JP2013544768A

JP2013544768A - ビカルタミドの調製方法

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Publication number: JP2013544768A
Application number: JP2013530854A
Authority: JP
Inventors: シラワット，ヴィマル，クマル; プロヒット，プラシャント; ラフィウドディン; ラオ，カリ，パパ
Original assignee: Shilpa Medicare Ltd
Current assignee: Shilpa Medicare Ltd
Priority date: 2010-09-29
Filing date: 2011-08-29
Publication date: 2013-12-19
Also published as: US20130274501A1; WO2012042532A1; WO2012042532A4; US8895772B2

Abstract

【課題】
【解決手段】Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド又はビカルタミドの調製方法が提供される。工程由来の不純物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを実質的に含まない生成物が得られる酢酸エチル溶媒を用いたビカルタミドの精製方法、及びビカルタミドの結晶形態も開示される。
【選択図】なし

Description

本出願の特定の態様は、ビカルタミドの調製方法に関する。

ビカルタミドは、化合物Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの一般名であり、式（Ｉ）で表される。

ビカルタミド及び関連する種々のアクリルアミドは、前立腺癌の治療に有用な抗アンドロゲン活性を有する医薬活性化合物として米国特許第４，６３６，５０５号に開示されている。ビカルタミドから誘導される医薬製品は、カソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ）の商標名で世界的に認可されている。

ビカルタミドの調製方法は、ＩＣＩに対して発行された米国特許第４６３６５０５号及びＴｕｃｋｅｒらのＪ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３１，９−９５４−９５９（１９８８）で、式（ＩＶ）の３−トリフルオロ−メチル−４−シアノアニリンを式（ＩＩＩ）の塩化メタクリロイルと反応させた後、生成した式（Ｖ）のＮ−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）メタクリルアミドをエポキシ化する方法が報告されている。エポキシド環は、４−フルオロチオフェノールで開環され、続くスルホンへの変換で、式（Ｉ）のビカルタミドが得られる。

ビカルタミドは抗アンドロゲン特性を有する非ステロイド性医薬活性剤で、一般的に前立腺癌の治療、すなわちアンドロゲン欠乏治療に使用されるが、他のアンドロゲン依存性の症状も治療できる。ビカルタミドは、ラセミ化合物としてカソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ）（アストラゼネカ）の商標名で市販の医薬組成物中に存在する。ビカルタミドの立体異性体は、ラセミ化合物よりも有益であるとして米国特許第５９８５８６８号で提案されている。様々なその他のビカルタミド調製方法は、国際公開第０２２４６３８号、米国特許第６，４７９，６９２号、国際公開第０２１００３３９号、米国特許出願第２００３００７３７４２号及び米国特許出願第２００３００４５７４２号に開示されている。

Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、すなわちビカルタミドをその前駆体（ＶＩＩ）、すなわちＮ−［４−シアノ−３−（トリメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ）から酸化によって調製する方法は、当該技術分野において数種類が既知であるが、種々の過酸を含む複数の酸化剤の使用を必要とする。

国際公開第０２２４６３８号は、無水トリフルオロ酢酸の存在下、２５℃〜３０℃にて塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）中３０％Ｈ_２Ｏ_２を用いる上記酸化を開示している。

国際公開第０３５３９２０号は、Ｈ_２Ｏ_２／タングステン酸ナトリウム／フェニルリン酸／ＴＢＡＢ／酢酸エチルを用いたＮ−［４−シアノ−３−（トリメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ）の酸化を特許請求している。

欧州特許第０１００１７２号、国際公開第０１３４５６３号、国際公開第０２１００３３９号及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９５４−９５９のＴｕｃｋｅｒらは、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を塩素化溶媒中で用いるＮ−［４−シアノ−３−（トリメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ＶＩＩ）の酸化を開示しており、該酸化は長い反応時間を必要とする。したがって、先行技術で開示されている方法は、高額な試薬及び塩素化溶媒を必要とするだけでなく、商業規模でそれらを扱う際の取扱い及びリスクの懸念もある。塩素化溶媒は特に人体に対して有害であることが既知であり、発癌の可能性が示唆されていることに加え、廃棄の際にダイオキシンを発生する。さらに、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒は焼却中に腐食を生じるために廃棄コストが高くなる。

さらに、化学物質のリスク削減政策である「グリーンケミストリー」が注目を集めつつあり、工業的に実現可能な環境に優しい化学反応（有害化学物質の使用をできるだけ避け、その排出を出来るだけ減らす反応を開発すること）が研究に不可欠な特徴となりつつある。有機溶媒としてＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する上記の反応は、この観点から望ましいビカルタミドの調製方法に適さない。

ＭＣＰＢＡは、高額な試薬であるうえに、爆発性の高い物質であり、そのため工業レベルでの生産に適さない。

ｍ−ＣＰＢＡを使用しないビカルタミドのこうした合成の１つは国際公開第０１００６０８号に開示されており、これはＨ_２Ｏ_２の水溶液を使用し、化合物を酢酸又はギ酸中で酸化する方法で、式（ＶＩＩ）を式（Ｉ）に変換する環境面及び経済面で非常に優れた工業的方法とみなされる。ただし、この方法では、精製によって低減されない極性及び非極性の両方の不純物が生成する。さらにこの方法には（ＶＩ）の合成にハロゲン化有機溶媒（例えば、１，１，１−トリクロロエタン）の使用を伴う工程もあることから、環境に優しいとみなすことはできない。

さらに国際公開第０２２４６３８号では、Ｈ_２Ｏ_２水溶液が式（ＶＩＩ）の化合物に添加され、該混合物を−５５℃まで冷却した後、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を該混合物に添加して、ビカルタミドを得る。しかし、この方法は、爆発性のＴＦＡを試薬として使用すること、及びＴＦＡの添加中に冷却の必要があることから、経済的ではない。さらに、無水ＴＦＡは腐食性で吸湿性である。

国際公開第０３０５３９２０号は、Ｈ_２Ｏ_２／タングステン酸ナトリウム／フェニルリン酸／ＴＢＡＢ／酢酸エチルを用いた高収率の酸化方法を特許請求している。この方法は、式（ＶＩＩ）の化合物のモル当量当たり大過剰のＨ_２Ｏ_２（３〜６当量）と化合物量の０．５〜５％という大量のタングステン酸ナトリウム又はフェニルリン酸とを使用する。さらに、反応混合物からのタングステン酸ナトリウム及びフェニルリン酸の除去が面倒である。種々の方法を記載した上記の様々な開示にもかかわらず、新たな経済的に存続可能及び工業的スケールアップに適応可能な方法が依然として必要とされている。

米国特許第４，６３６，５０５号米国特許第５９８５８６８号国際公開第０２２４６３８号米国特許第６，４７９，６９２号国際公開第０２１００３３９号米国特許出願第２００３００７３７４２号米国特許出願第２００３００４５７４２号国際公開第０３５３９２０号欧州特許第０１００１７２号国際公開第０１３４５６３号

ＴｕｃｋｅｒらのＪ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３１，９−９５４−９５９（１９８８）

したがって、本明細書は高い収率及び純度でビカルタミドを合成する改善された方法を提供することを目的とし、該方法は安価、無害で容易に入手できる酸化剤の使用を伴う。

本明細書の特定の態様は、ビカルタミドの調製方法に関する。

１つの態様において、本発明は、Ｎ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）又はビカルタミドの調製方法であって

以下の工程を含む方法を提供する。
ａ．式（ＩＩＩ）のＮ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを、

Ｃ１〜Ｃ３有機アルコール溶媒、１％オルトタングステン酸水溶液及び過酸化水素水溶液の存在下で選択的に酸化する工程。
ｂ．約５０℃又はそれ以上まで温度を上げ、式（ＩＩＩ）の化合物の含有量が約１％未満になるまで攪拌しながら前記温度を維持する工程。
ｃ．反応混合物を冷却し、固体を単離する工程。
ｄ．水と水不混和性エステル溶媒とを約１：２ｖ／ｖの比で添加する工程。
ｅ．有機エステル溶媒層を分離する工程。
ｆ．任意で、水不混和性エステル溶媒による水層のさらなる抽出を繰り返す工程。
ｇ．任意で、活性炭を添加した後、抽出した有機層を濾過する工程。
ｈ．水不混和性エステル溶媒を蒸発させる工程。
ｉ．式（Ｉ）の化合物を単離する工程。

別の態様において、本発明は、Ｎ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）又はビカルタミドの調製方法であって、

非ハロゲン化有機酸溶媒の存在下において過酸化水素水溶液で選択的に酸化する工程。
ｂ．工程ａ）の反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と混合した後、少なくとも３０分間攪拌する工程。
ｃ．前記反応混合物を水不混和性エステル溶媒で抽出する工程。
ｄ．任意で、活性炭を添加した後、抽出した有機層を濾過する工程。
ｅ．水不混和性エステル溶媒を蒸発させる工程。
ｆ．式（Ｉ）の化合物を単離する工程。

さらに別の態様において、本発明は、ビカルタミド（Ｉ）を酢酸エチルと混合する工程と、当該ビカルタミド含有溶液を少なくとも約５０℃まで加熱した後、酢酸エチルを回収する工程と、図１に示すＸ線回折パターンと実質的に類似したＸ線回折パターンを有する生成物を単離する工程とを含む精製方法を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを実質的に含まないＮ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）又はビカルタミドを提供し、

ここで不純物を実質的に含まないとは、少なくとも３種類の不純物のいずれもが個々に検出不可であるか、存在する場合にはその個々の含有量が０．０５％ｗ／ｗ未満であり、４種類の不純物の総合計が０．１％ｗ／ｗを超えないことを意味する。

実施例の段階Ｂ１に従って調製したビカルタミドの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンの一例である。実施例の段階Ｂ１に従って調製したビカルタミドの示差走査熱量計（「ＤＳＣ」）曲線の一例である。実施例の段階Ｂ１に従って調製したビカルタミドのＦＴ−ＩＲの一例である。実施例の段階Ｃに従って調製したビカルタミドの示差走査熱量計（「ＤＳＣ」）曲線の一例である。実施例の段階Ｃに従って調製したビカルタミドのＦＴ−ＩＲの一例である。ＩＲスペクトルを示す。

本明細書に記載のように、本発明はビカルタミドの調製方法に関する。

本発明の１つの実施形態において、Ｎ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）又はビカルタミドの調製方法であって、

以下の工程を含む方法を提供する。
ａ．式（ＩＩＩ）のＮ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを

式ＩＩＩの化合物に存在する硫黄原子の選択的酸化のみを含む本発明の方法における選択的酸化は、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＨ−ＯＨ基のような他の酸化されやすい部位は影響を受けないと同時に、特定の選択された容易に入手できる酸化剤を用いて酸化を実行し、高収率を得るだけでなく該方法を工業的に実現可能とする大規模で十分に制御されたユーザー及び環境に優しい方法を実施する。

本発明の方法で使用されるＣ１〜Ｃ３有機アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノール又はそれらの混合物から選択されるアルコールを包含する。１％オルトタングステン酸水溶液の使用は、本方法の特別の要件であるが、前記溶液は０．５％〜２％の範囲の可変強度を有してもよく、前記方法の範囲内であると解釈される。オルトタングステン酸水溶液の添加は室温で実施されるが、該添加温度は１０〜３０℃の範囲を含む。

２０〜３５％の範囲を含む強度の過酸化水素溶液の添加が通常は好ましく、過酸化水素は低速添加が好ましく、それは約５〜１５℃の範囲の温度にて反応混合物に１分当たり１〜３ｇの過酸化水素水溶液であってもよい。例えば、約４０ｇの過酸化物溶液を添加する場合、十分に制御された反応速度を達成するためには４０分〜１２０分の範囲の時間を要してもよい。より短時間での添加は反応に有害となる場合があり、同様にきわめて低温の反応混合物は凍結及び反応の異常な低速化を起こす場合がある。

過酸化物溶液が完全に添加された後、約５０℃又はそれ以上までの制御された昇温及び式（ＩＩＩ）の化合物の含有量が約１％未満になるまで攪拌しながら前記温度を維持することも、本出願による発明の主要件の１つである。

好ましい実施形態の１つにおいて、前記温度は約６０〜６５℃までゆっくりと上昇され、連続攪拌下で約３〜４時間維持された。この工程で、選択的酸化を確実とするために選択的酸化反応の観測をＨＰＬＣによって実施し、未反応原料すなわち式（ＩＩＩ）の化合物は約０．５％ｗ／ｗ（ＨＰＬＣによる）未満でなければならない。

この選択的酸化の達成後、反応混合物は好ましくは０〜５℃まで冷却され、この温度を約１時間保持する。これは、反応混合物からの最大可能算出量を確実とするためである。

固体物質の単離は、当業者に既知の手法によって実施されてもよい。

水溶性不純物の除去を確実とするため、水と水不混和性エステル溶媒とを約１：２ｖ／ｖの比で固体に添加するというさらなる工程を実施してもよい。水と水不混和性エステル溶媒との約１：２ｖ／ｖという比は、十分な所望の精製という観点から好ましいが、取扱い及び容量に必要なユーザーフレンドリー性を付与し、得られる生成物が許容可能である限り、この比を１：２〜５倍量のエステル溶媒まで拡大してもよい。

好ましい実施形態の１つにおいて、好ましいエステル溶媒は酢酸エチルであり、酢酸エチルと水との比は約２：１に維持された。

水を固体物質に添加した後、層分離を達成するために３０分〜１２０分の範囲であってもよい好適な時間にわたって攪拌した。攪拌を停止した後、エステル溶媒層を分離した。残った水層を同じエステル溶媒を用いて抽出した。生成物分が水層になお存在する場合には、水溶性不純物を損なうことなく前記抽出を再度繰り返してもよい。

エステル溶媒層を溜めて、適量の無水硫酸ナトリウムの添加によってエステル溶媒層中に存在する水分を除去してもよい。

エステル溶媒層に存在する着色不純物を除去するために任意選択で活性炭の添加も実施してもよく、該層は１５分〜約６０分にわたって攪拌され、ハイフロー床で濾過される。

エステル溶媒が１．０〜２．０ｍｌ／ｇ反応混合物という比を維持している場合はエステル溶媒の回収をある程度まで実施でき、該比は最初に採取された粗生成ビカルタミドと回収溶媒量に基づいて測定できる。例えば、５０ｇの粗ビカルタミドが最初に採取され、そこに５５０ｍｌのエステル溶媒が添加され、回収エステル溶媒量が約４５０〜５００ｍｌであった場合、概算で溶媒は１．０〜２．０ｍｌ／ｇ反応混合物、すなわち粗ビカルタミドの投入量５０ｇにつき５０ｍｌ〜１００ｍｌという比を維持する。

前記エステル溶媒の回収は、本発明の特異な発明的態様の１つであり、３０〜５０℃の範囲の温度を維持するために減圧下で実施される。

所望量のエステル溶媒が回収された後、反応混合物を０〜５℃の範囲の温度まで冷却し、この温度を約１〜２時間維持した。固体物質を濾過し、最後に冷却酢酸エチルで洗浄し、その後乾燥した。

好ましい実施形態において、物質の乾燥は約４５〜６５℃の範囲の温度で真空下にて８〜１０時間実施したが、水分が約０．２０％ｗ／ｗ未満までに達した場合にはそれ以前に乾燥を停止してもよい。

本実施形態による方法の詳細はスキーム１及び実施例Ｂ１に記述されており、実施例で実証されるその詳細は本発明の範囲を制限するとみなしてはならない。

本発明の方法から得られる生成物はビカルタミドを提供し、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを実質的に含まない。

明瞭性のため、不純物を実質的に含まないとは、少なくとも３種類の不純物のいずれもが個々に検出不可であるか、存在する場合にはその個々の含有量が０．０５％ｗ／ｗ未満であり、４種類の不純物の総合計が０．１％ｗ／ｗを超えないことを意味する。

別の実施形態では、本発明はＮ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）又はビカルタミドの調製方法であって、

本実施形態による方法の詳細はスキーム１及び実施例Ｂ２に記述されており、実施例で実証されるその詳細は本発明の範囲を制限するとみなしてはならない。

スキームＩ：本発明によるビカルタミドの調製

本発明のいずれのプロセス（スキームＩのプロセスＢ１及びＢ２）によって得られる結晶ビカルタミドも特徴的な多形相のＸＲＰＤパターンを与え、これを「形態Ｓ（ＦｏｒｍＳ）」と呼ぶ。多形相は、パターン、スペクトル、又は「実質的に」１つの図に表示又は描写されたその他の図表データを参照することによって又は１つ若しくはそれ以上のデータポイントによって記述されてもよい。パターン、スペクトル、及びその他の図表データは当業者に既知の種々の要因によってその位置、相対強度、又はその他の値がわずかにシフトる場合があることは理解されるであろう。例えば、結晶及び粉末Ｘ線回折科学においては、パターンの１つ以上のピークのピーク位置又は相対強度のシフトが、使用する装置、試料調製手順、優先される充填及び配向、放射線源、オペレータの微小な操作上の誤り、データ収集の方法及び長さ等によって発生しうる。しかし、当業者は、本明細書の図を未知の形態の（この場合には）ビカルタミドについて得られたパターン等と比較し、本明細書に開示する「形態Ｓ」との同一性を確認することができるであろう。本明細書で報告されるその他の手法についても同じことが言える。

本出願の方法によって得られるビカルタミド「形態Ｓ」は、その粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターン、示差走査熱量計（「ＤＳＣ」）曲線、及びＦＴ−ＩＲスペクトルデータによって特徴づけられる。

さらに、図を参照する場合、同定の目的で、結晶形態を一意的に定義する図に表示されたいずれの数のデータポイントの選択も、いかなる付随又は列挙される許容誤差の範囲内で許可され、該選択は本書に包含され熟考される。

本明細書で使用されるすべてのパーセンテージ及び比は、別途指定されない限り、全組成物の重量によるものであり、測定はすべて約２５℃にてほぼ標準圧力で実施される。特記のない限り、温度はすべて摂氏単位である。本明細書で使用されるとき、「含む」（非限定）は、列挙された要素、又はその構造若しくは機能面での同等物に加えて、列挙されていないいかなるその他の要素も意味する。用語「有する」及び「含む」も非限定であるとみなされる。本明細書で使用されるとき「から実質的になる」は、本発明が請求項で引用された成分以外の成分を含んでもよく、ただしそれは追加成分が請求された発明の基本的及び新規的特徴を著しく改変しない場合に限られることを意味する。本明細書に列挙されるすべての範囲は、２つの値の「間の」範囲を列挙したものを含め、終点を包含する。そのように指示されているか否かにかかわらず、本明細書に列挙されるすべての値は、値の測定に利用される所与の技術に関して予想される程度の実験誤差、技術的誤差、装置誤差を包含し、状況によって決定される概値である。

別の実施形態において、本発明は、ビカルタミド（Ｉ）をエステル溶媒と混合する工程と、ビカルタミドを含有する該溶液を少なくとも約５０℃又はそれ以上まで加熱した後エステル溶媒を回収する工程と、図１に与えるものと実質的に類似したＸ線回折パターンを有する生成物を単離する工程とを含む、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｉ）の精製方法も提供する。

ビカルタミド（Ｉ）とエステル溶媒との混合は、工程中又はその場の反応溶液から直接実施してもよく、単離中に実施されてもよく、その際粗ビカルアミドは、すべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる特許国際公開第０２２４６３８、国際公開第０１００６０８、国際公開第０３０５３９２０及び米国特許第４６３６５０５に開示されている方法を包含するいかなる方法によっても得られる。

好ましい実施形態の１つにおいて、透明な溶液を与えるために溶液の加熱は最高６０〜６５℃で実施される。

本発明の精製方法で使用されるエステル溶媒は、合計でＣ２〜Ｃ６の炭素原子を有する有機エステルを含む。使用できる有機エステルの数例を挙げると、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等又はそれらの混合物である。
エステル溶媒の水分をできるだけ少なく、好ましくは０．５％ｗ／ｗ未満に維持することによって、本発明の所望の結晶形態Ｓを得ることも好ましい。

エステル溶媒の回収は本発明の特異な発明的態様の１つであり、３０〜５０℃の範囲の温度を維持するために減圧下で実施される。

溶媒の回収度は、室温で安定な、本発明の「形態Ｓ」の結晶形態を得るための決定的要因の１つでもある。溶媒の回収は、エステル溶媒が１．０〜２．０ｍｌ／ｇ反応混合物という比を維持する場合、ある程度に達し、これは初期に採取された粗生成ビカルタミドと回収された溶媒量とに基づいて測定できる。例えば、５０ｇの粗ビカルタミドが最初に採取され、そこに５５０ｍｌのエステル溶媒が添加され、回収エステル溶媒量が約４５０〜５００ｍｌであった場合、概算で溶媒は１．０〜２．０ｍｌ／ｇ反応混合物、すなわち粗ビカルタミドの投入量５０ｇにつき５０ｍｌ〜１００ｍｌという比を維持する。

本発明は、ビカルタミドとして知られる式（Ｉ）のＮ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶「形態Ｓ」の製造方法について記載する。ただし、発明的結晶形態の「形態Ｓ」は、すべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる特許国際公開第０２２４６３８、国際公開第０１００６０８、国際公開第０３０５３９２０及び米国特許第４６３６５０５に開示されているものを包含する式（Ｉ）の範囲に入るいかなる化合物からも調製できる。

さらなる実施形態において、本発明は、以下に示す不純物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを実質的に含まないＮ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）又はビカルタミドを提供する。

本発明の生成物は、ビカルタミドを提供し、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを実質的に含まない。明瞭性のため、不純物を実質的に含まないとは、少なくとも３種類の不純物のいずれもが個々に検出不可であるか、存在する場合にはその個々の含有量が０．０５％ｗ／ｗ未満であり、４種類の不純物の総合計が０．１％ｗ／ｗを超えないことを意味する。

結晶固体（「形態Ｓ」と呼ばれる）は、実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを示す。本発明の形態Ｓに関して、顕著で特徴的な角度２θ°及び間隔『ｄ』値として、６．１（１４．４０ｄ値）、１２．２（７．２０ｄ値）、１６．９（５．２３ｄ値）、１９．０（４．６５ｄ値）、２３．８（３．７２ｄ値）、２４．９（３．５６ｄ値）、２９．５及び３１．５±０．２（±０．１ｄ値）が挙げられる。

本明細書に記載の結晶固体「形態Ｓ」は、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）のような熱的手法及びＩＲスペクトル分析によって特徴づけられる。粉末Ｘ線回折パターンは、ブルカー（Ｂｒｕｋａｒ）ＡＸＳＤ８アドバンス回折計にてＣｕＫα１（波長１．５４１８Å）放射線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、発散、受光スリット及びＰＳＤｌｙｎｘＥｙｅ検出器を用いて収集した。試料は周囲条件下で測定した。

実施例で得られた結晶固体「形態Ｓ」の分析データの例を図１〜５に示す。

別の実施形態において、本出願の方法によって得られるビカルタミドの結晶「形態Ｓ」は、カプセル、錠剤、ピル、粉末又は顆粒の形態で経口投与用固体組成物として処方されてもよい。これらの組成物において、活性製品が１つ又はそれ以上の医薬的に許容可能な賦形剤と混合される。薬剤物質は、水、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール又は液体パラフィンのような溶媒又はビヒクルを含有する溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び乳液等の経口投与用液体組成物として処方することができる。

非経口投与用組成物は、懸濁液、乳液又は水性若しくは非水性滅菌溶液であることができる。溶媒又はビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用してもよい。これらの組成物は、補助剤、特に湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有することができる。滅菌は複数の方法、例えば細菌フィルタの使用、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、放射線によって又は加熱によって、実施されてもよい。組成物は滅菌組成物の形態で調製されてもよく、それを使用時に滅菌水又はその他の注射用滅菌媒体に溶解することができる。

本出願の結晶形態Ｓのビカルタミドを含む組成物に使用される医薬的に許容可能な賦形剤としては、これらに限定するものではないが、デンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、糖等の希釈剤；アラビアゴム、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、アルファ化デンプン等の結合剤；デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素等の崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の滑剤；アニオン性又はカチオン性又は中性界面活性剤、ろう等のような溶解性又は湿潤性増強剤が挙げられる。使用されるその他の医薬的に許容可能な賦形剤としては、これらに限定するものではないが、被膜形成剤、可塑剤、着色剤、着香料、甘味料、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤等が挙げられる。

本出願のビカルタミドの結晶形態Ｓの組成物に使用される医薬的に許容可能な賦形剤は、固体分散の調製に使用される医薬的に許容可能なキャリアを、所望の剤形製剤に使用される限りはどのようにでも包含するように構成されてもよい

本出願の特定の態様及び実施形態を、以下の実施例を参照してより詳細に説明するが、これは例証のみの目的で提供されるものであり、いかなる形でも本発明の範囲を制限するものとみなしてはならない。

Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ビカルタミド）の調製

ビカルタミドの調製方法は、以下の３段階、すなわち段階Ａ、Ｂ及びＣから成る。個々の段階Ａ、Ｂ及びＣは本明細書で以下に別々に提供される。

段階Ａ）Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２）の調製

２５０ｍｌのアセトン及び２５ｇのＮ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］２−メチルオキシラン２−カルボキサミド（１）を５００ｍｌフラスコに室温にて攪拌下で入れ、透明な溶液を得るまで攪拌した。９．８ｇの炭酸カリウムを添加し、反応混合物を攪拌下で１０〜１５℃に冷却した。

１５ｇの４−フルオロチオフェノールを、攪拌下、１０〜１５℃にて添加タンクを通じて３〜４時間でゆっくりと添加した。冷却を取り除き、攪拌下で反応混合物が室温になるまで待ち、室温にて２〜３時間攪拌し、その間に未反応のＮ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］２−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（１）の存在について反応をＨＰＬＣで観測した（未反応化合物（１）＜０．５０％］

反応混合物をヌッチェフィルタで濾過し、５０ｍｌのアセトンで洗った。アセトンは後に、真空下４０〜５０℃にて乾燥まで完全に回収された。この乾燥残留物に、２５０ｍｌの純水を添加し、該溶液を室温にて４〜５時間攪拌した。約１２５ｍｌのトルエンをこの溶液に添加し、該反応混合物を１０〜１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、５０ｍｌのトルエンで洗った。固体を真空下で６〜７時間乾燥した。３４ｇの固体が得られた；収率−９２．５％、水分−０．２％ｗ／ｗ；純度−９９．０％（ＨＰＬＣによる）。

段階Ｂ：段階Ｂ１又はＢ２のいずれであってもよいが、いずれの方法も本出願の発明の一部である。段階Ｂ１又はＢ２のいずれも粗ビカルタミド（３）の調製に使用できる。

段階Ｂｌ）Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド又は粗ビカルタミド（３）の調製。

２５０ｍｌのメタノールを、攪拌下、室温にて反応フラスコに入れ、２５ｇのＮ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し続け、透明な溶液を得た。続いて攪拌下、室温にて１．０％タングステン酸を添加し、反応混合物を１０〜１５℃まで冷却した。４３ｇの３０％過酸化水素溶液を１〜２時間でゆっくりと添加し始めた。温度を６０〜６５℃に昇温し、攪拌下でこの温度を３〜４時間維持した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、１時間維持した。固体物質を濾過し、１０ｍｌのメタノールで洗浄し、物質を吸引乾燥した。３３０ｍｌの酢酸エチル及び１１０ｍｌの水を前記固体物質に添加し、３０分間攪拌した後、攪拌を停止し、酢酸エチル層を分離した。

酢酸エチル層を再度入れて１１０ｍｌの純水で洗浄し、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層から水分をなくすため、１０．０ｇの無水リン酸ナトリウムを添加した後、約２．１ｇの活性炭を添加し、１時間攪拌した後、ハイフロー床（１０ｇ）で濾過した。５０℃にて酢酸エチル溶媒を回収し、溶媒を約１ｍｌ／ｇの濃度にした。

反応混合物を０〜５℃に冷却し、この温度を１〜２時間維持した。固体物質を濾過し、最後に約５ｍｌの冷却酢酸エチルで洗浄した。

前記物質を、真空下、４５〜６５℃にて８〜１０時間乾燥した。
１７ｇの固体が得られた；収率６８．７５％、水分＜０．２％ｗ／ｗ；純度−９９．９４％（ＨＰＬＣによる）。
工程由来の不純物Ａ−ゼロ％；Ｂ−０．０１％；Ｃ−ゼロ％及びＤ−ゼロ％
ＸＲＰＤパターン図１による
ＤＳＣサーモグラム図２による
ＩＲスペクトル図３による

別の方法として、本発明の方法は他の工業的に実現可能なプロセスアプローチを包含し、それを段階Ｂ２として与える。

段階Ｂ２）Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド又は粗ビカルタミド（３）の調製

５０Lのアセトン及び５ｋｇのＮ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］２−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（１）を攪拌下、室温にてＳＳ反応器に入れ、透明な溶液が得られるまで攪拌した。１．９６ｋｇの炭酸カリウムを攪拌下で添加し、該反応混合物を攪拌下で１０〜１５℃に冷却した。

３．０ｋｇの４−フルオロチオフェノールを攪拌下、１０〜１５℃にて添加タンクを通じて３〜４時間でゆっくりと添加した。冷却を取り除き、攪拌下で反応混合物が室温になるまで待ち、室温にて５〜６時間攪拌し、その間に未反応のＮ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］２−メチルオキシラン−２−カルボキサミド（１）の存在について反応をＨＰＬＣで観測した（未反応化合物（１）＜０．５０％］

反応混合物をヌッチェフィルタで濾過し、１０Ｌのアセトンで洗った。アセトンは後に、真空下４０〜５０℃にて乾燥まで完全に回収された。この乾燥残留物に、５０Ｌの純水を添加し、該溶液を室温にて４〜５時間攪拌した。約２５Ｌのトルエンをこの溶液に添加し、該反応混合物を１０〜１２時間攪拌した（固体は自由流動性になる）。反応混合物を濾過し、１０Ｌのトルエンで洗った。固体を真空下、４０〜５０℃にて６〜７時間乾燥した。７．０ｋｇの固体が得られた；収率−９５．２％、水分＜０．５％ｗ／ｗ；純度＞９９．０％（ＨＰＬＣによる）。

５０Ｌの酢酸を攪拌下でＧＬＲに入れ、室温にて５ｋｇのＮ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２）を添加し、約２０分間攪拌して、透明な溶液を得た。攪拌下で温度を４０〜４５℃に昇温し、１８リットルの３０％過酸化水素溶液を、添加タンクを通じて約５〜６時間でゆっくりと添加し始め、攪拌下で同温度を１１〜１２時間維持した。反応混合物を室温に冷却した。

別のＧＬＲに、重炭酸ナトリウム溶液（２５０リットルの純水中に３５ｋｇ）を調製し、上述の反応フラスコの反応混合をこの炭酸水素ナトリウム溶液に室温にて５〜６時間で添加し、約３０分間攪拌を続けた。７５リットルの酢酸エチルを添加し、さらに３０分間攪拌した。攪拌を停止し、層が沈殿するまで約３０分間放置し、分離した有機酢酸エチル層と水層とを別々に回収した。

回収した水層を再度入れて５０リットルの酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を分離した。すべての酢酸エチル層を１つにまとめた。続いて水で３回洗浄し（５０リットル）、無水リン酸ナトリウムを添加することによって有機酢酸エチル層から水分をなくした。前記層を再び入れて活性炭を添加して１〜２時間攪拌した。ハイフロー床（１０ｇ）で濾過した後、溶媒が約１ｍｌ／ｇの濃度に達するまで真空下４０〜４５℃にて酢酸エチルを回収した。その後、反応混合物を０〜５℃に冷却し、この温度を２〜３時間維持した。固体物質を遠心分離し、最後に冷却酢酸エチル（約１．０Ｌ）で洗浄した。前記物質を真空下６０〜７０℃にて８〜１０時間乾燥した。

４．２ｋｇの固体が得られた；収率−８４％ｗ／ｗ、水分０．０７％ｗ／ｗ及び純度−９９．８１％（ＨＰＬＣによる）。

段階Ｃ）粗ビカルタミドの精製

濾過した酢酸エチル（２．７５Ｌ）を清浄な反応フラスコに入れ、攪拌下、室温にてビカルタミド粗製物（２５０グラム；段階Ｂ２から得たもの）を添加した。透明な溶液を得るため、混合物の温度を６０〜６５℃に上げた。

残った溶媒がほぼ１．０〜１．５ｍｌ／ｇになるまで真空下４０〜５０℃にて酢酸エチルを回収する。反応混合物を攪拌下で０〜５℃に冷却し、２〜３時間維持する。

ヌッチェで濾過し、冷却酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄する。該物質を真空下７０〜７５℃にて１２時間乾燥する。

純ビカルタミドの重量約２３０グラム；収率約９２．０％；水分約０．１２％ｗ／ｗ
ＨＰＬＣ純度約９９．８％；
工程由来の不純物Ａ−ゼロ％；Ｂ−ゼロ％；Ｃゼロ％及びＤ−ゼロ％
ＸＲＤ図４による
ＤＳＣサーモグラム図５による
ＩＲスペクトル図６による。

Claims

以下の工程：
ａ．式（ＩＩＩ）のＮ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを、
Ｃ１〜Ｃ３有機アルコール溶媒、１％オルトタングステン酸水溶液及び過酸化水素水溶液の存在下で選択的に酸化する工程。
ｂ．約５０℃又はそれ以上に温度を上げ、式（ＩＩＩ）の化合物の含有量が約１％未満になるまで攪拌しながら前記温度を維持する工程。
ｃ．反応混合物を冷却し、固体を単離する工程。
ｄ．水と水不混和性エステル溶媒（約１：２）との混合物を添加する工程。
ｅ．有機エステル溶媒層を分離する工程。
ｆ．任意で、水不混和性エステル溶媒による水層のさらなる抽出を繰り返す工程。
ｇ．任意で、活性炭を添加した後、抽出した有機層を濾過する工程。
ｈ．水不混和性エステル溶媒を蒸発させる工程。
ｉ．式（Ｉ）の化合物を単離する工程
を含むＮ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）
の調製方法。
以下の工程：
ａ．式（ＩＩＩ）のＮ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミドを、
非ハロゲン化有機酸溶媒の存在下において過酸化水素水溶液で選択的酸化する工程。
ｂ．工程ａ）の反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と混合した後、少なくとも３０分間攪拌する工程。
ｃ．前記反応混合物を水不混和性エステル溶媒で抽出する工程。
ｄ．任意で、活性炭を添加した後、抽出した有機層を濾過する工程。
ｅ．水不混和性エステル溶媒を蒸発させる工程。
ｆ．式（Ｉ）の化合物を単離する工程
を含むＮ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）の調製方法。
前記非ハロゲン化有機酸溶媒がＣ１〜Ｃ４カルボン酸である、請求項２に記載の方法。
前記工程ｃ）の水不混和性エステル溶媒がＣ２〜Ｃ５カルボン酸エステルである、請求項１又は２に記載の方法。
前記酸化がタングステン酸の存在下で約１０℃〜３０℃にて実施される、請求項１に記載の方法。
前記任意の精製が酢酸エチル溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の方法で調製され、工程由来の不純物Ａ、Ｂ及びＣを実質的に含まない、Ｎ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（ｌ）又はビカルタミド。
不純物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを実質的に含まない、Ｎ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）又はビカルタミド。
Ｎ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）又はビカルタミドの精製方法であって、ビカルタミドを酢酸エチルと混合する工程と、当該ビカルタミド含有溶液を少なくとも約５０℃まで加熱した後、酢酸エチルを回収する工程と、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを実質的に含まない生成物を単離する工程とを含む精製方法。
図１によるＸ線回折パターンを有する請求項１、６〜９のいずれか一項に記載のＮ−［４’−シアノ−３’−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４”−フルオロ−フェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（Ｉ）又はビカルタミド。
以下の特徴的な角度２θ°及び間隔『ｄ』値：６．１（１４．４０ｄ値）、１２．２（７．２０ｄ値）、１６．９（５．２３ｄ値）、１９．０（４．６５ｄ値）、２３．８（３．７２ｄ値）、２４．９（３．５６ｄ値）、２９．５及び３１．５±０．２（±０．１ｄ値）
を有するＸ線回折パターンを含むビカルタミド結晶「形態Ｓ」。