JP2003509508A - ミコフェノール酸およびその誘導体の製造方法 - Google Patents
ミコフェノール酸およびその誘導体の製造方法Info
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Abstract
Description
ヒドロキシメチル基を意味し、R2 はアミノ基である]の微生物学的製造方法に
関する。式(I)のミコフェノール酸[(E)−6−(1,3−ジヒドロ−4−
ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−5−イソベンゾフラニル
)−4−メチル−4−ヘキセン酸]は、その免疫抑制作用に起因して、治療用途
に使用される。
ium glaucum)の発酵ブロス中で初めて報告され[E.L.Jone
sら:J.Invest.Dermatol.65,537(1975)]、後
に、例えばペニシリウム・ブレビコンパクツム(P.brevicompact
um)、ペニシリウム・ストロニフェルム(P.stoloniferum)、
ペニシリウム・エキヌラツム(P.echinulatum)、ペニシリウム・
ロックフォルティ(P.roqueforti)およびペニシリウム・ビリディ
カツム(P. viridicatum)などのペニシリウム属の他の種の発酵
ブロスからも単離された。ミコフェノール酸の構造はJ.M.Birkinsh
awら[Biochem. J. 50,630(1952)]によって195
2年に決定された。ミコフェノール酸の発見後にその抗細菌活性も記載されたが
、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属の病原性株がミコフ
ェノール酸に対する耐性を速やかに獲得したため、この分野がさらに発達するこ
とはなかった[E.P.Abrahamら:Biochem.J.39,398
(1945)]。エピデルモフィトン(Epidermophyton)属およ
びトリコフィトン(Trichophyton)属のいくつかの株に対する本化
合物の抗真菌活性も明らかにされている。同様に、その抗ウイルス作用も、とり
わけ単純疱疹ウイルスに対して立証されている[R.H.Williamsら:
J.Antibiot.21,463(1968)]。また、その抗腫瘍活性も
公表され、近年集中的に研究されるようになった[Y. Sidiら:Br.
J. Cancer 58,61(1988)]。80年代後半に記載されたミ
コフェノール酸のモルホリノエチルエステル誘導体は免疫抑制剤としての治療的
使用が認可されている。 ミコフェノール酸の広範な生物学的効力は、この化合物がイノシン−5’−モノ
リン酸デヒドロゲナーゼ酵素およびグアニン−5’−モノリン酸シンテターゼ酵
素の活性に対して阻害作用を持ち、それがグアニン合成量の低下を引き起こすこ
とによって説明することができる。このグアニン合成は、一部の細胞において、
ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ酵素により、他の経
路でも達成することができる。しかし、Tリンパ球およびBリンパ球にはこの酵
素がないので、これらリンパ球の成長はミコフェノール酸によって選択的に阻害
される。
生物学的手段および化学的手段により、イソベンゾフラニル環にも4−メチル−
4−ヘキセン酸側鎖にも施された[D.F.Jonesら:J.Chem.So
c.1725(1970)]。一部のミコフェノール酸誘導体は抗腫瘍試験でミ
コフェノール酸に近い活性を示している[M.J.Sweeneyら:Canc
er Research 32,1795(1972)]。イノシン−5' −モ
ノリン酸デヒドロゲナーゼに対してミコフェノール酸より高い阻害作用を発揮す
るミコフェノール酸誘導体もあった[M.J.Sweeneyら:Cancer
Research 32,1803(1972)]。
よりも有利に製造することができる微生物の選択および遺伝的改良を目指した。
もう一つの側面として、本発明は、ミコフェノール酸および治療的に有効である
可能性を持つ新規ミコフェノール誘導体の微生物学的製造方法を目指した。 微生物由来の新規活性物質を探索する研究の過程で、本発明者らは、様々な地域
で収集した土壌試料から分離された微生物を調べた。抗真菌剤スクリーニングプ
ログラムの一環として、発酵ブロス中にミコフェノール酸を含有する真菌株を分
離した。この株から、突然変異選抜法により、高濃度のミコフェノール酸を産生
する突然変異株を作出した。突然変異原として紫外線照射とN−メチル−N−ニ
トロ−N' −ニトロソグアニジンを利用した。
ロニフェルム、ペニシリウム・ブレビコンパクツム、ペニシリウム・スカブルム
(Penicillium scabrum)、ペニシリウム・ナゲミ(Pen
icillium nagemi)、ペニシリウム・パトリスメイ(Penic
illium patrismei)、ペニシリニウム・グリセオブルンネウム
(Penicillium griseobrunneum)およびペニシリウ
ム・ビリディカツムの株について記載されている。ミコフェノール酸の生合成の
過程で、この分子のイソベンゾフラン部分は、それに結合している側鎖とは異な
る方法で形成される。側鎖の生合成はファルネシルピロリン酸まではステロイド
骨格の合成に従う。イソベンゾフラン部分は1分子のアセチルCoAと3分子の
マロニルCoA−sから形成される。芳香環上のメチル基はS−アデノシルメチ
オニンから当該分子内に組み込まれる。8員鎖を切り離すことでミコフェノール
酸の側鎖を形成するファルネシルピロリン酸はイソベンゾフラン環のC−6に結
合される。この生合成の最終工程は、S−アデノシルメチオニンからのメトキシ
ル基の形成を含む[W.L. Muthら:Antimicrobial Ag
ents and Chemotherapy 8,321(1975)]。
トリカ(Asymmetrica)節に属する。分類学的決定によれば、本発明
者らが分離した株はペニシリウム属内のモノベルチシラータ(Monovert
icillata)亜属に属し、ミコフェノール産生能を持つことは文献には今
まで報告されていない種ペニシリウム・ワクスマニ(Penicillium
waksmani)に分類することができる。 分類学的決定を以下に述べる。
の配置に関して、ペニシリウム属に特有の典型を示す。その胞子形成性気中菌糸
体は通常ビロード様で、よく発達している。成熟状態において、デンプン+硫酸
アンモニウム寒天培地では暗い茶灰色;サブロー(Sabouraud)ペプト
ン+グルコース寒天培地では明るい茶灰色;サブローグルコース寒天培地では暗
い灰色;アスパラギン+グリセロール培地では明るい緑色;牛血を添加したツァ
ペック(Czapek)(硝酸塩+スクロース)寒天培地では茶黒色;単純なツ
ァペック培地では暗い茶灰色;麦芽寒天培地では暗色化する緑色;麦芽エキス+
酵母エキス+グルコース寒天培地では暗色化する茶灰色;オートフレーク寒天培
地では暗い茶灰色である。最初は、多数の菌糸が培養培地上で緑色または青緑色
であることが多いが、成熟した気中菌糸体は灰色または茶灰色である。一般に、
本株の基底菌糸体は無色または淡黄褐色である。可溶性色素の産生はどの培地で
も観察されなかった。コロニー表面のしわは少ない。気中菌糸体の平均厚は、1
〜3mmを越えない。メラニン様色素の産生(チロシナーゼ活性)は陰性である
。
直接成長するが、長い軸糸の側方分枝である場合もある(図1a〜fの分生子柄
タイプを参照されたい;a、d、eおよびfはアスパラギン+グリセロール寒天
培地;bは麦芽寒天培地;cはデンプン+硫酸アンモニウム寒天培地;gは分生
子鎖)。圧倒的多数が一つのフィアライド輪からなるブラシを持つことから、本
株は、モノベルチシラータ種に分類することができる。このモノベルチシラータ
型のブラシは「ディバリカータ(divaricata)」形に配置される場合
が極めて多い(図1参照)。ビベルチシリウム(Biverticillium
)型の分生子柄もそれぞれ別途観察することができる(図1参照)。フィアライ
ドによって形成される輪は2〜8(ほとんどの場合、3)構成である。分生子は
丸く、ほとんどの場合、2〜25μmの大きさで、平滑な表面を持つ。分生子鎖
中の分生子数は20を超える場合もある。
で。pH耐性:3.0〜9.0。アンモニアまたは気体の発生を伴う硝酸塩から
の亜硝酸塩の生成は検出されなかった。カタラーゼ試験:陽性。オキシダーゼ試
験:陽性。尿素分解:陽性。レシチナーゼおよびゼラチナーゼ活性:陽性。デン
プン加水分解は弱い。ツウィーン(Tween)20加水分解:陽性。しかしツ
ウィーン40およびツウィーン60の加水分解は極めて弱い。有機酸のナトリウ
ム塩からは、安息香酸塩、サリチル酸塩では有利に生育し、酢酸塩、酒石酸塩お
よびコハク酸塩では弱く生育する。マロン酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩およびク
エン酸塩では全く生育しないか、痕跡程度にしか生育しない。グルコース、フル
クトース、アラビノース、キシロース、ラムノース、スクロース、ラフィノース
、マンニトールおよびイノシトールを非常によく資化する。グルコース、スクロ
ース、ラムノース、デキストリン、メリビオース、マルトース、ラフィノース、
フルクトース、イノシトール、イヌリン、グリセロール、キシロース、ズルシト
ールおよびマンニトールで強い酸産生が観察された(R.E. Gordonの
培養培地でブロモクレゾールパープル指示薬を使用)。ガラクトース、アラビノ
ースおよびサリシンでの酸産生は弱かった。
ワクスマニ(Penicilium waksmani)種に近い変種であると
考えることができる。この同定は下記表1のデータによっても確認される。 表1:ペニシリウム・ワクスマニの標準的記載と本発明者らが分離したミコフェ
ノール酸産生性ペニシリウム株の特徴的特性との比較
アグリカルチャラル・アンド・インダストリアル・マイクロオーガニズムス(N
ational Collection of Agricultural a
nd Industrial Microorganisms)に受託番号NC
AIM(P)F001269として寄託されたミコフェノール酸産生性ペニシリ
ウム・ワクスマニ株は、突然変異選抜法による発生の後に、適切な発酵条件下で
高濃度のミコフェノール酸を産生するという認識に基づいている。 さらに本発明は、本発明者らが土壌試料から同様に分離したストレプトミセス・
グリセオルバー(Streptomyces griseoruber)No.
1/6株(ストレプトミセスsp.No.1/6として寄託)およびストレプト
ミセス・レシストミシフィカス(Streptomyces resistom
ycificus)No.1/28株の培養物がそれぞれ、ミコフェノール酸を
、R1 がメチルまたはヒドロキシメチル基を意味しかつR2 がアミノ基を表す一
般式(I)の化合物に変換する能力を持つという認識に基づいている。
た気中菌糸体(赤色系列;「シンナモメウス(Cinnamomeus)」色系
列)が基底菌糸体表面を覆う。基底菌糸体の色は黄色を帯びている。可溶性色素
は認められない。赤い胞子塊が観察され、多くのレチナキュラム・アペルツム(
Retinaculum apertum)型担胞子体の存在を検出することが
できる。ツァペック寒天培地では、コロニーは強く発達した、赤みを帯びた気中
菌糸体、赤黄色の基底菌糸体および薄く赤みを帯びた拡散性色素を特徴とする。
ポテトスライスでは、褐色の基底菌糸体が赤みを帯びた気中胞子塊で覆われ、ポ
テトの色は暗い茶赤色になった。大豆ペプトン寒天培地では、よく発達した赤み
を帯びた気中菌糸体の下の基底菌糸体及び培地そのものは暗褐色または黒色であ
る。リンゴ酸寒天平板では、黄色を帯びた気中菌糸体のほとんどが不稔性のまま
で、褐色を帯びた基底菌糸体の下に、強い赤褐色の可溶性色素の拡散を見ること
ができる。酵母−鉄寒天培地では、No.1/6株は極めて明白なメラニン様色
素産生を示す。また、チロシン寒天培地でも、強度は弱いものの、発色性である
ことがわかった。
源としてのグルコース、フルクトース、スクロース、ラムノースおよびi−イノ
シトールの資化は陽性であり、また、生育は比較的弱いもののキシロースとアラ
ビノースの資化も陽性であることが観察された。ラフィノースでは極めて弱い生
育(資化陰性)が検出された。
る典型的赤色ストレプトミセス(赤色系列の胞子塊色、基底菌糸体の色:黄褐色
+赤色、赤みを帯びた可溶性色素)としてのNo.1/6株は、Kampfer
らの数値分類体系[J. Gen. Microbiol. 137,1831
−1891(1991)]のクラスター18(23)に属するストレプトミセス
・グリセオルバー・ヤマグチ・アンド・サブリ(Streptomyces g
riseoruber Yamaguchi and Saburi)(195
5)種にかなり類似した培養形態を示す。しかし、その近縁関係を明確にするに
は、いくつかの生理学的相違点に関して、さらなる研究が必要だろう。
天平板では、気中菌糸体が弱く発達し、その色は最初は白色で、後に明るい灰色
を帯び、インターナショナル・ストレプトミセス・プロジェクト(Intern
ational Streptomyces Project)の色系列カテゴ
リーに従って正確に特徴づけることはできない[(ShirlingおよびGo
ttlieb,Int. J. Syst. Bact.,16,313−34
0(1966)]。顕微鏡観察の結果、菌糸は不稔性であることが判明し、担胞
子体および分生子への分化は観察されなかった。基底菌糸体の中等度の発達と、
淡黄褐色可溶性色素の産生が検出された。酵母エキス−麦芽エキス寒天培地では
、弱く発達した白色および不稔性の気中菌糸体、赤褐色基底菌糸体および明るい
黄色を帯びた拡散性色素が観察された。無機塩類−デンプン寒天平板では、よく
発達した暗い赤灰色基底菌糸体が、相対的にさらによく発達した気中菌糸体で覆
われ、その色は白色から短い(レチナキュラム・アペルツム型)らせん状担胞子
体および平滑な表面を持つ胞子の黄灰色の塊に変化した。可溶性色素の存在は検
出されなかった。この株(1/28)の培養物は、ペプトン−酵母−鉄寒天培地
でもチロシン寒天培地でも、暗褐色または黒色のメラニン様色素を産生した。
に見える分解はなかった。硝酸塩ブロスでは良好な生育を示したが、亜硝酸塩ア
ンモニアまたは気体の発生は検出されなかった。6%までのNaCl濃度と5〜
11のpH値に耐えうることがわかった。エスクリン加水分解試験およびウレア
ーゼ試験は陽性だった。グルコース、フルクトース、アラビノース、キシロース
、ラムノース、スクロース、マンニトール、ラフィノースおよびメソイノシトー
ルを培地中の唯一の炭素源として良好な生育が観察された。クエン酸Na、マロ
ン酸Na、ピルビン酸Na、乳酸Caおよびコハク酸Caでは弱い生育が観察さ
れた。酢酸Na、酒石酸Naおよび安息香酸Naでは痕跡程度にしか生育しなか
った。
徴的性質に基づいて、この株はストレプトミセス・レシストミシフィカス・リン
デンバイン(Streptomyces resistomycificus
Lindenbein)1952(Kampferら(1991)によればスト
レプトミセス・ビオラセウス(Str. violaceus))の弱胞子形成
性変種と呼ぶことができる。 したがって本発明は、一般式(I):
またはアミノ基を表す] の化合物の微生物学的製造方法であって、ミコフェノール酸生合成能を持つペニ
シリウム・ワクスマニ真菌株を、同化可能な炭素および窒素源ならびに無機塩類
を含む培養培地で22℃〜30℃にて生育し、R1 がメチル基を意味しかつR2
がヒドロキシル基を表す一般式(I)の化合物を発酵ブロスから分離し、所望に
よりそれを精製し、所望によりそれを、同化可能な炭素および窒素源ならびに無
機塩類を含む培養培地で、液中曝気条件下に、生物変換反応が完了するまで、 a)ナショナル・コレクション・オブ・アグリカルチャラル・アンド・インダス
トリアル・マイクロオーガニズムスにストレプトミセスsp.No.1/6とし
て受託番号NCAIM(P)B 001275の下に寄託されているストレプト
ミセス・グリセオルバーNo.1/6放線菌株の培養物を使って発酵することに
より、R1 がメチル基を意味しかつR2 がアミノ基を表す一般式(I)の化合物
を製造するか、または、 b)ナショナル・コレクション・オブ・アグリカルチャラル・アンド・インダス
トリアル・マイクロオーガニズムスに受託番号NCAIM(P)B 00127
6の下に寄託されているストレプトミセス・レシストミシフィカスNo.1/2
8放線菌株の培養物を使って発酵することにより、R1 がヒドロキシメチル基を
意味しかつR2 がアミノ基を表す一般式(I)の化合物を製造した後、 生成した一般式(I)の化合物を培養物から分離し、所望によりそれを精製する
ことからなる方法に関する。
および水溶性デンプンを炭素源として有利に資化するペニシリウム・ワクスマニ
株の培養物をミコフェノール酸の製造に使用する。酵母エキス、ペプトン、肉エ
キス、カゼイン、トリプカシン(trypcasin)、大豆粉、コーンスティ
ープリカー、硝酸ナトリウムまたは硫酸アンモニウムを窒素源として使用するこ
とができる。 ミコフェノール酸の製造に使用する培養培地には、上記炭素および窒素源の他に
、無機塩類(例えば硫酸マグネシウム)、アミノ酸類、ビタミン類および消泡剤
が存在してもよい。
ション・オブ・アグリカルチャラル・アンド・インダストリアル・マイクロオー
ガニズムスに受託番号NCAIM(P)F 001269として寄託されている
ペニシリウム・ワクスマニ株またはミコフェノール酸生合成能を持つその突然変
異株の傾斜寒天培養物から蒸留水で胞子懸濁液を調製する。この胞子懸濁液5m
lを種培養培地に接種した後、24℃〜28℃(好ましくは25℃)で3日間生
育した接種用培養物を生産培養培地に接種し、22℃〜28℃(好ましくは25
℃)で7日間生育する。培養を好気培養条件で行ったところ、その間にpH値は
3.5と7.5の間で変化した。発酵の主要期間中は吸気量を毎時120リット
ルとし、撹拌速度を毎分400回転とした。
ィー(TLC)後のデンシトメトリーを用いて、発酵ブロスの活性物質含量を決
定した。培養物が最高濃度のミコフェノール酸を含有する時に発酵を停止した。
遠心分離した発酵ブロス試料の上清をメタノールで4倍希釈したものを高速液体
クロマトグラフィーによる分析にかけた[装置:LKB無勾配システム;カラム
:ヌクレオシル(Nucleosil)C18 5μm(BST);中間カラム:
40×4mm;分析カラム;250×4.6mm;25℃にサーモスタット制御
;238nmで測定;溶離液:アセトニトリル−リン酸でpH2に調節した蒸留
水(60:40);流量:1.0ml/分;注入量:10μl]。このシステム
でのミコフェノール酸の保持時間は15.8分である。
する本発明方法の好ましい一態様では、ストレプトミセス・グリセオルバーNo
.1/6株の傾斜寒天培養物から蒸留水で胞子懸濁液を調製する。この胞子懸濁
液を種培養培地に接種し、次に25℃〜37℃(好ましくは28℃)で3日間生
育した接種用培養物を生産培養培地に接種し、次いでそれを25℃〜32℃(好
ましくは28℃)で3日間培養した。培養物にミコフェノール酸を加えた後、培
養をさらに7日間続けた。
合物を製造する本発明方法のもう一つの好ましい態様では、ストレプトミセス・
レシストミシフィカスNo.1/28株の傾斜寒天培養物から蒸留水で胞子懸濁
液を調製する。この胞子懸濁液を種培養培地に接種し、次に25℃〜37℃(好
ましくは28℃)で3日間生育した接種用培養物を生産培養培地に接種して3日
間培養した。培養物にミコフェノール酸を加えた後、培養をさらに7日間続けた
。 本発明の方法を以下の実施例によって例示する。
NCAIM(P)F 001269]を、N−メチル−N−ニトロ−N' −ニト
ロソグアニジンを使って行う突然変異選抜実験で作製した。土壌試料から分離し
たミコフェノール酸生合成性ペニシリウム・ワクスマニ株をMS寒天傾斜培地で
25℃にて10日間生育した。 培養培地MSの組成(蒸留水1000ml中): グルコース 4g 麦芽エキス 10g 酵母エキス 4g 寒天 20g
い落とした。その胞子懸濁液にN−メチル−N−ニトロ−N' −ニトロソグアニ
ジンを1mg/mlの最終濃度で加えた。その懸濁液を28℃、150rpmで
35分間振とうした。次に、5000rpmの速度で遠心分離することによって
胞子を沈降させた後、滅菌蒸留水に再懸濁した。その懸濁液をMS寒天平板に塗
布した。平板を25℃で10日間培養した後、生育したコロニーをMS培養培地
に接種した。生育した寒天傾斜培養物のミコフェノール酸産生能を、実施例2に
記載する方法により、振とうフラスコ実験でスクリーニングした。
IM(P)F001269ペニシリウム・ワクスマニ株の培養物から、5mlの
滅菌水を使って胞子を洗い落とし、その胞子懸濁液を、500mlエルレンマイ
ヤーフラスコ中で滅菌した100mlのMI接種用培養培地に接種した。MI培
養培地の組成は次の通りである(水道水1000ml中)。 グルコース 40g カゼイン加水分解物 5g 硝酸ナトリウム 3g リン酸二水素カリウム 2g 塩化カリウム 0.5g 硫酸マグネシウム 0.5g 硫酸鉄 0.01g
。培養物を振とう装置(250rpm、振幅2.5cm)で3日間振とうした後
、容量各500mlのエルレンマイヤーフラスコ50本にて121℃で25分間
滅菌した100mlの培養培地A2に接種した。 培養培地A2の組成は、水道水1000ml中、 グルコース 80g トリプカシン 10g である。
2.5cm)で25℃にて振とうした。発酵ブロスの活性物質含量をHPLC法
で決定した。発酵を168時間続け、発酵ブロスからミコフェノール酸を単離し
た。3100mg/リットルのミコフェノール酸を含む5Lの発酵ブロスから、
以下のように生成物を単離した。
値を3.2±0.2に調節し、その酸性発酵ブロスを2500mlの塩化メチレ
ンと共に1時間撹拌した。次に、相を分離した後、水相を1250ml×3の塩
化メチレンで上記のように抽出した。ミコフェノール酸を含有する合わせた塩化
メチレン抽出物を500ml×1および250ml×2の5重量%炭酸水素ナト
リウム溶液で抽出した。ミコフェノール酸ナトリウム塩を含む合わせたアルカリ
性水溶液を20℃未満に冷却し、溶液のpH値を20重量%硫酸溶液で3.2±
0.2に調節した。その酸性溶液を280ml×3の塩化メチレンで抽出した後
、合わせた塩化メチレン抽出物を減圧下にエバポレートした。蒸発残渣を80℃
のイソプロピルアルコール88mlに溶解し、1.1gの活性炭を使って30分
間清澄化した。活性炭を濾過した後、濾紙表面を熱イソプロピルアルコールで2
回洗浄した。合わせたイソプロピルアルコールろ液を減圧下でエバポレートした
後、粗生成物を80℃のイソプロピルアルコール88mlに溶解した。次に、得
られた溶液を室温に冷却し、0〜5℃で終夜静置した。結晶を濾過し、冷イソプ
ロピルアルコールで1回、n−ヘキサンで2回洗浄した。得られた生成物を減圧
下に50〜60℃で乾燥した。次に、その乾燥生成物を60℃の外温でエタノー
ル55mlに溶解し、得られた溶液を撹拌しながら脱イオン水22mlを滴下し
た。その溶液を室温に冷却し、0〜5℃で終夜静置した。濾過した後、結晶をエ
タノールと水の4:10混合液で1回、n−ヘキサンで2回洗浄し、最後に減圧
下に50〜60℃で乾燥したところ、9.0gの純粋なミコフェノール酸を得た
。 融点:141℃ 生成物の分光データは以下の通りである: 紫外スペクトル(96%エタノール中、濃度20μg/ml、層厚1cm)
H3 );2.13(s,3H,7’−CH3 );2.30(t,J=8Hz,2
H,H2 −3);2.42(t,J=8Hz,2H,H2 −2);3.37(d
,J=6.6Hz,2H,H2 −6);3.76(s,3H,6’−OCH3 )
;5.16(s,2H,H2 −1’);5.25(t,J=6.6Hz,1H,
H−5);13 C−NMR(CDCl3 ,δTMS =0ppm):11.5,q(7’−CH3
);16.0,q(4−CH3 );22.5,t(C−6);32.7,t(C
−2);34.1,t(C−3);60.9,q(6’−OCH3 );70.0
,t(C−1’);106.3,s(C−3a’);116.7,s(C−7’
);122.0,s(C−5’);122.9,d(C−5);133.8,s
(C−4);144.0,s(C−7a’);153.6,s(C−4’);1
63.6,s(C−6’);172.9,s(C−3’);179.4,s(C
−1) 質量分析 電子衝撃イオン化(EI)質量分析 特徴的スペクトルデータ: EI(70eV);m/z 320([M]+・);m/z 302([M−H2 O]+・);m/z 247([M− ・CH2 CH2 −COOH]+ );m/
z 229([247−H2 O]+ ); m/z 207([C11H11O4 ]+
);m/z 159([C10H7 O2 ]+ ) 化学イオン化(CI)質量分析 特徴的スペクトルデータ: CI(i−ブタン):m/z 321([M+H]+ );m/z 320([M
]+・);m/z 303([M+H−H2 O]+ )。
地A2に、実施例2で述べたように調製した振とう培養接種物250mlを接種
した。接種後、120L/時の滅菌空気を吹き込み、撹拌機の速度を400rp
mとして、発酵槽を25℃で運転した。発酵を168時間続けた後、ミコフェノ
ール酸を発酵ブロスから単離した。得られた4.9Lの発酵ブロスは発酵の終了
時点で2000mg/lのミコフェノール酸を含有した。実施例2で述べたよう
に発酵ブロスからミコフェノール酸を単離した。
に記載したように調製した種培養物250mlを接種した。 培地A3の組成(水道水1000ml中): グルコース 80g NZアミンYTT(Quest社) 10g 上記発酵槽を曝気量120L/時および撹拌速度400rpmにて27℃で運転
した。発酵を168時間続けた。得られた5Lの発酵ブロスは2550mg/l
のミコフェノール酸を含有した。ミコフェノール酸を実施例2に従って発酵ブロ
スから単離した。
オルバーNo.1/6株[NCAIM(P)B 001275]をCM寒天傾斜
培地で生育した培養物から、細胞懸濁液を調製した。 寒天培養培地CMの組成(蒸留水1000ml中): グルコース 25g ペプトン 2g 酵母エキス 1g 硫酸マグネシウム−水(1:7) 0.5g リン酸二水素カリウム 5g 寒天 20g
用培養培地MBに上記懸濁液5mlを接種した。 培養培地MBの組成(水道水1000ml中): グルコース 20g 麦芽エキス 30g 酵母エキス 10g 硫酸マグネシウム−水(1:7) 1g
。培養物を振とう装置(250rpm、振幅2.5cm)で28℃にて3日間生
育した後、得られた種培養各5mlを、容量各500mlのエルレンマイヤーフ
ラスコ50本に入っている100−100mlの滅菌生物変換反応培養培地MB
Tに接種した。培地MBTはそれぞれ以下の組成を有する。(水道水1000m
l中): グルコース 20g 麦芽エキス 10g 大豆粉 5g ペプトン 10g 硫酸マグネシウム−水(1:7) 1g リン酸二水素カリウム 1g
た。接種時に、別途滅菌したグルコースを少しずつ培養培地に加えた。フラスコ
は振とう装置(250rpm、振幅2.5cm)を用いて3日間28℃で振とう
した。72時間培養物に、エタノールに溶解したミコフェノール酸を最終濃度が
0.1mg/mlになるように添加した。この添加の後、発酵をさらに7日間続
けた。生物変換反応の最後に、2.0Lのアセトンと4.0Lの酢酸エチルを4
.0Lの発酵ブロスに加えた。次に、その混合物を1時間撹拌した。次に、相を
分離し、水相を4.0Lのクロロホルムで再び抽出した。抽出の過程で得られた
乳化した有機相を遠心分離した。次に、分離した有機相をエバポレートし、得ら
れた粗生成物(2.0g)を、100gのキーゼルゲル(Kieselgel)
60(粒径0.063〜0.2mm;Reanal社(ブダペスト))吸着剤で
調製したカラムによるクロマトグラフィーにかけた。粗生成物をクロロホルム、
メタノールおよび99.5%酢酸(8.5:1.5:0.01)の混合液と共に
カラムにのせ、クロマトグラフィー中は、上記の混合液を展開溶媒として使用し
た。このカラムクロマトグラフィーでは、各10mlの画分を集め、それらの画
分をキーゼルゲル60F254 DCアルフォイル(alufoil)(Merck
社)でのTLCにより、上記の展開混合液を用いて分析した(1%FeCl3 /
エタノール試薬を使って室温で検出)。主にミコフェノール酸アミドを含む画分
を合わせ、得られた120mlの溶液に40mlの脱イオン水を加えた。その混
合物のpH値を、1N水酸化ナトリウム溶液の添加によって4.0〜4.5に調
節した。相を分離した後、水相を40mlのクロロホルムで抽出した。合わせた
抽出物を減圧下でエバポレートし、得られた生成物(0.3g)を再び、30g
のキーゼルゲル60(粒径0.063〜0.02mm;Reanal社(ブダペ
スト))吸着剤で調製したカラムによるクロマトグラフィーにかけた。このクロ
マトグラフィーカラムは塩化メチレンと酢酸エチルの混合液(酢酸エチル含量1
0%)を使って調製した。溶出には、以降の各溶出毎に、この混合液の酢酸エチ
ル含量を10%ずつ増加させた。クロマトグラフィーの過程で15〜20mlの
画分を収集し、上記の条件下でTLCで調べた。(検査の際には、ベンゼンと酢
酸エチルからなる混合液(1:2)を展開溶媒系として使用した)。生成物は、
塩化メチレンと酢酸エチルの混合液(酢酸エチル含量40%)を使ってカラムか
ら溶離させた。生成物を含む画分を減圧下にエバポレートして、クロマトグラフ
ィー的に純粋なミコフェノール酸アミド0.2gを得た。
H3 );2.14(s,3H,7’−CH3 );2.31(s,4H,H2 −2
およびH2 −3);3.39(d,J=6.3Hz,2H,H2 −6);3.7
6(s,3H,6’−OCH3 );5.19(s,2H,H2 −1’);5.2
1(t,J=6.3Hz,1H,H−5);13 C−NMR(CDCl3 ,δTMS =0ppm):11.4,q(7’−CH3
);16.0,q(4−CH3 );22.5,t(C−6);34.2,t(C
−2);34.9,t(C−3);61.0,q(6’−OCH3 );70.0
,t(C−1’);106.3,s(C−3a’);116.7,s(C−7’
);122.0,s(C−5’);123.0,d(C−5);134.2,s
(C−4);144.1,s(C−7a’);153.5,s(C−4’);1
63.5,s(C−6’);172.8,s(C−3’);176.4,s(C
−1) 質量分析 電子衝撃イオン化(EI)質量分析 特徴的スペクトルデータ EI(70eV):([M]+・)319,C17H21NO5 ;m/z 302,
C17H18O5 ([M−NH3 ]+・);m/z 301,C17H19NO4 ,([
M−H2 O]+・);m/z 261,C15H17O4 ,([M− ・CH2 CON
H2 ]+ );m/z 207,C11H11O4 ,(M− ・C5 H8 CONH2 ]+ ) 化学イオン化(CI)質量分析 特徴的スペクトルデータ: CI(i−ブタン):([M+H]+ )320;([M]+・)319;m/z 303([M+H−NH3 ]+ );m/z 207([M− ・C5 H8 CO
NH2 ]+ )
ストミシフィカスNo.1/28株[NCAIM(P)B 001276]の培
養物から調製した細胞懸濁液を使って、接種用培養物の調製と生物変換反応を行
った。
した。抽出物を減圧下でエバポレートすることにより3.8gの粗生成物を得て
、114gのキーゼルゲル60吸着剤(粒径0.063〜0.2mm;Rean
al社)で調製したクロマトグラフィーカラムで粗生成物を精製した。クロマト
グラフィーによる精製では、クロロホルム、メタノールおよび99.5%酢酸の
混合液(8.5:1.5:0.01)を展開溶媒系として使用した。クロマトグ
ラフィー中は各15〜20mlの画分を収集し、実施例5で述べたようにTLC
によって分析した。クロロホルム、メタノールおよび99.5%酢酸からなる混
合液(8.5:1.5:0.1)を展開溶媒系として使用した。主にヒドロキシ
メチルミコフェノール酸アミドを含む画分を合わせ、その溶液を実施例5で述べ
たように処理してからエバポレートした。生成物(0.4g)をさらに、40g
のキーゼルゲル60(粒径0.063〜0.2mm;Reanal社)吸着剤で
調製したカラムによるクロマトグラフィーにかけた。このクロマトグラフィーカ
ラムはクロロホルム中に調製し、溶出中はクロロホルムとメタノールを含む混合
液(メタノール含量は各溶出毎に1%ずつ増加させた)を使用した。クロマトグ
ラフィー中は各10mlの画分を収集し、上記の条件下にTLCで分析した。生
成物は5%のメタノールを含むクロロホルムを使ってカラムから溶離させた。生
成物を含む画分をエバポレートし、得られた生成物(0.3g)を、300ml
のセファデックス(Sephadex)LH−20ゲル(Pharmacia社
(スウェーデン))を含むカラムで、メタノールを溶媒として、さらに精製した
。このゲル濾過クロマトグラフィーでは、各10mlの画分を収集し、上記の条
件下にTLCで分析した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、減圧下にエバポレ
ートしたところ、クロマトグラフィー的に均一なヒドロキシメチルミコフェノー
ル酸アミド0.22gを得た。
−CH3 );2.25(s,4H,H2 −2およびH2 −3);3.38(d,
J=6.5Hz,2H,H2 −6);3.78(s,3H,6’−OCH3 );
4.66(s,2H,7’−CH2 −OH);5.25(t,J=6.5Hz,
1H,H−5);5.40(s,2H,H2 −1’);13 C−NMR(MeOH−d4 ,δTMS =0ppm):16.2,q(4−CH 3 );23.4,t(C−6);35.3,tおよび36.5,t(C−2およ
びC−3);57.8,t(7’−CH2 −OH);62.9,q(6’−OC
H3 );71.5,t(C−1’);108.2,s(C−3a’);122.
0,sおよび123.6,s(C−5’およびC−7’);124.2,d(C
−5);135.3,s(C−4);146.8,s(C−7a’);156.
1,s(C−4’);164.1,s(C−6’);173.7,s(C−3’
);178.7,s(C−1) 質量分析 ポジティブ(+)およびネガティブ(−)FABスペクトル 特徴的スペクトルデータ: +および−FAB(キセノン,9kV):[M+H]+ 336,m/z 318
[M+H−H2 O]+ ;[M−H]- 334
を示す図。a、d、eおよびfはアスパラギン+グリセロール寒天培地、bは麦
芽寒天培地、cはデンプン+硫酸アンモニウム寒天培地、gは分生子鎖。
Claims (5)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 [式中、R1 はメチルまたはヒドロキシメチル基を意味し、R2 はヒドロキシル
またはアミノ基を表す] の化合物の微生物学的製造方法であって、ミコフェノール酸生合成能を持つペニ
シリウム・ワクスマニ(Penicillium waksmani)真菌株を
、同化可能な炭素および窒素源ならびに無機塩類を含む培養培地で22℃〜30
℃にて生育し、R1 がメチル基を意味しかつR2 がヒドロキシル基を表す一般式
(I)の化合物を発酵ブロスから分離し、所望によりそれを精製し、所望により
それを、同化可能な炭素および窒素源ならびに無機塩類を含む培養培地で、液中
曝気条件下で生物変換反応が完了するまで、 a)ナショナル・コレクション・オブ・アグリカルチャラル・アンド・インダス
トリアル・マイクロオーガニズムス(National Collection
oorganisms)にストレプトミセスsp.No.1/6として受託番号
NCAIM(P)B 001275の下に寄託されているストレプトミセス・グ
リセオルバー(Streptomyces griseoruber)No.1
/6放線菌株の培養物を使って生物変換することにより、R1 がメチル基を意味
しかつR2 がアミノ基を表す一般式(I)の化合物を製造するか、または、 b)ナショナル・コレクション・オブ・アグリカルチャラル・アンド・インダス
トリアル・マイクロオーガニズムスに受託番号NCAIM(P)B 00127
6の下に寄託されているストレプトミセス・レシストミシフィカス(Strep
tomyces resistomycificus)No.1/28放線菌株
の培養物を使って生物変換することにより、R1 がヒドロキシメチル基を意味し
かつR2 がアミノ基を表す一般式(I)の化合物を製造し、 その後、生成した前記一般式(I)の化合物を培養物から分離し、所望によりそ
れを精製することを含む方法。 - 【請求項2】 ナショナル・コレクション・オブ・アグリカルチャラル・アンド
・インダストリアル・マイクロオーガニズムスに受託番号NCAIM(P)F
001269として寄託されているペニシリウム・ワクスマニ株または、ミコフ
ェノール酸生合成能を持つその突然変異株を培養する請求項1の方法。 - 【請求項3】 R1 がメチルまたはヒドロキシメチル基を意味しかつR2 がアミ
ノ基を表す、前記一般式(I)の化合物。 - 【請求項4】 (E)−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−7−メチル−3−オキソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘ
キセン酸アミド。 - 【請求項5】 (E)−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−7−ヒドロキシメチル−3−オキソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メチ
ル−4−ヘキセン酸アミド。
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