CZ20021033A3 - Farmaceutická kompozice obsahující fybrinolytické činidlo - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující fybrinolytické činidlo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021033A3 CZ20021033A3 CZ20021033A CZ20021033A CZ20021033A3 CZ 20021033 A3 CZ20021033 A3 CZ 20021033A3 CZ 20021033 A CZ20021033 A CZ 20021033A CZ 20021033 A CZ20021033 A CZ 20021033A CZ 20021033 A3 CZ20021033 A3 CZ 20021033A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- nat
- mixture
- zinc
- metalloproteinase
- Prior art date
Links
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 77
- 108010090109 Fibrolase Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims abstract description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 24
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 22
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 17
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 8
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 7
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- -1 zinc salt Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101100385237 Mus musculus Creg1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241001105470 Valenzuela Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 238000007496 glass forming Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických směsí fibrolytického činidla. Přesněji, představovaný vynález se týká zmrazených, kapalných a lyofilizovaných směsí fibrolázy a zejména „nového aktivního trombolytického polypeptidu (NAT), stejně jako metod jejich výroby a použití.
Dosavadní stav techniky
Obecně, polypeptidy jsou omezeně stabilní ve vodném stavu a podléhají chemické a fyzikální degradaci, která vede ke ztrátě biologické aktivity v průběhu výroby a skladování. Dalším problémem se kterým se můžeme setkat zejména ve vodných roztocích je hydrolýza, jako například deaminace a štěpení peptidových vazeb.
Tyto jevy představují vážný problém pro terapeuticky aktivní polypeptidy, které mají být podávány lidem v rámci definovaných rozmezí dávky, která je založena na biologické aktivitě.
Aby se omezilo degradaci polypeptidů, ve vodě rozpustné farmaceutické směsi jsou před použitím zpravidla uchovávány chlazené nebo mražené. Alternativně je ke stabilizaci polypeptidů určených k dlouhodobému skladování často využíván proces vymrazování, zvláště je-li polypeptid relativně nestabilní ve vodných směsích.
Lyofilizační cyklus je obvykle tvořen 3 kroky: mražením, první sušením a druhým sušením; Williams and Polli, Journal of Parenteral Science and Technology, Volume 38, Number 2, pages 48-59 (1984) .
V mrazícím kroku je roztok chlazen dokud není dostatečně zmražený. Většina vody v roztoku tvoří v tomto stádiu led. Led sublimuje při prvním sušícím stádiu, které je prováděno snižováním tlaku v tlakové komoře pod tlak páry ledu, za použití vakua.
Nakonec je adsorbovaná a navázaná voda odstraněna v druhém sušícím stádiu sníženým tlakem v tlakové komoře a zvýšenou teplotou. Tímto postupem získáme materiál známý jako lyofilizační koláč. Potom může být koláč znovu rozpuštěn těsně před použitím.
• · · • · · · • · • · · • · · · · ·
Standardní znovu rozpouštěcí postup pro lyofilizovaný materiál je přidání čisté vody (typicky ekvivalent objemu, který byl odstraněn během lyofilizace), i když ředěné roztoky antibakteriálních činidel jsou většinou používány při přípravě léčiv pro parenterální podávání; Chen, Drug Development and Industrial Pharmacy, Volume 18, Numbers 11 and 12 pages 1311-1354 (1992) .
Lyofilizace je považována za jeden z nejlepších způsobů, jak odstranit přebytek vody z roztoků polypeptidu. Vymrazovacím procesem mohou být získány produkty, které jsou stabilní a přístupné zacházení při dlouhodobém skladování. Lyofilizované produkty mohou být uchovávány při pokojové teplotě a proto zacházení s nimi a jejich distribuce po celém světě, především na zahraniční trhy, kde chlazení není možné, je jednodušší.
Plnidla v některých případech hrála roli stabilizátorů pro vymrazené produkty; Carpenter et al., Developments in Biological Standartization, Volume 74, pages 225-239 (1991). Například známé plnidlo obsahující polyoly (zahrnující manitol, sorbitol a glycerol), cukry (zahrnující glukózu a sacharózu); a aminokyseliny (zahrnující alanin, glycin a kyselinu glutamovou).
Kromě toho jsou také často používány polyoly a cukry k ochraně polypeptidu před poškozením vyvolaným mražením a sušením a ke zvýšení stability během skladování v sušeném stavu. Obecně cukry, především di-sacharidy, jsou účinné jak při vymrazování, tak během skladování. Jiné třídy molekul, včetně mono-, di- sacharidů a polymerů jako je PVP, byly popsány také jako stabilizátory lyofilizovaných produktů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká stabilních farmaceutických směsí fibrolázy a „ nové působící trombolyticky (NAT), některé z nich jsou kapalné směsi vhodné pro skladování ve zmaženém stavu a jiné, které jsou vhodné pro lyofilizací.
Díky fibrinolytickým vlastnostem fibrolázy a NATu, směsi v tomto vynálezu jsou Použitelné k rozpouštění krevních sraženin in vivo a mohou být podávány jako léky pro tyto účely.
• · «
· · «I
4 4 4
444 44444
4 4444 •4 9 • · ·
4 4
Pro účely tohoto vynálezu termín „NAT označuje metaloproteinázu, která má fibrinolytickou aktivitu, která je charakterizována SEQ ID NO:1. NAT polypeptid je kódován cDNA molekulou o sekvenci SEQ ID NO: 2, ačkoli jakákoli DNA molekula různé sekvence, kódující stejný polypeptid může být použita k expresi a přípravu podle metod, které jsou popsány níže.
Fibroláza je známá metaloproteináza, která byla popsána ve vědecké a patentové literatuře; viz. Randolph et. al., Protein Science, Cambridge University Press (1992), pages 590-600. A European patent Application No. 0 323 722 (Valenzuela et. al.), published July 12, 1989. Typicky, fibroláza používaná ve směsích tohoto vynálezu bude mít sekvenci SEQ ID NO:3, která je kódována cDNA molekulou o sekvenci SEQ ID NO: 4 (nebo varianty téhož, kódující stejnou aminokyselinovou sekvenci.)
Fibroláza a NAT jsou odlišitelné od ostatních léčebných činidel určených k léčbě krevních sraženin in vivo , jako jsou urokináza, streptokináza, a tPA, které jsou aktivátory plasminogenu. Na rozdíl od těchto činidel, fibroláza a NAT působí přímo na sraženinu a degradují jak fibrin, tak fibrinogen.
Farmaceutické směsi tohoto vynálezu budou obsahovat, navíc kromě terapeuticky účinných množství fibrolázy nebo NATu, zinečnatý stabilizátor,a nepovinně, výplňové činidlo v kombinaci ať s, nebo bez jinými masťovými základy ve farmaceuticky přijatelných pufrech, které poskytují stabilní, zmrazené nebo lyofilizované produkty, skladovatelné prodlouženou dobu.
V jednom z jeho hledisek, předkládaný vynález poskytuje zmrazitelnou kapalnou léčivou směs obsahující fibrolázu nebo NAT, ve vodě rozpustnou zinečnatou sůl, citrátový pufr, nepovinně další stabilizátor vybraný ze skupiny sestávající se z ve vodě rozpustných vápenatých solí a nepovinně výplňového činidla (například manitolu). Detergent, jako je Tween 80 (Basf,Gurnee, Illinois), může být také přidán, aby zvýšil zmrazovací-rozmrazovací stabilitu.
Tris pufr (Sigma, St.Louis, Missouri) nebo jiný pufr s pufrovací kapacitou okolo pH 7,0 může být přidán, aby stabilizoval pH na nebo nad pH 7,4.
Z jiného hlediska předkládaného vynálezu, farmaceutické sloučeniny mohou být lyofilizovatelné nebo lyofilizované ······ · · · ·· • · · · · · « • · · « · · · · • · · · · ······· ···· ·· » · · · · • · ·· ·· · ·· β · farmaceutické směsi obsahující fibrolázu nebo NAT, zinečnatý stabilizátor (např. ve vodě rozpustná zinečnatá sůl), a citrátový pufr, s nebo bez dalších výplňových činidel (například manitolu, glycinu nebo jím podobných). Lyofilizovaná směs může také obsahovat disacharid, jako například sacharózu, nebo trehalóza, které fungují jako lyoprotektant. Detergent, jako je Tween 80, může být také přidán, aby ochránil metaloproteinázu (fibrolázu a NAT) před lyofilizačním stresem. pH bude udržováno okolo 8.0± 0.5, použitím vhodného pufru s pK v tomto rozmezí (například Tris).
Vynález také obsahuje metodu pro přípravu lyofilizovaných směsí, zahrnující kroky (i) smíchání fibrolázy nebo NATu s pufrem a se zinečnatými solemi, které jsou ve vodě rozpustné, a také s požadovanými doplňkovými přísadami, a (ii) lyofilizace této směsi.
Navíc, vynález poskytuje sadu pro přípravu vodné farmaceutické směsi, který obsahuje v první nádobě výše uvedenou lyofilizovanou směs a v druhé nádobě fyziologicky přijatelné rozpouštědlo.
Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metodu obsahující kroky pro znovu rozpuštění lyofilizované směsi a podávání znovu rozpuštěné směsi pacientovi v případě potřeby rozpuštění krevní sraženiny.
Stručný přehled vynálezu
Různé systémy hostitel-vektor mohou být použity k expresi kódující sekvence polypeptidu fibrolázy nebo NATu v souladu se standardními metodami rekombinantní exprese, které jsou všeobecně známy, a tak získat fibrinolyticky aktivní polypeptid do směsí.
Takové systémy obsahují, ale není to omezeno, eukaryotický buněčný systém jako je savčí buněčný systém infikovaný virem (například virus vakcinie, adenovirus, atd.); hmyzí buněčný systém infikovaný virem (například bakulovirus); mikroorganismy, jako jsou kvasinky, obsahující kvasinkové vektory; nebo prokaryotický buněčný systém jako jsou bakterie (např. E.coli) transformované bakteriofágovou DNA, plasmidovou DNA nebo kosmidovou DNA. Expresní prvky těchto vektorů se liší silou a specifitou. V závislosti na použitém systému hostitel-vektor mohou být použity jakékoli vhodné transkripční a translační prvky.
« · • ·· · • ·· · * · ···· · · • · · ···· ·>« • · · íř · · ···· · · · ···· · * · ···· ·· ·* ·· · ·· ·«
Přednostně pro jejich velkou efektivitu jsou pro rekombinantní expresi používány kvasinkové expresní systémy (např. Pichia pastoris). Podrobný popis takových to systémů může být nalezen v Patentu Spojených Států Amerických No. 4, 855, 231 (Stroman et al.), Patentu Spojených Států Amerických No. 4, 812, 405 (Lair et al.), Patentu Spojených Států Amerických No. 4, 818,700 (Cregg et al.), Patentu Spojených Států Amerických No. 4, 885, 242 (Cregg), a Patentu Spojených Států Amerických No. 4, 837,148 (Cregg), popisy těchto patentů jsou začleněny v referencích. Exprese fibrolázy v takovémto systému bude typicky zahrnovat DNA molekulu o sekvenci SEQ ID NO: 5, která kromě „maturovaného polypeptidu (nukleotidy 784-1392) , kóduje „prepo sekvenci (nukleotidy 1-783) .
Exprese NATu v takovém to systému bude typicky obsahovat DNA molekulu o sekvenci SEQ ID NO: 6, která kromě „maturovaného polypeptidu (nukleotidy 784-1386) , kóduje „prepo sekvenci (nukleotidy 1-783).
Další detaily týkající se NATu a metod jeho přípravy mohou být nalezeny v přiděleném patentu číslo žádosti _(právnická reference A-596), vyplněna souběžně s tímto, který je zde začleněn v referencích.
Je-li polypeptid (fibroláza nebo NAT) připraven, přečištěn a poté stanovena jeho aktivita (pomocí známých postupů), může být formulován do farmaceutických směsí podle tohoto vynálezu.
V této směsi (ať zmrazené nebo lyofilizované), stabilizátor (který může být popisován jako „sklo-tvořící aditivum) je přidáván jako prevence nebo omezení precipitace a chemické degradace fibrolázy nebo NATu. Zamlžený nebo zakalený roztok při pokojové teplotě signalizuje, že se polypeptid vysrážel. Termín stabilizátor značí plnidlo schopné předcházet agregaci nebo jiné fyzikální degradaci, stejně jako chemické degradaci (například autolýza, deaminace, oidace, atd.) fibrolázy nebo NATu ve vodném prostředí.
Bylo zjištěno, že použití zinečnatého stabilizátoru a konkrétně ve vodě rozpustných zinečnatých solí, zvyšuje stabilitu metaloproteinázy (fibrolázy nebo NATu) v každém typu směsi, v porovnání s preparáty ve kterých jsou použity anorganické nebo jiné typy organických směsí, které předcházejí agregaci a/nebo rozkladu polypeptidu.
• ·
Konkrétně, koncentrace zinku nad 0,01 milimolární (mM) stabilizují metaloproteinázu, s výjimkou koncentrací nad lmM, které signifikantně omezují rozpustnost fibrolázy nebo NATu. Proto je doporučováno rozmezí od 0,01 mM do lmM. Příklady vhodných zinečnatých solí jsou octan zinečnatý, síran zinečnatý a chlorid zinečnatý.
Zmražené kapalné směsi podle tohoto vynálezu, mohou také obsahovat (ale ne nezbytně) ve vodě rozpustné vápenaté soli, jako další stabilizátor. Příklady jsou octan vápenatý, síran vápenatý a chlorid vápenatý, které jsou pokud možno přítomny v koncentraci okolo 0,001 až okolo 0, 02 mM, a nejlépe v koncentraci okolo 0,01+ 0,002 mM.
Jsou-li požadovány další stabilizátory, které jsou běžně používány ve farmaceutických směsích, jako je sacharóza, trehalóza, nebo glycin, mohou být použity ještě navíc k těm, které jsou zmíněny výše. Typicky, takové stabilizátory jsou přidávány v menších množstvích dosahujících například okolo 0,1% až 0,5 % (w/v). Detergentové stabilizátory, jako je Tween 20 nebo Tween 80 (BASF) mohou být také přidány v tradičních množstvích.
Je-li požadováno, zmrazené kapaliny a lyofilizované směsi mohou také obsahovat výplňové/osmolaritu regulující činidlo. Přednostně manitol, který je přidáván v koncentracích okolo 2% až 8% váhy na objem (w/v) a obvykle v koncentracích okolo 5% (w/v).
Výběr farmaceuticky přijatelného pufru a pH také ovlivňuje stabilitu představované směsi. Fibroláza nebo NAT je nej stabilnější okolo neutrálního pH (7,0).
K významné precipitaci metaloproteinázy dochází pod pH 7,0, kdy je zmražená směs rozmrazována a lyofilizovaná směs je znovu rozpouštěna. Pufrovací systém směsi by měl být vybrán, tak aby byl fyziologicky kompatibilní a udržoval požadované pH ve znovu rozpuštěném roztoku, stejně jako v roztoku před lyofilizací. Přednostně mají pufry pH pufrovací kapacitu v rozsahu od pH 7, 0 do pH 8,5.
Výslovně, citrátové pufry (např. kyselina citónová nebo sůl kyseliny citónové) jsou přednostně přidány v koncentracích okolo 20mM až HOmM, a nejlépe okolo lOOmM ve zmrazené kapalné směsi a okolo 20mM v lyofiliované směsi. Soli kyseliny citrónové jsou • · · · • · · · · · • · ·· používány jako pufrovací činidlo, ale i jako stabilizátor ve směsi tohoto vynálezu. Může být použita buď kyselina nebo sůl zmíněná výše, citrátový pufr je vybrán, aby upravoval pH směsi na hodnotu v požadovaném rozmezí, jak bylo naznačeno výše ( v případě lyofilizované směsi, po jejím znovu rozpuštění). Přídavná pufrovací činidla, jako je Tris, mohou být přidána ve vhodných účinných množstvích, tak aby udržela náležitou pufrovací kapacitu nad pH 7,0.
Upřednostňovaná kapalná směs, určená ke zmražení obsahuje jako přídavek k rozpuštěné fibroláze nebo NATu, octan zinečnatý v koncentracích okolo 0,08 mM až 0,12 mM, octan vápenatý v koncentracích od 0,008 mM až 0,012mM, kyselinu citrónovou (nebo citrát sodný) v koncentracích od 95mM až 105 mM, při pH 7,4. Jiná upřednostňovaná kapalná směs obsahuje fibrolázu nebo NAT, octan zinečnatý v koncentraci od 0,08 mM až 0,12 mM, kyselinu citrónovou (nebo citrát sodný) v koncentracích od 18mM až 22 mM, Tris v koncentraci od 0,02 mM až 0,06 mM, manitol v koncentracích od 3% až 6% (w/v) a Tween 80 v koncentracích od 0,008 % až 0,012 % (w/v) při pH 8,0.
Upřednostňovaná lyofilizovaná směs obsahuje kromě fibrolázy nebo NATu, síran zinečnatý v koncentracích od 0,08 mM až 0,12 mM, kyselinu citrónovou (nebo citrát sodný) v koncentracích od 18mM až 22 mM, Tris v koncentracích od 3 mM až 6 mM, manitol v koncentracích od 3% až 6% (w/v) a Tween 80 v koncentracích od 0,008 % až 0,012 % (w/v) při pH 8,0.
Ve všech směsích tohoto vynálezu, se fibroláza nebo NAT vyskytují v koncentracích od 0,1 mg/ml až 50 mg/ml, a pokud možno v koncentracích 5 mg/ml až 40 mg/ml a nejlépe v koncentracích 10 mg/ml až 15 mg/ml.
Relativní poměr výplní v těchto směsech závisí na několika faktorech. Například, množství mataloproteinázy a výplňových činidel (např. manitolu) má vliv na množství zinku (a vápníku, je-li přítomen) potřebného ke stabilizaci směsi.
Množství stabilizátoru ve směsích závisí na množství potřebném k udržení strukturní integrity fibrolázy nebo NATu během lyofilizace nebo jiných procesů nebo při skladování.
Také další známá plnidla mohou být součástí směsi, za předpokladu, že jsou fyziologicky kompatibilní a nikterak neškodí • · ·· · · · · ·» · • · · · · · • ♦ · · · · • · · · · ······· · · ··*· ·· · · · · · ·· ·* ·· * ·* ·· fibroláze nebo NATu. Například směs může obsahovat menší množství aditiv, jako jsou konzervační látky, napětí upravující činidla, anti-oxidanty, nebo jiné polymery (například, činidla upravující viskozitu, nebo plnidla). Odbornici mohou snadno určit vhodná činidla, která mohou být farmaceuticky užitečná, na základě znalostí a zkušeností s jinými farmaceutickými směsmi. Viz, například, Reminton's Pharmaceutical Sciences (poslední vydání), Mack Publishing Company, Easton, PA.
Tyto směsi jsou očekávaně stabilní nejméně 2 roky při -30°C pro zmražené směsi a 2 roky při 2°C až 8°C pro lyofilizované směsi. Tato dlouhodobá stabilita je výhodná pro prodlouženou trvanlivost farmaceutických výrobků a pro expedice na velké vzdálenosti.
V dalším pohledu předkládaný vynález také poskytuje postup pro přípravu lyofilizované směsi zahrnující tyto kroky:
(a) nastavení pH směsi, která obsahuje součásti směsi bez fibrolázy nebo NATu mezi 7,6 a 8,2, (b) výměna pufru v roztoku obsahující fibrolázu nebo NAT na směs kroku (a) a poté přidání účinného množství detergentu, a (c) lyofilizace směsi z kroku (b).
Fibroláza nebo NAT a účinné množství plnidla jsou smíchány za podmínek, které omezují agregaci sušené fibrolázy nebo polypeptidu NATu při znovu rozpuštění v rozpouštěcím médiu, např. rozpouštědlo, které je kompatibilní s vybraným způsobem podávání a negativně neinterferuje s metaloproteinázou, jako je sterilní voda, fyziologický solný roztok, roztok sacharózy, nebo jiné vodné rozpouštědla (např. alkoholy jako je ethyl, n-propyl nebo izopropyl, butyl alkohol, nebo jejich směsi, ) a, nepovinně, jiné složky jako jsou anti-bakteriální činidla.
Plnidla mohou být smíchána s metaloproteinázou ve vyhovujícím čase před lyofilizací. Čas potřebný ke smíchání plnidel a metaloproteinázy by měl být dostatečný k přípravě vhodné směsi, nejlépe, míchání bude prováděno od jedné do třiceti minut.
Poté, formulovaná metaloproteináza může být lyofilizována, uskladněna a znovu rozpuštěna použitím standardních metod, viz Pikal, supra. Specifické podmínky za kterých je fibroláza nebo NAT vymrazována a znovu rozpuštěna nejsou zvláště kritické, za předpokladu, že vybrané podmínky nedegradují metaloproteinázu a nejsou škodlivé pro stabilizátor. Upřednostňovaný lyofilizační cyklus zahrnuje mražení směsi při -40°C, chlazení zmraženého vzorku při -12°C a vedení primárního sušení při -30°C až -35°C po dobu 20 až 50 hodin a sekundární sušení při 20°C po dobu 20 až 40 hodin.
Obecně, znovu rozpuštěná směs bude použita brzy po rozpuštění. Jak NAT tak i fibrolázu je nejlépe aplikovat lokálně na místo sraženiny, aby byla léčba co nejefektivnější. Stejně jako fibroláza, tak i NAT je kovalentně vázán a2 makroglobulinem v celkovém oběhu. Zatímco v komplexu s a2 makroglobulinem, ani fibroláza ani NAT nemohou dosáhnout cílový substrát (např. fibrin nebo fibrinogen) a jsou značně neefektivní dokud maximální přirozené hladiny a2 makroglobulinu nejsou překročeny. Tak je upřednostňováno, že směsi tohoto vynálezu jsou podávány přímo na krevní sraženinu přes intraarteriální nebo intravenózní katetr.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále ilustrují představovaný vynález. Rekombinantní NAT (Seq ID No:l) používaný v příkladech 1-3 byl produkován expresí v P. Pastoris.
Podrobnosti ohledně vhodného expresního systému a metody byly popsány v Stroman et al., Lair et al., Cregg et al. a v patentech Cregga , které byly popsány výše. Všechny chemikálie byly buď analyticky čisté nebo kvality amerického lékopisu (USP).
Příklad 1
Příprava zmrazených kapalných směsí
Vodná směs obsahující lOOmM kyselinu citrónovou, 0,01 mM octan vápenatý a 0,lmM síran zinečnatý je připravována smícháním složek a úpravou pH na hodnotu 7,4. V roztoku, který obsahuje NAT je pufr vyměněn dialýzou (případně ultrafiltrací). Výsledná směs NATu je zakoncentrována na 10 mg/ml a uskladněna při teplotě -30°C, do doby než je použita.
Příklad 2
Příprava lyofilizované směsi • « · · • · · · · ·
Příprava lyofilizované směsi. Vodná směs obsahující 5 mM Tris, 20 mM kyselinu citrónovou, 5% (w/v) manitolu, 0,5% (w/v) sacharózy a 0,1 mM síran zinečnatý byla připravena smícháním složek a upraveno pH na hodnotu 8,0. V roztoku, který obsahoval NAT byl pufr vyměněn dialýzou (případně ultrafiltrací). Výsledná směs NATu byla zakoncentrována na 10 mg/ml až 12 mg/ml. Tween 80 byl přidán na konečnou koncentraci 0,01% (w/v). Roztok byl uskladněn při teplotě 2-8°C, dokud nebyl připraven pro lyofilizací.
Vymrazovací cyklus lyofilizovaného produktu. Výše připravená směs byla napoprvé zmražena při teplotě -40°C v lyofilizátoru. Chladící teplota byla stanovena na -12°C, primární sušící teplota byla stanovena na -30°C, sekundární sušící teplota byla stanovena na 20°C. Výsledný vysušený koláč vykazoval dobrou morfologii a obsahoval méně než 3% vody, jak bylo detekováno titrační metodou Karla Fischera, viz. Fischer, Angew Chemie, Volume 48, page 394 (1935).
Po ukončení vymrazování, lyofilizovaný koláč byl dán do zkumavek a gumové zátky byly zcela utěsněny pod vakuem stlačením horních kovových polic v lyofilizátoru. Zkumavky byly poté zavřeny 13-mm odtrhávacími hliníkovými zátkami a umístěny do inkubátorů, které jsou nastaveny na různé teploty.
Příklad 3
Analýzy znovu-rozpuštěných lyofilizovaných vzorků Časová analýza vzorku. Zkumavky se vzorky byly vyjmuty z inkubátorů v předem určených časových intervalech pro časovou analýzu. Lyofilizovaný vzorek byl poprvé znovu rozpuštěn v 0,9 ml sterilní vody, např. „voda pro injekce (McGaw lne., Irvine, CA). Průzračnost znovu rozpuštěného vzorku směsi byla vizuálně prověřena. Filtrovaný roztok byl analyzován pomocí HPLC, UV/Vid spektroskopie a stanovení enzymové aktivity za účelem kvantifikace znovu rozpuštěného NATu v těchto lyofilizovaných vzorcích.
Na základě výše zmíněných analýz, více než 90% NATu bylo obnoveno po znovu rozpuštění lyofilizovaného produktu.
UV/Vid absorbance. 150-200 μΐ roztoku NATu bylo naneseno do lem křemenné skleněné kyvety.
···· • φ φ φ φφ φφ
UV/Vid absorbance byla měřena na diodovém poli spektrofotometru HP 8452A (Hewlett-Packard Co., Wilmington, DE). Koncentrace NATu byla určena podle A 0,1%=1.05 při 280 nm, na základě výpočtu z aminokyselinového složení, reference viz. Edelhoch, Biochemistry, Volume 6, pages 1948-1954 (1967). Po re-hydrataci lyofilizovaného produktu, nedetekovatelný zákal byl pozorován při měření absorbance při 350 nanometrech (nm).
Vysoce rozlišovací kapalinová chromatografie (HPLC). HPLC analýzy vzorků NATu byly prováděny pomocí HP 1050 kapalinového chromatografického systému vybaveného HP 3D Chemstation pro sběr dat (Hewlett-Packard Co.). Druhy NATu byly detekovány absorbancí při 280 nm a 214 nm použitím detektoru HP diodového pole.
Při reverzní fázové HPLC (RP-HPLC) byly vzorky naneseny na Zorbax 300SB-C8 kolonu (4,6x 250 mm) (Hewlett-Packard Co.) do mobilní fáze, která obsahovala 51,5% pufru A (2 % izopropanol, 0,1% TFA) a 48,5% pufr B (90% acetonitril, 2% izopropanol, 0,1% TFA) v průtokovém čase 0,6 ml/min. Pufr B byl 6 minut zadržován a potom zvýšen na 51% přes dvacet minut. Tato koncentrace byla udržována jednu minutu, následovala osmi-minutové navýšení a pět minut udržování na 90%. V závěru byl pufr B navýšen zpět na 48,5% na dobu 3 minut. Obnovení NATu po lyofilizaci, jak bylo stanoveno touto metodou, bylo větší než 92%.
Při iontoměničové HPLC (IEX-HPLC), byly vzorky naneseny na Tosohaas DEAE-5PW kolonu (7,5x 75mm) (Tosohaas, Montgomeryville, Alabama) do mobilní fáze, která obsahovala 90% pufru A (20mM Tris, pH 8,5) a 10 % pufr B (20mM Tris, 250 mM NaCl, pH 8,5) při průtoku 0,5 ml/min. Poté byl aplikován gradient, rostoucí od 10% pufru B do 75% pufru B během 20 minut, potom 75% B do 90% pufru B během 1 minuty, Pufr B byl poté udržován 5 minut a následovalo snížení na 10% pufr B ve čtyřech minutách. Obnovení NATu po lyofilizaci stanovené touto metodou bylo vyšší než 90%.
Při velikostně vylučující HPLC (SEC-HPLC) byly vzorky naneseny na Tosihaas G-2000 SWXL kolonu (300 x 7,8 mm). Izokratická eluce byla aplikována při průtoku 0,8 ml/min za použití pufru, který obsahoval 15mM fosfát sodný, pH 7,0 a 0,140 M chlorid sodný.
Obnovení NATu po lyofilizaci, stanovené touto metodou bylo větší než 95%.
·· · • · ·
Bio-stanovení. U vzorků byla prověřena jejich aktivita na fibrínových sraženinách. Malé podíly série ředění NATu od 0,01 do 1,0 mg/ml byly naneseny na připravené fibrínové sraženiny v 96jamkových destičkách.
Vzorky byly inkubovány 18 hodin a lýza sraženiny byla kvantifikována absorbancí při 500 nm. Graf vynesené absorbance proti koncentraci NATu pro různé formulace byl porovnán s připravenými standardy NATu a vyhodnocena relativní aktivita. Nebyl naměřen rozdíl ve fibrinolytické aktivitě NATu po lyofilizaci a kontrolních nelyofilizovaných vzorcích.
Stejné výsledky byly také získávány se zmraženými vodnými směsmi, které se rozmrazí při 4°C a testují použitím stejných protokolů.
Předcházející vynález byl popsán detailně za účelem jasnosti a pochopitelnosti. Je také zřejmé, že různé jiné kombinace úprav a detailů mohou být provedeny bez odchýlení se od rozsahu vynálezu, jak je definováno v přiložených nárocích.
Příklad 4
Postupy z Příkladů 1 a 2 jsou opakovány s rekombinantní fibrolázou namísto NATu, pro přípravu stejných zmražených a lyofilizovaných směsí.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická směs obsahující metaloproteinázové fibrinolytické činidlo vybrané ze skupiny sestávající se z fibrolázy, a nového aktivního trombolytického polypeptidu (NAT), zinečnatého stabilizátoru a výjimečně, vyplňovacího činidla ve farmaceuticky přijatelném pufru.
- 2. Farmaceutická směs z nároku 1, kde zinečnatý stabilizátor je ve vodě rozpustná zinečnatá sůl vybraná ze skupiny sestávající se ze síranu zinečnatého, octanu zinečnatého a chloridu zinečnatého.
- 3. Farmaceutická směs z nároku 1, kde pufr je kyselina citrónová nebo ve vodě rozpustná sůl kyseliny citrónové.
- 4. Farmaceutická směs z nároku 1, kde výplňové činidlo je manitol.
- 5. Farmaceutická směs z nároku 1, která má pH v rozmezí od 6,5 do 8,5.
- 6. Farmaceutická směs, z nároku 1, která je ve formě zmražené kapaliny.
- 7. Farmaceutická směs z nároku 6, která nepovinně obsahuje ve vodě rozpustnou vápenatou sůl.
- 8. Farmaceutická směs z nároku 7, ve které je ve vodě rozpustná vápenatá sůl vybraná ze skupiny sestávající se z octanu vápenatého, síranu vápenatého a chloridu vápenatého.
- 9. Farmaceutická směs z nároku 1, která je lyofilizovaná.»0 ·Μ·00 9000 ♦ 9 0 * * 9·04 9« 9 *9 9 «099 99 0 • · 99« 900000« 9 0 •••9 99 9 900009 09 00 9 00 00
- 10. Farmaceutická směs z nároku 1, kde metaloproteináza má aminokyselinovou sekvenci SEQ ID NO: 1.
- 11. Vodná farmaceutická směs obsahující od 0,1 do 50 mg/ml metaloproteinázového fibrinolytického činidla vybraného ze skupiny sestávající se z fibrolázy a nového aktivního trombolytického polypeptidu (NAT), od 0,08 do 0,12 mM síranu zinečnatého, od 0,008 mM do 0,012 mM acetátu vápenatého a od 95 do 110 mM kysliny citónové nebo citrátu sodného, a pH uvedené směsi 7,4.
- 12. Farmaceutická směs podle nároku 11, obsahující 10 mg/ml metaloproteinázy ve vodném roztoku obsahujícím 100 mM kyseliny citrónové, 0,01 mM octanu vápenatého a 0,1 mM síranu zinečnatého.
- 13. Vodná farmaceutická směs obsahující od 0,1 do 50 mg/ml metaloproteinázového fybrolytického činidla vybraného ze skupiny sestávající se z fibrolázy a nového aktivního trombolytického polypeptidu (NAT), od 0,08 do 0,12 mM octanu zinečnatého, od 18 do 22 mM kyseliny citrónové nebo citrátu sodného, od 0,02 do 0,06 mM Trisu, od 3 do 6 procent (w/v) manitolu, od 0,008 do 0,012 procent (w/v) Tweenu 80, a pH uvedené směsi 8,0.
- 14. Vodná farmaceutická směs vhodná k lyofilizaci, obsahující od 0,1 do 50 mg/ml metaloproteinázového fibrinolytického činidla vybraného ze skupiny sestávající se z fibrolázy a nového aktivního trombolytického polypeptidu (NAT), od 0,08 do 0,12 mM octanu zinečnatého, od 18 do 22 mM kyseliny citrónové nebo citrátu sodného, od 3 do 6 mM Trisu, od 3 do 6 procent (w/v) manitolu, od 0,008 do 0,012 procent (w/v) Tweenu 80, nepovinně od 0,1 do 0,5 procent (w/v) sacharózy, a pH uvedené směsi 8,0.
- 15. Farmaceutická směs z nároku 14, obsahující 12 mg/ml metaloproteinázy, 5 mM Trisu, 20 mM kyseliny citrónové, 5 procent (w/v) manitolu, 0,5 procent (w/v) sacharózy, 0,01 procent (w/v) Tweenu 80 a 0,1 mM síranu zinečnatého a pH uvedené směsi asi 8,0.4· 44*4 *4 · 4 4 • 4 4 4 44 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 444 44 4«44 44*4 • 4 4 • « 44 4 4 ·4 4 4 ·44 44
- 16. Metoda pro přípravu lyofilizované směsi, zahrnující tyto kroky:(a) vytvoření směsi metaloproteinázového fibrinolytického činidla vybraného ze skupiny sestávající se z fibrolázy a nového aktivního trombolytického polypeptidu (NAT) , zinečnaté soli, výplňového činidla a stabilizační disacharidu a detergent v pufru a (b) lyofilizaci směsi z kroku (a).
- 17. Metoda z nároku 16, kde pH uvedené směsi je upravené mezi 7,8 a 8,2 před lyofilizaci.
- 18. Metoda z nároku 16, zahrnující kroky:(a) úprava pH roztoku, který obsahuje zinečnatou sůl, výplňové činidlo a stabilizační disacharid na pH mezi 7,6 a 8,2.(b) výměna pufru roztoku obsahujícího metaloproteinázu na roztok z kroku (a) a poté přidání účinného množství detergentu a (c) lyofilizaci směsi z kroku (b).
- 19. Lyofilizovaná farmaceutická směs připravená metodou z nároku 18.
- 20. Metoda zahrnující kroky znovu rozpuštění vodné farmaceutické směsi z nároku 1, která byla lyofilizovaná a podávání znovu-rozpuštěné směsi pacientovi při potřebě lýzy krevní sraženiny.
- 21. Sada pro přípravu vodné farmaceutické směsi obsahující první nádobu lyofilizované směsi metaloproteinázového fy^r inolytického činidla vybraného ze skupiny sestávající se z fibrolázy a nového aktivního trombolytického polypeptidu (NAT) a druhá nádoba obsahuje vhodné rozpouštědlo pro lyofilizovanou směs.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/411,335 US6440414B1 (en) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021033A3 true CZ20021033A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=23628514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021033A CZ20021033A3 (cs) | 1999-10-01 | 2000-09-29 | Farmaceutická kompozice obsahující fybrinolytické činidlo |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6440414B1 (cs) |
| EP (2) | EP1438967A3 (cs) |
| JP (1) | JP2003510369A (cs) |
| KR (1) | KR100717435B1 (cs) |
| CN (2) | CN101209347A (cs) |
| AT (1) | ATE262923T1 (cs) |
| AU (1) | AU769313B2 (cs) |
| BG (1) | BG106578A (cs) |
| BR (1) | BR0014420A (cs) |
| CA (1) | CA2385966A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021033A3 (cs) |
| DE (2) | DE60009529T2 (cs) |
| DK (1) | DK1220685T3 (cs) |
| EA (2) | EA004627B1 (cs) |
| ES (2) | ES2224917T1 (cs) |
| HK (1) | HK1049112B (cs) |
| HU (1) | HUP0202654A3 (cs) |
| IL (1) | IL148842A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003197A (cs) |
| NO (1) | NO20021500L (cs) |
| NZ (4) | NZ540967A (cs) |
| PL (1) | PL355016A1 (cs) |
| PT (1) | PT1220685E (cs) |
| SG (1) | SG148823A1 (cs) |
| SK (1) | SK4242002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001024817A2 (cs) |
| YU (1) | YU23302A (cs) |
| ZA (1) | ZA200202400B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5149470B2 (ja) | 1999-02-22 | 2013-02-20 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規のアルブミンを含有していない第ｖｉｉｉ因子処方物 |
| US6261820B1 (en) | 1999-10-01 | 2001-07-17 | Amgen Inc. | Fibronolytically active polypeptide |
| US6440414B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-08-27 | Amgen Inc. | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |
| US6455269B1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-09-24 | Amgen, Inc. | Method for localized administration of fibrinolytic metalloproteinases |
| US7033776B2 (en) | 1999-12-17 | 2006-04-25 | Amgen Inc. | Method for treatment of indwelling catheter occlusion using fibrinolytic metalloproteinases |
| DE10149030A1 (de) * | 2001-10-05 | 2003-04-10 | Viscum Ag | Stabile galenische gefriergetrocknete Arzneimittelzubereitung von rViscumin |
| US20050239746A1 (en) * | 2002-02-01 | 2005-10-27 | Penkler Lawrence J | Pharmaceutical composition |
| WO2003068805A2 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states |
| US6803046B2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-12 | Bracco International B.V. | Sincalide formulations |
| JP5201992B2 (ja) * | 2004-12-15 | 2013-06-05 | バイオビトラム・アクテイエボラーグ（パブリツク） | ケラチノサイト増殖因子の治療用製剤 |
| KR20080076907A (ko) * | 2005-11-18 | 2008-08-20 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신나미드 유도체의 제조 방법 |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| KR100807692B1 (ko) * | 2006-11-08 | 2008-02-28 | 신라대학교 산학협력단 | 혈전용해성 메탈로프로테아제 및 이를 포함하는 조성물 |
| EP1958618A1 (de) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Octapharma AG | Verfahren zur Gefriertrocknung mit optimierter Rekonstitution von Biopolymeren |
| CA2742328C (en) | 2008-11-07 | 2019-02-26 | Baxter International Inc. | Factor viii formulations |
| KR20120050442A (ko) * | 2009-07-10 | 2012-05-18 | 쓰롬보제닉스 엔.브이. | 플라스미노겐 및 플라스민의 변이체 |
| CN102000022A (zh) * | 2010-11-23 | 2011-04-06 | 郑州大学 | 注射用重组双功能纤溶酶冻干制剂及其制备方法 |
| CA2823491A1 (en) | 2011-01-05 | 2012-07-12 | Thrombogenics Nv | Plasminogen and plasmin variants |
| US9644196B2 (en) | 2011-08-12 | 2017-05-09 | Thrombogenics Nv | Plasminogen and plasmin variants |
| US20140212405A1 (en) | 2013-01-28 | 2014-07-31 | 2294719 Ontario Limited | Fibrinolytic/Proteolytic Treatment of Myofacial and Neuropathic Pain and Related Conditions |
| US11137409B2 (en) * | 2014-11-06 | 2021-10-05 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Identification of novel disease states using viscoelastic analysis in the presence of a thrombolytic agent |
| CN113382714A (zh) * | 2019-01-06 | 2021-09-10 | 恩多全球美学有限公司 | 胶原酶制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2310133A2 (fr) | 1975-05-05 | 1976-12-03 | Fabre Sa Pierre | Nouveau medicament comportant un activateur du plasminogene perfectionne |
| JPS57500844A (cs) * | 1980-06-27 | 1982-05-13 | ||
| US4447236A (en) * | 1982-02-05 | 1984-05-08 | Cordis Corporation | Infusion catheter system |
| US4610879A (en) | 1984-01-06 | 1986-09-09 | University Of Southern California | Fibrinolytic enzyme from snake vernom |
| CA1237482A (en) * | 1984-03-09 | 1988-05-31 | Frank B. Stiles | Catheter for effecting removal of obstructions from a biological duct |
| US4755167A (en) * | 1984-04-10 | 1988-07-05 | Research Corporation | In vivo method for distribution and stirring of therapeutic agents |
| US4885242A (en) * | 1984-10-30 | 1989-12-05 | Phillips Petroleum Company | Genes from pichia histidine pathway and uses thereof |
| US4855231A (en) * | 1984-10-30 | 1989-08-08 | Phillips Petroleum Company | Regulatory region for heterologous gene expression in yeast |
| US4837148A (en) * | 1984-10-30 | 1989-06-06 | Phillips Petroleum Company | Autonomous replication sequences for yeast strains of the genus pichia |
| US4818700A (en) * | 1985-10-25 | 1989-04-04 | Phillips Petroleum Company | Pichia pastoris argininosuccinate lyase gene and uses thereof |
| US4812405A (en) * | 1986-02-18 | 1989-03-14 | Phillips Petroleum Company | Double auxotrophic mutants of Pichia pastoris and methods for preparation |
| US5000185A (en) * | 1986-02-28 | 1991-03-19 | Cardiovascular Imaging Systems, Inc. | Method for intravascular two-dimensional ultrasonography and recanalization |
| US4848700A (en) * | 1987-04-16 | 1989-07-18 | Lockheed John A | Canard control system for aircraft |
| ZA889415B (en) | 1987-12-18 | 1989-09-27 | Chiron Corp | Compositions and method for recombinant production of crotalidus venum fibrolase |
| WO1990007352A1 (en) | 1989-01-04 | 1990-07-12 | Boston Scientific Corporation | Angioplasty catheter |
| US5222941A (en) * | 1990-01-12 | 1993-06-29 | Don Michael T Anthony | Method of dissolving an obstruction in a vessel |
| ES2180528T3 (es) | 1990-01-16 | 2003-02-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Metodo de expresion de genes heterologos en la levadura pichia pastoris, vectores de expresion y microorganismos transformados. |
| US5709676A (en) * | 1990-02-14 | 1998-01-20 | Alt; Eckhard | Synergistic treatment of stenosed blood vessels using shock waves and dissolving medication |
| US5250034A (en) * | 1990-09-17 | 1993-10-05 | E-Z-Em, Inc. | Pressure responsive valve catheter |
| US5167628A (en) * | 1991-05-02 | 1992-12-01 | Boyles Paul W | Aortic balloon catheter assembly for indirect infusion of the coronary arteries |
| US5380273A (en) * | 1992-05-19 | 1995-01-10 | Dubrul; Will R. | Vibrating catheter |
| EP0624642B1 (en) | 1993-05-12 | 1999-01-20 | Indian Council For Medical Research | Novel thrombolytic agent, process for preparing same and its use for the preparation of a thrombi dissolving medicament |
| US5370653A (en) * | 1993-07-22 | 1994-12-06 | Micro Therapeutics, Inc. | Thrombectomy method and apparatus |
| AU692497B2 (en) | 1993-12-17 | 1998-06-11 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Soluble thrombomodulin-containing pharmaceutical composition |
| US5626564A (en) * | 1995-03-31 | 1997-05-06 | Creighton University | Adjustable sideholes catheter |
| US6020181A (en) * | 1995-05-17 | 2000-02-01 | New York Blood, Inc. | Inhibition of thrombus formation by medical related apparatus comprising treating with fibrinolytic matrix metalloproteinase |
| US5830468A (en) * | 1995-05-17 | 1998-11-03 | The New York Blood Center, Inc. | Fibrin(ogen) degradation by fibrinolytic matrix metalloproteinase |
| US5741779A (en) * | 1996-05-10 | 1998-04-21 | Xoma Corporation | Antithrombotic materials and methods |
| WO1997045105A1 (en) | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
| US5951981A (en) | 1996-12-02 | 1999-09-14 | Diatide, Inc. | Thrombolytic agents with antithrombotic activity |
| US6413760B1 (en) | 1997-04-15 | 2002-07-02 | Genetics Institute, Inc. | Highly purified mocarhagin cobra venom protease polynucleotides endcoding same and related proteases and therapeutic uses thereof |
| US6261820B1 (en) | 1999-10-01 | 2001-07-17 | Amgen Inc. | Fibronolytically active polypeptide |
| US6440414B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-08-27 | Amgen Inc. | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |
| US6455269B1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-09-24 | Amgen, Inc. | Method for localized administration of fibrinolytic metalloproteinases |
| US20020081685A1 (en) | 2000-08-03 | 2002-06-27 | Fox Brian A. | Disintegrin homologs, ZSNK10, ZSNK11, and ZSNK12 |
-
1999
- 1999-10-01 US US09/411,335 patent/US6440414B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-28 NZ NZ540967A patent/NZ540967A/en unknown
- 2000-09-29 EA EA200200396A patent/EA004627B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 NZ NZ550200A patent/NZ550200A/en unknown
- 2000-09-29 ES ES04007657T patent/ES2224917T1/es active Pending
- 2000-09-29 PT PT00967197T patent/PT1220685E/pt unknown
- 2000-09-29 AU AU77430/00A patent/AU769313B2/en not_active Ceased
- 2000-09-29 AT AT00967197T patent/ATE262923T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 SK SK424-2002A patent/SK4242002A3/sk unknown
- 2000-09-29 EP EP04007657A patent/EP1438967A3/en not_active Withdrawn
- 2000-09-29 NZ NZ530959A patent/NZ530959A/en unknown
- 2000-09-29 NZ NZ518007A patent/NZ518007A/en unknown
- 2000-09-29 DE DE60009529T patent/DE60009529T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 HU HU0202654A patent/HUP0202654A3/hu unknown
- 2000-09-29 EA EA200400182A patent/EA006600B1/ru unknown
- 2000-09-29 CA CA002385966A patent/CA2385966A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-29 JP JP2001527816A patent/JP2003510369A/ja not_active Withdrawn
- 2000-09-29 YU YU23302A patent/YU23302A/sh unknown
- 2000-09-29 DK DK00967197T patent/DK1220685T3/da active
- 2000-09-29 DE DE2004007657 patent/DE04007657T1/de active Pending
- 2000-09-29 KR KR1020027004128A patent/KR100717435B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 IL IL14884200A patent/IL148842A0/xx unknown
- 2000-09-29 ES ES00967197T patent/ES2218228T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 SG SG200400542-7A patent/SG148823A1/en unknown
- 2000-09-29 PL PL00355016A patent/PL355016A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 WO PCT/US2000/027022 patent/WO2001024817A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-29 CN CNA2007101529313A patent/CN101209347A/zh active Pending
- 2000-09-29 MX MXPA02003197A patent/MXPA02003197A/es active IP Right Grant
- 2000-09-29 CN CNB008163790A patent/CN100353999C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 EP EP00967197A patent/EP1220685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 CZ CZ20021033A patent/CZ20021033A3/cs unknown
- 2000-09-29 BR BR0014420-7A patent/BR0014420A/pt not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-03-26 ZA ZA200202400A patent/ZA200202400B/en unknown
- 2002-03-26 NO NO20021500A patent/NO20021500L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 BG BG106578A patent/BG106578A/bg unknown
- 2002-08-23 US US10/226,408 patent/US7138114B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-10 HK HK03100282.4A patent/HK1049112B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-29 US US11/479,214 patent/US7311908B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-28 US US11/495,487 patent/US7244426B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7244426B2 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent | |
| KR100457485B1 (ko) | 안정한 트란스글루타미나제 제형 및 이의 제조 방법 | |
| KR100705997B1 (ko) | 안정화된 hgf 동결건조제제 및 그 제조방법 | |
| EP2258402A2 (en) | Dried composition | |
| KR20110086583A (ko) | 제8 인자 제형 | |
| EP0539408B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing a fibroblast growth factor | |
| KR101897534B1 (ko) | 건조한 트랜스글루타미나제 조성물 | |
| AU2004201694B2 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent | |
| AU2006200638B2 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent | |
| CN115998690A (zh) | 包含免疫球蛋白g降解酶的冻干制剂及其制备工艺 |