgânicas;

(g) lavagem da solução orgânica com salmoura saturada;

(h) mistura da solução orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de amônio; (i) acidificação da solução a pH 2 com ácido clorídrico diluído;

(j) isolamento de uma camada orgânica separada; (k) secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro;

(l) descoramento da camada orgânica com carvão ativado;

(m) remoção do carvão da solução orgânica;

(n) remoção do solvente orgânico por destilação

sob pressão reduzida para formar um resíduo;

(o) dissolução do resíduo em acetato de etila; e

(p) coleta do cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

De acordo ainda com um aspecto da presente invenção, é provido cloridrato cristalino de duloxetina preparado por quaisquer dos métodos acima.

Preferivelmente, o cloridrato cristalino de duloxetina tem uma pureza de pelo menos 95 %, mais preferivelmente 98%.

Consequentemente, a presente invenção descreve uma nova forma cristalina de cloridrato de duloxetina e um processo para prepará-la.

É antecipado que a forma cristalina do cloridrato de duloxetina aqui divulgada será útil no tratamento de uma variedade de doenças que são prevenidas, melhoradas ou eliminadas pela administração de um inibidor de recaptação da serotonina e/ou norepinefrina. Exemplos de tais doenças incluem depressão, dor relacionada à neuropatia diabética e incontinência urinária causada por estresse, obesidade, alcoolismo, perda de memória, ansiedade e fumo.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é então provida uma composição farmacêutica compreendendo o cloridrato cristalino de duloxetina conforme aqui descrito.

De acordo ainda com outro aspecto, é provida uma composição para o tratamento de uma doença que é prevenida, melhorada ou eliminada pela administração de um inibidor de recaptação da serotonina e/ou norepinefrina, a composição compreendendo o cloridrato cristalino de duloxetina como aqui descrito.

Preferivelmente, a doença é selecionada a partir da depressão, dor relacionada à neuropatia diabética e incontinência urinária causada por estresse, obesidade, alcoolismo, perda de memória, ansiedade e fumo.

É provido um método para tratamento de uma doença que é prevenida, melhorada ou eliminada pela administração de um inibidor de recaptação da serotonina e/ou norepinefrina, o método compreendendo a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato cristalino de duloxetina como aqui descrito, ou de uma composição farmacêutica como aqui descrita.

Por uma quantidade terapeuticamente eficaz, entende-se uma quantidade que seja capaz de prevenir, melhorar ou eliminar as doenças aqui mencionadas.

O cloridrato cristalino de duloxetina pode ser misturado com um carreador, diluente ou excipiente, portanto, todos os quais são bem conhecidos na arte. Por exemplo, carreadores adequados podem incluir pílulas, pós, comprimidos, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, pomadas, cápsulas de gelatina macia e dura, supositórios, soluções estéreis injetáveis e pós estéreis embalados.

Existem muitas vantagens para prover uma forma cristalina de cloridrato de duloxetina comparada às formas amorfas. Uma forma cristalina do fármaco pode ser facilmente purificada por cristalização e recristalização. Comparado aos outros métodos de purificação, este é também mais barato e mais conveniente para realizar a cristalização em larga escala. Além disso, a forma cristalina pode ser mais estável do que uma forma amorfa.

Um exemplo da presente invenção será agora descrito em detalhes com referência às figuras anexas, no qual:-

A figura 1 mostra um espectro de RMN_C13 no estado sólido para a forma cristalina da presente invenção;

A figura 2 mostra um espectro de DRX para a forma cristalina da presente invenção; e

A figura 3 mostra um espectro de TGA e DTA para a forma cristalina da presente invenção.

O sal de oxalato de duloxetina foi inicialmente preparado segundo o procedimento dado no documento EP 273658. A duloxetina foi, então, liberada do ácido oxálico e convertida diretamente ao seu sal de cloridrato pela introdução de cloridrato no solvente orgânico.

0 cloridrato cristalino de duloxetina foi completamente caracterizado por DSC, RMN_C13 no estado sólido e difração de raio-X pelo método do pó.

Cristalização

Exemplo 1

Oxalato de duloxetina (40 Kg), água (20 Kg) e acetato de etila (20 Kg) foram adicionados seqüencialmente num reator. A solução de amônia concentrada foi, então, adicionada lentamente à mistura agitada até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A agitação da mistura foi interrompida e a mistura foi deixada assentar para formar duas camadas. A camada aquosa separada foi lavada com acetato de etila (5 Kg χ 2) . A solução orgânica combinada foi lavada duas vezes com salmoura saturada e, então, seca com sulfato de sódio anidro. Após a remoção do sulfato de sódio seco, a solução de filtrado foi descorada através da adição de carvão ativado (100g) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O carvão foi removido por filtração. A solução limpa de acetato de etila foi introduzida com cloridrato gasoso sob agitação até torná-lo ácido (pH foi 2-4). 0 sólido cristalino branco surgiu lentamente da solução acida. Mais sólido surgiu através da agitação para um extra de meia hora. O sólido branco foi coletado por filtração e lavado com mais acetato de etila, então, seco à vácuo a 40-50 °C por 8 horas (2,4 Kg de sólido cristalino seco, 70 % de rendimento, ensaio maior do que 99 %) . A forma cristalina, indicada como Forma I, foi assim obtida.

Exemplo 2

Preparação de duloxetina livre:

Oxalato de duloxetina (38,7 g) foi colocado em 300 mL de uma mistura (1:1) de acetato de etila/água. A solução aquosa de amônio foi adicionada para dissolver completamente o sólido sob agitação. A camada aquosa separada foi, então, lavada duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. A duloxetina livre (26 g) foi obtida como um óleo pela remoção dos solventes da solução de filtrado.

Cristalização do cloridrato de duloxetina:

O óleo de duloxetina livre (3 g) foi dissolvido em THF (20 mL). A solução resultante foi então adicionada a uma solução de etanol contendo HCl 20 % com agitação a 0°C. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida após a adição. O resíduo foi dissolvido com acetato de etila (20 mL) e resfriado a 0-10°C por 10 horas. O sal de cloridrato cristalino de duloxetina foi, então, coletado por filtração, lavado com acetato de etila e seco (2 g, 60 % de rendimento, p.f. 156-160 °C). A análise do material foi 99,2 % por CLAE (do inglês, HPLC), e sua pureza óptica foi 99,5 % (CLAE com coluna quiral). O resultado de DTA mostrou que o p.f. foi de 172,9 °C. A forma cristalina, indicada como Forma I, foi assim obtida.

Exemplo 3

Preparação de duloxetina livre:

Oxalato de duloxetina (38,7 g) foi colocado em 300 mL de uma mistura (1:1) de acetato de etila/água. A solução aquosa de amônio foi adicionada para dissolver completamente o sólido sob agitação. A camada aquosa separada foi lavada duas vezes com acetato de etila. A solução orgânica combinada foi, então, lavada com salmoura saturada, e seca com sulfato de sódio anidro. A duloxetina livre (26 g) foi obtida como um óleo pela remoção dos solventes da solução de filtrado.

Cristalização do cloridrato de duloxetina:

A duloxetina livre oleosa (3 g) foi dissolvida em acetonitrila (20 mL) , então, uma solução de etanol (2 mL) contendo HCl 20% foi adicionada à solução sob agitação à O °C. O produto foi cristalizado após a solução ter sido mantida resfriada a 0-10°C por 10 horas. O sal cristalino foi coletado por filtração, lavado com mais acetonitrila e seco (2 g, 60 % de rendimento, p.f. 146-153 °C). Sua pureza foi determinada para ser 96,5 %, e sua pureza óptica foi 99,9 % (CLAE com coluna quiral) . O resultado DTA mostrou que o p.f. foi 167,7°C. A forma cristalina, indicada como Forma I, foi assim obtida.

Exemplo 4

Oxalato de duloxetina (4,0 Kg), água (20 Kg), acetato de etila (20 Kg) e diclorometano (4 Kg) foram seqüencialmente adicionados num reator. A solução de amônio concentrado foi adicionada lentamente à mistura agitada até que todo o sólido fosse dissolvido. A agitação da mistura foi interrompida e a mistura foi deixada assentar para formar duas camadas. A camada aquosa separada foi saturada pela adição de cloreto de sódio, então lavada com diclorometano (2 Kg χ 2). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura saturada, então introduzida com solução saturada de cloreto de amônio (20 Kg) sob agitação a temperatura ambiente (cerca de 25 a 30 °C) e foi acidificada (pH = 2) pela adição da solução de ácido clorídrico diluído. A mistura foi agitada, ainda, por umas 2 horas e a camada orgânica foi então separada. O sulfato de sódio (anidro) foi adicionado à camada orgânica e filtrado. O filtrado foi descorado pela adição de carvão ativado (100 g), agitando a temperatura ambiente por 30 minutos e então removendo o carvão por filtração. O solvente do filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 Kg). O produto cristalizou da solução como um sólido branco e a mistura foi agitada por 30 minutos para completar o processo. O sólido foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e seco à vácuo a 40-50°C por 8 horas para dar 2,7 Kg de produto cristalino. Rendimento > 70 %, análise > 99%, excesso enantiomérico > 99 % por CLAE, ponto de fusão 158 a 160°C. Tabela 1: Espectro XRD para a forma cristalina obtida de acordo com os exemplos acima.

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Tabela 2: Parâmetros TGA/DTA

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Claims

1. Método para preparação de cloridrato cristalino de duloxetina, caracterizado pelo fato de o método compreender:- (a) dissolução da duloxetina em um primeiro solvente orgânico para formar uma primeira solução; (b) adição da primeira solução a uma segunda solução de solvente orgânico compreendendo HCl para formar uma segunda solução; (c) deixar o cloridrato de duloxetina cristalizar a partir da solução; e (d) coletar o cloridrato cristalizado de duloxetina, no qual o primeiro solvente é tetrahidrofurano ou acetonitrila.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender as etapas adicionais antes da etapa (c) de: (b1) remoção dos solventes para formar um resíduo; e (b2) dissolução do resíduo num terceiro solvente orgânico para formar uma terceira solução.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o terceiro solvente orgânico ser um éster C1-C6.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o terceiro solvente orgânico ser acetato de etila.

5. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 2 a 4, caracterizado pelo fato de o resíduo ser dissolvido no terceiro solvente orgânico numa proporção de cerca de 20 mL do terceiro solvente orgânico para cerca de cada 3 g de duloxetina usada na etapa (a).

6. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de o segundo solvente ser um álcool.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de o segundo solvente orgânico ser etanol.

8. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de a duloxetina ser dissolvida no primeiro solvente orgânico numa proporção de cerca de 20 mL do primeiro solvente orgânico para cerca de cada 3 g de duloxetina.

9. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de o segundo solvente orgânico compreender cerca de 20 % de HCl.

10. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de a primeira solução ser adicionada ao segundo solvente orgânico a cerca de 0°C.

11. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de a primeira solução ser adicionada ao segundo solvente orgânico com agitação.

12. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de os solventes serem removidos sob pressão reduzida.

13. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de o cloridrato de duloxetina ser deixado a cristalizar a partir da solução durante um período de resfriamento de cerca de 0°C à cerca de 10°C.

14. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de o cloridrato de duloxetina ser deixado cristalizar a partir da solução durante um período de cerca de 10 horas.

15. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de o cloridrato de duloxetina cristalizado ser coletado por filtração.

16. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de o cloridrato de duloxetina cristalizado ser lavado e então seco.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de o cloridrato de duloxetina cristalizado coletado ser lavado com um éster Ci-Ce ou com um composto nitrila Ci-Cõ·

18. Método de acordo com a reivindicação 16 ou -17, caracterizado pelo fato de o cloridrato de duloxetina cristalizado coletado ser lavado com acetato de etila ou acetonitrila.

19. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas adicionais para a preparação da duloxetina para uso na etapa (a): (i) colocar o oxalato de duloxetina em uma solução de um quarto solvente orgânico e água; (ii) adição da solução aquosa de amônia para a dissolução do oxalato de duloxetina; (iii) isolamento da camada orgânica separada; (iv) lavagem da camada orgânica com salmoura saturada; (v) secagem da camada orgânica; e (vi) remoção dos solventes da camada orgânica.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de o quarto solvente orgânico ser um éster C1-C6.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de o quarto solvente orgânico ser acetato de etila.

22. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 19 a 21, caracterizado pelo fato de o oxalato de duloxetina ser colocado numa solução do quarto solvente orgânico e água numa proporção de cerca de 300 mL da solução do quarto solvente orgânico e de água para cerca de cada 39g de oxalato de duloxetina.

23. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 19 a 22, caracterizado pelo fato de a solução de um quarto solvente orgânico e água conter cerca de 1 mL do quarto solvente orgânico para cerca de cada 1 mL de água.

24. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 19 a 23, caracterizado pelo fato de a amônia aquosa ser adicionada sob agitação.

25. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 19 a 24, caracterizado pelo fato de uma camada aquosa isolada ser lavada com o quarto solvente orgânico.

26. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 19 a 25, caracterizado pelo fato de a camada orgânica ser seca com sulfato de sódio anidro.

27. Método para preparação de cloridrato cristalino de duloxetina, caracterizado pelo fato de o método compreender:- (a) Colocar o oxalato de duloxetina numa solução de solvente orgânico e água; (b) Adição da solução aquosa de amônia para dissolver o oxalato de duloxetina; (c) Isolar uma camada orgânica separada; (d) Lavagem da camada orgânica com salmoura saturada; (e) Secar a camada orgânica; (f) Descorar a camada orgânica com um agente descoIorante; (g) Remover o agente descolorante para formar uma solução orgânica; (h) Introduzir cloridrato gasoso na solução orgânica; e (i) Coletar o cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico ser um éster C6-C6

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico ser acetato de etila.

30. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 27 a 29, caracterizado pelo fato de o oxalato de duloxetina ser colocado na solução do solvente orgânico e água numa proporção de cerca de 1 parte de solução de solvente orgânico e água para cerca de cada 1 parte de oxalato de duloxetina.

31. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 27 a 30, caracterizado pelo fato de a solução de solvente orgânico e água conter cerca de 1 mL de solvente orgânico para cerca de cada 1 mL de água.

32. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 27 a 31, caracterizado pelo fato de a solução aquosa de amônia ser adicionada sob agitação.

33. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 27 a 32, caracterizado pelo fato de o cloridrato cristalino de duloxetina coletado ser lavado com um solvente orgânico.

34. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 27 a 33, caracterizado pelo fato de o cloridrato cristalino de duloxetina coletado ser seco.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de o cloridrato cristalino de duloxetina ser seco à vácuo.

36. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 27 a 35, caracterizado pelo fato de o cloridrato gasoso ser introduzido sob agitação.

37. Método de acordo com quaisquer das reivindicações de 27 a 36, caracterizado pelo fato de o cloridrato gasoso ser introduzido até que a solução atinja um pH de cerca de 2 a 4.

38. Método para a preparação do cloridrato cristalino de duloxetina, caracterizado pelo fato de o método compreender: (a) fornecer uma solução de base de duloxetina livre em um solvente orgânico; (b) misturar a solução orgânica com uma solução aquosa de cloreto de amônio; e (c) acidificar a solução a um pH de 1 a 4 com ácido clorídrico.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de compreender: (a) fornecer uma solução de base de duloxetina livre em um solvente orgânico; (b) misturar a solução orgânica com uma solução aquosa de cloreto de amônio; (c) acidificar a solução a um pH de 1 a 4 com ácido clorídrico; e (d) coletar o cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de compreender: (a) fornecer uma solução de base de duloxetina livre em um solvente orgânico; (b) misturar a solução orgânica com uma solução aquosa de cloreto de amônio; (c) acidificar a solução a um pH de 1 a 4 com ácido clorídrico; (d) isolar uma camada orgânica separada; e (e) coletar o cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de compreender: (a) fornecer uma solução de base de duloxetina livre em um solvente orgânico; (b) misturar a solução orgânica com uma solução aquosa de cloreto de amônio; (c) acidificar a solução a um pH de 1 a 4 com ácido clorídrico; (d) isolar uma camada orgânica separada; (e) secar a camada orgânica; (f) descorar a camada orgânica com agente descolorante; (g) remover o solvente orgânico para formar um resíduo; (h) dissolver o resíduo num solvente orgânico; e (i) coletar o cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de compreender: (a) adição de oxalato de duloxetina a uma mistura de solvente orgânico e água; (b) adição da solução aquosa de amônia para a dissolução do oxalato de duloxetina; (c) isolamento de uma camada orgânica separada; (d) saturação da camada orgânica com cloreto de sódio; (e) extração da camada aquosa com solvente orgânico; (f) combinação das camadas orgânicas; (g) lavagem da solução orgânica com salmoura saturada; (h) mistura da solução orgânica com solução aquosa de cloreto de amônio; (i) acidificação da solução a um pH de 1 a 4 com ácido clorídrico; (j) isolamento de uma camada orgânica separada; (k) secagem da camada orgânica; (1) descoramento da camada orgânica com um agente descolorante; (m) remoção do agente descolorante para formar uma solução orgânica; (n) remoção do solvente orgânico para formar um resíduo; (o) dissolução do resíduo num solvente orgânico; (p) coleta do cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 38 a 42, caracterizado pelo fato de a base de duloxetina livre ser provida num solvente orgânico selecionado a partir do acetato de etila, acetato de metila, diclorometano, THF, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, hexano, heptano, clorofórmio, acetona dietil éter, diisopropil éter e tolueno e suas misturas.

44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico compreender acetato de etila.

45. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico compreender uma mistura de acetato de etila e diclorometano.

46. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico compreender acetato de etila:diclorometano 5:2 (p/p).

47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 38 a 46, caracterizado pelo fato de a solução de cloreto de amônio ser saturada.

48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 38 a 47, caracterizado pelo fato de o ácido clorídrico ser diluído.

49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 38 a 48, caracterizado pelo fato de a solução ser acidificada para pH de 2 a 4.

50. Método de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de a solução ser acidificada para pH 2.

51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 41 a 50, caracterizado pelo fato de compreender a secaqem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro.

52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 41 a 51, caracterizado pelo fato de o agente descolorante ser carvão ativado.

53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 41 a 52, caracterizado pelo fato de o resíduo ser formado pela remoção do solvente orgânico por destilação sob pressão reduzida.

54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 38 a 53, caracterizado pelo fato de o resíduo de cloridrato de duloxetina ser dissolvido e o cloridrato cristalino de duloxetina ser isolado de um solvente orgânico selecionado a partir de acetato de etila, acetato de metila, diclorometano, THF, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, hexano, heptano, clorofórmio, acetona, dietil éter, diisopropil éter e tolueno e suas misturas.

55. Método de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico compreender acetato de etila.

56. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de compreender: (a) adição de oxalato de duloxetina à uma mistura de acetato de etila, diclorometano e água; (b) adição da solução aquosa de amônia para a dissolução do oxalato de duloxetina; (c) isolamento de uma camada orgânica separada; (d) saturação de uma camada aquosa com cloreto de sódio; (e) extração da camada aquosa com diclorometano; (f) combinação das camadas orgânicas; (g) lavagem da solução orgânica com salmoura saturada; (h) mistura da solução orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de amônio; (i) acidificação da solução a pH 2 com ácido clorídrico diluído; (j) isolamento da camada orgânica separada; (k) secagem da camada orgânica com sulfato de sódio anidro; (1) descoramento da camada orgânica com carvão ativado; (m) remoção do carvão da solução orgânica; (n) remoção do solvente orgânico por destilação sob pressão reduzida para formar um resíduo; ( o) dissolução do resíduo em acetato de etila; e (p) coleta do cloridrato cristalino de duloxetina da solução orgânica.

57. Cloridrato cristalino de duloxetina.

58. Cloridrato cristalino de duloxetina caracterizado pelo fato de apresentar um padrão de difração de raio-X compreendendo picos expressos em graus dois-teta a aproximadamente 18,0 ± 0,2, 18,77 ± 0, 2, 20, 78 ± 0,2 e -27,86 ± 0,2.

59. Cloridrato cristalino de duloxetina caracterizado pelo fato de apresentar um padrão de difração de raio-X compreendendo picos expressos em graus dois-teta a aproximadamente 9,52 ± 0,2, 13,82 ± 0,2, 17,98 + 0,2, -18,77 ± 0,2, 20,78 ± 0,2, 23,24 ± 0,2, 24,41 ± 0,2, 26,35 ± -0,2 e 27,86 ±0,2.

60. Cloridrato cristalino de duloxetina caracterizado pelo fato de apresentar um padrão de difração de raio-X substancialmente o mesmo conforme apresentado na figura 2.

61. Cloridrato cristalino de duloxetina caracterizado pelo fato de apresentar um espectro de RMN_C13 no estado sólido compreendendo deslocamentos químicos expressos em partes por milhão a aproximadamente -126, 2, 120, 9, 105, 1, 75, 9 e 33,9.

62. Cloridrato cristalino de duloxetina caracterizado pelo fato de apresentar um espectro de RMN_C13 no estado sólido compreendendo deslocamentos químicos expressos em partes por milhão a aproximadamente -151,3, 146,4, 135,0, 126,2, 120,9, 105,1, 75,9, 49,2, 38,2 e 33,9.

63. Cloridrato cristalino de duloxetina caracterizado pelo fato de apresentar um termograma TGA substancialmente o mesmo conforme apresentado na figura 3.

64. Cloridrato cristalino de duloxetina caracterizado pelo fato de apresentar um termograma DTA substancialmente o mesmo conforme apresentado na figura 3.

65. Cloridrato cristalino de duloxetina caracterizado pelo fato de apresentar um espectro de RMN_C13 no estado sólido substancialmente o mesmo conforme apresentado na figura 1.

66. Cloridrato cristalino de duloxetina de acordo com quaisquer das reivindicações de 57 a 65 caracterizado pelo fato de ser definido com Forma I.

67. Cloridrato cristalino de duloxetina de acordo com quaisquer das reivindicações de 57 a 66, caracterizado pelo fato de ter uma pureza de pelo menos 95 %.

68. Cloridrato cristalino de duloxetina de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de ter uma pureza de pelo menos 98 %.

69. Cloridrato cristalino de duloxetina de acordo com quaisquer das reivindicações de 57 a 68, caracterizado pelo fato de ter uma pureza óptica de pelo menos 95 %.

70. Cloridrato cristalino de duloxetina de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de ter uma pureza óptica de pelo menos 98 %.

71. Cloridrato cristalino de duloxetina, caracterizado pelo fato de ser preparado por um método de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 56.

72. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender cloridrato cristalino de duloxetina de acordo com quaisquer das reivindicações de 57 a 71.

73. Composição para tratamento de uma doença que é prevenida, melhorada ou eliminada através da administração de um inibidor da recaptação da serotonina e/ou norepinefrina, caracterizada pelo fato de a composição compreender cloridrato cristalino de duloxetina de acordo com quaisquer das reivindicações de 57 a 71.

74. Composição de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de a doença ser selecionada a partir da depressão, dor relacionada à neuropatia diabética e incontinência urinária causada por estresse, obesidade, alcoolismo, perda de memória, ansiedade e fumo.

75. Método de tratamento de uma doença que é prevenida, melhorada ou eliminada através da administração de um inibidor da recaptação da serotonina e/ou norepinefrina, caracterizado pelo fato de o método compreender a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de cloridrato cristalino de duloxetina de acordo com quaisquer das reivindicações de 57 a 71, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 72.

76. Método de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de a doença ser selecionada a partir da depressão, dor relacionada à neuropatia diabética e incontinência urinária causada por estresse, obesidade, alcoolismo, perda de memória, ansiedade e fumo.