JP2003501364A - 赤血球および血小板を含む血液製剤の、改良された貯蔵および維持法 - Google Patents

赤血球および血小板を含む血液製剤の、改良された貯蔵および維持法

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Abstract

(57)【要約】 赤血球および血小板濃縮物の細胞膜の維持が、１ｍＭ-１０ｍＭのＬ-カルニチンおよび誘導体の添加により改良される。この改良により、濃縮赤血球および血小板濃縮物の生存期間が現期間よりも延長される。さらに、このように処理された物質は患者への輸血に際し、循環半減期が長くなる。この方法により達成される膜維持における改良は、血液製剤の密封コンテナ中の白血球を実質上滅菌および破壊するためにこれを照射することを許容する。Ｌ-カルニチンおよび誘導体の添加はまた、全血および血液フラクション中での細菌の生育を抑制し、解糖を減じる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 これは、その全容を引用により本明細書中に組み込む、１９９７年４月１６日
出願の米国特許出願連続番号08/840,765からの部分継続出願である。
【０００２】 (発明の分野) この発明は、濃縮赤血球(ＲＢＣｓ)、血小板等を含む血液製剤の、溶血に対す
る抵抗力および改良された生存力を含む貯蔵安定性を改良する方法に関する。詳
しくは、有効量のＬ-カルニチン又はアルカノイルカルニチンを含む懸濁液に製
剤を貯蔵することにより、放射線のような膜損傷作用因子に対する製剤の抵抗力
を高めるだけでなく、特にこれらの製剤の生存力を高める方法も提供される。本
発明はさらに、長期間貯蔵される濃縮赤血球、濃縮白血球(ＷＢＣｓ)、血小板濃
縮物、血漿および血漿誘導物を含む全血および血液フラクション中で細菌の生育
を抑制する方法にも関する。本発明はさらに、長期間貯蔵される濃縮赤血球、濃
縮白血球(ＷＢＣｓ)、血小板濃縮物、血漿および血漿誘導物を含む全血および血
液フラクション中で解糖を減じる方法にも関する。
【０００３】 (発明の背景) 全国的および世界的な規模の血液供給に対して、懸念が確実に高まってきてい
る。現在の血液供給の完全性および信頼性と、長期間に渡るより大量の貯蔵を確
立する可能性が、共に疑問視されつつある。この理由の一つは、血液製剤が貯蔵
に際し安定であるのが比較的短期間であるいうことである。現在、輸血その他の
ための血液製剤の主な形態である濃縮ＲＢＣ(赤血球濃縮物、ＲＣＣ)は、貯蔵期
間が４２日に限られている。その後は、ｐＨが懸著に低下すると同時にＡＴＰレ
ベルがかなり低下し、生存力の低下を強く示すか、あるいはたとえ生存し得ても
、輸血後、極端に短い循環寿命を生体内で示す。全血は長期間は貯蔵されない。
血小板に関しては、現在の貯蔵期間はかなり短く、標準は２２℃で５日間である
。血小板濃縮物(ＰＣ)の貯蔵安定性のＲＢＣとの相違は、血小板内で進行してい
る代謝反応によるものであり、一部には、ＰＣにおけるミトコンドリアの存在、
およびＲＢＣにおけるミトコンドリアの不在によるものである。両血液製剤は、
時間がたつにつれｐＨの低下とともにＡＴＰの低下を示し、ラクテートの生成を
伴うが、ＰＣにおけるミトコンドリアの存在は、その解糖作用のために、問題を
悪化させるようである。
【０００４】 同時に、血液供給の確実性や信頼性についての懸念も高まってきた。特に、血
液供給物のバクテリアや他の微小因子による汚染が繰り返し検出されている。こ
れらの状況は精製度の高い採取物および貯蔵法を欠く国においてよりいっそう深
刻である。汚染を減じるために、採取された製剤に試薬を加えてもよいが、該製
剤を受容患者に輸血する必要を考えると望ましくない。これ以外の望ましい方法
は、典型的には可塑化したビニルプラスチック容器の中に製剤を封入した後、製
剤を照射処理することである。このような照射処理はＲＢＣおよびＰＣの貯蔵を
悪化させ、結果的にこれらの細胞の機能を低下させる。
【０００５】 加えて、生存力のある同種異系白血球が存在しているために起こる輸血関連移
植片対宿主病(ＴＡ-ＧＶＨＤ)として知られる、一般に致命的な疾患にかかる輸
血者集団の割合が、少ないが、しかし増加しつつある。この症候群は典型的には
癌や骨髄移植患者のような免疫抑制患者に生じるが、免疫適格者においても、輸
血者のうち、制限されたＨＬＡ多型の者では起こる可能性がある。
【０００６】 貯蔵安定性を高めるための方法を見出すのにかなりの研究がなされている。Ｐ
Ｃの貯蔵寿命を伸ばすための一つの方法が米国特許５,４６６,５７３に挙げられ
ている。この特許は、酸化的リン酸化のための基質としても、ラクテート生成に
よるｐＨの低下を阻止するためのバッファーとしても作用するアセテートイオン
源を用いて、ＰＣ調製物を提供することを目指している。このような方法は、溶
血や膜破壊の問題に直接は効果を持たない。別の方法が、本発明者によって本願
と同一人に譲渡されている米国特許５,４９６,８２１に開示されている。この特
許では、全血がＬ-カルニチン(ＬＣ)又はそのアルカノイル誘導体を含む調剤中
に貯蔵される。しかし、この特許はＰＣやＲＢＣ懸濁液のような血液製剤に対す
る効果については記述せず、少なくともある程度、血漿の特性へのＬＣの強い影
響に依存したものである。
【０００７】 上述のような、微生物因子による血液供給物の汚染は、医療分野が注目するも
う一つの課題である。汚染に関し、製剤を滅菌し、生存能を改良する一つの方法
は、血液製剤を照射することである。製剤をプラスチック、ガラスまたは他の容
器に封入した後、製剤を照射する、約２５センチグレー(ｃＧ)のγ線値が一般的
に望ましい。残念ながら、照射は細胞膜障害を引き起こし、ＲＢＣにおいては溶
血を伴う。全血、濃縮ＲＢＣおよびＰＣを含む血液製剤の照射は課題を提起し続
ける。
【０００８】 加えて、血液製剤、例えば全血、赤血球濃縮物および血小板濃縮物などの中で
の細菌の生育へのＬ-カルニチンの効果は未だ報告されていない。同様に、血液
製剤、例えば全血、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、特に予め貯蔵された白血球を
減じた無作為血小板などの中での解糖へのＬ-カルニチンの効果は未だ立証され
ていない。
【０００９】 (発明の概要) 従って、輸血に際し、ＲＢＣおよびＰＣの生存期間および循環半減期を現在の
最長期間以上に延ばすための方法を提供することが、当業者の一目標である。 全血、濃縮ＲＢＣおよびＰＣを含む全血液製剤を、実質的な膜損傷および障害
および溶血を伴わずに照射により滅菌することができる方法を見出すことが当業
者のもう一つの目標である。
【００１０】 全血中で細菌の生育を抑制する方法を提供することが、本発明のもう一つの目
標である。 長期間貯蔵される全血中で細菌の生育を抑制する方法を提供することが本発明
のもう一つの目標である。 血液フラクション中で細菌の生育を抑制する方法を提供することが本発明のも
う一つの目標である。 長期間貯蔵される血液フラクション中で細菌の生育を抑制する方法を提供する
ことが本発明のもう一つの目標である。 濃縮赤血球中で細菌の生育を抑制するための方法を提供することが本発明のも
う一つの目標である。
【００１１】 長期間貯蔵される濃縮赤血球中で細菌の生育を抑制する方法を提供することが
本発明のもう一つの目標である。 濃縮白血球中で細菌の生育を抑制するための方法を提供することが本発明のも
う一つの目標である。 長期間貯蔵される濃縮白血球中で細菌の生育を抑制するための方法を提供する
ことが本発明のもう一つの目標である。 血小板濃縮物中で細菌の生育を抑制するための方法を提供することが本発明の
もう一つの目標である。
【００１２】 長期間貯蔵される血小板濃縮物中で細菌の生育を抑制するための方法を提供す
ることが本発明のもう一つの目標である。 血漿または血漿誘導物中で細菌の生育を抑制するための方法を提供することが
本発明のもう一つの目標である。 長期間貯蔵される血漿または血漿誘導物中で細菌の生育を抑制するための方法
を提供することが本発明のもう一つの目標である。
【００１３】 全血中で解糖を減じるための方法を提供することが本発明のもう一つの目標で
ある。 長期間貯蔵される全血中で解糖を減じる方法を提供することが本発明のもう一
つの目標である。 血液フラクション中で解糖を減じるための方法を提供することが本発明のもう
一つの目標である。 長期間貯蔵される血液フラクション中で解糖を減じる方法を提供することが本
発明のもう一つの目標である。 濃縮赤血球中で解糖を減じる方法を提供することが本発明のもう一つの目標で
ある。 長期間貯蔵される濃縮赤血球中で解糖を減じる方法を提供することが本発明の
もう一つの目標である。 濃縮白血球中で解糖を減じる方法を提供することが本発明のもう一つの目標で
ある。 長期間貯蔵される濃縮白血球中で解糖を減じる方法を提供することが本発明の
もう一つの目標である。
【００１４】 血小板濃縮物中で解糖を減じる方法を提供することが本発明のもう一つの目標
である。 長期間貯蔵される血小板濃縮物中で解糖を減じる方法を提供することが本発明
のもう一つの目標である。 前貯蔵した、白血球を減じた無作為血小板中で解糖を減じる方法を提供するこ
とが本発明のもう一つの目標である。 長期間貯蔵される、前貯蔵した、白血球を減じた無作為血小板中で解糖を減じ
る方法を提供することが本発明のもう一つの目標である。 血漿または血漿誘導物中で解糖を減じる方法を提供することが本発明のもう一
つの目標である。 長期間貯蔵される血漿または血漿誘導物中で解糖を減じる方法を提供すること
が本発明のもう一つの目標である。
【００１５】 以下の詳細な説明中で明らかにするこれらの、および他の目標は、ＡＳ-３の
ような常套の保存溶液、ここで保存溶液は、さらにＬ-カルニチンまたはそのア
ルカノイル誘導体を０.２５-５０ｍＭまたはそれ以上で含む、に血液製剤を懸濁
することにより、貯蔵時や照射に際してＲＢＣやＰＣにおこる膜損傷を実質上遅
らせることができ、および、抑制することができるという、長い研究を経た発明
者の発見により達成された。出願人の発見は、通常ＡＴＰレベルやｐＨの低下を
伴う血液製剤の変質のほとんどが、実際上、膜損傷や溶血にその原因をたどるこ
とができるという認識に基づいている。膜の維持と修復は脂質の再アシル化によ
りもたらされることができ、そしてこれは一部分には、発明的研究を通してＲＢ
Ｃや同様の血液製剤に関してその不可逆な取り込みが確立されているＬＣにより
もたらされることができる。さらに発明者は、長期間貯蔵される濃縮赤血球、濃
縮白血球(ＷＢＣｓ)、血小板濃縮物、血漿および血漿誘導物を含む全血および血
液フラクション中で、Ｌ-カルニチンが細菌の生育を抑制することを発見した。
発明者はさらに、長期間貯蔵される濃縮赤血球、濃縮白血球(ＷＢＣｓ)、血小板
濃縮物、特に前貯蔵された白血球を減じた無作為血小板、血漿および血漿誘導物
を含む全血および血液画分中で、Ｌ-カルニチンにより解糖が減じられることも
発見した。
【００１６】 (発明の詳細な説明) 本発明では、細胞膜の維持および修復と溶血の抑制を支持する因子として、Ｌ
-カルニチンとそのアルカノイル誘導体を血液製剤中に用いる。本発明はさらに
、濃縮赤血球、濃縮白血球、血小板濃縮物、血漿および血漿誘導物を含む全血お
よび血液フラクション中で細菌の生育を抑制する方法も提供する。本発明はさら
に、濃縮赤血球、濃縮白血球、血小板濃縮物、血漿および血漿誘導物を含む全血
および血液フラクション中で解糖を減じる方法も提供する。
【００１７】 適当なアルカノイルＬ-カルニチンには、アセチル、ブチリル、イソブチリル
、バレリル、イソバレリル、および特にプロピニルＬ-カルニチンを含むＣ２-８ -アルカノイルＬ-カルニチンおよび好ましくはアルカノイルＬ-カルニチンが含
まれる。本明細書中、このファミリーを一般にＬＣと記載し、またＬ-カルニチ
ンの語で代表させる。しかし、上記のアルカノイルＬ-カルニチンやその製剤学
上許容できる塩をＬ-カルニチンの代わりに用いてもよい。
【００１８】 Ｌ-カルニチンの適当な塩の例には、例えばＬ-カルニチンクロライド、Ｌ-カ
ルニチンブロマイド、Ｌ-カルニチンオロテート、Ｌ-カルニチン酸アスパルテー
ト、Ｌ-カルニチン酸ホスフェート、Ｌ-カルニチンフマレート、Ｌ-カルニチン
ラクテート、Ｌ-カルニチンマレエート、Ｌ-カルニチン酸マレエート、Ｌ-カル
ニチン酸オキサレート、Ｌ-カルニチン酸スルフェート、Ｌ-カルニチングルコー
スホスフェート、Ｌ-カルニチンタートレート、Ｌ-カルニチン酸タートレートお
よびＬ-カルニチンムケートが含まれる。
【００１９】 アルカノイルＬ-カルニチンの適当な塩の例には、例えばＣ２-８-アルカノイ
ルＬ-カルニチンクロライド、Ｃ２-８-アルカノイルＬ-カルニチンブロマイド、
Ｃ２-８-アルカノイルＬ-カルニチンオロテート、Ｃ２-８-アルカノイルＬ-カル
ニチン酸アスパルテート、Ｃ２-８-アルカノイルＬ-カルニチン酸ホスフェート
、Ｃ２-８-アルカノイルＬ-カルニチンフマレート、Ｃ２-８-アルカノイルＬ-カ
ルニチンラクテート、Ｃ２-８-アルカノイルＬ-カルニチンマレエート、Ｃ２-８ -アルカノイルＬ-カルニチン酸マレエート、Ｃ２-８-アルカノイルＬ-カルニチ
ン酸オキサレート、Ｃ２-８-アルカノイルＬ-カルニチン酸スルフェート、Ｃ２- ８ -アルカノイルＬ-カルニチングルコースホスフェート、Ｃ２-８-アルカノイル
Ｌ-カルニチンタートレート、Ｃ２-８-アルカノイルＬ-カルニチン酸タートレー
トおよびＣ２-８-アルカノイルＬ-カルニチンムケートが含まれる。
【００２０】 ＲＢＣ、ＷＢＣ、ＰＣ、血漿および血漿誘導物を含む全血または血液フラクシ
ョンへのＬＣの添加には、ＬＣが、膜の維持、修復および溶血抑制を許容し、お
よび/または細菌の生育を抑制しおよび/または解糖を減じるのに有効な量で存在
していることが必要である。以下で設定した実施例を含む計画試験により、ほと
んどの提供者からの製剤に関して、約０.２５ｍＭ-０.５ｍＭの最小有効範囲が
明らかになった。上限は生理学的というよりもむしろ経験的なものである。５０
ｍＭもの濃度若しくはそれ以上の濃度が容易に許容される。毒物学上および浸透
学上の懸念に見合う値が許容される。好ましい範囲は１-３０ｍＭである。１-１
０ｍＭまたはそれ以上が適しており、４-６ｍＭでは懸著な差が示される。生存
の延長や輸血に際しての循環半減期の長期化を含むこの発明の効果は、かなり提
供者に依存するものである可能性がある。従って、一般的に言えば、ＬＣの効果
的な濃度は０.５-５０ｍＭであるが、しかし、当業者は、提供者の特性により、
この範囲をいずれかの方向に広げることが必要となる可能性がある。このように
範囲を広げることは発明的努力を要しない。
【００２１】 ＬＣは、緩衝効果を提供するために典型的に調製される常套の支持溶液(安定
化溶液)と矛盾しない。通常用いられる溶液には、ＡＣＥＤ(クエン酸-クエン酸
ナトリウム-ブドウ糖)、ＣＰＤ(クエン酸-リン酸塩-ブドウ糖)およびＣＤＰ２/
Ａ-３を含むそれらの変更物、および関連組成物が含まれる。典型的には、組成
物にはグルコースやマンニトールなどの炭水化物、少なくとも１リン酸塩、クエ
ン酸、およびその他の平衡化塩が含まれる。ＬＣは通常可溶性で、所望の範囲内
で大量にこれらの組成物に添加されてよい。好適な溶液は、ここに引例として組
み込まれている米国特許５,４９６,８２１に記載されている。しかし、本発明中
のＬＣと共に、人工血漿および他の生理学的に許容される溶液を含む、通常用い
られる支持溶液以外の支持溶液を使用してもよい。支持溶液の重要な要素はＬＣ
である。
【００２２】 全血または、ＲＢＣ、ＷＢＣ、ＰＣ、血漿および血漿誘導物のような血液フラ
クションの懸濁液に含有された時の、生存力やそれゆえ保存期間、および受容者
への輸血後の循環期間を延長するＬＣの能力を、インビトロおよびインビボでの
実施例により以下に例示する。実施例はＬＣを用いているが、アルカノイルＬ-
カルニチンを用いてもよい。改良された能力が細胞膜の改良された維持(修復を
含む)および溶血の抑制を通じて得られるということを示した以下の証拠は特に
重要である。
【００２３】 (材料および方法) 試験計画Ｉ: ＬＣと共におよびＬＣなしで貯蔵されたＲＢＣのインビボおよびインビトロ特性
の評価 対象者 対象者は、１８から６５才の、分かっている範囲で精神的若しくは肉体的疾病
に罹患しておらず、ＲＢＣの生存能力に影響を及ぼす可能性のある薬物を摂取し
ていない、男性若しくは女性の試験対象者であった。官報規範２章の、アメリカ
ン・アソシエイション・オブ・ブラッド・バンクスの基準およびアメリカン・ナ
ショナル・レッド・クロスの血液提供指針に列挙されているような、常套の同種
異系提供者基準を満たす者が採用された。試験はハンプトン・ロード医科大学の
治験審査委員会により認可され、被験者は試験への参加に先だってインフォーム
ドコンセントを受けた。 おのおのの提供者は７２日の間隔を置いて２回献血し、最初の献血において、
テスト腕かコントロール腕かを無作為に決定された。
【００２４】 血液貯蔵システム 標準ＣＰ２Ｄ/ＡＳ-３システム(マイルスインコーポレイテッド)。可塑剤とし
てジエチル(ｎ)ヘキシルフサレート(ＤＥＨＰ)を有するポリ塩化ビニル(ＰＶＣ)
プラスチックを使用した。各テストユニットに関して、２４５ｍｇのＬＣ(滅菌
ガラスボトル中、１.１ｍＬの精製パイロジェン不含溶液)を５ｍＭの最終濃度に
なるように、ＡＳ-３添加溶液の入った容器に加えた。コントロールユニットに
関しては同じ条件を用いて、１.１ｍＬの０.９％ＮａＣｌをＡＳ-３溶液に加え
た。バッグへのＬＣ若しくは塩水の添加は、注射器を有する採取部位カプラーを
通した注射により行った。これを層流フード内、紫外線下で行った。
【００２５】 献血および加工 およそ４５０±５０ｍＬの全血を、標準的な瀉血および血液吸引法を用いて採
取した。全血ユニットを、加工前に４-８時間、室温に置いた。このユニットを
標準条件を用いて遠心分離し、遠心分離後、上清の血漿を搾り出し、沈降した濃
縮ＲＢＣを標準ＡＳ-３溶液(コントロール)またはカルニチン含有ＡＳ-３溶液(
テスト)のいずれかに再懸濁した。懸濁したＲＢＣユニットを４℃で４２日間貯
蔵した。
【００２６】 インビトロ測定：貯蔵前(０日)および貯蔵後(４２日)標本に関して行った測定に
は、ＲＢＣ・ＡＴＰレベル；全および上清ヘモグロビン；ヘマトクリット(Ｈｃ
ｔ)；ＲＢＣ、ＷＢＣ、および血小板数；ＲＢＣ浸透圧ぜい弱性；ＲＢＣ形態；
ラクテートおよびグルコースレベル；上清カリウムレベルが含まれる。これらは
、既に記載されているような標準的手法、Heaton et al., Vox Sang 57: 37-42(
1989)を用いて行った。
【００２７】 インビボ輸血後測定 ４２日間の貯蔵後、標本を回収し、貯蔵した細胞を常套法を用いてＣｒで標識
した。同時に、ＲＢＣ量を決定するために、新鮮な標本を９９Ｔｃを用いたＲＢ
Ｃ標識化のために提供者から採取した。標識後、１５μＣｉの５１Ｃｒで標識し
た貯蔵細胞と１５μＣｉの９９Ｔｃで標識した新鮮な細胞を混合し、同時に注射
した。２４時間の回収率および生存％を算出するために、３５日までの間の様々
な時間間隔で、注射後に血液標本(５ｍＬ)を採取した。５、７.５、１０および
１５分で採取される標本の放射能レベルのｌｏｇ直線回帰を用いて０時間レベル
を決定する単一標識法か、９９Ｔｃ測定により決定された提供者のＲＢＣ量を用
いる二重標識法かのいずれかを用いて、２４時間回収％を決定した。
【００２８】 輸血された生存しているＣｒ標識ＲＢＣの循環寿命を、２４時間で、および次
いで５週間まで週に２回採取した標本により決定した。放射能レベルは１日あた
りの一定１％溶出に補正した。データは輸血後の日数を独立変数(ｘ軸)、補正さ
れたＣｒカウントを従属変数(ｙ軸)と有する一次関数に一致させた。ＲＢＣの寿
命を次いで、一致した直線のｘ軸との交差点としてとった。
【００２９】 統計学的分析 ユニットのインビボおよびインビトロ検査からのデータに関して対応ｔ-テス
トまたは慣例のノンパラメトリックな統計分析を行い、テストユニットとコント
ロールユニットの間に方法において統計学的に有意な差(１-テール)があるかど
うかを決定した。０.０５より少ないｐ値にて統計学的に有意とみなした。
【００３０】 試験計画ＩＩ: ４２日までの貯蔵による赤血球のＬＣの取り込みおよび脂質再アシル化の研究 試薬 本質的に脂肪酸を含まない牛血清アルブミン(ＢＳＡ)をシグマ・ケミカル・カ
ンパニー、セント・ルイス、Ｍｏ.(ＵＳＡ)から得た。[１-１４Ｃ]パルミチン酸
(５８Ｃｉ/ｍｏｌ)をニューイングランド・ヌクレアー・コーポレイション、ボ
ストン、マサチューセッツ、(ＵＳＡ)から得た。前吸収層を有する薄層状プレー
ト、ホワットマンＬＫ６(シリカゲル)(２０×２０ｃｍ)を、カルロ・エルバ、ミ
ラノ(イタリア)から得た。パルミトイル-Ｌ-カルニチン(ＰＬＣ)およびＬＣをシ
グマ-タウ、ポメツィア(イタリア)の好意により得た。使用した他の全化合物は
試薬等級である。
【００３１】 赤血球カルニチン分析 貯蔵ＲＣＣユニットから血液試料を取り、４倍量の冷０.９％ＮａＣｌで１回
洗浄した。ＲＢＣを次いで、５０％の最終ヘマトクリットで０.９％のＮａＣｌ
に再懸濁し、Cooper et al., Biochem. Biophys. Acta 959:100-105(1988)に記
述されているような過塩素酸でタンパク質を取り除いた。等分した最終抽出物を
遊離ＬＣ含量に関してPace et al., Clin. Chem. 24:32-35(1978)の放射化学分
析に従い分析した。
【００３２】 貯蔵されたＲＢＣにおける膜複合脂質再アシル化の分析 血液標本を、注射器を有するサンプリングサイトカプラーを通して、貯蔵した
ＲＣＣユニットから回収し、標本をすぐに処理した。これは、層流フード中、Ｕ
Ｖ光下で行った。全操作は記載がない限り０-５℃で行った。ＲＢＣを２回４倍
量の冷０.９％ＮａＣｌで洗浄した。単離したＲＢＣを一回、インキュベーショ
ンバッファー(ＮａＣｌ・１２０ｍＭ、ＫＣｌ・５ｍＭ、ＭｇＳＯ４・１ｍＭ、
ＮａＨ２ＰＯ４・１ｍＭ、サッカロース４０ｍＭ、５ｍＭグルコース、Ｔｒｉｓ
-ＨＣｌ・１０ｍＭ、ｐＨ７.４)で再洗浄し、同じバッファーに、５％の最終ヘ
マトクリット値で再懸濁した。ロータバス振とう浴を３７℃にてインキュベーシ
ョンのために使用した。ＲＢＣを、脂肪酸不含ＢＳＡ(１.６５ｍｇ/ｍｌ)と複合
体形成させた放射性パルミチン酸(１０μＭ)とインキュベートした。インキュベ
ーションは、細胞を一度冷インキュベーションバッファーで、３度インキュベー
ションバッファー中１％の脂肪酸不含ＢＳＡで、および最終的にインキュベーシ
ョンバッファーでもう一度洗浄することにより終了した。ＲＢＣの脂質を、Rose & Oaklander法、J. Lipid Res. 6: 428-431(1965)を用いて無傷の細胞から抽出
した。脂質酸化を防ぐために、０.１％のブチル化ヒドロキシトルエンを脂質抽
出物に添加した。脂質抽出物の一部をリン脂質含量の決定のために用いて、２次
元薄層クロマトグラフィーにより分析した。簡単には、一次元でクロロホルム-
メタノール-２８％アンモニア(６５：２５：５)を用いてクロマトグラムを進め
た。次いで二次元でクロロホルム-アセトン-メタノール-酢酸-水(６：８：２：
２：１)を用いてクロマトグラムを進めた。ホスファチジルコリン(ＰＣ)、ホス
ファチジルエタノールアミン(ＰＥ)およびホスファチジルセリンを、ヨウ素にプ
レートを短時間暴露することにより可視化し、スタンダードを基準にして同定し
た。個々のリン脂質スポットを、シンチレーション液を含むバイアルに削り取っ
て入れ、液体シンチレーション計数により放射性を測定した。放射性ＰＬＣの同
定および分析は、最近開示されたArduini et al., J. Biol. Chem. 267: 12673-
81(1992)のように行った。計数効率は、外部基準により評価した。計測は、放射
性パルミチン酸の特異的活性に基づく。
【００３３】 試験Ｉ 貯蔵前ＡＳ-３ＲＣＣユニットの特性 ＡＳ-３ＲＣＣ製剤の特性は、全血ユニットのプロセッシング後に期待されて
いたごとくであった。ユニット体積、Ｈｃｔ、およびＷＢＣ含量およびインビト
ロＲＢＣ特性、例えばＡＴＰレベル、上清ヘモグロビンおよびカリウムレベル、
浸透圧ぜい弱性などにより評価して、ＡＳ-３ＲＢＣユニットの特性において、
テストおよびコントロールユニット間で有意な差は全く認められなかった(表１)
。
【００３４】
【表１】 表１．赤血球濃縮物のＲＢＣ貯蔵前の特性
【００３５】４２日貯蔵後のＲＢＣの特性 代謝 ４２日間の貯蔵の間に消費されたグルコースおよび生産されたラクテートの量
は、テストおよびコントロールユニットで似通っていた(表２)。予想通り、解糖
のこれら２つのパラメータの間には高い逆相関関係が認められた(ｒ＝０.７６)
。しかし、カルニチン貯蔵されたＲＢＣユニットに関しては、コントロールに比
べ、少ない溶血と高いＡＴＰレベルが認められた。図１に示すように、この高い
ＡＴＰレベルは、１対を除く全てに認められた(ｐ＜０.０１)。
【００３６】
【表２】 表２．赤血球濃縮物の貯蔵後(４２日)の特性
【００３７】 膜 貯蔵段階の終わりの溶血率は、図２に示されるようにＬ-カルニチンでは少な
かった。他方で、４２日間の貯蔵の終わりに上清カリウムレベル、浸透圧衝撃応
答、および形態スコアに関しては、有意な差は認められず、予想範囲内にあった
。 輸血後の生存力 コントロールユニットの平均２４時間％回収は、これまでに認められているも
のと同じであった。しかし、カルニチン貯蔵された赤血球の平均％回収は、コン
トロールに貯蔵された細胞よりも高かった(ｐ＜０.０５)。加えて、注射された
貯蔵赤血球の平均循環寿命もカルニチン貯蔵された細胞に関して高かった(図１)
。２つの場合に測定される提供者のＲＢＣ量はかなり類似しており(ｒ＝０.９８
)、統計上、差はなかった。
【００３８】 関連試験 期待通り、２４時間％回収は、ＡＴＰレベル(ｒ＝０.６３)およびＲＢＣ膜完
全性、例えば溶血(ｒ＝０.５７)、浸透圧ぜい弱性(ｒ＝０.７１)、および溶血ス
コア(ｒ＝０.５９)などの他の測定値と有意な相関を示した。溶血率はＡＴＰレ
ベル(ｒ＝０.８３)と高度に相関しており、ＲＢＣユニットのＷＢＣ含量(ｒ＝０
.８３)とも高度に関連していた。ＲＢＣの循環寿命はいずれのインビトロパラメ
ータとも有意な関連性を示さなかった。
【００３９】 試験ＩＩ 貯蔵されたＲＢＣにおけるカルニチンの取り込み ＡＳ-３溶媒のみに貯蔵されたＲＢＣは、貯蔵の間、ＬＣ含量の有意な低下を
全く示さなかった(図２)。これは、ヒト赤血球ＬＣは、血漿または等浸透性緩衝
液のどちらとも自由には置き換わらないことを示している、Cooper et al.、既
出による発見と一致する。赤血球をＬＣを添加したＡＳ-３に貯蔵した時、ＡＳ-
３のみに貯蔵した時よりも多量の細胞内ＬＣが検出された(図２)。ＬＣ含量は貯
蔵期間の間に、直線状に増加し、４２日で４倍増量に達した。
【００４０】 貯蔵されたＲＢＣにおける膜複合脂質再アシル化の試験 カルニチンを用いない場合、ＰＬＣに取り込まれる放射性パルミチン酸塩は貯
蔵期間と共に直線状に減少した(図３)。これと相違して、ＬＣ含有ＡＳ-３溶液
に貯蔵されたＲＣＣユニット由来の赤血球は、ＰＬＣに取り込まれる放射性パル
ミチン酸に関し、初期増加(３週で最高点を有する)を示し、その後、その迅速な
低下を示した。同じ赤血球調製物で、膜リン脂質への放射性パルミチン酸塩の取
り込みを評価した。ＡＳ-３溶液のみに貯蔵された血液ユニット由来の赤血球の
膜ＰＥへの放射性パルミチン酸塩の取り込みは、貯蔵期間を通してＰＥへの放射
性の一定の有意な増加を示した(図４)。ＬＣの存在下で貯蔵された赤血球は、第
６週で最高点を有する、貯蔵の終わりに向けてのＰＥ再アシル化の突然の増加に
より特徴付けられた(図４)。膜ＰＣへの放射性パルミチン酸塩の取り込み速度は
貯蔵期間を通してわずかに低下し、２つの赤血球調製物間で違いは認められなか
った(図４)。本再アシル化試験では、赤血球は３７℃にて、グルコースを含むク
レブス・リンガーバッファー中でインキュベートしたので、インキュベーション
の終わりでのＡＴＰレベルは生理的な値に近似していたことに注意すべきである
(データは示していない)。
【００４１】 考察 ４２日間の貯蔵の終わりにおけるＲＢＣユニットをインビトロおよびインビボ
でテストする本試験で、カルニチン貯蔵されたＲＢＣとコントロール貯蔵された
ＲＢＣの間の有意な差が立証された。細胞の生存力(２４時間％回収および循環
寿命)という直接的な基準はもちろん、ＡＴＰや％溶血など、代謝および膜完全
性を反映する様々なインビトロＲＢＣ特性も、カルニチン貯蔵されたＲＢＣが顕
著に優れていた。注射後２４時間に循環している生存ＲＢＣの平均寿命の延長は
、注目すべきである。この知見は、先例のない突然の発見である貯蔵中のＬＣの
不可逆な取り込みと関連している可能性がある。様々なＲＢＣ特性に関してコン
トロール試験で得られた値は期待通りであり、それまでの試験と異ならなかった
。血液採取時、ユニットやＲＢＣ特性について、テストとコントロールの間に有
意な差は認められなかった。図１-３に例示されているように、ＲＢＣ・ＡＴＰ
レベル、％溶血および循環寿命は強く提供者に関連するものであり、試験は、５
つのテストおよび５つのコントロール試験を第１および第２の場合の両方で行う
、無作為に組み合わせた計画であったため、認められた差が偶然やいずれかの不
完全な試験計画によるものとは思われない。それゆえ、この試験で見出された、
認められた差が、テストユニットへのカルニチンの添加によるものであったとい
うことが最も考えられる。延長された寿命がＣｒの溶出の低下を反映している可
能性を除くことはできないが、インビボでの生存力と関連があることが認められ
ている貯蔵赤血球の改良されたインビトロ評価とは矛盾する。
【００４２】 いくつかの試験により、ＬＣとそのアシル-エステルが赤血球を含む種々の細
胞に細胞保護/膜安定化効果を持つことが認められている。例えば、Snyder et a
l., Arch. Biochem. Biophys. 276:132-138(1990)を参照されたい。本試験では
、ＬＣがＲＢＣにより貯蔵中に不可逆的に取り込まれることが認められた。この
プロセスの特徴は完全に明らかではないが、ＬＣの取り込みに関し、特定担体の
関与は除外されよう。出願人が知るところによると、唯一の公知のＬＣ担体は、
ＬＣの細胞内濃度が細胞外環境中に通常存在する濃度の数倍高くなっている細胞
系で作用する。赤血球ＬＣ濃度は、血漿のＬＣ濃度と同じくらいである。つまり
、低温、ＡＴＰの消耗および、貯蔵中に起こる可能性のある他の代謝変化に関わ
らず、比較的多量の外来ＬＣを含む媒質中に赤血球が貯蔵される場合に、細胞に
よるＬＣの一方向性の取り込みが確立されると考えられる。当該分野では、これ
は明らかに予想されていないと思われる。
【００４３】 貯蔵されたＲＢＣにおけるＬＣの活性の特徴は、膜区画への生物物理学的およ
び/または代謝的介入の両方として見ることができた。貯蔵された赤血球の輸血
後の生存力は、再注入された赤血球のインビボ生存力とその表面対容積比測定値
の間の有意な関連性により示唆されるように、膜機能の完全性に関連している。
ＲＢＣ膜構造と機能に主に寄与するものは、ＲＢＣ膜の内側の半片のすぐ下にあ
る超分子タンパク質組織である細胞骨格ネットワーク、Marchesi, Ann. Rev. Ce
ll Biol. 1:531-536(1985)により代表される。Wolfe et alは、貯蔵された赤血
球の細胞骨格膜タンパク質の組成と機能に関する調査試験において、タンパク質
４.１の存在下または不在下のいずれにおいても、関連する変化はスペクトリン
がアクチンと取り込む能力を減じるのみであることを認めた。Wolfe et al., J. Clin. Invest. 78: 1681-1686 (1986)。増加した剪断応力にさらされる再封さ
れたゴーストを含む、タンパク質４.１のＲＢＣ膜変形能にＬＣが影響を及ぼす
ことを出願人は示している。Arduini et al., Life Sci. 47: 2395-2400 (1990)
。つまり、１またはそれ以上の細胞骨格成分とのスペクトリン相互作用を通して
、ＬＣは膜の安定化効果を発揮する可能性がある。赤血球スペクトリン-アクチ
ン相互作用に関するButterfieldとRangachariの最近の電子常磁性共鳴研究、Lif
e Sci. 52: 297-303(1992)により、ＬＣがスピン標識したスタイのスペクトリン
上での部分的な動きを顕著に減じることが示され、スペクトリンとアクチン間の
相互作用を強化することにおけるＬＣの関与についての先の示唆、Arduini et a
l., 既出、が確認される。
【００４４】 前記の潜在的な生物物理的作用に加えて、ＬＣ-貯蔵された赤血球にて認めら
れる改良点は好ましい代謝過程の結果である可能性もある。通常、膜リン脂質の
脱アシル化-再アシル化サイクルは、アシル-ＣｏＡ生成のためにＡＴＰを必要と
する。アシル-ＣｏＡのアシル部分は次いで、リゾリン脂質アシル-ＣｏＡトラン
スフェラーゼによりリゾリン脂質に移転される。加えて、酸化攻撃中、ＲＢＣリ
ン脂質の膜修復過程は同じ代謝経路に従う。近年の研究成果により、赤血球およ
び神経細胞で、脂肪酸の活性化ステップとリゾリン脂質へのその移転の間にアシ
ル-ＣｏＡプールのサイズを調節することによりＣＰＴが膜リン脂質の再アシル
化過程に影響を及ぼすことが示された。Arduini et al., J. Biol. Chem. 267:
12673-12681 (1992)。加えて、パルス追跡およびＡＴＰ消耗研究により、赤血球
アシルカルニチンプールがＡＴＰを消費しない活性アシル基の貯蔵所としての役
割を果たしていることが立証された。Arduini et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187: 353-358(1994)。
【００４５】 ＡＳ-３のみに貯蔵された赤血球の膜ＰＥへの放射性パルミチン酸塩の取り込
みの高まりにより、長期貯蔵(漸進的なＲＢＣ・ＡＴＰの消耗を伴う)により、膜
リン脂質の再アシル化のための活性アシルユニットの需要が増すことが示唆され
る(図４)。貯蔵のはじめの５週間では、ＬＣのないＡＳ-３に貯蔵された赤血球
は、ＬＣを含むＡＳ-３中に貯蔵された赤血球よりも多くのパルミチン酸塩をＰ
Ｅに取り込ませるようである(図４)。ＬＣの存在下で貯蔵された赤血球は、貯蔵
の終わりに、より多くのパルミチン酸塩をＰＥに取り込ませることができた。こ
の結果により、赤血球の酸化剤への暴露により、膜ＰＣの再アシル化過程は刺激
されないが膜ＰＥの再アシル化過程は刺激されるので、酸化的暴露がともかく作
用していることは示唆され得る。Dise et al., Biochem. Biophys. Acta 859: 6
9-78(1986)。興味深いことに、貯蔵の初めの５週間では、ＡＳ-３のみに貯蔵さ
れた赤血球は、ＬＣを含むＡＳ-３に貯蔵された赤血球よりも多くのパルミチン
酸塩をＰＥに取り込ませるようである。これにより、ＬＣを含むＡＳ-３に貯蔵
された赤血球の場合には、ＣＰＴがアシル-ＣｏＡの利用のための再アシル化酵
素と競合する可能性があることが示唆される。しかし、この概念に従えば、再ア
シル化過程のためのアシル-ＣｏＡの必要性が最も高い貯蔵期間終了時に、もっ
と大きな違いが認められるはずである。これはそうはならなかった。ＬＣを用い
て、または用いずに貯蔵された赤血球で、貯蔵期間終了時に同様の取り込み速度
が示された。加えて、出願人は、種々の異なる実験条件下で、赤血球のＣＰＴが
膜リン脂質の再アシル化と競合しないことを示している。Arudini et al., Life Chem. Rep. 12: 49-54(1994)。
【００４６】 ＬＣを添加した赤血球中での放射性ＰＬＣの形成は、ＬＣを用いずに貯蔵した
赤血球中で見出されるものよりも大きい(図３)。加えて、ＬＣを用いて貯蔵され
た赤血球中のＰＬＣ形成の時間経過は、貯蔵の第三週で最高点を有する興味深い
ベル型曲線を示した。放射性ＰＬＣの形成は、非放射性の長鎖アシルカルニチン
のプールサイズと、無傷の赤血球中のＣＰＴ-媒介性アシルフラックスの方向を
反映する。比較的高い解糖活性とＡＴＰ利用能を有する貯蔵の初めの３週間の間
は、ＬＣの存在下で貯蔵された赤血球において、ＣＰＴによりアシルフラックス
がアシルカルニチンへと駆動されると考えられる(図５ａ)。貯蔵３週間後、存在
するＬＣによりフラックスが次いで逆転する。これらの変化は、再アシル化過程
のためのアシル-ＣｏＡの必要性が増すとＰＬＣの生成が低下し、逆もまた同様
であるという、活性アシルユニットを緩衝するＣＰＴの能力を本質的に反映して
いる可能性があり、ＣＰＴが再アシル化過程のためのアシルユニットの需要の増
加を緩衝するのに用いられる仕組みを表す可能性がある(図５ｂ)。
【００４７】 高い２４時間回収％および循環寿命は、効能に関し、およそ１５％の改良を表
す(受容者に有効な輸血循環ＲＢＣの量×平均寿命)。このように効能が増すとい
うことは、臨床的に、地中海貧血のように慢性的に輸血される患者や骨髄疾患の
患者における輸血の必要性が減るということである。これとは別に、液体貯蔵さ
れたＲＢＣの保存寿命の延長も可能である。 われわれの知見により、ＲＢＣ貯蔵中の保存溶媒中のＬ-カルニチンの存在が
、膜修復のためのリン脂質の再アシル化により用いられるＡＴＰプールを節約す
る作用を有する可能性があることが示唆される。可能性のある有利な生理学的作
用と関連するこの好ましい代謝過程により、ＬＣ-貯蔵された赤血球の溶血の減
少、高いＡＴＰレベル、改良されたインビボでの回復および生存を説明すること
ができる。
【００４８】 照射 全血やＲＢＣ、ＲＣＣ、ＰＣおよびその他を含む血液製剤の汚染の問題は、実
質量、照射により減じることができる。滅菌や微生物因子を実質上１００％の死
亡させるのに必要とされる照射のレベルが広く調べられている。加えてより重要
なことには、同様の照射により白血球が破壊される可能性がある。γ線照射(コ
バルトＧＧ、ファン・デ・グラフ加速)、ＵＶ照射、赤色光照射等を含む様々な
タイプの照射を用いることができる。約２０-５０ｃＧのγ線照射と等価の照射
が十分である。 世界中で、全血の６千万から８千万ユニットが１年間に集められ、様々な患者
集団の輸血を支えている。未発達国では１０００人あたりの採取物比はもっと低
く、また、ほとんどの血液輸血は、産科および小児科疾患、特に貧血を伴うマラ
リアの治療に与えられる。先進国では、１０００人当たりの採取物比は５０-１
０倍高く、ほとんどの輸血は手術(５０％)に、または貧血を伴う癌、骨髄移植、
非悪性胃腸出血(図１)の治療に与えられる。同種異系血液の輸血に伴う多くの潜
在的な副作用がある。輸血に副作用的に付随する、ある特別な合併症は、輸血関
連性移植片対宿主病(ＴＡ-ＧＶＨＤ)として知られるまれで通常致命的となる合
併症であり、生存力のある同種免疫細胞が介在する合併症である。
【００４９】 ＴＡ-ＧＶＨＤ病は、２タイプの血液輸血受容患者集団に潜在的に見られる珍
しい血液輸血合併症である。ＴＡ-ＧＶＨＤは、１００％にも達する死亡率を有
し、今日では予防が唯一の効果的な対抗手段である。第１のタイプは、骨髄や他
の組織移植後の患者のような免疫無防備状態の患者、ホジキン病の患者、免疫系
の遺伝的欠損の患者において見られる。第２のタイプは、血液提供者と血液受容
者の間にＨＬＡ同一性がある場合の非免疫無防備状態の患者において見られる。
これは近親者からの直接の提供または、日本やイスラエルにおけるようなより限
定されたＨＬＡ多形の集団においてもっと頻繁に見られる。このために、生存能
力のある免疫細胞の複製能力を破壊するために、およそ２５センティグレー(ｃ
Ｇ)の中程度の投与量まで細胞血液製剤をγ線で照射するのが、万国共通の常套
手段である。ＴＡ-ＧＶＨＤが、新鮮な、即ち一般に１５日以内の細胞製剤と関
連があることは、注目すべきである。しかし今もって、血液を「熟成させること
」が、この合併症を予防するのに許容される手段ではない。免疫細胞は同種異系
白血球集団の一部であるが、第３世代フィルターを用いて現在達成される白血球
減少の程度がこの合併症を予防するのに十分であるとは、今のところ考えられな
い。このように、現在のγ線照射は許容される唯一の予防的処置である。
【００５０】 特に赤血球のγ線照射に関する問題点は、細胞膜を損傷する可能性があること
である。この量の照射が、赤血球ＡＴＰの減少、溶血の増加、上清カリウムの増
加によりインビトロで評価されるように、効能に関して約７-８％の損失を生む
ことは明らかである。これらの変化は、膜障害効果と一致する。これらインビト
ロ変化は、γ線照射赤血球の２４時間回収率の低下と関連する。血小板製剤に関
しては、生存力に関してある程度の減損が少なくとも一つの公開文献により既に
報告されている。
【００５１】 考慮すべき証拠により、γ線が、一重項酸素、水酸基、ラジカル、およびスー
パーオキシドアニオンのような活性酸素種を生み出すことによりその効果を発揮
することが示される。これらの酸素種はＤＮＡに細胞内損傷を引き起こし、次い
でＴＡ-ＧＶＨＤにとっての必要条件である細胞複製を妨げる。しかし、この同
じ酸素種が、赤血球およびあるいは血小板の膜上の膜脂質を酸化し、細胞製剤の
質(能力)を損なう膜障害を引き起こす可能性がある。
【００５２】 ＬＣはミトコンドリア膜を横切る長鎖脂肪酸の輸送に重要な役割を果たすこと
が知られている。長鎖脂肪酸を輸送するカルニチンシステムに欠損がある遺伝的
疾患は、結果的に、骨格筋機能における重大な障害となる。最近、ＬＣの赤血球
膜における役割に対する関心が増してきている。しかし、驚くべきことは、赤血
球がミトコンドリアを欠いている事であり、またそれゆえ、ＬＣと、ＬＣの可逆
的なアシル化に関わる酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼの
存在は、かなり興味深いことである。当初、赤血球内でこれらが果たし得る役割
については不明であった。赤血球はインビボにおけるその長い生活環を通じて酸
素ストレスを受けやすく、ＬＣを必要とする酸化膜脂質の修復は、赤血球の正常
な生存に重要である可能性がある。
【００５３】 ＡＴＰの利用が増大している間のアシル化カルニチンの初期の増加は、損傷し
た酸化膜脂質の修復機構において後に用いられ得る活性脂肪酸の蓄積として機能
する可能性がある。このような解釈により、上述の赤血球のインビトロ貯蔵中に
認められる溶血の減少が十分に説明され、加えて、インビボでの回収率と生存に
関して認められる改良点が説明されるであろう。Ｌ-カルニチン添加の正味の効
果は、効能の約１７％の増加である。 しかるべく、ＬＣは、照射により引き起こされる膜障害を取り除くか、若しく
は予防するのに用いられることができる。これは、赤血球中に貯蔵されたカルニ
チンの、酸化膜脂質をインビトロで修繕する能力によるものであると考えられる
。
【００５４】 血液製剤(ＲＣＣ、ＰＣおよびその他)の膜障害や溶血の発生を制限するために
、血液製剤をまず、ＬＣを０.２５-５０ｍＭの量で含む溶液に懸濁してもよく、
これにより、細胞膜の維持と溶血の抑制は、封入された製剤を滅菌の目的のため
に照射し、続いて、長期の保存寿命および輸血後の循環半減期を得ることができ
るのに十分な程度まで達成される。現在の生存能力ほどの生存力を、無菌である
こと、およびＴＡ-ＧＶＨＤを引き起こしそうにないことがほとんど確実な物質
を用いて、血液製剤懸濁液を封入した後の照射により達成することができる。血
液製剤という語は、この文脈では広く、全血、血液血漿、ＲＣＣ、ＰＣ、混合物
およびその他を含むと解釈されるべきであることが強調される。
【００５５】 Ｉ.長期貯蔵血小板濃縮物中での細菌の生育を抑制するためのＬ-カルニチンの使
用 背景：Ｌ-カルニチン(ＬＣ)は長期(＞５日)貯蔵した血小板濃縮物中で解糖を減
じる(Sweeny et al, 25th Congress of the International Society of Blood T
ransfusion. Oslo, Norway, June 27-July 2, 1998, in Vox Sanguinis, vol. 7
4, No. Suppl. 1, p. 1226; and Sweeny et al, The America Society of Hemat
ology, 40th Annual Meeting, Miami Beach, FL, USA, Dec. 4-8, 1998)。血小
板濃縮物中での細菌の生育へのＬＣの効果は、ＬＣが添加剤として用いられる場
合に評価することが重要である。
【００５６】 試験法：血小板に富む血漿のインライン濾過(MedSep Corp. Covina, CA)により
生成した２つのＡＢＯ同一前貯蔵白血球減少血小板濃縮物をプールし、次いで２
つのＣＬＸ(登録商標)(MedSep)バッグに分けた。終濃度５ｍＭまでのＬＣか塩水
のいずれかを各対の１つに添加した。０日で、１ｍｌのコアグラーゼネガティブ
なスタフィロコッカル(staphylococcal)懸濁液を、１-４８ＣＦＵ/ｍＬの終濃度
となるよう添加した。３日目、６日目および、７日目か８日目かのいずれかの日
に標本をコロニー計測のために各コンテナから無菌下で取り出した。データを対
応ｔ-テストで分析した。
【００５７】 結果：１１対の濃縮物を試験した。得られた結果を以下の表に示す。７/８日ま
での、Ｌ-カルニチンコンテナ中での生育はコントロールのものの３３％であっ
た。 結論：５ｍＭのＬ-カルニチンにより、液体貯蔵された血小板濃縮物中でのコア
グラーゼネガティブなスタフィロコッキの生育が遅延される。
【００５８】
【表３】
【００５９】 ＩＩ.予め貯蔵した白血球を減じた無作為血小板の長期貯蔵中の解糖を減じるた
めのＬ-カルニチンの使用 背景：Ｌ-カルニチンにより、５-１０日間貯蔵された通常の(白血球を減らして
いない)血小板濃縮物中で解糖が減じられる(Sweeny et al, 25th Congress of t
he International Society of Blood Transfusion. Oslo, Norway, June 27-Jul
y 2, 1998, in Vox Sanguinis, vol. 74, No. Suppl. 1, p. 1226; and Sweeny
et al, The American Society of Hematology, 40th Annual Meeting, Miami Be
ach, FL, USA, Dec. 4-8, 1998)。前貯蔵された白血球を減じた無作為ドナー血
小板における同様の効果はこれまで立証されていない。
【００６０】 試験計画：血小板に富む血漿のインライン濾過により生成した２つのＡＢＯ同一
前貯蔵白血球低下血小板濃縮物(MedSep Inc., Corvina. CA)をプールし、次いで
２つのＣＬＸ(MedSep)コンテナに等分した。Ｌ-カルニチン(終濃度５ｍＭ)また
は塩水のいずれかを血小板の各対の１つのバッグに添加した。血小板を７日また
は８日間、２２℃で平台アジテーター上で貯蔵し、次いで試験した。行った試験
は、ｐＨ、血小板数、上清グルコースおよびラクテート、フローサイトメトリー
による表面ｐ-セレクチン発現、形態変化の程度(ＥＳＣ)および低浸透圧ショッ
ク応答(ＨＳＲ)であった。グルコースの消費とラクテートの生成は、ｍＭ/１０
１２血小板/日として算定した。データを、対応ｔ-試験を用いて分析した。 結果：７対の血小板濃縮物を試験した。得られた結果を以下の表に示す。 結論：Ｌ-カルニチンにより、貯蔵された前貯蔵白血球低下無作為ドナー血小
板中での解糖が低下する。
【００６１】
【表４】
【００６２】 本特許出願の発明は、一般的な説明と特定実施例を参照しての両方にて開示さ
れている。創意に富む能力を用いなくても、当業者には変更が見出されるであろ
う。特に、代わりの安定化組成物、血液製剤、保存剤、阻害剤などを、創意に富
む技術を用いなくても変更することができる。そのような変更は、前に記載した
請求項の記載により特に除外されない限り、本発明の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】 提供者およびコントロールおよびＬＣ貯蔵されたものに関する４
２日間貯蔵されたＲＢＣの輸血後の寿命評価。矢印はおのおの、コントロールお
よびＬＣ貯蔵されたＲＢＣの平均±ＳＤを示す。グラフの上に、正確な積算ｐ値
も示す。
【図２】 血液保存中の異なる週における赤血球のカルニチン含量。カルニ
チンを材料と方法に記載されているように分析した。値は、全く同一になされた
３実験の平均である。実験間の変動は７％以下であった。白丸はＡＳ-３のみで
貯蔵されたＲＢＣである；黒丸はＬＣ(５ｍＭ)を添加したＡＳ-３に貯蔵された
ＲＢＣである。
【図３】 血液保存の異なる週における、ＲＢＣ・ＬＣへの放射性パルミチ
ン酸の取り込み。ＡＳ-３単独またはＡＳ-３プラスＬＣいずれかの中に貯蔵した
血液ユニットから回収したＲＢＣ部分を３７℃で、脂肪酸遊離ＢＳＡに複合体形
成させた[１-１４Ｃ]パルミチン酸とインキュベートした。インキュベーション
終了時、ＲＢＣを次いで材料および方法に開示するように処理した。放射能標識
されたＰＬＣの形成は、脂質抽出物中に存在するリン含有物によるものであった
。値は、同一に行った３つの実験の平均である。実験間の変動は７％未満であっ
た。白丸は、ＡＳ-３単独で貯蔵されたＲＢＣであり、黒丸は、ＬＣ(５ｍＭ)を
添加したＡＳ-３に貯蔵されたＲＢＣであった。
【図４】 ホスファチジルエタノールアミン(ＰＥ)およびホスファチジルコ
リン(ＰＣ)から成る赤血球膜への、血液保存の異なる週における放射性パルミチ
ン酸の取り込み。ＡＳ-３単独またはＡＳ-３プラスＬＣのいずれかの中に貯蔵し
た血液ユニットから回収されたＲＢＣ部分を３７℃にて、脂肪酸遊離ＢＳＡに複
合体形成させた[１-１４Ｃ]パルミチン酸と共にインキュベートした。インキュ
ベーション終了時、ＲＢＣを前記のように次いで処理した。結果を脂質抽出物中
に存在するｐｍｏｌの[１-１４Ｃ]パルミチン酸/μｇリン脂質として示す。値は
、同一に行った３つの実験の平均である。実験間の変動は７％未満であった。白
丸はＡＳ-３単独で貯蔵されたＲＢＣであり、黒丸は、ＬＣ(５ｍＭ)を添加した
ＡＳ-３中に貯蔵されたＲＢＣであった。
【図５】 カルニチン系およびリン脂質膜再アシル化反応。濃い方の矢印は
優先的なアシルフラックスを示す。アシルカルニチンボックスの範囲は、適当な
関連プールサイズを示す。用いる省略は、ＬＰＬはリゾリン脂質、ＰＬＰはリン
脂質、Ｃｎはカルニチン、アシル-Ｃｎはアシル-カルニチン、ＡＣＳはアシル-
ＣｏＡシンセターゼ、ＬＡＴはリゾリン脂質アシル-ＣｏＡトランスフェラーゼ
、ＣＰＴはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C087 AA03 BB34 BB36 BB38 DA11 ZA51 4H011 CA01 CB07 CC01 CD02 CD13

Claims (56)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (１)血液製剤濃縮物を支持溶液に懸濁して該血液製剤濃縮物
    の懸濁液を得ること、および、 (２)該血液製剤濃縮物懸濁液を照射して白血球を滅菌および不活性化し、照射さ
    れた血液製剤濃縮物懸濁液を得ること、 ここで、血液製剤濃縮物は赤血球濃縮物および血小板濃縮物から成る群から選
    択され、および、 支持溶液はＬ-カルニチン、Ｌ‐カルニチンの塩、アルカノイルＬ-カルニチン
    、アルカノイルＬ-カルニチンの塩およびそれらの混合物から成る群から選択さ
    れる化合物を含みおよび、該化合物は、支持溶液中、照射された血液製剤濃縮物
    懸濁液中に存在する赤血球または血小板の膜を維持するのに有効な量で存在する
    、 を含む貯蔵用血液製剤濃縮物調製法。
  2. 【請求項２】 化合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求
    項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 化合物がＬ-カルニチンである請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 化合物がＬ-カルニチンでありおよび、化合物が支持溶液中
    ０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カルニ
    チン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カル
    ニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される請求項１記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カルニ
    チン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カル
    ニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択され、および、化
    合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 血液製剤濃縮物が赤血球濃縮物である請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 化合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求
    項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 化合物がＬ-カルニチンである請求項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 化合物がＬ-カルニチンであり、および、化合物が支持溶
    液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される請求項７
    記載の方法。
  12. 【請求項１２】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択され、化合物が
    支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項７記載の方法。
  13. 【請求項１３】 血液製剤濃縮物が血小板濃縮物である請求項７記載の方法
    。
  14. 【請求項１４】 化合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請
    求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 化合物がＬ-カルニチンである請求項１３記載の方法。
  16. 【請求項１６】 化合物がＬ-カルニチンであり、および、化合物が支持溶
    液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項１３記載の方法。
  17. 【請求項１７】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される請求項１
    ３記載の方法。
  18. 【請求項１８】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択され、および、
    化合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項１３記載の方法。
  19. 【請求項１９】 照射された血液製剤濃縮物懸濁液が、 (１)血液製剤濃縮物を支持溶液に懸濁して該血液製剤濃縮物の懸濁液を得ること
    、および、 (２)該血液製剤濃縮物懸濁液を照射して白血球を滅菌および不活性化し、照射さ
    れた血液製剤濃縮物懸濁液を得ること、 ここで、血液製剤濃縮物は赤血球濃縮物および血小板濃縮物から成る群から選
    択され、および、 支持溶液はＬ-カルニチン、Ｌ‐カルニチンの塩、アルカノイルＬ-カルニチン
    、アルカノイルＬ-カルニチンの塩およびその混合物から成る群から選択される
    化合物を含みおよび、該化合物は、支持溶液中、照射された血液製剤濃縮物懸濁
    液中に存在する赤血球または血小板の膜を維持するのに有効な量で存在する、 を含む方法により調製される、照射された血液製剤濃縮物懸濁液を含む密封容器
    。
  20. 【請求項２０】 化合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請
    求項１９記載の密封容器。
  21. 【請求項２１】 化合物がＬ-カルニチンである請求項１９記載の密封容器
    。
  22. 【請求項２２】 化合物がＬ-カルニチンでありおよび、化合物が支持溶液
    中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項１９記載の密封容器。
  23. 【請求項２３】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される請求項１
    ９記載の密封容器。
  24. 【請求項２４】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択され、化合物が
    支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項１９記載の密封容器。
  25. 【請求項２５】 血液製剤濃縮物が赤血球濃縮物である請求項１９記載の密
    封容器。
  26. 【請求項２６】 化合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請
    求項２５記載の密封容器。
  27. 【請求項２７】 化合物がＬ-カルニチンである請求項２５記載の密封容器
    。
  28. 【請求項２８】 化合物がＬ-カルニチンであり、および、化合物が支持溶
    液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項２５記載の密封容器。
  29. 【請求項２９】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される請求項２
    ５記載の密封容器。
  30. 【請求項３０】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択され、化合物が
    支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項２５記載の密封容器。
  31. 【請求項３１】 血液製剤濃縮物が血小板濃縮物である請求項１９記載の密
    封容器。
  32. 【請求項３２】 化合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請
    求項３１記載の密封容器。
  33. 【請求項３３】 化合物がＬ-カルニチンである請求項３１記載の密封容器
    。
  34. 【請求項３４】 化合物がＬ-カルニチンであり、および、化合物が支持溶
    液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項３１記載の密封容器。
  35. 【請求項３５】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される請求項３
    １記載の密封容器。
  36. 【請求項３６】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択され、および、
    化合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で存在する請求項３１記載の密封容
    器。
  37. 【請求項３７】 全血またはそのフラクション中で細菌の生育を抑制するた
    めの方法であって、Ｌ-カルニチン、Ｌ-カルニチンの塩、アルカノイルカルニチ
    ン、アルカノイルカルニチンの塩およびそれらの混合物から成る群から選択され
    る化合物を、全血または血液フラクション中で細菌の生育を抑制するのに有効な
    量で、全血または血液フラクションに添加することを含む方法。
  38. 【請求項３８】 血液フラクションが、濃縮赤血球、濃縮白血球、血小板濃
    縮物、血漿および血漿誘導物から成る群から選択される請求項３７記載の方法。
  39. 【請求項３９】 血液フラクションが濃縮赤血球であり、および、該濃縮赤
    血球を、化合物を含む支持溶液中に懸濁することから成る請求項３８記載の方法
    。
  40. 【請求項４０】 血液フラクションが濃縮白血球であり、および、該濃縮白
    血球を、該化合物を含む支持溶液中に懸濁することから成る請求項３８記載の方
    法。
  41. 【請求項４１】 血液フラクションが血小板濃縮物であり、および、該血小
    板濃縮物を、該化合物を含む支持溶液中に懸濁することから成る請求項３８記載
    の方法。
  42. 【請求項４２】 血液フラクションが血漿または血漿誘導物であり、および
    、該血漿または血漿誘導物を、該化合物を含む支持溶液中に懸濁することから成
    る請求項３８記載の方法。
  43. 【請求項４３】 化合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で含まれる請
    求項３７記載の方法。
  44. 【請求項４４】 化合物が支持溶液中１-３０ｍＭの濃度で含まれる請求項
    ３７記載の方法。
  45. 【請求項４５】 化合物がＬ-カルニチンである請求項３７記載の方法。
  46. 【請求項４６】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される請求項３
    ７記載の方法。
  47. 【請求項４７】 全血またはそのフラクション中で解糖を減じる方法であっ
    て、Ｌ-カルニチン、Ｌ-カルニチンの塩、アルカノイルカルニチン、アルカノイ
    ルカルニチンの塩およびそれらの混合物から成る群から選択される化合物を、全
    血または血液フラクション中で解糖を減じるのに有効な量で、全血または血液フ
    ラクションに添加することを含む方法。
  48. 【請求項４８】 血液フラクションが、濃縮赤血球、濃縮白血球、血小板濃
    縮物、血漿および血漿誘導物から成る群から選択される請求項４７記載の方法。
  49. 【請求項４９】 血液フラクションが濃縮赤血球であり、該濃縮赤血球を、
    該化合物を含む支持溶液中に懸濁することから成る請求項４８記載の方法。
  50. 【請求項５０】 血液フラクションが濃縮白血球であり、該濃縮白血球を、
    該化合物を含む支持溶液中に懸濁することから成る請求項４８記載の方法。
  51. 【請求項５１】 血液フラクションが血小板濃縮物であり、該血小板濃縮物
    を、該化合物を含む支持溶液中に懸濁することから成る請求項４８記載の方法。
  52. 【請求項５２】 血液フラクションが血漿または血漿誘導物であり、該血漿
    または血漿誘導物を、該化合物を含む支持溶液中に懸濁することから成る請求項
    ４８記載の方法。
  53. 【請求項５３】 化合物が支持溶液中０.２５-５０ｍＭの濃度で含まれる請
    求項４７記載の方法。
  54. 【請求項５４】 化合物が支持溶液中１-３０ｍＭの濃度で含まれる請求項
    ４７記載の方法。
  55. 【請求項５５】 化合物がＬ-カルニチンである請求項４７記載の方法。
  56. 【請求項５６】 化合物が、アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カル
    ニチン、ブチリルＬ-カルニチン、イソブチリルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カ
    ルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される請求項４
    ７記載の方法。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403124B1 (en) * 1997-04-16 2002-06-11 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Storage and maintenance of blood products including red blood cells and platelets
JP2005524714A (ja) * 2002-05-06 2005-08-18 ガンブロ　　インコーポレーテッド ミトコンドリアのエンハンサーを使用する、細胞性の血液成分に対するダメージを防止し、または若返らせる方法。
US8828226B2 (en) 2003-03-01 2014-09-09 The Trustees Of Boston University System for assessing the efficacy of stored red blood cells using microvascular networks
US20060107589A1 (en) 2004-11-19 2006-05-25 Rubin Patti D Compressed growing medium
US9756798B2 (en) 2004-11-19 2017-09-12 Patti D. Rubin Burrow filling compressed growing medium
US20100221697A1 (en) * 2005-01-12 2010-09-02 BioVec Transfusions, LLC Composition for preserving platelets and method of using and storing the same
US7462485B2 (en) * 2005-10-07 2008-12-09 Glaser Lawrence F Modified erythrocytes and uses thereof
NZ622456A (en) 2009-10-12 2015-09-25 New Health Sciences Inc Blood storage bag system and depletion devices with oxygen and carbon dioxide depletion capabilities
US9199016B2 (en) 2009-10-12 2015-12-01 New Health Sciences, Inc. System for extended storage of red blood cells and methods of use
JP2013507447A (ja) 2009-10-12 2013-03-04 ニュー ヘルス サイエンシーズ、インク． 酸素減損装置及び赤血球から酸素を除去する方法
US11284616B2 (en) 2010-05-05 2022-03-29 Hemanext Inc. Irradiation of red blood cells and anaerobic storage
ES2959120T3 (es) 2010-08-25 2024-02-20 Hemanext Inc Método para potenciar la calidad y la supervivencia de glóbulos rojos durante el almacenamiento
PT3539381T (pt) 2010-11-05 2023-09-26 Hemanext Inc Irradiação de glóbulos vermelhos e armazenamento anaeróbico
EP2645854B1 (en) 2010-11-29 2017-10-18 New York Blood Center, Inc. Method of blood pooling and storage
US9067004B2 (en) 2011-03-28 2015-06-30 New Health Sciences, Inc. Method and system for removing oxygen and carbon dioxide during red cell blood processing using an inert carrier gas and manifold assembly
JP6097293B2 (ja) 2011-08-10 2017-03-15 ニュー・ヘルス・サイエンシーズ・インコーポレイテッドＮｅｗ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 一体型の白血球、酸素及び／又は二酸化炭素減損・血漿分離フィルタ装置
US9877476B2 (en) 2013-02-28 2018-01-30 New Health Sciences, Inc. Gas depletion and gas addition devices for blood treatment
CN113694272A (zh) 2015-03-10 2021-11-26 希玛奈克斯特股份有限公司 氧减少一次性套件、装置及其使用方法
KR102661405B1 (ko) 2015-04-23 2024-04-25 헤마넥스트 인코포레이티드 혐기성 혈액 저장 용기
US11013771B2 (en) 2015-05-18 2021-05-25 Hemanext Inc. Methods for the storage of whole blood, and compositions thereof
BR112018073923A2 (pt) 2016-05-27 2019-02-26 New Health Sciences, Inc. armazenamento anaeróbico de sangue e método de inativação de patógenos
WO2021222074A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Ohio University Methods for extending the shelf-life of stored donor blood and/or red blood cells and treated red blood cell compositions produced thereby

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63283643A (ja) * 1986-12-22 1988-11-21 ポール・コーポレーシヨン 改良された血液バツグ
JPH05339218A (ja) * 1992-01-16 1993-12-21 Sigma Tau Ind Farmaceut Riunite Spa アシルカルニチンエステル類および抗菌活性医薬組成物
WO1998046073A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Improved storage and maintenance of blood products

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3628028A (en) * 1968-03-01 1971-12-14 Honeywell Inc Window cleaning apparatus for photometric instruments
US3729947A (en) 1970-12-04 1973-05-01 Alza Corp Process for storing blood platelets
US3748015A (en) * 1971-06-21 1973-07-24 Perkin Elmer Corp Unit power imaging catoptric anastigmat
US4011011A (en) * 1973-03-09 1977-03-08 The Perkin-Elmer Corporation Optical projection apparatus
US4272684A (en) * 1978-10-06 1981-06-09 Xerox Corporation Optical beam-splitting arrangements on object side of a lens
US4226501A (en) * 1978-10-12 1980-10-07 The Perkin-Elmer Corporation Four mirror unobscurred anastigmatic telescope with all spherical surfaces
DE3277609D1 (en) 1982-01-07 1987-12-17 Fresenius Ag Preservation bag
US4613322A (en) 1982-12-08 1986-09-23 Edelson Richard Leslie Method and system for externally treating the blood
US4675185A (en) * 1985-12-06 1987-06-23 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Solution for stabilizing red blood cells during storage
US4685803A (en) * 1986-01-23 1987-08-11 Zygo Corporation Method and apparatus for the measurement of the refractive index of a gas
US4733967A (en) * 1987-03-19 1988-03-29 Zygo Corporation Apparatus for the measurement of the refractive index of a gas
US5241423A (en) * 1990-07-11 1993-08-31 International Business Machines Corporation High resolution reduction catadioptric relay lens
US5220403A (en) * 1991-03-11 1993-06-15 International Business Machines Corporation Apparatus and a method for high numerical aperture microscopic examination of materials
US5376524A (en) 1991-04-01 1994-12-27 Thomas Jefferson University Platelet storage medium containing acetate and phosphate
JP2684885B2 (ja) * 1991-08-23 1997-12-03 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の燃料噴射量制御装置
DE69121201D1 (de) * 1991-08-27 1996-09-05 Ibm Verfahren und Gerät zur Erzeugung hochauflösender optischer Bilder
CA2099427A1 (en) * 1992-09-28 1994-03-29 G. Uhlenbruck Indications for carnitine
IT1261695B (it) * 1993-06-02 1996-05-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego di l-carnitina e alcanoil l-carnitine nella conservazione del sangue per trasfusioni e soluzioni stabilizzatrici che le contengono.
US5362442A (en) 1993-07-22 1994-11-08 2920913 Canada Inc. Method for sterilizing products with gamma radiation
IT1265106B1 (it) * 1993-07-23 1996-10-30 Solari Udine Spa Sistema ottico per diodi emettitori di luce
KR950704670A (ko) * 1993-09-30 1995-11-20 가따다 데쯔야 공초점광학장치
US5614763A (en) * 1995-03-13 1997-03-25 Zetetic Institute Methods for improving performance and temperature robustness of optical coupling between solid state light sensors and optical systems
US5699201A (en) * 1995-03-27 1997-12-16 Hewlett-Packard Co. Low-profile, high-gain, wide-field-of-view, non-imaging optics
IT1276225B1 (it) 1995-10-17 1997-10-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per
WO1997016967A1 (en) * 1995-11-09 1997-05-15 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for promoting blood component survival
US5633972A (en) * 1995-11-29 1997-05-27 Trustees Of Tufts College Superresolution imaging fiber for subwavelength light energy generation and near-field optical microscopy
IT1277953B1 (it) 1995-12-21 1997-11-12 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l- carnitina e un acido poliinsaturo della serie 3-omega utile per
US5602643A (en) * 1996-02-07 1997-02-11 Wyko Corporation Method and apparatus for correcting surface profiles determined by phase-shifting interferometry according to optical parameters of test surface
US5894195A (en) * 1996-05-03 1999-04-13 Mcdermott; Kevin Elliptical axial lighting device
US5915048A (en) * 1996-06-05 1999-06-22 Zetetic Institute Method and apparatus for discriminating in-focus images from out-of-focus light signals from background and foreground light sources
US6480285B1 (en) * 1997-01-28 2002-11-12 Zetetic Institute Multiple layer confocal interference microscopy using wavenumber domain reflectometry and background amplitude reduction and compensation
US5760901A (en) * 1997-01-28 1998-06-02 Zetetic Institute Method and apparatus for confocal interference microscopy with background amplitude reduction and compensation
US5828455A (en) * 1997-03-07 1998-10-27 Litel Instruments Apparatus, method of measurement, and method of data analysis for correction of optical system
US6403124B1 (en) * 1997-04-16 2002-06-11 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Storage and maintenance of blood products including red blood cells and platelets
US6330065B1 (en) * 1997-10-02 2001-12-11 Zygo Corporation Gas insensitive interferometric apparatus and methods
US6124931A (en) * 1997-10-02 2000-09-26 Zygo Corporation Apparatus and methods for measuring intrinsic optical properties of a gas
US6052231A (en) * 1998-01-21 2000-04-18 International Business Machines Corporation Beam dividing elements permitting projection of an image with high contrast
JP3697919B2 (ja) * 1998-12-18 2005-09-21 コニカミノルタホールディングス株式会社 反射型表示素子を用いた映像表示装置
US6271923B1 (en) * 1999-05-05 2001-08-07 Zygo Corporation Interferometry system having a dynamic beam steering assembly for measuring angle and distance
US6606159B1 (en) * 1999-08-02 2003-08-12 Zetetic Institute Optical storage system based on scanning interferometric near-field confocal microscopy
US6917726B2 (en) * 2001-09-27 2005-07-12 Cornell Research Foundation, Inc. Zero-mode clad waveguides for performing spectroscopy with confined effective observation volumes
WO2001088468A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-22 Zygo Corporation Interferometric apparatus and method
EP1373959A2 (en) * 2000-07-27 2004-01-02 Zetetic Institute Multiple-source arrays with optical transmission enhanced by resonant cavities
JP2004505257A (ja) * 2000-07-27 2004-02-19 ゼテティック・インスティチュート 共焦点および近接場顕微鏡技術用多重ソースアレイ
EP1303778A2 (en) * 2000-07-27 2003-04-23 Zetetic Institute Differential interferometric scanning near-field confocal microscopy
WO2002010828A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 Zetetic Institute Control of position and orientation of sub-wavelength aperture array in near-field microscopy
EP1303779A2 (en) * 2000-07-27 2003-04-23 Zetetic Institute Scanning interferometric near-field confocal microscopy with background amplitude reduction and compensation
US6597721B1 (en) * 2000-09-21 2003-07-22 Ut-Battelle, Llc Micro-laser
EP1344101A4 (en) * 2000-12-21 2006-05-03 Zetetic Inst CATPIRE AND CATADIOPTRIC IMAGING SYSTEMS
KR100649555B1 (ko) * 2001-03-27 2006-11-24 삼성에스디아이 주식회사 프로젝션 스크린과 이 스크린을 사용한 프로젝션 시스템
US6847452B2 (en) * 2001-08-02 2005-01-25 Zygo Corporation Passive zero shear interferometers
US20040257577A1 (en) * 2003-01-27 2004-12-23 Zetetic Institute Apparatus and method for joint measurements of conjugated quadratures of fields of reflected/scattered and transmitted beams by an object in interferometry
US7084983B2 (en) * 2003-01-27 2006-08-01 Zetetic Institute Interferometric confocal microscopy incorporating a pinhole array beam-splitter
KR20050114615A (ko) * 2003-02-04 2005-12-06 제테틱 인스티튜트 비공초점, 공초점 및 간섭 공초점 현미경 검사시 기판-매질계면에서의 굴절률 불일치 효과 보상
US7263259B2 (en) * 2003-02-07 2007-08-28 Zetetic Institute Multiple-source arrays fed by guided-wave structures and resonant guided-wave structure cavities
US6717736B1 (en) * 2003-02-13 2004-04-06 Zetetic Institute Catoptric and catadioptric imaging systems
EP1595106A4 (en) * 2003-02-13 2007-01-17 Zetetic Inst INTERFEROMETRIC TRANSVERS DIFFERENTIAL CONFOCAL MICROSCOPY
EP1595107A4 (en) * 2003-02-19 2007-01-24 Zetetic Inst METHOD AND APPARATUS FOR INTERFEROMETRIC CONFOCAL MICROSCOPY ON A DARK BACKGROUND
JP2006522371A (ja) * 2003-04-01 2006-09-28 ゼテテック インスティテュート 反射屈折光学レンズ・システムを構築する方法
EP1608934A4 (en) * 2003-04-01 2007-03-21 Zetetic Inst DEVICE AND METHOD FOR ASSEMBLING FIELDS OF SPLIT OR REFLECTED OR IMPROVED ORTHOGONAL POLARIZED RADIATION THROUGH AN OBJECT IN INTERFEROMETRY
US7064838B2 (en) * 2003-04-03 2006-06-20 Zetetic Institute Apparatus and method for measurement of fields of backscattered and forward scattered/reflected beams by an object in interferometry

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63283643A (ja) * 1986-12-22 1988-11-21 ポール・コーポレーシヨン 改良された血液バツグ
JPH05339218A (ja) * 1992-01-16 1993-12-21 Sigma Tau Ind Farmaceut Riunite Spa アシルカルニチンエステル類および抗菌活性医薬組成物
WO1998046073A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Improved storage and maintenance of blood products

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201465A2 (en) 2002-08-28
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DE60005343D1 (de) 2003-10-23
DE60005343T2 (de) 2004-07-01
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PL352208A1 (en) 2003-08-11
BR0011430A (pt) 2002-03-05
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AU5563700A (en) 2000-12-28

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