KR20020053065A - 섬유소 용해제를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents
섬유소 용해제를 함유하는 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20020053065A KR20020053065A KR1020027004128A KR20027004128A KR20020053065A KR 20020053065 A KR20020053065 A KR 20020053065A KR 1020027004128 A KR1020027004128 A KR 1020027004128A KR 20027004128 A KR20027004128 A KR 20027004128A KR 20020053065 A KR20020053065 A KR 20020053065A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- zinc
- metalloproteinase
- lyophilized
- composition
- Prior art date
Links
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims description 27
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 9
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- -1 about 18 to about 22 Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101710196208 Fibrinolytic enzyme Proteins 0.000 description 1
- 108010090109 Fibrolase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 238000007496 glass forming Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 금속단백질 분해효소 섬유소 용해제 (섬유소 분해효소 또는 NAT)를 함유하는 냉동 및 동결건조된 조성물, 상기 동결건조된 조성물을 제조하는 방법 및 동결건조된 조성물을 재구성하는 키트 및 방법에 관한 것이다.
Description
일반적으로, 폴리펩티드는 수성 상태에서 겨우 안정하며 가공 및 보관하는 동안 화학적·물리적으로 분해되어 생물학적 활성을 잃는다. 수용액에서 부딪히는 또 다른 문제점은 특히 탈아미드화 및 펩티드 결합 절단과 같은 가수분해이다. 이러한 효과들은 치료적으로 활성이 있는 폴리펩티드에 대하여 생물학적 활성에 근거한 특정 투여량으로 인체에 투여하기로 되어 있는 것에 심각한 문제점을 나타낸다.
폴리펩티드류의 분해를 줄이기 위해 물-기저 약학적 조성물은 일반적으로 사용전까지 냉장 또는 냉동 보관한다. 한 대안으로서, 특히 폴리펩티드가 액체 조성물에서 상대적으로 불안정할 때 동결 건조 방식이 때로 사용되어 오랜 보관 기간동안 폴리펩티드를 안정시킨다. 동결 건조 사이클은 일반적으로 세 단계로 구성된다 : 동결, 일차 건조 및 이차 건조 : Williams 및 Polli, Journal of Parenteral Science and Technology, 제 38 권 2 호, 48 - 59 쪽 (1984). 동결단계에서, 용액이 적절히 냉동될 때까지 냉각시킨다. 용액 속에 있는 다량의 물이 이 단계에서 얼음을 형성한다. 얼음은 제 1 건조 단계에서 승화하는데, 이는 진공을 이용하여 얼음의 증기압 이하로 용기 압력을 저하시켜서 수행된다. 마지막으로, 이차 건조 단계에서, 흡수되었거나 결합된 물을 감소된 용기압하 승온된 저장 온도에서 제거한다. 이 과정은 동결건조된 케이크로 알려진 물질을 생성한다. 다음, 이 케이크를 사용전에 재구성한다.
동결건조된 물질에 대한 표준 재구성 실시는 순수한 물을 동일한 양으로 다시 첨가하는 것으로(일반적으로 동결건조 동안 제거된 양과 동일), 항균제의 희석액을 경구 투여용 약제를 제조할 때 사용하는 때도 그러하다 : Chen, Drug Development and industrial Pharmacy, 18 권 11 및 12 호, 1311 - 1354 쪽 (1992).
동결건조는 폴리펩티드 용액으로부터 과량의 물을 제거하는 최선의 방법 중 하나로 간주되고 있다. 이러한 냉각 - 건조 방법은 장기 보관 동안 취급시 안정하고 믿을 수 있는 제품을 생성할 수 있다. 동결건조된 생성물은 상온에서 보관할 수 있고 따라서 취급하거나, 냉장을 이용할 수 없는 외국 시장과 같은, 지리적으로 더 넓은 시장으로 유통시키는 데 더 용이하다.
특정의 경우 부형제는 냉동 - 건조된 제품에 대한 안정화제로서 역할을 하는 것으로 알려져 있다 : Carpenter 등, Developments in Biological Standardization, 74 권 225 - 239 쪽 (1991). 예를 들어, 공지된 부형제는 폴리올류(만니톨, 소르비톨 및 글리세롤을 포함) ; 당류(글루코스및 수크로스 포함) ; 및 아미노산류(알라닌, 글리신 및 글루탐산 포함).
또한, 폴리올류 및 당류는 폴리펩티드류가 냉동 및 건조시 유발되는 손상으로부터 보호하고 건조된 상태에서 보관하는 동안 안정성을 향상시키기 위해 때때로 사용한다. 일반적으로, 당류, 특히 이당체는 냉동 - 건조 과정 및 보관하는 동안 효과적이다. 다른 종류의 분자, 단당체 및 이당체 및 PVP 와 같은 중합체를 포함하는 분자들이 또한 동결건조된 제품의 안정화제로 알려져 있다.
발명의 요약
본 발명은 섬유소 분해효소 및 "신규의 대체 혈전용해제[novel acting thrombolytic (NAT)]" 의 안정한 약학적 조성물들에 관한 것으로, 이의 일부는 냉동 상태에서 저장하기 용이한 액체 조성물이고, 나머지 것은 동결건조에 적합한 것에 관한 것이다.
섬유소 분해효소 및 NAT 의 섬유소 용해 특성 때문에, 본 발명의 조성물은 생체내에서 응혈을 분해하는 데 유용하고 그러한 목적으로 치료적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 목적상, 용어 "NAT" 는 SEQ ID NO : 1 로 특징되는, 섬유소 용해 활성을 갖는 금속단백질 분해효소(metalloproteinase)를 지칭한다. NAT 폴리펩티드는, 동일한 폴리펩티드를 암호화하고 있는 상이한 서열의 임의의 DNA 분자가 하기 언급되는 방법에 따라서 발현 및 제조하는 데 사용될 수 있지만, SEQ ID NO : 2 의 cDNA 분자에 의해 암호화된다.
섬유소 분해효소는 과학 및 특허 문헌상에 설명된 공지의 금속단백질 분해효소이다 : Randolph 등의 Protein Science, Cambridge University Press (1992), 590 - 600 쪽 및 1989 년 7 월 12 일에 공개된 유럽 특허 출원번호 0 323 722 (Valenzuela 등)를 참조하라. 전형적으로, 본 발명의 조성물들에 사용된 섬유소 분해효소는 SEQ ID NO : 3 에 관계된 것으로 이는 SEQ ID NO : 4 의 cDNA 분자(동일한 아미노산 서열을 암호화하는 변이체)로 암호화된다.
섬유소 분해효소 및 NAT 는 플라스미노겐 활성체인 유로키나제, 스트렙토키나제 및 tPA 와 같이, 생체내에서 응혈을 치료하기 위한 다른 치료제와는 구별된다. 이러한 다른 제제와는 달리, 섬유소 분해효소 및 NAT 는 혈전에 직접적으로 작용하는 피브린 및 피브리노겐 둘다를 분해한다.
본 발명의 약학적 조성물은 섬유소 분해효소 또는 NAT 의 치료적 유효량에 더하여, 아연 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제를 가지거나 가지지 않은 증량제를 약학적으로 용인가능한 완충액에 포함하며, 이는 서로 조합하여 오랜 기간 보관될 수 있는 안정한 냉동 또는 동결 건조 제품을 제공한다.
본 발명의 한 양상에 있어서, 본 발명은 섬유소 분해효소 또는 NAT, 수용성 아연염, 구연산 완충액, 선택적으로 수용성 칼슘염류로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 안정화제 및 선택적으로, 증량제(예를 들어, 만니톨)를 포함하는 냉동가능한 액체 의학 조성물을 제공한다.Tween 80 (미국 일리노이 저니 소재 비에이에스에프에서 입수)과 같은 계면활성제를 또한 사용하여 냉동 - 해동 안정성을 높일 수 있다. 트리스 완충액(미국 미주리주 세인트 루이스 소재 시그마에서 입수) 또는 pH 7.0 이상의 완충 능력을 갖는 다른 완충액을 첨가하여 pH 를 7.4 또는 그 이상으로 안정화시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 있어서, 상기 약학적 조성물은 섬유소 분해효소 또는 NAT, 아연 안정화제(예를 들어, 수용성 아연염) 및 구연산 완충액을, 다른 부형제(예를 들어, 만니톨, 글리신 등과 같은 증량제)와 함께 또는 사용하지 않고, 포함하는 동결건조 가능한 또는 동결건조된 약학적 조성물일 수 있다. 동결건조된 조성물은 또한 수크로스 또는 트레할로즈와 같은 이당류를 냉동보호제로 함유할 수 있다. Tween 80 과 같은 계면활성제를 첨가하여 금속단백질 분해효소(섬유소 분해효소 또는 NAT)에 가해지는 동결건조 스트레스에 대하여 보호할 수 있다. pH 는 이상적으로는 pH 8.0 ± 0.5 에서 유지될 것이며, 이 범위의 pKa를 갖는 적절한 완충액을 사용한다(예를 들어, 트리스).
본 발명은 또한 (i) 섬유소 분해효소 또는 NAT 를 완충액 및 수용성 아연염은 물론 임의의 바람직한 선택적 성분과 혼합하고 (ii) 이 혼합물을 동결건조시키는 단계를 포함하는, 동결건조된 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 전술한 동결건조된 조성물을 갖는 제 1 용기 및 생리적으로 용인가능한 상기 조성물용 용매를 갖는 제 2 용기를 포함하는, 수성 약학적 조성물 제조용 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기 동결건조된 조성물을 재구성하고, 재구성된 조성물을 혈전 용해가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명은 섬유소 용해제를 함유하는 신규한 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 섬유소 분해효소(fibrolase) 및 "신규의 대체 혈전 용해제"(NAT)의 냉동액 및 동결 건조 조성물은 물론 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
다양한 숙주 - 벡터 시스템을 사용하여 당해 분야의 숙련자에게 공지된 재조합 발현용 표준 방법에 따라서, 암호화 서열을 섬유소 분해효소 또는 NAT 폴리펩티드로 발현시킬 수 있고, 이로써 상기 조성물에 사용될 수 있는 섬유소분해적으로 활성인 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 이러한 계들은 바이러스(예를 들어, 우두 바이러스, 아데노바이러스, 등)로 감염된 포유동물 세포계와 같은 진핵 세포계 ; 바이러스(예를 들어, 바쿨로바이러스)에 감염된 곤충 세포계 ; 효모 벡터를 포함하는 효모와 같은 미생물 ; 또는 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 로형질전환된 박테리아(예를 들어, E. coli)와 같은 원핵 세포계를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 벡터들의 발현 인자는 이의 강도 및 특이성에서 다양하다. 사용되는 숙주 - 벡터계에 따라 적절한 여러 전사 및 번역 인자들 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 효모 발현계(예를 들어, 피히아 파스토리스)는 그의 큰 효율 때문에 재조합 발현에 사용된다. 이러한 계의 상세한 설명은 미국 특허 번호 제 4,855,231 호(Stroman 등), 제 4,812,405 호(Lair 등), 제 4,818,700 호(Cregg 등), 제 4,885,242 호(Cregg) 및 제 4,837,148 호(Cregg)를 참조할 수 있고, 이들의 내용은 본 내용에 참고문헌으로 도입된다. 이러한 계에서 섬유소 분해효소의 발현은 전형적으로는 SEQ ID NO : 5 의 DNA 분자를 포함할 것이며, 이는 "프리프로" 서열(누클레오티드 1 - 783)에 더하여 "성숙한" 폴리펩티드(누클레오티드 784 - 1392)를 암호화한다. 이러한 계에서 NAT 의 발현은 전형적으로 SEQ ID NO : 6 의 DNA 분자를 포함하며, 이는 "프리프로" 서열(누클레오티드 1 - 783)에 더하여 "성숙한" 폴리펩티드(누클레오티드 784 - 1386)를 암호화한다.
NAT 및 이의 제조 방법에 관한 자세한 사항은, 본 발명과 동시에 출원되었으며, 본 발명의 참고문헌에 수록된, 공동 출원인의 공계류중인 특허 출원 번호 제 호 (대리인 참조번호 A - 596)에서 볼 수 있다.
일단 상기 폴리펩티드(섬유소 분해효소 또는 NAT)가 제조되어 정제되고 활성에 대해 분석되면(당해 분야의 숙련자에게 공지된 섬유소 용해제에 대한 방법을 사용하여), 이는 본 발명에 따라서 약학적 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물에서(냉동되었건 동결건조되었건 간에), 안정화제(이는 또한 "유리 - 형성 첨가제" 로서 지칭될 수 있다)를 첨가하여, 어느 경우이건 간에, 섬유소 분해효소 또는 NAT 의 침전 및 화학적 분해를 방지 또는 감소시킨다. 실온에서 흐릿한 또는 뿌연 조성물은 상기 폴리펩티드가 침전된 것을 가리킨다. 용어 "안정화제" 는 수성 매질에서 섬유소 분해효소의 응집 또는 다른 물리적 분해는 물론 화학적 분해(예를 들어, 자가 분해, 탈아미드화, 산화 등)를 방지할 수 있는 부형제를 의미한다.
아연 안정화제, 보다 상세하게는 수용성 아연염을 첨가하는 것은, 무기 또는 다른 형태의 유기화합물을 사용하여 응집 및/또는 폴리펩티드 분해를 방지하는 제제형(formulation)에 비하여, 각 형태의 조성물에서 금속단백질 분해효소의 안정성을 높인다. 특히, 0.01 밀리몰(mM) 이상의 아연 농도는 금속단백질 분해효소를 안정화시킬 것이지만, 1 mM 이상의 아연 농도는 섬유소 분해효소 또는 NAT 의 용해도를 상당히 제한한다.따라서, 약 0.01 mM 내지 약 1 mM 의 범위가 제시된다. 적절한 아연염의 예는 아세트산 아연, 황산 아연 및 염화 아연이다.
본 발명에 따른 냉동된 액체 조성물은, 특히 선택적으로(필수적이 아닌) 또한 추가적인 안정화제로서 수용성 칼슘염을 포함한다. 이의 예는 아세트산 칼슘, 황산 칼슘 또는 염화 칼슘이고, 이들은 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.02 mM 및 더욱 바람직하게는 약 0.01 ± 0.002 mM 의 농도로 존재한다.
바람직하다면, 수크로스, 트레할로즈 또는 글리신과 같은, 약학적 조성물에 통상적으로 포함되는 다른 안정화제들을 상술한 것에 더하여 사용할 수 있다. 전형적으로, 그러한 안정화제들은 예를 들어, 약 0.1 % 내지 약 0.5 % (w/v) 의 소량으로 첨가할 수 있다. Tween 20 또는 Tween 80 (BASF)과 같은 계면활성 안정화제를 통상적인 양으로 첨가할 수 있다.
바람직하다면, 상기 냉동 액체 및 동결건조된 조성물은 또한 증량/삼투 조절제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 만니톨을 약 2 중량/부피 % 내지 약 8 중량/부피 % 의 농도로, 통상적으로는 약 5 % (w/v)의 농도로 첨가될 수 있다.
약학적으로 용인가능한 완충액 및 pH 의 선택은 또한 본 조성물의 안정성에 영향을 끼치는 것으로 발견되었다. 섬유소 분해효소 또는 NAT 는 중성 pH (7.0) 이상에서 가장 안정하다. 7.0 이하의 pH 에서는 냉동 조성물이 해동될 때 또는 동결건조된 조성물이 재구성될 때, 금속단백질 분해효소의 상당한 침전이 일어난다. 상기 조성물에 존재하는 완충액 계는 재구성된 조성물은 물론 동결건조 전의 용액에서 생리적으로 적합한 것으로 및 바람직한 pH 를 유지하는 것으로 선택된다. 바람직하게, 완충액은 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.5 의 범위에서 pH 완충 능력을 갖는다.
특히, 구연산 완충액(예를 들어, 구연산 또는 구연산염)이 바람직하게는 약 20 mM 내지 약 110 mM 의 농도로, 가장 바람직하게는 냉동 액체 조성물에서는 약 100 mM 및 동결건조된 조성물에서는 약 20 mM 의 농도로 함유되는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서, 구연산염은 완충제 및 안정화제 둘다로 사용된다. 산 형태 그 자체 또는 이의 염을 사용하든지 간에, 구연산 완충액을 선택하여 상기 조성물의 pH 를 상술한 바와 같이 바람직한 범위내의 수치로 조절할 것이다(동결건조된 조성물의 경우, 재구성된 후에). 트리스와 같은 추가의 완충제를 적절하게 유효한 양으로 첨가하여 pH 7.0 이상의 적절한 완충 능력을 유지할 수 있다.
냉동될 적절한 액체 조성물은 pH 7.4 에서 용해된 섬유소 분해효소 또는 NAT 외에, 아세트산 아연을 약 0.08 mM 내지 약 0.12 mM 의 농도로, 아세트산 칼슘을 약 0.008 mM 내지 약 0.012 mM 의 농도로, 구연산(또는 구연산 나트륨)을 약 95 mM 내지 약 105 mM 의 농도로 함유할 것이다. 다른 바람직한 액체 조성물은, 약 pH 8.0 에서 섬유소 분해효소 또는 NAT, 아세트산 아연 약 0.08 mM 내지 약 0.12 mM, 구연산(또는 구연산 나트륨) 약 18 mM 내지 약 22 mM, 트리스 약 0.02 mM 내지 약 0.06 mM, 만니톨 약 3 % 내지 약 6 % (w/v) 및 Tween 80 약 0.008 % 내지 약 0.012 % (w/v)를 함유할 것이다.
바람직한 동결건조 가능한 조성물은, 약 pH 8.0 에서 섬유소 분해효소 또는 NAT 외에, 황산 아연 약 0.08 mM 내지 약 0.12 mM, 구연산(또는 구연산 나트륨) 약 18 mM 내지 약 22 mM, 트리스 약 3 mM 내지 약 6 mM, 만니톨 약 3 % 내지 약 6 %(w/v) 및 Tween 80 약 0.008 % 내지 약 0.012 % (w/v)를 함유할 것이다.
본 발명에 따른 모든 조성물에 대하여, 섬유소 분해효소 또는 NAT 는 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml 의 농도로 존재하며 약 5 mg/ml 내지 약 40 mg/ml 의 농도가 더욱 바람직하고, 약 10 mg/ml 내지 약 15 mg/ml 의 농도가 가장 바람직하다.
이러한 조성물의 부형제의 상대적 비율은 몇 가지 인자에 의존한다. 예를 들어, 금속단백질 분해효소 및 증량제(예를 들어, 만니톨)의 양은 조성물을 안정화시키는 데 필요한 아연(및 칼슘, 존재한다면)의 양에 영향을 끼친다. 상기 조성물에 사용되는 안정화제의 양은 동결건조 또는 다른 과정 중에 또는 저장시 섬유소 분해효소 또는 NAT 의 구조적 일체성을 유지하는 데 필요한 양에 좌우될 것이다.
당해 분야의 공지된 다른 부형제는, 섬유소 분해효소 또는 NAT 와 생리적으로 양립할 수 있고 전혀 위해를 가하지 않는다면, 또한 본 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 방부제, 등장강도 조절 제제, 항산화제 또는 다른 중합체(예를 들어, 점도 조절제 또는 증량제)와 같은 첨가제를 소량 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련자들은 다른 약학적 조성물에 대한 지식 및 실험에 근거하여 약학적으로 유용한 적절한 시약을 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, Reminton's Pharmaceutical Sciences (최신판), Mack Publishing Company, Easton, PA 를 참조하라.
상기 조성물들은 냉동 조성물의 경우 - 30 ℃ 에서 적어도 2 년간, 동결건조된 조성물의 경우 2 ℃ 내지 8 ℃ 에서 2 년간 안정적이라고 예상된다. 이러한 장기 안정성은 약학 제품의 수명을 연장시키고 멀리선적하는 것에 유익하다.
다른 양상에서, 본 발명은 또한 다음 단계를 포함하는 동결건조된 조성물을 제조하는 방법을 제공한다 :
(a) 섬유소 분해효소 또는 NAT 를 함유하지 않은 상기 조성물 성분을 함유하는 혼합물의 pH 를 pH 7.6 내지 pH 8.2 로 조절하는 단계 ;
(b) 섬유소 분해효소 또는 NAT 함유 용액을 단계 (a) 의 조성물 용액으로 완충액 교환한 다음, 계면활성제의 유효량을 첨가하는 단계 ; 및
(c) 단계 (b) 의 혼합물을 동결건조하는 단계.
섬유소 분해효소 또는 NAT 및 부형제의 유효량을, 재구성 매질, 예를 들어, 선택된 투여경로에 적합하고 금속단백질 분해효소에 부정적으로 간섭하지 않는 용매, 예를 들어, 멸균수, 생리적 염류 용액, 글루코스 용액 또는 다른 수성 용매(예를 들어, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 부틸 알콜 또는 이의 혼합물) 및 선택적으로 항균제와 같은 다른 성분을 사용하여 재구성시, 건조된 섬유소 분해효소 또는 NAT 의 응집을 감소시키는 데 유효한 조건하에서 혼합한다.
상기 부형제는 동결건조 전에 적절한 시간에 상기 금속단백질 분해효소와 혼합될 수 있다. 부형제 및 금속단백질 분해효소를 혼합하는 데 걸리는 시간은 적절한 혼합물을 제조하는 데 충분한 기간이어야 한다 ; 바람직하게, 혼합은 약 1 내지 약 30 분간 수행될 것이다.
이후, 제형화된 금속단백질 분해효소는 표준 방법을 사용하여 동결건조, 저장 및 재구성될 수 있다[Pikal, 상기 문헌 참조]. 섬유소 분해효소 또는 NAT 가 냉동 - 건조 및 재구성되는 특수한 조건은, 금속단백질 분해효소를 분해하고 안정화제에 불리하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 동결건조 사이클은 - 40 ℃ 에서 조성물을 냉동하고, 냉동된 시료를 - 12 ℃ 에서 어닐링하고, - 30 ℃ 내지 - 35 ℃ 에서 20 내지 50 시간동안 일차 건조시키며 20 ℃ 에서 20 내지 40 시간동안 이차 건조시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 재구성된 조성물은 재구성된 후 빨리 사용한다.
NAT 및 섬유소 분해효소 둘다 혈전의 위치로 국소적으로 최선적으로 수송되어 최대의 효과적인 치료를 나타내게 한다. 섬유소 분해효소와 같이, NAT 는 일반 순환에서 α2고분자글로불린에 의해 공유결합된다. α2고분자글로불린과 복합되어 있기는 하나, 섬유소 분해효소나 NAT 중 어느 것도 목표 기질(예를 들어, 피브린 또는 피브리노겐)에 접근할 수 없고 α2고분자글로불린의 최대 고유 농도가 넘지 않는다면 및 넘을 때까지 크게 유효하지 않다. 따라서, 본 발명의 조성물은 동맥내 또는 정맥내 카테터화를 통해 혈전으로 직접적으로 투여되는 것이 바람직하다.
특정 실시형태의 기술
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실시예 1 - 3 에 사용된 재조합 NAT (SEQ ID NO : 1)는 피. 파스토리스에서의 발현으로 생성되었다. 적절한 발현계 및 방법에 관한 자세한 사항은 상기 언급된 Stroman 등, Lair 등, Cregg 등 및 Cregg 특허 등에서 볼 수 있다. 모든 화학물질은 분석 또는 USP 등급이었다.
실시예 1
냉동 액체 조성물의 제조
구연산 100 mM, 아세트산 칼슘 0.01 mM, 황산 아연 0.1 mM 을 함유하는 수용액을, pH 를 7.4 로 유지시키면서 성분을 혼합하여 제조한다. NAT - 함유 용액을 투석으로(대안적으로는 한외여과를 사용할 수 있다) 상기 용액과 완충액 교환한다. 결과적으로 생성된 NAT 용액을 10 mg/ml 로 농축시키고 사용할 때까지 - 30 ℃ 의 온도로 냉동 저장한다.
실시예 2
동결건조된 조성물의 제조
동결건조 가능한 조성물의 제조.트리스 5 mM, 구연산 20 mM, 만니톨 5 % (w/v), 수크로스 0.5 % (w/v), 및 황산 아연 0.1 mM 을 함유하는 수용액을, pH 를 8.0 으로 조절하면서 성분들을 혼합하여 제조하였다. NAT 함유 용액을 투석으로(대안적으로는 한외여과법을 사용할 수 있다) 상기 용액과 완충액 교환하였다. 결과적으로 생성된 NAT 용액을 10 내지 12 mg/ml 로 농축시켰다. Tween 80 을 최종 농도 0.01 % (w/v)로 첨가하였다. 용액을 동결건조때 까지 2 - 8 ℃ 의 온도에서 저장하였다.
동결건조된 제품을 위한 냉동 - 건조 사이클.상기 제조된 조성물을 먼저 동결건조기에서 - 40 ℃ 의 온도로 냉동시켰다. 어닐링 온도는 - 12 ℃ 에서 정해졌다 ; 일차 건조 온도는 - 30 ℃ 에서 정해졌다 ; 이차 건조 온도는 20 ℃ 에서 정해졌다. 결과적으로 생성된 냉동 - 건조 케이크는 양호한 외관을 보여주었고, 칼 피셔 적정법으로측정한 결과 3 % 이하의 물을 함유하고 있었다. Fischer, Angew Chemie, 48 권, 394 쪽 (1935)를 참조하라. 상기 냉동 - 건조 과정을 마친 후, 동결건조된 케이크를 바이알에 넣고 상기 동결건조기에서 상부 금속 선반을 가압하여 누름으로써 진공하에서 고무 마개로 완전히 밀봉하였다. 13 - mm 플립 - 오프 알루미늄 마개로 틀을 잡고 상이한 온도로 정해진 항온기에 두었다.
실시예 3
재구성된 동결건조 시료의 분석
시료의 시간대 분석.시료 바이알을 소정의 시간 간격으로 항온기로부터 꺼내어 시간대 분석을 실시한다. 먼저 동결건조된 시료 케이크를 멸균수, 예를 들어, "주사용 물"(Water - for - injection, 미국 캘리포니아 이르빈 소재 맥거우에서 입수)로 재구성하였다. 재구성된 시료 용액의 투명도를 시각적으로 조사하였다. 이러한 동결건조된 시료에 남아있는 용해된 NAT 를 정량하기 위해, 여과된 용액을 HPLC, UV-Vis 분광분석 및 효소 활성으로 분석하였다.
상기 분석에 근거하여, 동결건조된 제품의 재구성 후에 90 % 가 넘는 NAT 가 회복되었다.
UV/Vis 흡광도.NAT 용액 150 - 200 μl 를 석영 유리 수프라실 1 - cm 투과 길이 울트라 - 마이크로셀에 넣었다. UV/Vis 흡광도를 HP 8452A 다이오드 - 어레이 분광계(미국 델라웨어 윌밍턴 소재 휴렛-팩커드 컴파니에서 입수) 상에서 측정하였다. 아미노산 조성물로부터의 계산에 근거하여, NAT 농도를 280 nm 에서 A0.1 %= 1.05 를 사용하여 결정하였다[Edelhoch, Biochemistry, 6 권 1948 - 1954 쪽 (1967)]. 상기 동결건조된 생성물을 재수화한 후, 350 나노미터(nm)에서 흡광도 측정시 감지할 만한 혼탁도가 발견되지 않았다.
고성능 액체 크로마토그래피.데이터 수득용 HP 3D 을 구비한 HP 1050 액체 크로마토그래피 시스템(휴렛 - 팩커드 콤파니에서 입수)을 사용하여 NAT 시료의 HPLC 분석을 실행하였다. HP 다이오드 - 어레이 검출기를 사용하여 280 nm 및 214 nm 에서의 흡광도로 NAT 종을 검출하였다.
역상 HPLC (RP - HPLC)의 경우, 시료를 51.5 % 완충액 A (2 % 이소프로판올, 0.1 % TFA) 및 48.5 % 완충액 B (90 % 아세토니트릴, 2 % 이소프로판올, 0.1 % TFA)로 구성되고 0.6 ml/분의 유동 속도로 움직이는 이동상의 조르백스 300SB - C8 컬럼(4.6 x 250 mm)으로 주입하였다. 완충액B 는 6 분간 고정시킨 다음 20 분간에 걸쳐 51 % 까지 증가시켰다. 이 농도를 1 분간 고정시킨 후, 8 분간 증가시키고 90 % 에서 5 분간 유지하였다. 최종적으로, 완충액 B 는 3 분간에 걸쳐 48.5 % 로 되돌아 왔다. 이러한 방법으로 측정된 NAT 의 동결건조후 회복율은 92 % 이상이었다.
이온 교환 HPLC (IEX - HPLC)의 경우, 90 % 완충액 A (20 mM 트리스, pH 8.5) 및 10 % 완충액 B (20 mM 트리스, 250 mM NaCl, pH 8.5)로 구성되고 0.5 ml/분의 유동 속도로 움직이는 이동상의 토소하스 DEAE - 5PW 컬럼(7.5 x 75 mm)(미국 앨라배마 먼트거머리빌 소재 토소하스에서 입수)에 시료를 주입하였다. 그런 다음, 구배를 적용하여 10 % 완충액 B 에서 75 % 완충액 B 로 20 분내에 증가시킨 다음, 75 % 완충액 B 에서 90 % 완충액 B 로 1 분내에 증가시켰다. 그런 다음, 완충액 B 를 5 분간 유지한 후 4 분내에 10 % 완충액 B 로 내렸다. 이러한 방법으로 측정된 NAT 의 동결건조후 회복율은 90 % 이상이었다.
크기 배제(size - exclusion) 크로마토그래피의 경우, 시료를 토소하스 G-2000 SWXL 컬럼(300 x 7.8 mm)에 적하하였다. 15 mM 인산 나트륨, pH 7.0 및 0.140 M 염화 나트륨을 함유하는 완충액을 사용하여 등용매용리를 0.8 ml/분의 유동 속도로 적용하였다. 이러한 방법으로 검출된NAT 의 동결건조후 회복율은 95 % 이상이었다.
생분석.피브린 응고물에 대한 활성을 분석하였다. 0.01 내지 1.0 mg/ml 범위의 NAT 연속 희석물의 작은 분획물들은 96-웰 플레이트상에 미리 형성된 피브린 응고물에 적하하였다. 상기 시료들을 18 시간 동안 항온처리하고 500 nm 에서의 흡광도로 혈전 용해를 정량화하였다. 다양한 제제형에 대하여 흡광도 대 NAT 농도의 그래프를 준비된 NAT 표준 그래프와 비교하여 상대적인 활성을 측정하였다. 대조 시료(비 동결건조)에 비하여 동결건조후 NAT 의 섬유소 용해 활성에서 측정할 만한 차이가 없었다.
냉동된 액체 조성물을 4 ℃ 에서 해동하고 동일한 방식으로 실험한 결과 유사한 결과를 얻었다.
상기 발명을 명확히 이해시키기 위해 상세히 설명하였다. 또한 청구의 범위에서 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한도내에서 기타 다른 조합이 이루어질 수 있음은 명백할 것이다.
실시예 4
NAT 대신 재조합 섬유소 분해효소를 사용하여 실시예 1 및 2 의 과정을 반복하여 유사한 냉동 액체 및 동결건조된 약학적 조성물을 생성하였다.
Claims (21)
- 섬유소 분해효소 및 신규의 대체 혈전용해제(NAT)로 이루어진 군으로부터 선택한 금속단백질 분해효소 섬유소 용해제, 아연 안정화제 및 선택적으로 증량제를 약학적으로 용인가능한 완충액에 함유하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 아연 안정화제는 황산 아연, 아세트산 아연 및 염화 아연으로 이루어진 군으로부터 선택한 수용성 아연염임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 완충액은 구연산 또는 수용성 구연산염임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 증량제는 만니톨임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, pH 가 약 6.5 내지 약 8.5 의 범위임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 냉동 액체 형태임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 선택적으로 수용성 칼슘염을 함유함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 수용성 칼슘염은 아세트산 칼슘, 황산 칼슘 및 염화 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 동결건조시킴을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 금속단백질 분해효소는 SEQ ID NO : 1 의 아미노산 서열을 가짐을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 섬유소 분해효소 및 신규의 대체 혈전용해제(NAT)로 이루어진 군으로부터 선택한 금속단백질 분해효소 섬유소 용해제 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 황산 아연 약 0.08 내지 약 0.12 mM, 아세트산 칼슘 약 0.008 mM 내지 약 0.012 mM 및 구연산 또는 구연산 나트륨 약 95 내지 110mM 을 함유하며 pH 약 7.4 인 수성 약학적 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 구연산 100 mM, 아세트산 칼슘 0.01 mM 및 황산 아연 0.1 mM 을 함유하는 수용액에 금속단백질 분해효소 10 mg/ml 를 함유하는 약학적 조성물.
- 섬유소 분해효소 및 신규의 대체 혈전용해제(NAT)로 이루어진 군으로부터 선택한 금속단백질 분해효소 섬유소 용해제 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 아세트산 아연 약 0.08 내지 약 0.12 mM, 구연산 또는 구연산 나트륨 약 18 내지 약 22 mM, 트리스 약 0.02 내지 약 0.06 mM, 만니톨 약 3 내지 약 6 % (w/v) 및 Tween 80 약 0.008 내지 약 0.012 % (w/v)를 함유하며, pH 약 8.0 인 수성 약학적 조성물.
- 섬유소 분해효소 및 신규의 대체 혈전용해제(NAT)로 이루어진 군으로부터 선택한 금속단백질 분해효소 섬유소 용해제 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 황산 아연 약 0.08 내지 약 0.12 mM, 구연산 또는 구연산 나트륨 약 18 내지 약 22 mM, 트리스 약 3 내지 약 6 mM, 만니톨 약 3 내지 약 6 % (w/v) 및 Tween 80 약 0.008 내지 약 0.012 % (w/v) 및 선택적으로 수크로스 약 0.1 내지 약 0.5 % (w/v)를 함유하며, pH 약 8.0 인 수성 약학적 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 금속단백질 분해효소 12 mg/ml, 트리스 5 mM, 구연산 20 mM, 만니톨 5 % (w/v), 수크로스 0.5 % (w/v), Tween 80 0.01 % (w/v) 및 황산 아연 0.1 mM 을 함유하며, pH 약 8.0 임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 다음 단계를 포함하는 동결건조된 조성물을 제조하는 방법 :(a) 섬유소 분해효소 및 신규의 대체 혈전용해제(NAT)로 이루어진 군으로부터 선택한 금속단백질 분해효소, 아연염, 증량제, 안정화 이당체 및 계면활성제를 완충액에서 혼합물로 형성하는 단계, 및(b) 단계 (a) 의 혼합물을 동결건조하는 단계.
- 제 16 항에 있어서, 상기 조성물의 pH 는 동결건조 전에 약 7.8 내지 약 8.2 로 조절하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 다음 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법 :(a) 아연염, 증량제 및 안정화 이당체를 함유하는 용액의 pH 를 pH 7.6 내지 8.2 로 조절하는 단계,(b) 금속단백질 분해효소 함유 용액을 단계 (a) 의 용액과 완충액 교환한 후, 상기 계면활성제의 유효량을 가하는 단계, 및(c) 단계 (b) 의 혼합물을 동결건조하는 단계.
- 제 18 항의 방법으로 제조한 동결건조된 약학적 조성물.
- 동결건조된 제 1 항의 수성 약학적 조성물을 재구성하고, 재구성된 조성물을 혈전 용해가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 섬유소 분해효소 및 신규의 대체 혈전용해제(NAT)로 이루어진 군으로부터 선택한 금속단백질 분해효소 섬유소 용해제의 동결건조된 조성물을 갖는 제 1 용기 및 상기 동결건조된 조성물에 대해 생리적으로 용인가능한 용매를 갖는 제 2 용기를 포함하는, 수성 약학적 조성물 제조용 키트.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US?09/411,335? | 1999-10-01 | ||
| US09/411,335 US6440414B1 (en) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020053065A true KR20020053065A (ko) | 2002-07-04 |
| KR100717435B1 KR100717435B1 (ko) | 2007-05-14 |
Family
ID=23628514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027004128A KR100717435B1 (ko) | 1999-10-01 | 2000-09-29 | 섬유소 용해제를 함유하는 약학적 조성물, 동결건조시킨 조성물을 제조하는 방법 및 수성의 약학적 조성물을 제조하기 위한 키트 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6440414B1 (ko) |
| EP (2) | EP1438967A3 (ko) |
| JP (1) | JP2003510369A (ko) |
| KR (1) | KR100717435B1 (ko) |
| CN (2) | CN101209347A (ko) |
| AT (1) | ATE262923T1 (ko) |
| AU (1) | AU769313B2 (ko) |
| BG (1) | BG106578A (ko) |
| BR (1) | BR0014420A (ko) |
| CA (1) | CA2385966A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ20021033A3 (ko) |
| DE (2) | DE60009529T2 (ko) |
| DK (1) | DK1220685T3 (ko) |
| EA (2) | EA004627B1 (ko) |
| ES (2) | ES2224917T1 (ko) |
| HK (1) | HK1049112B (ko) |
| HU (1) | HUP0202654A3 (ko) |
| IL (1) | IL148842A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA02003197A (ko) |
| NO (1) | NO20021500L (ko) |
| NZ (4) | NZ540967A (ko) |
| PL (1) | PL355016A1 (ko) |
| PT (1) | PT1220685E (ko) |
| SG (1) | SG148823A1 (ko) |
| SK (1) | SK4242002A3 (ko) |
| WO (1) | WO2001024817A2 (ko) |
| YU (1) | YU23302A (ko) |
| ZA (1) | ZA200202400B (ko) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5149470B2 (ja) | 1999-02-22 | 2013-02-20 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規のアルブミンを含有していない第ｖｉｉｉ因子処方物 |
| US6261820B1 (en) | 1999-10-01 | 2001-07-17 | Amgen Inc. | Fibronolytically active polypeptide |
| US6440414B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-08-27 | Amgen Inc. | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |
| US6455269B1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-09-24 | Amgen, Inc. | Method for localized administration of fibrinolytic metalloproteinases |
| US7033776B2 (en) | 1999-12-17 | 2006-04-25 | Amgen Inc. | Method for treatment of indwelling catheter occlusion using fibrinolytic metalloproteinases |
| DE10149030A1 (de) * | 2001-10-05 | 2003-04-10 | Viscum Ag | Stabile galenische gefriergetrocknete Arzneimittelzubereitung von rViscumin |
| US20050239746A1 (en) * | 2002-02-01 | 2005-10-27 | Penkler Lawrence J | Pharmaceutical composition |
| WO2003068805A2 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states |
| US6803046B2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-12 | Bracco International B.V. | Sincalide formulations |
| JP5201992B2 (ja) * | 2004-12-15 | 2013-06-05 | バイオビトラム・アクテイエボラーグ（パブリツク） | ケラチノサイト増殖因子の治療用製剤 |
| KR20080076907A (ko) * | 2005-11-18 | 2008-08-20 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신나미드 유도체의 제조 방법 |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| KR100807692B1 (ko) * | 2006-11-08 | 2008-02-28 | 신라대학교 산학협력단 | 혈전용해성 메탈로프로테아제 및 이를 포함하는 조성물 |
| EP1958618A1 (de) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Octapharma AG | Verfahren zur Gefriertrocknung mit optimierter Rekonstitution von Biopolymeren |
| CA2742328C (en) | 2008-11-07 | 2019-02-26 | Baxter International Inc. | Factor viii formulations |
| KR20120050442A (ko) * | 2009-07-10 | 2012-05-18 | 쓰롬보제닉스 엔.브이. | 플라스미노겐 및 플라스민의 변이체 |
| CN102000022A (zh) * | 2010-11-23 | 2011-04-06 | 郑州大学 | 注射用重组双功能纤溶酶冻干制剂及其制备方法 |
| CA2823491A1 (en) | 2011-01-05 | 2012-07-12 | Thrombogenics Nv | Plasminogen and plasmin variants |
| US9644196B2 (en) | 2011-08-12 | 2017-05-09 | Thrombogenics Nv | Plasminogen and plasmin variants |
| US20140212405A1 (en) | 2013-01-28 | 2014-07-31 | 2294719 Ontario Limited | Fibrinolytic/Proteolytic Treatment of Myofacial and Neuropathic Pain and Related Conditions |
| US11137409B2 (en) * | 2014-11-06 | 2021-10-05 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Identification of novel disease states using viscoelastic analysis in the presence of a thrombolytic agent |
| CN113382714A (zh) * | 2019-01-06 | 2021-09-10 | 恩多全球美学有限公司 | 胶原酶制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2310133A2 (fr) | 1975-05-05 | 1976-12-03 | Fabre Sa Pierre | Nouveau medicament comportant un activateur du plasminogene perfectionne |
| JPS57500844A (ko) * | 1980-06-27 | 1982-05-13 | ||
| US4447236A (en) * | 1982-02-05 | 1984-05-08 | Cordis Corporation | Infusion catheter system |
| US4610879A (en) | 1984-01-06 | 1986-09-09 | University Of Southern California | Fibrinolytic enzyme from snake vernom |
| CA1237482A (en) * | 1984-03-09 | 1988-05-31 | Frank B. Stiles | Catheter for effecting removal of obstructions from a biological duct |
| US4755167A (en) * | 1984-04-10 | 1988-07-05 | Research Corporation | In vivo method for distribution and stirring of therapeutic agents |
| US4885242A (en) * | 1984-10-30 | 1989-12-05 | Phillips Petroleum Company | Genes from pichia histidine pathway and uses thereof |
| US4855231A (en) * | 1984-10-30 | 1989-08-08 | Phillips Petroleum Company | Regulatory region for heterologous gene expression in yeast |
| US4837148A (en) * | 1984-10-30 | 1989-06-06 | Phillips Petroleum Company | Autonomous replication sequences for yeast strains of the genus pichia |
| US4818700A (en) * | 1985-10-25 | 1989-04-04 | Phillips Petroleum Company | Pichia pastoris argininosuccinate lyase gene and uses thereof |
| US4812405A (en) * | 1986-02-18 | 1989-03-14 | Phillips Petroleum Company | Double auxotrophic mutants of Pichia pastoris and methods for preparation |
| US5000185A (en) * | 1986-02-28 | 1991-03-19 | Cardiovascular Imaging Systems, Inc. | Method for intravascular two-dimensional ultrasonography and recanalization |
| US4848700A (en) * | 1987-04-16 | 1989-07-18 | Lockheed John A | Canard control system for aircraft |
| ZA889415B (en) | 1987-12-18 | 1989-09-27 | Chiron Corp | Compositions and method for recombinant production of crotalidus venum fibrolase |
| WO1990007352A1 (en) | 1989-01-04 | 1990-07-12 | Boston Scientific Corporation | Angioplasty catheter |
| US5222941A (en) * | 1990-01-12 | 1993-06-29 | Don Michael T Anthony | Method of dissolving an obstruction in a vessel |
| ES2180528T3 (es) | 1990-01-16 | 2003-02-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Metodo de expresion de genes heterologos en la levadura pichia pastoris, vectores de expresion y microorganismos transformados. |
| US5709676A (en) * | 1990-02-14 | 1998-01-20 | Alt; Eckhard | Synergistic treatment of stenosed blood vessels using shock waves and dissolving medication |
| US5250034A (en) * | 1990-09-17 | 1993-10-05 | E-Z-Em, Inc. | Pressure responsive valve catheter |
| US5167628A (en) * | 1991-05-02 | 1992-12-01 | Boyles Paul W | Aortic balloon catheter assembly for indirect infusion of the coronary arteries |
| US5380273A (en) * | 1992-05-19 | 1995-01-10 | Dubrul; Will R. | Vibrating catheter |
| EP0624642B1 (en) | 1993-05-12 | 1999-01-20 | Indian Council For Medical Research | Novel thrombolytic agent, process for preparing same and its use for the preparation of a thrombi dissolving medicament |
| US5370653A (en) * | 1993-07-22 | 1994-12-06 | Micro Therapeutics, Inc. | Thrombectomy method and apparatus |
| AU692497B2 (en) | 1993-12-17 | 1998-06-11 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Soluble thrombomodulin-containing pharmaceutical composition |
| US5626564A (en) * | 1995-03-31 | 1997-05-06 | Creighton University | Adjustable sideholes catheter |
| US6020181A (en) * | 1995-05-17 | 2000-02-01 | New York Blood, Inc. | Inhibition of thrombus formation by medical related apparatus comprising treating with fibrinolytic matrix metalloproteinase |
| US5830468A (en) * | 1995-05-17 | 1998-11-03 | The New York Blood Center, Inc. | Fibrin(ogen) degradation by fibrinolytic matrix metalloproteinase |
| US5741779A (en) * | 1996-05-10 | 1998-04-21 | Xoma Corporation | Antithrombotic materials and methods |
| WO1997045105A1 (en) | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
| US5951981A (en) | 1996-12-02 | 1999-09-14 | Diatide, Inc. | Thrombolytic agents with antithrombotic activity |
| US6413760B1 (en) | 1997-04-15 | 2002-07-02 | Genetics Institute, Inc. | Highly purified mocarhagin cobra venom protease polynucleotides endcoding same and related proteases and therapeutic uses thereof |
| US6261820B1 (en) | 1999-10-01 | 2001-07-17 | Amgen Inc. | Fibronolytically active polypeptide |
| US6440414B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-08-27 | Amgen Inc. | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |
| US6455269B1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-09-24 | Amgen, Inc. | Method for localized administration of fibrinolytic metalloproteinases |
| US20020081685A1 (en) | 2000-08-03 | 2002-06-27 | Fox Brian A. | Disintegrin homologs, ZSNK10, ZSNK11, and ZSNK12 |
-
1999
- 1999-10-01 US US09/411,335 patent/US6440414B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-28 NZ NZ540967A patent/NZ540967A/en unknown
- 2000-09-29 EA EA200200396A patent/EA004627B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 NZ NZ550200A patent/NZ550200A/en unknown
- 2000-09-29 ES ES04007657T patent/ES2224917T1/es active Pending
- 2000-09-29 PT PT00967197T patent/PT1220685E/pt unknown
- 2000-09-29 AU AU77430/00A patent/AU769313B2/en not_active Ceased
- 2000-09-29 AT AT00967197T patent/ATE262923T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 SK SK424-2002A patent/SK4242002A3/sk unknown
- 2000-09-29 EP EP04007657A patent/EP1438967A3/en not_active Withdrawn
- 2000-09-29 NZ NZ530959A patent/NZ530959A/en unknown
- 2000-09-29 NZ NZ518007A patent/NZ518007A/en unknown
- 2000-09-29 DE DE60009529T patent/DE60009529T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 HU HU0202654A patent/HUP0202654A3/hu unknown
- 2000-09-29 EA EA200400182A patent/EA006600B1/ru unknown
- 2000-09-29 CA CA002385966A patent/CA2385966A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-29 JP JP2001527816A patent/JP2003510369A/ja not_active Withdrawn
- 2000-09-29 YU YU23302A patent/YU23302A/sh unknown
- 2000-09-29 DK DK00967197T patent/DK1220685T3/da active
- 2000-09-29 DE DE2004007657 patent/DE04007657T1/de active Pending
- 2000-09-29 KR KR1020027004128A patent/KR100717435B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 IL IL14884200A patent/IL148842A0/xx unknown
- 2000-09-29 ES ES00967197T patent/ES2218228T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 SG SG200400542-7A patent/SG148823A1/en unknown
- 2000-09-29 PL PL00355016A patent/PL355016A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 WO PCT/US2000/027022 patent/WO2001024817A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-29 CN CNA2007101529313A patent/CN101209347A/zh active Pending
- 2000-09-29 MX MXPA02003197A patent/MXPA02003197A/es active IP Right Grant
- 2000-09-29 CN CNB008163790A patent/CN100353999C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 EP EP00967197A patent/EP1220685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 CZ CZ20021033A patent/CZ20021033A3/cs unknown
- 2000-09-29 BR BR0014420-7A patent/BR0014420A/pt not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-03-26 ZA ZA200202400A patent/ZA200202400B/en unknown
- 2002-03-26 NO NO20021500A patent/NO20021500L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 BG BG106578A patent/BG106578A/bg unknown
- 2002-08-23 US US10/226,408 patent/US7138114B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-10 HK HK03100282.4A patent/HK1049112B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-29 US US11/479,214 patent/US7311908B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-28 US US11/495,487 patent/US7244426B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7244426B2 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent | |
| KR100450856B1 (ko) | 활성 단백질 ｃ 제제 | |
| FI85335C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av lyofiliserad, farmaceutisk vaevnadsplasminogenaktivator(t-pa)-komposition. | |
| EP2258402A2 (en) | Dried composition | |
| HU225147B1 (en) | Stabile liquide composition containing urate oxydase, and lyophilised product for its preparation | |
| CZ286682B6 (en) | Pharmaceutical preparation containing plasminogen activators and process for preparing thereof | |
| AU2004201694B2 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent | |
| AU2006200638B2 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent | |
| JPH0418032A (ja) | 組織プラスミノーゲンアクチベーター若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤 | |
| JP2971680B2 (ja) | 組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |