JP2003510369A - フィブリン溶解剤の薬剤組成物 - Google Patents

フィブリン溶解剤の薬剤組成物

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Abstract

(57)【要約】 メタロプロティナーゼフィブリン溶解剤（フィブロラーゼまたはＮＡＴ）のための凍結および凍結乾燥組成物、その凍結乾燥組成物の調製方法、およびその凍結乾燥組成物を復元するためのキットおよび方法が、本明細書中に記述されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、新規なフィブリン溶解剤の薬剤組成物に関する。より明確には、本
発明は、フィブロラーゼおよびそれから独立して、「新規作用性血栓溶解剤」（
ＮＡＴ）の凍結液体および凍結乾燥組成物、ならびにそれらを製造および使用す
る方法に関する。
【０００２】 発明の背景 一般に、ポリペプチドは水性状態中でわずかに安定であって、化学的および物
理的分解を受けて、工程中および保存中に生物活性を失う。特に水溶液中で起こ
る他の問題は、脱アミド化、ペプチド結合開裂等の加水分解である。これらの作
用は、生物活性に基づいて定められた投与量の範囲でヒトに投与することを意図
する治療効果活性を有するポリペプチドにとって、重大な問題である。
【０００３】 ポリペプチドの分解を軽減させるために、使用直前まで、水系薬剤組成物は一
般に冷蔵されるか、凍結保存される。あるいは、とりわけポリペプチドが液体組
成物中で比較的不安定な場合、長期保存用にポリペプチドを安定化させるために
凍結乾燥処理がなされる。凍結乾燥サイクルは、通常、凍結、一次乾燥および二
次乾燥の３段階よりなる；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｐｏｌｌｉ、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ ３８、Ｎｕｍｂｅｒ ２、ｐａｇｅｓ ４８−５９（１
９８４）。凍結段階では、溶液が十分に凍結するまで、溶液を冷却する。この段
階では溶液中の水塊が氷を形成する。一次乾燥段階では氷が昇華するが、それは
真空下でチャンバー内圧力を氷の蒸気圧より下げることによってなされる。最後
に、二次乾燥段階で、チャンバー内の減圧および棚の昇温下で吸着または結合し
た水を除去する。このプロセスは、凍結乾燥ケークとして知られる物質を製造す
る。その後、使用前にそのケークを復元することができる。
【０００４】 凍結乾燥物質を復元する標準的な方法は、（普通、凍結乾燥中に除去した体積
に等価な）ある体積の純水を再添加することであるが、非経口投与用薬剤の製造
では抗菌剤の希釈溶液が時々使用される；Ｃｈｅｎ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｖｏｌｕｍｅ
１８、Ｎｕｍｂｅｒｓ １１ ａｎｄ １２、ｐａｇｅｓ １３１１−１３５４
（１９９２）。
【０００５】 凍結乾燥は、ポリペプチド溶液から過剰の水を除去する最良の方法のひとつと
見なされている。凍結乾燥プロセスは、安定であって、長期保存のための取扱い
に適した製品を生じ得る。凍結乾燥製品は室温で保存することができ、したがっ
て冷蔵を利用できない恐れがある外国市場等の地理的により広範な市場に供給し
、取扱うことがより容易である。
【０００６】 一部の例では、賦形剤が凍結乾燥製品の安定化剤として作用することが認めら
れた；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ、Ｖｏｌｕｍｅ ７４
、ｐａｇｅｓ ２２５−２３９（１９９１）。例えば、既知の賦形剤は、（マン
ニトール、ソルビトールおよびグリセロールを含む）ポリオール、（ブドウ糖お
よび蔗糖を含む）糖類、および（アラニン、グリシンおよびグルタミン酸を含む
）アミノ酸を含む。
【０００７】 その上、ポリオールおよび糖類は、凍結および乾燥による損傷からポリペプチ
ドを保護し、かつ乾燥状態での保存中の安定性を高めるためにも、しばしば使用
される。一般に、糖類、特に二糖類は、凍結乾燥プロセスにおいても貯蔵中でも
有効である。単糖類と二糖類およびＰＶＰ等のポリマーを含む他の群の分子も、
凍結乾燥製品の安定化剤として報告されている。
【０００８】 発明の概要 本発明は、フィブロラーゼおよび「新規作用性血栓溶解剤」（ＮＡＴ）の安定
な薬剤組成物であって、その一部は凍結保存に適する液体組成物であり、他は凍
結乾燥に適する組成物に関する。
【０００９】 フィブロラーゼおよびＮＡＴのフィブリン溶解性のために、本発明の組成物は
ｉｎ ｖｉｖｏで血栓を溶解するのに有用であり、このような目的の治療に投与
することができる。
【００１０】 本発明の目的のために、「ＮＡＴ」という用語は、配列番号１によって特定さ
れ、フィブリン溶解活性を有するメタロプロティナーゼを指す。ＮＡＴポリペプ
チドは配列番号２の相補的ＤＮＡによってコードされるが、同じポリペプチドを
コードする変異配列の任意のＤＮＡ分子でも、以下に言及する方法に従う発現お
よび製造のために使用してもよい。
【００１１】 フィブロラーゼは、科学および特許文献に記載されている既知のメタロプロテ
ィナーゼである。Ｒａｎｄｏｌｐｈ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９９２）
、ｐａｇｅｓ ５９０−６００および１９８９年７月１２日公開の欧州特許出願
第０３２３７２２号（Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ等）を参照されたい。通常、本発明
の組成物中で使用されるフィブロラーゼは、配列番号４の相補的ＤＮＡ分子（ま
たは、同じアミノ酸配列をコードするその変異体）によってコードされる配列番
号３であると思われる。
【００１２】 フィブロラーゼおよびＮＡＴを、プラスミノーゲン活性化因子であるウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ、ｔＰＡ等のｉｎ ｖｉｖｏで血栓を治療する他の治
療剤と識別することができる。これらの他の治療剤と異なり、フィブロラーゼお
よびＮＡＴは血栓に直接作用することによって、フィブリン、フィブリノーゲン
のいずれをも分解する。
【００１３】 本発明の薬剤組成物は、治療上有効量のフィブロラーゼまたはＮＡＴの他に、
製剤上許容し得る緩衝液中に他の賦形剤と共にまたはなしに、併用することによ
り保存期間を延ばすことのできる安定な凍結または凍結乾燥製品をもたらす、亜
鉛安定化剤および場合によっては膨脹剤を含むと思われる。
【００１４】 一態様において、本発明は、フィブロラーゼまたはＮＡＴ、水溶性亜鉛塩、ク
エン酸緩衝液、任意選択的に水溶性カルシウム塩からなる群から選択される追加
の安定化剤、および場合によっては膨脹剤（例えば、マンニトール）を含む凍結
性の液体医薬組成物を提供する。凍結融解安定性を高めるために、Ｔｗｅｅｎ８
０（ＢＡＳＦ、Ｇｕｒｎｅｅ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）等の界面活性剤も添加してよ
い。ｐＨをｐＨ７．４以上に安定化させるために、トリス緩衝液（Ｓｉｇｍａ、
Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）またはｐＨ７．０より高い緩衝能を有す
る他の緩衝液を添加してもよい。
【００１５】 本発明の他の態様としては、薬剤組成物は、他の賦形剤（例えば、マンニトー
ル、グリシン等の膨脹剤）を含むか、または含まずに、フィブロラーゼまたはＮ
ＡＴ、亜鉛安定化剤（例えば、水溶性亜鉛塩）、およびクエン酸緩衝液を含み、
凍結乾燥性または凍結乾燥された薬剤組成物であってよい。また、凍結乾燥組成
物は、凍結乾燥保護剤として蔗糖、トレハロース等の二糖類糖を含んでもよい。
メタロプロティナーゼ（フィブロラーゼまたはＮＡＴ）を凍結乾燥のストレスか
ら保護するために、Ｔｗｅｅｎ８０等の界面活性剤を添加してもよい。ｐＨ８．
０±０．５の範囲にｐＫａを有する適当な緩衝剤を用いて（例えば、トリス）、
ｐＨをその範囲に維持するのが理想的と思われる。
【００１６】 本発明は、（ｉ）フィブロラーゼまたはＮＡＴを緩衝剤および水溶性亜鉛塩、
ならびに場合によっては所望の成分と混合する段階、および（ｉｉ）この混合物
を凍結乾燥する段階を含む凍結乾燥組成物の調製方法も含んでいる。
【００１７】 その上、本発明は、前記凍結乾燥組成物を有する第１容器およびそのための生
理的に許容し得る溶媒を有する第２容器を含む、水性薬剤組成物の調製キットも
提供する。
【００１８】 本発明の更に他の態様は、凍結乾燥組成物を復元する段階、およびその復元凍
結乾燥組成物を血栓溶解の必要な患者に投与する段階を含む方法を含んでいる。
【００１９】 発明の詳細な説明 当業者に周知の組換え発現の標準的方法に従って、フィブロラーゼまたはＮＡ
Ｔポリペプチドのコード化配列を発現させ、それによって組成物用のフィブリン
分解活性なポリペプチドを得るために、多様な宿主―ベクター系を利用し得る。
このような系は、ウィルス（例えば、ワクシニアウィルス、アデノウィルス等）
に感染した哺乳動物細胞系、ウィルス（例えば、バクロウィルス）に感染した昆
虫細胞系、酵母ベクターを含む酵母等の微生物等の真核細胞系、あるいはバクテ
リオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡで形質転換した細
菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）等の原核細胞系を含むが、それらに制限されるもの
ではない。これらのベクターの発現要素は、強度および特異性において異なる。
利用する宿主―ベクター系に応じて、いずれかの適当な転写および翻訳要素を使
用してもよい。
【００２０】 効率がかなりよいので、組換え発現のために酵母発現系（例えば、Ｐｉｃｈｉ
ａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）を使用するのが好ましい。このような系の詳細な記述は
、その開示内容が参考のために本明細書に組込まれている米国特許第４８５５２
３１号（Ｓｔｒｏｍａｎ等）、米国特許第４８１２４０５号（Ｌａｉｒ等）、米
国特許第４８１８７００号（Ｃｒｅｇｇ等）、米国特許第４８８５２４２号（Ｃ
ｒｅｇｇ）、および米国特許第４８３７１４８号（Ｃｒｅｇｇ）に見出される。
このような系におけるフィブロラーゼの発現には、概して、「成熟」ポリペプチ
ド（ヌクレオチド７８４〜１３９２）以外に「プレプロ」配列（ヌクレオチド１
〜７８３）をコードする配列番号５のＤＮＡ分子が関与していると思われる。こ
のような系におけるＮＡＴの発現には、概して、「成熟」ポリペプチド（ヌクレ
オチド７８４〜１３８６）以外に「プレプロ」配列（ヌクレオチド１〜７８３）
をコードする配列番号６のＤＮＡ分子が関与していると思われる。
【００２１】 ＮＡＴおよびその調製方法に関する詳細は、参考のために本明細書に組込まれ
、本発明と同時に出願され、共通に譲渡された同時係属中の特許出願第＿＿＿号
（弁理士照会番号Ａ−５９６）に見出される。
【００２２】 ポリペプチド（フィブロラーゼまたはＮＡＴ）を調製し、精製し、次いで（当
業者に公知のフィブリン溶解剤に関する手順を用いて）活性を評価すれば、本発
明に従ってそれを薬剤組成物に処方してよい。
【００２３】 本発明の組成物（凍結品であれ、凍結乾燥品であれ）では、フィブロラーゼま
たはＮＡＴの沈殿および化学分解を防止または低減するために、どちらの事例も
、（「ガラス形成性添加剤」と呼ぶこともできる）安定化剤を添加する。室温で
、濁っている溶液は、ポリペプチドが沈殿したことを示す。「安定化剤」という
用語は、水性媒体中でフィブロラーゼまたはＮＡＴの凝集または他の物理的分解
、ならびに化学的分解（例えば、自己分解、脱アミド化、酸化等）を防止するこ
とのできる賦形剤を意味する。
【００２４】 亜鉛安定化剤、より詳細には水溶性亜鉛塩の混和は、凝集および／またはポリ
ペプチド分解を防止するために、無機または他の有機の化合物を使用する処方と
比較して、どの組成物においてもメタロプロティナーゼ（フィブロラーゼまたは
ＮＡＴ）の安定性を増加させることが判明した。詳細に言えば、０．０１ミリモ
ル濃度（ｍＭ）を超える亜鉛濃度がメタロプロティナーゼを安定化させると思わ
れるが、但し１ｍＭを超える亜鉛濃度は、フィブロラーゼまたはＮＡＴの溶解度
を顕著に制限する。したがって、約０．０１ｍＭから約１ｍＭの範囲が適切であ
る。適切な亜鉛塩の例は、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛および塩化亜鉛である。
【００２５】 特に本発明による凍結液体組成物は、場合によっては（しかし、必ずではない
）追加の安定化剤として、水溶性カルシウム塩も含んでよい。その例は、酢酸カ
ルシウム、硫酸カルシウムまたは塩化カルシウムであって、好ましくは約０．０
０１から約０．０２ｍＭの濃度、より好ましくは約０．０１±０．００２ｍＭの
濃度で存在する。
【００２６】 所望であれば、前記のもの以外に、蔗糖、トレハロース、グリシン等の、薬剤
組成物中に従来から使用される他の安定化剤を使用してもよい。このような安定
化剤は、普通、例えば約０．１％から約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の少量で添加
されると思われる。Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０（ＢＡＳＦ）等の界面活性
安定化剤も、従来の量で添加してもよい。
【００２７】 所望であれば、凍結液体および凍結乾燥組成物は、膨脹／浸透性調節剤も含む
ことができる。好ましくは、マンニトールを体積当たり重量で（ｗ／ｖ）約２％
から約８％の濃度、普通は約５％（ｗ／ｖ）の濃度で導入する。
【００２８】 製剤上許容し得る緩衝剤およびｐＨも、本組成物の安定性に影響することが判
明した。フィブロラーゼまたはＮＡＴは、中性（７．０）より高いｐＨで最も安
定である。凍結組成物を融解するか、または凍結乾燥組成物を復元するとき、メ
タロプロティナーゼの沈殿は７．０より低いｐＨで顕著に起こる。組成物中に存
在する緩衝系は、生理的に適合し、かつ凍結乾燥前の溶液中だけでなく、復元溶
液中でも所望のｐＨを維持するように選択される。緩衝剤は、約ｐＨ７．０から
約ｐＨ８．５の範囲のｐＨ緩衝能力を有するのが好ましい。
【００２９】 特に、クエン酸緩衝剤（即ち、クエン酸またはクエン酸塩）を好ましくは約２
０ｍＭから約１１０ｍＭの濃度で、最も好ましくは凍結液体組成物中には約１０
０ｍＭで、凍結乾燥組成物中には約２０ｍＭで混和する。本発明の組成物中、ク
エン酸塩は緩衝剤兼安定化剤として使用される。酸形態自体またはその塩を使用
するにせよ、組成物のｐＨを（凍結乾燥組成物の場合、復元した後の）前記の所
望範囲内の値に調節するために、クエン酸緩衝剤を選択することになる。ｐＨ７
．０より高い十分な緩衝能を維持するために、トリス等の追加の緩衝剤を有効量
で添加してもよい。
【００３０】 凍結すべき好ましい液体組成物は、可溶化フィブロラーゼまたはＮＡＴ以外に
、約ｐＨ７．４で、約０．０８ｍＭから約０．１２ｍＭの濃度の酢酸亜鉛、約０
．００８ｍＭから約０．０１２ｍＭの濃度の酢酸カルシウム、および約９５ｍＭ
から約１０５ｍＭの濃度のクエン酸（またはクエン酸ナトリウム）を含むことが
ある。好ましい他の液体組成物は、約８．０のｐＨで、フィブロラーゼまたはＮ
ＡＴ、約０．０８ｍＭから約０．１２ｍＭの濃度の酢酸亜鉛、約１８ｍＭから約
２２ｍＭの濃度のクエン酸（またはクエン酸ナトリウム）、約０．０２ｍＭから
約０．０６ｍＭの濃度のトリス、約３％から約６％（ｗ／ｖ）の濃度のマンニト
ール、および約０．００８％から約０．０１２％（ｗ／ｖ）の濃度のＴｗｅｅｎ
８０を含むことがある。
【００３１】 好ましい凍結乾燥組成物は、約８．０のｐＨで、フィブロラーゼまたはＮＡＴ
以外に、約０．０８ｍＭから約０．１２ｍＭの濃度の硫酸亜鉛、約１８ｍＭから
約２２ｍＭの濃度のクエン酸（またはクエン酸ナトリウム）、約３ｍＭから約６
ｍＭの濃度のトリス、約３％から約６％（ｗ／ｖ）の濃度のマンニトール、およ
び約０．００８％から約０．０１２％（ｗ／ｖ）の濃度のＴｗｅｅｎ８０を含む
ことがある。
【００３２】 本発明による全ての組成物に対して、フィブロラーゼまたはＮＡＴは、好まし
くは約０．１ｍｇ／ｍｌから約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、より好ましくは約５ｍ
ｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌの濃度で、最も好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌから
約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【００３３】 これらの組成物中の賦形剤の相対的比率は、幾つかの要因に依存すると思われ
る。例えば、メタロプロティナーゼおよび膨脹剤（例えば、マンニトール）の量
は、組成物を安定化するのに必要な亜鉛（および存在する場合は、カルシウム）
の量に影響する。組成物中に使用される安定化剤の量は、凍結乾燥または他の処
理中、または保存時のフィブロラーゼまたはＮＡＴの構造的一体性を維持するの
に必要な量に依存すると思われる。
【００３４】 当分野で知られている更に他の賦形剤も、それらが生理的に適合であって、フ
ィブロラーゼまたはＮＡＴに全く有害でない限り、組成物に含めることができる
。例えば、組成物は、保存剤、張度調整剤、抗酸化剤、他のポリマー（例えば、
粘度調整剤またはエキステンダー）等の少量の添加剤を含んでもよい。当業者で
あれば、他の薬剤組成物に関する知識および経験に基づいて、製剤上有用と思わ
れる適当な試薬を容易に決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉ
ｔｉｏｎ）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ
、ＰＡを参照されたい。
【００３５】 組成物は、凍結組成物に対して−３０℃で少なくとも２年間、凍結乾燥組成物
に対して２℃から８℃で２年間安定であると予想される。この長期安定性は、薬
剤製品の貯蔵寿命の延長および長距離輸送にとって有益である。
【００３６】 他の態様において、本発明は、 （ａ）フィブロラーゼまたはＮＡＴを含まず、組成物成分を含んだ混合物のｐ
ＨをｐＨ７．６からｐＨ８．２の間に調節する段階、 （ｂ）フィブロラーゼまたはＮＡＴ含有溶液を段階（ａ）の組成物溶液中に緩
衝交換し、次いで有効量の界面活性剤を添加する段階、および （ｃ）段階（ｂ）の混合物を凍結乾燥する段階 を含む凍結乾燥組成物の調製方法も提供する。
【００３７】 フィブロラーゼまたはＮＡＴおよび有効量の賦形剤は、復元媒体、例えば、滅
菌水、生理塩水溶液、ブドウ糖溶液または他の水性溶媒（例えば、エチル、ｎ‐
プロピル、イソプロピル等のアルコール、ブチルアルコールまたはそれらの混合
物）、および場合によっては、抗菌剤等の他の成分のように、選択された投与経
路に適合し、しかもメタロプロティナーゼを否定的に妨害しない溶媒で復元した
ときに、乾燥フィブロラーゼまたはＮＡＴポリペプチドの凝集を低減させるのに
有効な条件下で混合される。
【００３８】 凍結乾燥前の適当な時期に、賦形剤をメタロプロティナーゼと混合してもよい
。賦形剤とメタロプロティナーゼを混合するのに要する時間は、適当な混合物を
調製するのに十分な時間であるべきで、好ましくは約１分から約３０分であろう
。
【００３９】 その後、処方したメタロプロティナーゼを標準的な方法を用いて凍結乾燥し、
保存し、復元する；上記のＰｉｋａｌを参照されたい。フィブロラーゼまたはＮ
ＡＴを凍結乾燥し、復元する特定の条件は、選択したその条件がメタロプロティ
ナーゼを分解せず、安定化剤に有害でない限り、特に決定的なものではない。好
ましい凍結乾燥サイクルは、組成物を−４０℃で凍結し、凍結試料を−１２℃に
アニーリングし、かつ−３０℃から−３５℃で２０から５０時間一次乾燥し、お
よび２０℃で２０から４０時間二次乾燥を行うことを含む。一般に、復元組成物
を復元後直ちに使用することになる。
【００４０】 最も効果的な治療のために、ＮＡＴ、フィブロラーゼのいずれも、血栓部位に
局所的に送達するのが最良である。フィブロラーゼと同様に、ＮＡＴは、全身循
環中のα２マクログロブリンと共有結合する。α２マクログロブリンと複合して
いる間、フィブロラーゼ、ＮＡＴのいずれも標的基質（即ち、フィブリンまたは
フィブリノーゲン）に接近できず、α２マクログロブリンの最大固有量を上回ら
ない限り、かつ上回るまでは、概して効果がない。したがって、動脈内または静
脈内カテーテル挿入を介して、本発明の組成物を血栓に直接投与するのが好まし
い。
【００４１】 詳細な実施形態の説明 以下の実施例は、本発明を更に例示する。
【００４２】 実施例１〜３で使用される組換えＮＡＴ（配列番号１）は、Ｐ．ｐａｓｔｏｒ
ｉｓにおける発現によって生産された。適当な発現の系および方法に関する詳細
は、前記のＳｔｒｏｍａｎ等、Ｌａｉｒ等、Ｃｒｅｇｇ等およびＣｒｅｇｇの各
特許に見出される。全ての薬品は、分析等級または米国局方（ＵＳＰ）等級であ
った。
【００４３】 実施例１ 凍結液体組成物の調製 クエン酸１００ｍＭ、酢酸カルシウム０．０１ｍＭおよび硫酸亜鉛０．１ｍＭ
を含む各成分を混合し、ｐＨを７．４に調節することによって、水溶液を調製す
る。ＮＡＴ含有溶液を、透析（あるいは、限外ろ過を使用することができる）に
よってその溶液中に緩衝交換する。生成したＮＡＴ溶液を１０ｍｇ／ｍｌに濃縮
し、使用するまで、−３０℃の温度で凍結保存する。
【００４４】 実施例２ 凍結乾燥組成物の調製 凍結乾燥性組成物の調製：トリス５ｍＭ、クエン酸２０ｍＭ、マンニトール５
％（ｗ／ｖ）、蔗糖０．５％（ｗ／ｖ）および硫酸亜鉛０．１ｍＭを含む各成分
を混合し、ｐＨを８．０に調節することによって、水溶液を調製した。ＮＡＴ含
有溶液を、透析（代わりに、限外ろ過を使用することができる）によってその組
成物溶液中に緩衝交換した。生成したＮＡＴ溶液を１０から１２ｍｇ／ｍｌに濃
縮した。Ｔｗｅｅｎ８０を添加し、最終濃度を０．０１％（ｗ／ｖ）にした。凍
結乾燥するまで、その溶液を２〜８℃の温度で保存した。
【００４５】 凍結乾燥製品を得るための凍結乾燥サイクル：凍結乾燥器中で、−４０℃の温
度で前記に調製した組成物を最初に凍結させた。アニーリング温度を−１２℃に
設定し、一次乾燥温度を−３０℃に設定し、二次乾燥温度を２０℃に設定した。
生成した凍結乾燥ケークは、良好な形態を示し、カールフィッシャー滴定法によ
る検出で３％未満の水分を含んでいた；Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ
ｉｅ、Ｖｏｌｕｍｅ ４８、ｐａｇｅ３９４（１９３５）を参照されたい。凍結
乾燥プロセスの終了後、凍結乾燥ケークをバイアル中に入れ、凍結乾燥器中で金
属製上部棚板を押し下げることによって、真空下ゴム栓で完全に密封した。次い
で、バイアルを１３‐ｍｍフリップオフ式アルミニウムシールで型を付け、異な
る温度に設定したインキュベーター中に入れた。
【００４６】 実施例３ 復元凍結乾燥試料の分析 各時点での試料分析：各時点で試料分析をするために、予め決定した時間間隔
で試料バイアルをインキュベーターから取出した。凍結乾燥試料ケークを、滅菌
水、即ち「注射用水」（ＭｃＧａｗ Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）０．９ｍ
ｌによって先ず復元した。復元試料溶液の透明度を肉眼で調べた。ろ過した溶液
をＨＰＬＣ、紫外可視分光光度計および酵素活性により分析することによって、
これらの凍結乾燥試料中に残存する可溶性ＮＡＴを定量した。
【００４７】 上記の分析に基づき、凍結乾燥製品の復元後に９０％を超えるＮＡＴが回収さ
れた。
【００４８】 紫外可視吸光度：ＮＡＴ溶液１５０〜２００μｌを光路長１ｃｍの石英ガラス
製ｓｕｐｒａｓｉｌ ｕｌｔｒａ‐ｍｉｃｒｏｃｅｌｌ内に入れた。紫外可視吸
光度をＨＰ８４５２Ａダイオードアレイ分光光度計（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋ
ａｒｄ Ｃｏ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）で測定した。アミノ酸組成から
の計算に基づいて、ＮＡＴ濃度を２８０ｎｍでＡ０．１％＝１．０５を用いて決
定した；参考として、Ｅｄｅｌｈｏｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｕ
ｍｅ ６、ｐａｇｅｓ １９４８−１９５４（１９６７）を参照されたい。凍結
乾燥製品の復水後、３５０ナノメーター（ｎｍ）で吸光度を測定したとき、懸濁
は全く検出されなかった。
【００４９】 高速液体クロマトグラフィー：データ収集のためにＨＰ ３Ｄ Ｃｈｅｍｓｔ
ａｔｉｏｎを備えたＨＰ１０５０液体クロマトグラフィーシステム（Ｈｅｗｌｅ
ｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｏ．）を用いて、ＮＡＴ試料のＨＰＬＣ分析を行った
。ＨＰダイオードアレイ検出器を用いて、２８０ｎｍおよび２１４ｎｍの吸光度
によってＮＡＴ種を検出した。
【００５０】 逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）については、緩衝液Ａ（２％イソプロパノー
ル、０．１％ＴＦＡ）５１．５％および緩衝液Ｂ（９０％アセトニトリル、２％
イソプロパノール、０．１％ＴＦＡ）４８．５％からなり、流速０．６ｍｌ／分
の移動相中のＺｏｒｂａｘ ３００ＳＢ−Ｃ８カラム（４．６×２５０ｍｍ）（
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｏ．）上に、試料を注入した。緩衝液Ｂを
６分間保持し、次いで２０分で５１％に増加した。この濃度を１分保持した後、
８分増加させ、９０％に５分保持した。最後に、緩衝液Ｂを３分間で４８．５％
に戻した。この方法で検出した凍結乾燥後のＮＡＴの回収率は、９２％より高か
った。
【００５１】 イオン交換ＨＰＬＣ（ＩＥＸ−ＨＰＬＣ）については、緩衝液Ａ（２０ｍＭト
リス、ｐＨ８．５）９０％および緩衝液Ｂ（２０ｍＭトリス、２５０ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、ｐＨ８．５）１０％からなり、流速０．５ｍｌ／分の移動相中のＴｏｓｏ
ｈａａｓ ＤＥＡＥ−５ＰＷカラム（７．５×７５ｍｍ）（Ｔｏｓｏｈａａｓ、
Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ａｌａｂａｍａ）上に、試料を注入した。次
いで、１０％緩衝液Ｂから７５％緩衝液Ｂに２０分で増加し、次いで７５％Ｂか
ら９０％緩衝液Ｂに１分で増加する勾配を掛けた。次に緩衝液Ｂを５分保持し、
その後４分で１０％緩衝液Ｂに戻した。この方法で検出した凍結乾燥後のＮＡＴ
の回収率は、９０％より高かった。
【００５２】 サイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）については、Ｔｏｓｏｈａａｓ Ｇ
−２０００ＳＷＸＬカラム（３００×７．８ｍｍ）中に試料を担持させた。１５
ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０および０．１４０Ｍ塩化ナトリウムを含んだ
緩衝液を用いて、０．８ｍｌ／分の流速でアイソクラチック溶出を施用した。こ
の方法で検出した凍結乾燥後のＮＡＴの回収率は、９５％より高かった。
【００５３】 バイオアッセイ：フィブリン塊に対する活性で試料を選別した。０．０１から
１．０ｍｇ／ｍｌの範囲の一連のＮＡＴ希釈液の小等分量を、９６ウェルプレー
ト中の予備形成フィブリン塊上に添加した。各試料を１８時間インキュベートし
、塊の溶解を５００ｎｍでの吸光度で定量した。様々な処方に対する吸光度対Ｎ
ＡＴ濃度のプロットを、相対活性に対する調製ＮＡＴ標準液と比較した。対照（
非凍結乾燥）試料に対して、凍結乾燥後のＮＡＴのフィブリン溶解活性に測定し
得る差異はなかった。
【００５４】 凍結液体組成物を４℃で融解し、これらの同じプロトコルを用いて試験した後
、その組成物についても類似した試験結果が得られる。
【００５５】 明確化と理解のために、前記発明をある程度詳細に説明してきた。付随する請
求項の中に明示した本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細上の様
々な他の組合せを作り得ることも明白であろう。
【００５６】 実施例４ ＮＡＴの代わりに組換えフィブロラーゼについて、実施例１および２の手順を
反復することにより、類似する凍結液体および凍結乾燥薬剤組成物を製造する。
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/04 Ａ６１Ｋ 47/10 47/10 47/12 47/12 47/26 47/26 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｋ 37/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピーターソン，ブライアン アメリカ合衆国、カリフオルニア・93065、 シミ・バリー、ソナタ・ウエイ・530−デ イ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA30 CC14 DD01F DD21Q DD38E DD41Q DD43Z DD67Q FF07 FF15 FF16 FF36 FF63 GG07 GG45 GG46 4C084 AA02 AA03 AA19 BA44 DC09 MA02 MA05 MA17 MA44 NA02 NA03 ZA541 ZA542 ZC192

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 製剤上許容し得る緩衝液中に、フィブロラーゼおよび新規作
    用性血栓溶解剤（ＮＡＴ）からなる群から選択されるメタロプロティナーゼフィ
    ブリン溶解剤、亜鉛安定化剤、および場合によっては増量剤を含む薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 亜鉛安定化剤が、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛および塩化亜鉛からな
    る群から選択される水溶性亜鉛塩である請求項１に記載の薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 緩衝剤が、クエン酸または水溶性クエン酸塩である請求項１
    に記載の薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 増量剤がマンニトールである請求項１に記載の薬剤組成物。
  5. 【請求項５】 約６．５から約８．５の範囲のｐＨを有する請求項１に記載
    の薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 凍結液体の形態をしている請求項１に記載の薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 場合によっては水溶性カルシウム塩を含む請求項６に記載の
    薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 水溶性カルシウム塩が、酢酸カルシウム、硫酸カルシウムお
    よび塩化カルシウムからなる群から選択される請求項７に記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 凍結乾燥されている請求項１に記載の薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 メタロプロティナーゼが、配列番号１のアミノ酸配列を有
    する請求項１に記載の薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】 フィブロラーゼおよび新規作用性血栓溶解剤（ＮＡＴ）か
    らなる群から選択される約０．１から約５０ｍｇ／ｍｌのメタロプロティナーゼ
    フィブリン溶解剤、約０．０８から約０．１２ｍＭの硫酸亜鉛、約０．００８ｍ
    Ｍから約０．０１２ｍＭの酢酸カルシウム、および約９５から１１０ｍＭのクエ
    ン酸またはクエン酸ナトリウムを含む水性薬剤組成物であって、そのｐＨが約７
    ．４である組成物。
  12. 【請求項１２】 １００ｍＭのクエン酸、０．０１ｍＭの酢酸カルシウムお
    よび０．１ｍＭの硫酸亜鉛を含む水溶液中にメタロプロティナーゼを１０ｍｇ／
    ｍｌ含む請求項１１に記載の薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】 フィブロラーゼおよび新規作用性血栓溶解剤（ＮＡＴ）か
    らなる群から選択される約０．１から約５０ｍｇ／ｍｌのメタロプロティナーゼ
    フィブリン溶解剤、約０．０８から約０．１２ｍＭの酢酸亜鉛、約１８から約２
    ２ｍＭのクエン酸またはクエン酸ナトリウム、約０．０２から約０．０６ｍＭの
    トリス、約３から約６パーセント（ｗ／ｖ）のマンニトール、および約０．００
    ８から約０．０１２パーセント（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を含む水性薬剤組成
    物であって、そのｐＨが約８．０である組成物。
  14. 【請求項１４】 フィブロラーゼおよび新規作用性血栓溶解剤（ＮＡＴ）か
    らなる群から選択される約０．１から約５０ｍｇ／ｍｌのメタロプロティナーゼ
    フィブリン溶解剤、約０．０８から約０．１２ｍＭの硫酸亜鉛、約１８から約２
    ２ｍＭのクエン酸またはクエン酸ナトリウム、約３から約６ｍＭのトリス、約３
    から約６パーセント（ｗ／ｖ）のマンニトール、および約０．００８から約０．
    ０１２パーセント（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０、および場合によっては約０．１
    から約０．５パーセント（ｗ／ｖ）の蔗糖を含む、凍結乾燥に適する水性薬剤組
    成物であって、そのｐＨが約８．０である組成物。
  15. 【請求項１５】 １２ｍｇ／ｍｌのメタロプロティナーゼ、５ｍＭのトリス
    、２０ｍＭのクエン酸、５パーセント（ｗ／ｖ）のマンニトール、０．５パーセ
    ント（ｗ／ｖ）の蔗糖、０．０１パーセント（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０、およ
    び０．１ｍＭの硫酸亜鉛を含む請求項１４に記載の薬剤組成物であって、そのｐ
    Ｈが約８．０である組成物。
  16. 【請求項１６】 （ａ）フィブロラーゼおよび新規作用性血栓溶解剤（ＮＡ
    Ｔ）からなる群から選択されるメタロプロティナーゼフィブリン溶解剤、亜鉛塩
    、増量剤、安定化剤二糖類および界面活性剤の混合物を緩衝液中に形成する段階
    、および （ｂ）段階（ａ）の混合物を凍結乾燥する段階 を含む凍結乾燥組成物の調製方法。
  17. 【請求項１７】 前記組成物のｐＨが、凍結乾燥の前に約７．８から約８．
    ２の間に調節される請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 （ａ）亜鉛塩、増量剤、および安定化剤二糖類を含む溶液
    のｐＨを、７．６と８．２の間のｐＨに調節する段階、 （ｂ）メタロプロティナーゼ含有溶液を段階（ａ）の溶液中に緩衝交換し（bu
    ffer exchanging）、次いで有効量の界面活性剤を添加する段階、および （ｃ）段階（ｂ）の混合物を凍結乾燥する段階 を含む請求項１６に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１８の方法によって調製される凍結乾燥薬剤組成物
    。
  20. 【請求項２０】 凍結乾燥された請求項１の水性薬剤組成物を復元する段階
    およびその復元組成物を血栓溶解の必要な患者に投与する段階を含む方法。
  21. 【請求項２１】 フィブロラーゼおよび新規作用性血栓溶解剤（ＮＡＴ）か
    らなる群から選択されるメタロプロティナーゼフィブリン溶解剤の凍結乾燥組成
    物を有する第１容器およびその凍結乾燥組成物のための生理的に許容し得る溶媒
    を有する第２容器を含む水性薬剤組成物の調製キット。
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