JP2003503477A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 式:
【化1】
で示されるアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法であって、一般式:
【化2】
(式中、Xは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第4級アンモニウムを表す)
で示される新規なフタルアミド酸誘導体とベンゼンスルホン酸を反応させることを特徴とする、該方法。
【請求項2】 一般式II(式中、Xは、請求項1の定義と同じ)で示されるフタルアミド酸誘導体を少なくとも化学量論的な量またはわずかに過剰量のベンゼンスルホン酸と反応させる、請求項1記載の方法。
【請求項3】 反応は、不活性溶媒中、高温にて行なわれる、請求項1または2記載の方法。
【請求項4】 一般式:
【化3】
(式中、Xは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第4級アンモニウムを表す)
で示される、フタルアミド酸誘導体。
【請求項5】 2−[/2−N−(2−カルボキシ−ベンゾイル)−アミノエトキシ/メチル]−4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン。
【請求項6】 一般式II(式中、Xは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第4級アンモニウムを表す)で示される新規フタルアミド酸誘導体の製造方法であって、4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンを強塩基と反応させ、所望により、得られた一般式II(式中、Xは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第4級アンモニウムを表す)を単離するか、または単離することなく、酸と反応させることを特徴とする、該製造方法。
【請求項7】 強塩基が、水酸化アルカリ金属、酸化−もしくは水酸化−アルカリ土類金属、または第4級アンモニウム塩基である、請求項6記載の製造方法。
【請求項8】 強塩基が少なくとも化学量論的な量またはわずかに過剰量で用いられ、所望により化学量論的な量の酸で中和する、請求項6または7記載の製造方法。
【請求項9】 強塩基との反応は室温にて行なわれ、酸との反応は氷冷下で行なわれる、請求項6〜8のいずれか1つに記載の製造方法。
【請求項10】 一般式IIで示される新規フタルアミド酸誘導体は請求項6〜9記載の製造方法によって製造される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の製造方法。
【請求項1】 式:
【化1】
で示されるアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法であって、一般式:
【化2】
(式中、Xは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第4級アンモニウムを表す)
で示される新規なフタルアミド酸誘導体とベンゼンスルホン酸を反応させることを特徴とする、該方法。
【請求項2】 一般式II(式中、Xは、請求項1の定義と同じ)で示されるフタルアミド酸誘導体を少なくとも化学量論的な量またはわずかに過剰量のベンゼンスルホン酸と反応させる、請求項1記載の方法。
【請求項3】 反応は、不活性溶媒中、高温にて行なわれる、請求項1または2記載の方法。
【請求項4】 一般式:
【化3】
(式中、Xは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第4級アンモニウムを表す)
で示される、フタルアミド酸誘導体。
【請求項5】 2−[/2−N−(2−カルボキシ−ベンゾイル)−アミノエトキシ/メチル]−4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリジン。
【請求項6】 一般式II(式中、Xは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第4級アンモニウムを表す)で示される新規フタルアミド酸誘導体の製造方法であって、4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−(2−フタルイミドエトキシ)メチル−1,4−ジヒドロピリジンを強塩基と反応させ、所望により、得られた一般式II(式中、Xは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第4級アンモニウムを表す)を単離するか、または単離することなく、酸と反応させることを特徴とする、該製造方法。
【請求項7】 強塩基が、水酸化アルカリ金属、酸化−もしくは水酸化−アルカリ土類金属、または第4級アンモニウム塩基である、請求項6記載の製造方法。
【請求項8】 強塩基が少なくとも化学量論的な量またはわずかに過剰量で用いられ、所望により化学量論的な量の酸で中和する、請求項6または7記載の製造方法。
【請求項9】 強塩基との反応は室温にて行なわれ、酸との反応は氷冷下で行なわれる、請求項6〜8のいずれか1つに記載の製造方法。
【請求項10】 一般式IIで示される新規フタルアミド酸誘導体は請求項6〜9記載の製造方法によって製造される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の製造方法。
保護基がフタロイルである場合、メチルアミンなどの第1級アミンとの反応によって除去することができる。フタロイル基はまた、エタノールなどの溶媒中で還流温度にてヒドラジン水和物を用いて除去することができる。フタロイル基はまた、室温にて2当量の水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属で除去後、テトラヒドロフランおよび水の溶液中、過剰量の塩酸または硫酸との混合物を還流させ、除去することができる。
最初の方法は、アムロジピン塩基をメタノール性懸濁液中、ほぼ化学量論的な量のベンゼンスルホン酸と反応させ、アムロジピンベシレートが収率83.8%で得られた。第2の方法は、アムロジピン塩基をメタノール中、ベンゼンスルホン酸アンモニウムと反応させ、短時間加熱還流した後、アムロジピンベシレートを収率70%で分離した。
ヨーロッパ特許明細書第599220号は、メタノール性または水性メタノール性の媒体中で新規トリチル−保護アムロジピン塩基とベンゼンスルホン酸を20℃から還流温度の間で反応させ、ついでアムロジピンベンゼンスルホン酸を単離精製するアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法を記載している。
上記発明の目的は、前記2つのヨーロッパ特許明細書に記載されているように塩基の形態のアムロジピンの追加的な製造および単離なしに、高収率および高純度で所望のアムロジピンベンゼンスルホン酸塩を生成する簡単かつ容易に実施し得る方法を見つけることであるが、特許明細書に開示されている方法はいくつかの欠点がある。すなわち、出発物質であるN−トリチル−エタノールアミンを、工業的規模で適用するのが非常に困難であるかなり複雑なやり方で製造している。その上、トリチル−アルキル化は、出発物質のエタノールアミンのアミノ基とヒドロキシ基の両方に起り得て、従って、N−トリチル、О−トリチルおよびN,О−ジトリチル−エタノールアミンが同時に生成し得る[J. G. Lammer, J. H. van Boom: Recueil Trav. Comm. Pays-Bas. 98(4), 243 (1979)を参照]。トリチル基の酸の不安定性のために、ハンチ反応は希望通りに進まない。トリチル−保護アムロジピン塩基とベンゼンスルホン酸の間の反応時間はかなり長く、すなわち、該反応混合物は13時間撹拌しなければならない。生成物は樹脂状で得られ、従って、その処理は連続抽出を含み、非常に複雑である。
d.)酸化カルシウムによる製造法
4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−[(2−フタルイミドエトキシ)−メチル]−1,4−ジヒドロピリジン(3.0g)をテトロヒドロフラン(30ml)および水(20ml)の混合物中に溶解させ、酸化カルシウム(0.31g)を攪拌しながら混合物に添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。ついで、氷中にて冷却し1N塩酸溶液を添加した。テトラヒドロフランの蒸発後、結晶生成物を濾過、水にて洗浄した。表題化合物を得た(3.0g,97%)。融点:165.5−166℃。
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e.)水酸化テトラメチルアンモニウムによる製造法
4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−[(2−フタルイミドエトキシ)−メチル]−1,4−ジヒドロピリジン(3.0g)をテトラヒドロフラン(30ml)中に溶解し、水中水酸化テトラメチルアンモニウム(4.0ml、25%)を反応混合物に添加し、それを室温にて1時間攪拌した。反応混合物を2N塩酸溶液(6ml)にて酸性にした。真空にてテトラヒドロフランの蒸発後、残渣をジエチルエーテルにて結晶化させ、表題化合物を得た(3.0g;97%)。融点:165−166℃。
4−(2−クロロフェニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−[(2−フタルイミドエトキシ)−メチル]−1,4−ジヒドロピリジン(3.0g)をテトラヒドロフラン(30ml)中に溶解し、水中水酸化テトラメチルアンモニウム(4.0ml、25%)を反応混合物に添加し、それを室温にて1時間攪拌した。反応混合物を2N塩酸溶液(6ml)にて酸性にした。真空にてテトラヒドロフランの蒸発後、残渣をジエチルエーテルにて結晶化させ、表題化合物を得た(3.0g;97%)。融点:165−166℃。
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