JP2002541308A - 疎水性および親水性の成分を有する水性ゲル形成システム - Google Patents

疎水性および親水性の成分を有する水性ゲル形成システム

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Abstract

(57)【要約】 不飽和基端末を有する疎水性マクロマーおよび不飽和基挿入化合物と反応する水酸基を含有するポリサッカリドである親水性ポリマーを含む水性ゲル形成システムが、フリーラジカル的重合により変換されて、疎水性および親水性の成分を有する３次元橋かけポリマー・ネットワークを含有する水性ゲルを形成する。特に、疎水性マクロマーが、脂肪族ポリエステルの端末カルボン酸の水酸基をアミノエタノール基に変換することにより得られるジオールの水酸基を、分子の１つの端末に不飽和基を有するアクリロイルクロライドまたはイソシアネートである不飽和基挿入化合物と反応せしめてつくられる。特に、親水性ポリマーがデキストランであって、デキストランのグルコース単位中の１以上の水酸基が、分子の１つの端末に不飽和基を有するアクリロイルクロライドまたはイソシアネートである不飽和基挿入化合物と反応せしめられる。ポリマー・ネットワーク中に、制御された放出のために捕捉され得る物質は、例えば、薬物、水溶性マクロ分子、合成または天然のポリマーである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の参照） 本出願は、米國仮出願 No. 60/128,803、１９９９年４月１２日出願の権利を
享受する。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、橋かけポリマー・ネットワーク構造の水性ゲルを形成する、疎水性
成分および親水性成分を有する水性ゲル形成システムに関する。
【０００３】 （背景技術） 最近に至るまで水性ゲルは親水性成分のみに基づいていた。おおむね疎水性の
性質をもつ新しい治療用タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドがますます
利用できるようになって、親水性と疎水性の両要素を備えた新しい種類の水性ゲ
ルの必要性が増大してきた。というのも予期どおりの薬物放出プロフィルを達成
するために、疎水性薬物あるいは疎水性生理活性分子を完全に親水性ポリマーの
水性ゲル内に均質に分散させることは困難だからである。さらには、疎水性薬物
をより効果的に扱うことの必要性のほかに、疎水性と親水性の成分を持つ水性ゲ
ルは、比較的長期間の構造的な完全性の維持、また物理的な耐久性といった点で
、全体的に親水性に基づいた水性ゲルよりもすぐれている。
【０００４】 親水性と疎水性の両要素を兼ね備えた水性ゲルの必要性と利点にもかかわらず
、これらについて公表された研究はわずかに過ぎない。これら全ての研究は橋か
けのない適当なモノマーからコポリマーの合成によるか、もしくは疎水性ポリマ
ーと親水性ポリマーの物理的混合によっている。コポリマーの合成はポリラクチ
ド＝オリゴマーとポリエチレン＝グリコールとの共重合を含んでいるが、これは
橋かけポリマー・ネットワークあるいは疎水的性質をもつ水性ゲルを与えなかっ
た。物理的混合の方法には親水性成分と疎水性成分との統合が貧弱だという大き
な欠陥がある。つまり組成物全体をとおしての均質性を欠いている。
【０００５】 (発明の要旨) 本発明は、疎水性と親水性の両成分を備えた水性ゲルを提供する。この水性ゲ
ルは、共重合を用いる手法あるいは物理的混合に依るものでなく、フリーラジカ
ル的重合によって一相の橋かけポリマー・ネットワーク構造に変換可能な疎水性
と親水性成分によるものである。
【０００６】 一つの実施態様において、本発明は、(Ａ）ビニル基の如き不飽和基端末を持
つ疎水性マクロマーの重量で０.０１ないし９９.９９％、および（Ｂ）ビニル基
の如き不飽和基挿入化合物と反応する水酸基を含むポリサッカリドである親水性
ポリマーの重量で９９.９９ないし０.０１％を含む水性ゲル形成システムに関す
る。ここで（Ａ）と（Ｂ）の合計百分率は１００％である。
【０００７】 疎水性マクロマーは、好ましくは生分解性であり、極めて好ましくはポリ乳酸
中の端末カルボキシル基の水酸基をアミノエタノール基に変えることにより得ら
れるジオールと不飽和基挿入化合物とを反応させることによってつくる。
【０００８】 親水性ポリマーは、好ましくはデキストランであり、そのデキストランのグル
コース部の１以上の水酸基を不飽和基挿入化合物と反応せしめたものである。
【０００９】 一例として、親水性ポリマーは、PCT/US99/18818（出典明示により本明細書の
一部とする）に記載の如く、デキストラン−マレイン酸モノエステルである。
【００１０】 他の実施態様において、水性ゲル、好ましくは生分解性の水性ゲルは、上記例
示の水性ゲル形成システムのフリーラジカル的重合により、好ましくは光橋かけ
反応により形成され、３次元に橋かけポリマー・ネットワーク構造を持っている
。別の実施態様において、インドメタシンにて例示されるような２００ないし１
,０００の重量平均分子量の薬物を、制御された放出のための３次元に橋かけポ
リマー・ネットワークに捕捉せしめる。もう一つ別の実施態様において、インス
リンで例示されるポリペプチドの如き１,０００から１０,０００の重量平均分子
量の水溶性巨大分子を、制御された放出のための３次元に橋かけポリマー・ネッ
トワークに捕捉せしめる。更なる別の実施態様において、例えば１０,０００か
ら１００,０００の重量平均分子量の合成あるいは天然ポリマーを、制御放出の
ための３次元橋かけポリマー・ネットワークに捕捉せしめる。
【００１１】 本明細書で使用する「水性ゲル」なる用語は、水に膨潤し、溶解することなく
その構造内に水をかなり保持できる能力をもつ重合物質を意味する。
【００１２】 生分解性水性ゲルとは、少なくとも一個の生分解性成分、すなわち水および／
または天然に見出される酵素類によって分解される成分を含有する水性ゲル形成
システムから生成される水性ゲルである。
【００１３】 「橋かけポリマー・ネットワーク構造」なる用語は、疎水性分子間、親水性分
子間、および疎水性分子と親水性分子の間に橋かけが形成された相互結合構造を
意味することに、ここでは使われる。
【００１４】 本明細書で使用する「光橋かけ」なる用語は、照射エネルギーを働かせること
によって、ビニル結合に橋かけを切断または形成させることを意味する。
【００１５】 本明細書で使用する「マクロマー」なる用語は、５００から８０,０００の重
量平均分子量をもつモノマーを意味する。
【００１６】 本明細書で使用する「不飽和基挿入化合物」なる用語は、水酸基と反応して不
飽和基を含むペンダント基あるいは端末基、例えば末端にビニル基をもつペンダ
ント基を与える化合物を意味する。
【００１７】 重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィーによって測定する。 数量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィーによって測定する。
【００１８】 (図面の簡単な説明) 図１a、１b、および １c は、それぞれインドメタシン（ＩＤＭ）、インスリン
、およびウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の累積放出率対時間のグラフであり、後
記の実施例Ｖにて言及する。
【００１９】 水性ゲル形成システムについて先ず述べる。このシステムは、(Ａ）不飽和
基端末を持つ疎水性マクロマーの重量で０.０１ないし９９.９９％、例えば５な
いし９５％、および（Ｂ）不飽和基挿入化合物と反応する水酸基を含むポリサッ
カリドである親水性ポリマーの重量で９９.９９ないし０.０１％、例えば９５％
ないし５％を含む。（Ａ）と（Ｂ）の合計百分率は１００％の水性ゲル形成シス
テムである。
【００２０】 疎水性マクロマー（Ａ）について述べる。端末水酸基を持つ基が存在しないの
であれば、出発物質マクロマーの端末基を、端末水酸基を持つ基に変換、すなわ
ちジオールと成し、ついでビニル基のような端末不飽和基をマクロマーに付与す
べく、端末水酸基と不飽和基挿入化合物とを反応させることによって、疎水性マ
クロマー（Ａ）を容易に得る。出発物質マクロマーは、好ましくは５００ないし
２０,０００の範囲の重量平均分子量を持っている。出発物質のマクロマーは、
好ましくは６００ないし８,０００の範囲、例えば６００ないし１,０００、また
は６,５００ないし８,０００の重量平均分子量をもつポリ乳酸の脂肪族ポリエス
テルである。ポリ乳酸は、極めて好ましくはポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸（ときにＰＤＬ
ＬＡと記す）である。ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸は生分解能、生適合性能および適度の
物理的耐久力が組み合わさっているため、生分解性のある疎水性重合物質として
広く使われている。ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸の分解はよく理解されており、その分解
生成物は人の体内から容易に排出され得る自然の代謝物である。他の出発物質マ
クロマーは、例えば他の脂肪族ポリエステル、例えばポリグリコール酸、ポリ（
ε-カプロラクトン）、ポリ(グリコリド-コ-ラクチド）、ポリ（ラクチド-ε-カ
プロラクトン)、ポリカプロラクトンジ＝オール（例えば、Ｍnが５３０、１,２
５０、２,０００のもの）、ポリカプロラクトン＝トリオール（例えば、Ｍnが３
００または９００のもの）、あるいは一個のカルボキシル端末基と一個の水酸端
末基を、または両端末にカルボキシル基を、または両端末に水酸基を持つ合成の
生分解性マクロマーである。
【００２１】 出発物質マクロマーの端末カルボキシル基は、脱水剤として１,３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および反応速度を改善しまた副反応を抑制す
る目的で補助求核剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存
在下に、端末カルボキシル基の水酸基を２−アミノエタノールと反応させて端末
水酸基を持つ基に変換することができる。
【００２２】 出発物質のポリ乳酸は、例えば、窒素雰囲気下でテトラヒドロフランに溶解し
、０℃に冷却し、ＨＯＢＴおよびＤＣＣを加え、０.５ないし２時間攪拌し、室
温となし、次いで２‐アミノエタノールを加え、室温にて０.５ないし２時間攪
拌することによりジオールに変換できる。副生成物のシクロヘキシルウレア塩が
沈殿する。これを濾去する。２‐アミノエタノールの量は最も意味のある可変量
であり、ポリ乳酸の分子量に依存して、好ましくはポリ乳酸に対する２‐アミノ
エタノールのモル比は１：１ないし１５：１の範囲である。ポリ乳酸に対する２
‐アミノエタノールのモル比は、好ましくは少なくとも１.１：１である。これ
より小さいモル比ではカルボキシル端末基の水酸基への変換が不完全であった。
ポリ乳酸に対するＤＣＣのモル比は、ポリ乳酸の分子量に依存して、好ましくは
１：１ないし１５：１の範囲である。また、ポリ乳酸に対するＨＯＢＴのモル比
は、ポリ乳酸の分子量に依存して、好ましくは１：１ないし１５：１の範囲であ
る。これらのモル比が１：１より小さく、ポリ乳酸の重量平均分子量が６００な
いし１,０００である場合は、たとえ反応時間を延長したとしても、カルボキシ
ル鎖端末基の水酸基への変換は不完全である。初期温度が０℃である理由は穏や
かな反応を起こさせ、副反応を少なくしたり除くことにある。０℃での反応時間
は、好ましくは０.５ないし１時間の範囲である。室温での時間は、反応の初め
の内に変換が完結するので、好ましくは０.５ないし１時間の範囲である。重量
平均分子量８００のポリ乳酸出発物質について、最適反応条件は以下のとおりで
あった。ポリ乳酸に対するＤＣＣのモル比が１：１、ポリ乳酸に対するＨＯＴＢ
のモル比が１：１、の反応は０℃で０.５時間、室温に戻した後にポリ乳酸１モ
ル当り１.１モルの２‐アミノエタノールを添加、０.５時間反応。以上の最適条
件下で、端末カルボキシルの水酸基への変換は１００％、収率は９５％より高か
った。
【００２３】 次ぎに、不飽和端末基を持つ疎水性ポリマーを得るためのジオールと不飽和基
挿入化合物との反応について述べる。
【００２４】 不飽和基挿入化合物は、例えば、アクリロイル＝クロリド、メタクリロイル＝
クロリド、アクリル酸、メタアクリル酸、あるいは分子の一末端にビニル基の如
き不飽和基をもつイソシアナート、例えばアリル＝イソシアナート、あるいはイ
ソシアン酸エチル＝メタアクリラートである。
【００２５】 ビニル基挿入化合物がアクリロイル＝クロリドである場合について述べる。反
応は酸捕捉剤の存在下に溶媒中で行う。ポリ乳酸から得られるジオールについて
、反応溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で反応を行い、トリエチルア
ミンが相応しい酸捕捉剤である。好ましくは、ジオールのＴＨＦ溶液に０℃でト
リエチルアミンを加え、次いでアクリロイル＝クロリドを加え、最初は０℃でさ
らに室温で攪拌を続ける。副生成物のジエタノールアミン塩酸塩を濾過によって
除く。ジオールに対するトリエチールアミンのモル比は、好ましくは３：１ない
し１５：１の範囲である。ジオールに対するアクリロイル＝クロリドのモル比は
、好ましくは３：１ないし１５：１の範囲である。アクリロイル＝クロリドを添
加後０℃での時間は、好ましくは２ないし４時間の範囲である。室温での時間は
、好ましくは１０ないし４８時間の範囲である。ジオールに対するアクリロイル
＝クロリドの高比率（例えば８：１）ならびにジオールに対するトリエチルアミ
ンの高比率（例えば８：１）は、ポリ乳酸の重量平均分子量が６００ないし１,
０００の場合、ポリマー骨格の解裂をもたらす。反応時間を室温で３時間から２
１時間への延長は変換を高めた。出発物質が８００の重量平均分子量をもつポリ
乳酸である場合の最適反応条件は、ジオール１モル当りアクリロイル＝クロリド
４モル、ジオール１モル当りトリエチルアミン４モルであり、０℃で３時間の反
応、その後の反応は室温１８時間であることが分った。この最適反応条件で生成
物の収率は約９０％であった。より高い初期の反応温度では起こるであろうが、
0℃での反応期間はアクリロイル＝クロリドとトリエチルアミンとの激しい反応
を起こさなくする。
【００２６】 ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸からビニル端末疎水性分子（Ａ）の合成反応式を下に示す
。ｎは、例えば８から１２０の範囲にある。
【化１】
【００２７】 分子の一端末にビニル基をもつイソシアナートである不飽和基挿入化合物とジ
オールとを反応せしめる場合について述べる。イソシアナートは、例えばアリル
＝イソシアナートまたはイソシアナートエチル＝メタクリラートである。ポリ乳
酸から得られるジオールについて、アリル＝イソシアナートとの反応は、ジオー
ルに対し１：１ないし１：２のモル比のアリル＝イソシアナートを用い、例えば
、ジメチル＝スルホキシドのような極性溶媒中、室温から５０℃の温度で、例え
ば、ジブチル錫＝ジラウラートのような有機錫触媒の存在下に行なうことができ
る。副生成物は生じない。
【００２８】 次ぎは親水性ポリマー（Ｂ）について説明する。 親水性ポリマー（Ｂ）はポリサッカリド誘導体である。
【００２９】 （Ｂ）を作るのに有用なポリサッカリドはペダント水酸官能基を持っている。
それらは、例えば、デキストラン、イヌリン、でん粉、セルロース、プラン、レ
ェバン、マンナン、キチン、キシラン、ペクチン、グルクロナン、ラミナリン、
ガラクトマンナン、アミロース、アミロペクチン、フィトフォトオルグルカンで
ある。これらは３次元ネットワーク形成可能な多数の水酸官能基をもっている。
名を挙げたポリサッカリド類は安価である。
【００３０】 好ましいポリサッカリド出発物質であるデキストランについてここで述べる。
デキストランは最も豊富に天然に由来する生分解性ポリマーのひとつである。デ
キストランは体内で酵素的消化を受けやすく、約５−１０％の（１→３）α−分
枝鎖を含み主として（１→６）α−Ｄ−グルコシド結合から成っている。グルコ
ース反復部当り３個の水酸基を含み、そのため橋かけポリマー・ネットワークの
形成を仲介する。出発物質としてのデキストランは、好ましくは４０,０００な
いし８０,０００の範囲の重量平均分子量をもっている。
【００３１】 ポリサッカリドの水酸基と不飽和基挿入化合物との反応について次ぎに述べる
。 不飽和基挿入化合物は、例えば、アクロイル＝クロリド、メタクロイル＝クロ
リド、アクリル酸、メタクリル酸、あるいはビニル基のような不飽和基を分子の
一端末に持つイソシアナート、例えば、アリル＝イソシアナートまたはイソシア
ナートエチル＝メタクリラートである。
【００３２】 アクリロイル＝クロリドが不飽和基挿入化合物である場合、親水性ポリマー（
Ｂ）を得るには、ポリサッカリド出発物質の均質溶液を作り、酸捕捉剤を加え、
次いでアクリロイル＝クロリドを加えてポリマー（Ｂ）を作るべく反応させる。
ポリサッカリド出発物質がデキストランである場合は、デキストランはＬｉＣｌ
／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）(ＬｉＣｌはＤＭＦをより極性にする
よう働く)に溶解できる。デキストランを溶媒に加えて、均質の溶液となるまで
例えば２時間にわたり温度を例えば１２０℃に上げることにより、デキストラン
溶液を得る。この溶液は酸捕捉剤を加える前に好ましくは室温まで冷却する。酸
捕捉剤にはピリジンが挙げられる。アクリロイル＝クロリドは、好ましくはＤＭ
Ｆ溶液として反応混合物に加える。デキストランのアンヒドログルコース残基部
に対するアクリロイル＝クロリドのモル比、および同ピリジンのモル比は、好ま
しくは同一であり、例えば１：１ないし６：１であり、好ましくは２：１ないし
３：１の範囲である。反応は、例えば３ないし２４時間、極めて好ましくは３な
いし６時間の反応時間範囲で、その間好ましくは室温にて行なう。アクリロイル
＝クロリドとピリジンの各モル比が前述の好ましい範囲内で増加するに従い、ま
た反応時間が増すに従い、水酸基のビニル端末基への変換の度合いは向上する。
ただし、各モル比が例えば６：１の如く更に高まると、上記変換度合いは減少す
る。置換度（アンヒドログルコース部１００当りのビニル基の数）は１.５０な
いし４.８０の範囲、例えば約３.７０となる。不飽和基挿入化合物としてアクリ
ロイル＝クロリドを用いて、デキストランから親水性ポリマー（Ｂ）を合成する
反応式を下記する。ｍは、例えば２６０ないし４３０の範囲である。
【００３３】
【化２】 上記反応での副生成物はピリジン塩酸塩である。上記反応式中の化合物（５）は
ここではデキストラン＝アクリラートに当る。
【００３４】 分子の一末端にビニル基を持つイソシアナートが不飽和基挿入化合物である場
合、上述のポリサッカリド出発物質用および上述イソシアナート用の溶媒にポリ
サッカリド出発物質を溶解し、触媒を加え、次いでイソシアナートを加え、反応
を起こすに有効な時間、有効な反応温度で攪拌することにより、親水性ポリマー
（Ｂ）を得る。ポリサッカリド出発物質がデキストランであり、イソシアナート
がアリル＝イソシアナートである場合、溶媒は、例えばジメチル＝スルホキシド
（ＤＭＳＯ）であり、相応しい触媒はジブチル錫＝ラウラートである。デキスト
ランのアンヒドログルコース残基部に対するジブチル錫＝ラウラートのモル比は
、例えば０.０５：１ないし０.１：１の範囲であり、また同残基部に対するのア
リル＝イソシアナートのモル比は、例えば０.２５：１ないし１：１の範囲であ
る。反応温度は例えば室温から６０℃の範囲であり、反応時間は例えば２ないし
８時間の範囲である。各パラメータ（すなわち、デキストランのアンヒドログル
コース残基部に対するジブチル錫＝ジラウラートのモル比、同残基部に対するア
リル＝イソシアナートのモル比、反応時間および反応温度）を大きくすると、置
換度、すなわちアンヒドログルコース部１００当りのアリル＝イソシアナート基
の数が増加することがわかった。置換度は約１から１５の範囲であった。不飽和
基挿入化合物としてアリル＝イソシアナートを用いてデキストランから親水性ポ
リマー（Ｂ）を合成する反応式を下記する。ｍは、例えば２６０から４３０の範
囲である。
【化３】
【００３５】 上記反応において副生成物はない。上記反応の生成物はここではｄｅｘ−ＡＩ
にあたる。
【００３６】 （Ａ）と（Ｂ）の百分率、疎水性マクロマーの分子量、親水性ポリマーの分子
量および親水性ポリマーにおける置換度は、本水性ゲル形成システムによって作
られる水性ゲルの疎水性／親水性、物理的特性、膨潤率および生分解特性に影響
する変動項である。「膨潤率」は下記のように定義される。
【数１】 Ｗtは時間ｔにおける水性ゲルの重量、Ｗoは膨潤前の水性ゲルの初期重量である
。膨潤率のデータは、液体１５mlを入れた容器に既知重量の乾燥水性ゲルを浸し
、規則的な時間間隔にて膨潤した水性ゲルを液体から採り分け、表面の水を拭き
取り、平衡点に達するまで、重量を測ることによって得る。
【００３７】 上述のとおり、（Ａ）と（Ｂ）の量はそれぞれ重量で０.０１から９９.９９％
および重量で９９.９９から０.０１％の範囲にあり、（Ａ）と（Ｂ）の百分率の
合計は１００である。上述のとおり、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸の重量平均分子量は、
好ましくは６００ないし１,０００または６,５００ないし８,０００の範囲であ
る。上述のとおり、デキストラン出発物質は約４０,０００ないし８０,０００の
重量平均分子量である。ポリマー(Ｂ)の置換度（アンヒドログルコース部１００
当りのビニル基の数）を約１から約１５の範囲で得る。
【００３８】 （Ｂ）の百分率が下がり（Ａ）の百分率が増すと、疎水性（ならびに疎水性試
剤や疎水性の環境との適合性）は増大し膨潤率は低下する（この際（Ｂ）の百分
率が８０％から６０％に低下し（Ａ）の百分率が２０％から４０％に増えると、
膨潤率の減少は最大となる）。（Ｂ)の百分率が増し（Ａ）の百分率が下がると
、親水性ならびに親水性物質や親水性環境との適合性が増大する。（Ａ）の百分
率の増加は、水性ゲル形成システムから生成する水性ゲルの物理的特性を改善し
た。（Ａ）の分子量の増加は、疎水性と物理的特性を増加し、（Ａ）または（Ｂ
）の百分率が高い場合に膨潤率を高め、また生成した水性ゲルの生分解時間を延
長する。（Ｂ）の分子量の増加は、疎水性を低下し、膨潤率を低下し、物理的特
性を増大し、また（Ｂ）がデキストラン誘導体である場合に生成した水性ゲルの
、デキストラン加水分解酵素による分解時間を延長する。親水性ポリマーの置換
度が増加すると親水性および膨潤率（より高い重量百分率のデキストラン誘導体
の構成物では）は減少し、物理的特性を増大し、そして生成した水性ゲル内での
分解時間を延長する。
【００３９】 水性ゲル形成システムのフリーラジカル的重合により生成した水性ゲルの具体
例について述べる。ここで生成した水性ゲルは３次元の橋かけポリマー・ネット
ワーク構造をとっている。フリーラジカル的重合は、好ましくは光重合であり、
以下のように行なう。水性ゲル形成システムを溶解することにより、すなわち、
上で特定した範囲内で選んだ量の両成分（Ａ）と（Ｂ）を溶解し、光反応開始剤
、例えばポリマー（Ａ）と（Ｂ）の合計重量に基づく重量で１ないし５％の開始
剤を加え、その結果できた混合物を厚さ０.５から２mmのフィルムとなし、次い
で例えば低強度のポータブルな長波長紫外線ランプ（ＬＷＵＶランプ）を使って
、粘着性のない水性ゲルが得られるまで、室温にてそのフィルムに紫外線照射を
行なう。光重合は酸素の存在下であっても１０分から３時間の範囲内に完結する
。ポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸出発物質から得られたマクロマー（Ａ）、およびデキスト
ラン＝ジアクリラートであるポリマー（Ｂ）の水性ゲル形成システムについては
、ＤＭＳＯ中（Ａ）と（Ｂ）の合計濃度が３０ないし５０％ｗ/ｖで均質溶液と
なるように、先述の範囲内の百分率となる量で（Ａ）と（Ｂ）をＤＭＳＯに溶解
し、次いで光反応開始剤、例えば２,２−ジメトキシ＝２−フェニル＝アセトフ
ェノンを、例えば１ないし５％ｗ/ｗ（（Ａ）と（Ｂ）の合計重量に基づく）の
量を加え、次ぎにその混合物を疎水性プレート上に移してそこに膜を作り、次い
で１ないし３時間ＵＶ照射を行うことにより、水性ゲルを作ることができる。な
お、水性ゲルの色は、ポリマー（Ａ）化合物が取り込まれるにしたがって光学的
に透明な状態から淡黄色の透明な状態に変わり、黄色の強さはポリマー（Ａ）の
取り込みが増えるにしたがって増加する。ポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸出発物質から得ら
れたマクロマー（Ａ）およびｄｅｘ−ＡＩであるポリマー（Ｂ）の水性ゲル形成
システムについては、両成分を３０ないし５０％（ｗ/ｖ）の濃度となるように
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、ポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸出発物
質から得られたマクロマー（Ａ）およびデキストラン＝ジアクリラートであるポ
リマー（Ｂ）を含む水性ゲル形成システムについて記述したように処理する。Ｕ
Ｖ橋かけ反応時間が比較的短い、例えば０.５から１時間であると、高い膨潤率
となることが分っている。できた水性ゲルは、未反応（橋かけをしていない）成
分および溶媒を除去するため、抽出にかけることが好ましく、次いで水性ゲルを
極めて好ましくは触ってもべとつかないほどに乾燥することが好ましい。一般に
このような抽出は、生成した水性ゲルの膨潤比を高める。
【００４０】 分析によると、ここで生成した水性ゲルは橋かけポリマー・ネットワーク・シ
ステム構造を含有する。
【００４１】 こうして生成した水性ゲルは水性ゲル形成システムの成分のどちらか、または
両方と反応する生理活性物質を化学的に取り込むことができる。このことは水性
ゲル形成システムの成分の一方または両方と生理活性物質とを反応させることに
より達成できる。
【００４２】 水性ゲル形成システムの成分と反応しない生理活性物質は、水性ゲル内に物理
的に閉じ込め、あるいは水性ゲル内に物理的に包み込めることができる。すなわ
ち、それらを反応混合物に含ませておいて光橋かけ反応に付すと、光橋かけ反応
が生理活性物質をそこに閉じ込めたり包み込んだ水性ゲルが生成する。
【００４３】 本発明のＰＤＬＬＡアクリラート／ｄｅｘ−ＡＩ水性ゲルの幅広い膨潤行動が
ｐＨ緩衝液（ｐＨ３から１０）にわたってみられる。一般に、すべての水性ゲル
について二相の膨潤パターン、すなわち初期での早い膨潤相と第二のゆるやかな
膨潤相を認めた。
【００４４】 疎水性／親水性、物理的特性、膨潤率および生分解性特性を変えるために上述
のパラメータを変えることによって、水性ゲル形成システムは、薬物の制御放出
デバイス用、傷保護用、皮膚代替用、遺伝子治療におけるビールス送出用、外科
用体内埋植物の被覆用（例えば人工すい臓の被覆用）、細胞の付着と増殖を助け
るための組織培養プレートの被覆用の各水性ゲルを作るように仕立てることがで
きる。上述のように、種々のパラメータは、膨潤比を増加するために変えること
ができる。比較的高い膨潤比は、より早い薬物放出をもたらし、コンタクトレン
ズや傷の清浄有用物にとって重要な高親水性と関係し、衛生用途品にはより良い
吸収性をもたらす。本発明の水性ゲルは、例えば低分子量の薬物、水溶性巨大分
子やタンパク質の制御放出にとって有用であり、また組織工学の基礎としても有
用である。
【００４５】 次ぎに、別の例について述べる。ここでは例えば２００ないし１,０００の範
囲にある重量平均分子量の薬物を、水性ゲル形成システム中の（Ａ）と（Ｂ）成
分のフリーラジカル重合により形成された３次元ネットワークに閉じ込める。実
施例IIIで用いたモデル薬物はインドメタシンであるが、経口投与に伴う胃腸へ
の強い副作用があるので、放出システムがそれには重要である。インドメタシン
は、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、急性肩甲痛、急性通風性関節
炎の処置に広く使われてきた非ステロイド性抗炎症薬である。この範疇に入る他
の薬物には、例えばフルビプロフェン、プロキシフィリン、レバミゾール、プレ
ドニソロンがある。これらは制御放出の薬物投与に良い手段を提供する。
【００４６】 次ぎに、代わりの例について述べる。例えば１,０００ないし１０,０００の範
囲にある重量平均分子量の水溶性巨大分子を、水性ゲル形成システムの（Ａ）と
（Ｂ）成分のフリーラジカル重合により形成された３次元ネットワークに閉じ込
める。実施例Ｖで用いたモデル巨大分子はポリペプチドのインスリンである。他
の巨大分子には、例えばトリプシン−ダリクレイン阻害薬がある。これらは水溶
性薬物の制御放出投与のために良い手段を提供する。
【００４７】 次ぎに、代わりの例について述べる。例えば１,０００ないし１０,０００の範
囲にある重量平均分子量の合成または天然ポリマーを、水性ゲル形成システムの
（Ａ）と（Ｂ）成分のフリーラジカル重合により形成された３次元ネットワーク
に閉じ込める場合である。合成または天然ポリマーには、例えばタンパク質、ペ
プチド、ポリサッカリド、ポリムコサッカリドがある。代わりのタンパク質とは
、例えばリゾチーム、インターロイキン−１、塩基性線維芽細胞成長因子である
。実施例IＶで用いたモデルタンパク質はウシ血清アルブミンである。この代替
物は、合成または天然のポリマー薬物の制御放出投与のために良い手段を提供す
る。
【００４８】 上述の３つの代替について、捕捉成分を容易に取りこませるには、（Ａ）と（
Ｂ）合計の溶液中濃度を３０ないし５０％（ｗ/ｖ）となるように、成分（Ａ）
と（Ｂ）の溶液を作り、光反応開始剤を加え、次いで捕捉される物質の例えば０
.５ないし３％ｗ/ｗ（（Ａ）と（Ｂ）の合計重量に基づく）を加え、次ぎにフリ
ーラジカル重合を起こさせる。溶媒は（Ａ）と（Ｂ）および捕捉される物質を溶
解するものである。例えばＤＭＦを使用する。（Ａ）と（Ｂ）を溶解する他の溶
媒には、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれる。そして溶媒の選
択は、（Ａ）と（Ｂ）を溶解する溶媒の中から、捕捉すべき物質も溶かす溶媒を
得るよう行なう。
【００４９】 捕捉された物質を含む水性ゲルの投与は、例えば、方法が水性ゲルの用途に矛
盾しないなら、その物質に用いられる投与方法で、また（方法がその物質に相応
しければ）好ましくは経口投与である。制御放出が水性ゲルに影響を受けている
ことを考慮し、物質と関連付けた投与量とするのが相応しい。
【００５０】 本発明の具体例をここに記載する。試験結果は上に引用した米国仮出願 60/12
8,803 に説明されている。その補遺Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを含め米国仮出願 60/12
8,803の全開示は出典明示により本明細書の一部とする。
【００５１】 本発明を以下の実施例により説明する。 実施例Ｉ 重量平均分子量８００のポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）５ｇを窒素気流下
３つ口丸底フラスコにてテトラヒドロフラン（濃度８％（ｗ/ｗ））に溶解し、
その溶液を氷浴にて０℃まで冷却した。次ぎに１,３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）１.４ｇおよび１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ
）０.９ｇ（ＰＤＬＬＡに対するＤＣＣのモル比は１：１、ＰＤＬＬＡに対する
ＨＯＢＴのモル比は１：１）を加え、連続攪拌しながら０.５時間反応を行なっ
た。次ぎに混合物を室温に戻し、そこで２−アミノーエタノール０.４５ml（Ｐ
ＤＬＬＡに対する２−アミノエエタノールのモル比は１.１：１）をフラスコに
滴下して加え、次いで０.５時間攪拌を続けた。析出した副生成物のシクロヘキ
シルウレア塩を濾別した。濾液を大過剰の乾燥ヘキサン中に注ぐことにより生成
物ジオールを得た。生成物は更にテトラヒドロフランとヘキサンをそれぞれ用い
て溶解と再析出を数回行うことにより精製した。最後にジオールは１日室温で真
空下に乾燥した。端末基−ＣＯＯＨの−ＯＨ基への変換は１００％、収率は９５
％より高かった。
【００５２】 ジオール４ｇをフラスコ中、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し濃度８％
（ｇ/ml、ｗ/ｖ）とした。フラスコに窒素をさっと吹きつけ、氷浴にて冷却した
。次ぎにトリエチルアミン３mlを加えた。５分後アクリロイル＝クロリド１.８m
lを含むＴＨＦ溶液（濃度３０％（ｖ/ｖ））をフラスコに滴下して加えた。ジオ
ールに対するトリエチルアミンのモル比は４：１、ジオールに対するアクリロイ
ル＝クロリドのモル比は４：１であった。混合物は氷浴上３時間攪拌し、次いで
１８時間室温にて反応させた。副生成物のジエタノールアミン塩酸塩はガラスフ
ィルターを使って除去した。ジアクリラート生成物は１０倍のヘキサンを使って
析出させた。生成物は更にＴＨＦとヘキサンをそれぞれ用いて溶解と再析出を数
回行なって精製した。生成物を１日真空下に室温で乾燥した。これは、マクロマ
ー（Ａ）に使うための、ポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸から得られるジオールのアクリロイ
ル誘導体を構成する。収率は約９０％であった。
【００５３】 重量平均分子量７０,０００のデキストラン２ｇを、窒素ガスの連続気流下に
保たれたフラスコ中、ＤＭＦ８０ml中ＬｉＣｌ３gmを含むＬｉＣｌ／ＤＭＦ（４
％ｗ/ｖ）溶媒混合物に加えた。フラスコを油浴に浸け、油浴の温度を２時間で
室温から１２０℃に上げた。できた混合物は均一の黄金色溶液となった。溶液を
室温に冷却し、ピリジン２ml（デキストランのアンヒドログルコース残基部に対
するピリジンのモル比は２：１）を加えた。５分後アクリロイル＝クロリド２ml
（デキストランのアンヒドログルコース残基部に対するアクリロイル＝クロリド
のモル比は２：１）のＤＭＦ溶液（濃度２０％（ｖ/ｖ））を攪拌しながら徐々
にフラスコに加えた。反応を３時間室温で行なった。過剰の冷エタノール中に析
出させデキストラン＝アクリラートを得た。生成物を濾過、冷エタノールで数回
洗浄し、２日間真空下で４０℃にて乾燥した。生成物は親水性ポリマー（Ｂ）を
構成した。生成物は約３.７０の置換度（アンヒドログルコース部１００当りの
ビニル基）であることが分った。
【００５４】 マクロマー（Ａ）およびポリマー（Ｂ）をＤＭＳＯに溶解した。（Ｂ）／（Ａ
）の重量比９０：１０、８０：２０、７０：３０、６０：４０、５０：５０の溶
液を、最終濃度が３０％ｗ/ｖの均一溶液となるように、ＤＭＳＯに（Ａ）と（
Ｂ）を溶解して作った。各溶液に２,２−ジメトキシ＝２−フェニル＝アセトフ
ェノンを５％ｗ/ｗ（（Ａ）と（Ｂ）の合計重量に基づく）加えた。各混合物を
疎水性ＰＴＦＥプレート上に移し、粘着性のないディスク状（直径１０mm、厚さ
１mm）の水性ゲルが得られるまで、約３時間室温にて低強度のポータブル長波長
紫外線ランプを照射した。水性ゲルを脱イオン水およびエタノールにてそれぞれ
４８時間抽出して未反応デキストラン＝ジアクリラート、未反応ポリ−Ｄ,Ｌ‐
乳酸誘導ジアクリラートおよびＤＭＳＯ溶媒を除去した。水性ゲルは次いで４８
時間５０℃真空下に乾燥した。分析によって橋かけポリマー・ネットワークの生
成がわかった。
【００５５】 実施例II 実施例Ｉと同様にしてマクロマー（Ａ）を構築するためのポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸
ジアクリラートを得た。 アリル＝イソシアナト誘導デキストランは以下のようにして調製した。
【００５６】 一連の実験で、重量平均分子量４３,０００のデキストラン５ｇをジブチル錫
＝ジラウラート触媒の存在下、アリル＝イソシアナートと反応させた。各実験で
は、室温にて連続の窒素雰囲気下に３つ口丸底フラスコ中、乾燥デキストランを
無水ＤＭＳＯに溶解した。ジブチル錫＝ジラウラート（ＤＢＴＤＬ）触媒を室温
にて溶液に注入し、次いでアリル＝イソシアナートを滴下して加えた。各々、反
応混合物を予定した時間、予定した温度にて攪拌した。様々な反応時間での試料
をフラスコからピペットで直接吸い採った。できたポリマーの試料を過剰の冷イ
ソプロパノール中析出させ、ＤＭＳＯとイソプロパノールをそれぞれ用いて溶解
と再析出により更に精製した。生成物のｄｅｘ-ＡＩは２日間減圧下室温にて乾
燥し、水性ゲルの形成に使われるまで冷暗所（２℃）に保存した。
【００５７】 多様な実験におけるＤＢＴＢＬおよびイソシアナートの量、反応温度、反応時
間および得られた置換度（ＤＳ）（アンヒドログルコース部１００当りのアリル
＝イソシアナートの数）を下の表１に挙げた。ここで反応物モル比とは、グルコ
ース中アンヒドログルコース部に対するＤＢＴＤＬのモルおよび同アリル＝イソ
シアナートのモルを意味する。
【００５８】
【表１】
【００５９】 ポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸から誘導したジアクリラート（ＰＤＬＬＡジアクリラート
・マクロマー）および表１のサンプルＤｅｘ‐ＡＩ‐３、８時間、の場合と同様
にして作ったｄｅｘ−ＡＩを用いて、水性ゲルを作った。Ｄｅｘ−ＡＩ対ＰＤＬ
ＬＡジアクリラート・マクロマーの重量比９０：１０、８０：２０、７０：３０
、６０：４０、５０：５０、４０：６０、３０：７０、２０：８０、１０：９０
は、本発明の範囲である。各々、ｄｅｘ−ＡＩおよびＰＤＬＬＡジアクリラート
・マクロマーをＤＭＦに溶解して濃度５０％（ｗ/ｖ）溶液を得た。各々、２,２
−ジメトキシ＝２−フェニル＝アセトフェノン開始剤５％（ｗ/ｗ、ｄｅｘ−Ａ
ＩおよびＰＤＬＬＡジアクリラート・マクロマーの合計重量に基づく）を溶液に
加えた。どの場合も、できた均一溶液を疎水性ＰＴＦＥプレート上に移し、実施
例Ｉに記載したように、ポータブル長波長紫外線ランプの下に室温で、機能化し
たポリマーを光橋かけ反応させることによってディスク状水性ゲルを得た。最後
に、水性ゲルを真空オーブン中４８時間５０℃で真空下に乾燥した。ニコレ・マ
グナ ５６０ ＦＴ−ＩＲスペクトロフォトメータを用いて行なったＦＴ−ＩＲ
解析は、各々の場合、橋かけポリマー・ネットワークを示した。
【００６０】 実施例III ここでは水性ゲル形成システムより作られた水性ゲルからの低分子量薬物の放
出プロフィルを検討するため、モデル薬物としてインドメタシンを使用した。イ
ンドメタシンは経口投与に伴い強い胃腸への副作用をもっており、薬物放出シス
テムが重要なので、インドメタシンを特に選択した。
【００６１】 この実施例では、本発明（（Ａ）と（Ｂ）の組成比範囲にわたるマクロマー（
Ａ）およびポリマー（Ｂ）の組み合わせ）に従い、インドメタシンは水性ゲル中
、ならびにマクロマー（Ａ）またはポリマー（Ｂ）のみを持つ水性ゲル中に捕捉
し、ｐＨ７.４のリン酸緩衝液中での放出を検討した。
【００６２】 システム１シリーズ実験と名づける一連の実験で、マクロマー（Ａ）は重量平
均分子量８００のＰＤＬＬＡ（ポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸）から得られたＰＤＬＬＡジ
アクリラート・マクロマーであり、ポリマー（Ｂ）はデキストラン出発物質が重
量平均分子量４３,０００で、５.０３の置換度をもつｄｅｘ−ＡＩであった。
【００６３】 システム２シリーズ実験と名づける一連の実験で、マクロマー（Ａ）は重量平
均分子量８００のＰＤＬＬＡから得られたＰＤＬＬＡジアクリラート・マクロマ
ーであり、ポリマー（Ｂ）はデキストラン出発物質が重量平均分子量７０,００
０で、６.７７の置換度をもつｄｅｘ−ＡＩであった。
【００６４】 システム３シリーズ実験と名づける一連の実験で、マクロマー（Ａ）は重量平
均分子量７,０００のＰＤＬＬＡから得られたＰＤＬＬＡジアクリラート・マク
ロマーであり、ポリマー（Ｂ）はデキストラン出発物質が重量平均分子量７０,
０００で、６.７７の置換度をもつｄｅｘ−ＡＩであった。
【００６５】 システム１シリーズの実験およびシステム２シリーズの実験用ＰＤＬＬＡジア
クリラートは、実施例ＩのＰＤＬＬＡジアクリラートと同様にして作った。シス
テム３シリーズの実験用のＰＤＬＬＡジアクリラートについてここで述べる。シ
ステム３シリーズの実験用のＰＤＬＬＡジアクリラートは実施例ＩのＰＤＬＬＡ
ジアクリラートと同様にして作った。ただし、ジオールの調製において、ＰＤＬ
ＬＡの重量平均分子量は７,０００、ＤＣＣ／ＰＤＬＬＡのモル比は１０：１、
ＨＯＢＴ／ＰＤＬＬＡのモル比は１０：１、２−アミノエタノール／ＰＤＬＬＡ
のモル比は１０：１であり、０℃での反応時間は２時間および室温での反応時間
は４時間であり、またジオールからジアクリラートの調製において、トリエチー
ルアミン／ＰＤＬＬＡジオールのモル比は１０：１、アクリロイル＝クロリド／
ＰＤＬＬＡジオールのモル比は１０：１であり、０℃での反応時間は２時間およ
び室温での反応時間は４８時間であった。
【００６６】 システム１シリーズの実験用のｄｅｘ‐ＡＩは、実施例IIの表１のＤｅｘ‐Ａ
Ｉ‐３、８時間と同様にして作った。システム２シリーズ実験およびシステム３
シリーズ実験のｄｅｘ‐ＡＩを同様に行ない、各々、重量平均分子量７０,００
０のデキストラン出発物質を使用した以外は、システム１シリーズ実験用のＤｅ
ｘ‐ＡＩ‐３、８時間の場合と同様にして製造した。
【００６７】 システム１シリーズの実験には、水性ゲルはｄｅｘ‐ＡＩ／ＰＤＬＬＡジアク
リラートの重量比１００／０、８０／２０、５０／５０、２０／８０、０／１０
０を用いて作った。システム２シリーズの実験に、水性ゲルはｄｅｘ‐ＡＩ／Ｐ
ＤＬＬＡジアクリラートの重量比１００／０、８０／２０、５０／５０、２０／
８０を用いて作った。システムシリーズの実験には、水性ゲルはｄｅｘ‐ＡＩ／
ＰＤＬＬＡジアクリラートの重量比８０／２０、５０／５０、２０／８０、０／
１００を用いて作った。
【００６８】 このように、出発物質のＰＤＬＬＡおよびデキストランの分子量と同じく疎水
性と親水性成分も多様に変えた。
【００６９】 ＤＭＦ中の二つの合計濃度が５０％ｗ／ｖとなるようＰＤＬＬＡジアクリラー
ト・マクロマーおよびｄｅｘ‐ＡＩをＤＭＦに溶解することにより、水性ゲルを
作った。次いで２,２−ジメトキシ＝２−フェニル＝アセトフェノンを光開始剤
として加えた（５％ｗ／ｗ、ＰＤＬＬＡジアクリラート・マクロマーおよびｄｅ
ｘ‐ＡＩの合計重量に基づく）。次いで光橋かけ反応の前に直接インドメタシン
２.５％（ｗ／ｗ、ＰＤＬＬＡジアクリラート・マクロマーおよびｄｅｘ‐ＡＩ
の合計重量に基づく）を加えた。できた組成物をＰＴＦＥプレートに移し、長波
長の紫外線光に照射して直径８mm、厚さ１mmの水性ゲルディスクを作り、水性ゲ
ルは室温にて数日間真空下に乾燥した。
【００７０】 各水性ゲルからのインドメタシンの放出を以下の方法により測定した。実験は
３７℃で行った。各水性ゲルを量り採り、放出媒体としてリン酸緩衝液（ｐＨ７
.４、０.１Ｍ）１５mlを入れたガラス容器に浸した。１,０００時間にわたる時
間間隔で、試料から２mlを採り新鮮な緩衝液に置きかえた。試料中のインドメタ
シン濃度はパーキン・エルマー・ラムダ２ＵＶ／ＶＩＳスペクトロメーターにて
λ＝３２０での媒体の吸光率を検知することにより測定し、時間に対する累積放
出を適当な計算により求めた。累積放出を百分率として記録したが、ここで計算
のための分子は採取時間までに放出されたインドメタシンの累積量であり、分母
は放出されたインドメタシンの最大量であった。結果は以下のとおりであった。
【００７１】 すべての水性ゲルについて、インドメタシン放出は二相、すなわち初期の早い
放出相とそれに続く遅い放出相であった。
【００７２】 Ｄｅｘ‐ＡＩ成分が１００％である水性ゲルからのインドメタシンの放出は、
３ないし４日間継続し、１２０時間前に終了した。デキストラン出発物質の分子
量はインドメタシンの放出活動に大きな影響を及ぼさないようであった。
【００７３】 ＰＤＬＬＡジアクリラート・マクロマーが１００％である水性ゲルからのイン
ドメタシンの放出は、分子量８００のＰＤＬＬＡから作られたマクロマーについ
ては約７５０時間、分子量７,０００のＰＤＬＬＡから作られたマクロマーにつ
いては１,０００時間となり、ＰＤＬＬＡの分子量の増加は放出率の低下をもた
らした。
【００７４】 ＰＤＬＬＡジアクリラート・マクロマーおよびｄｅｘ‐ＡＩの両成分から調製
された水性ゲルについて述べる。ＰＤＬＬＡアクリラート・マクロマー成分の重
量百分率の増加にともない放出率は低下した。ｄｅｘ‐ＡＩ優位の水性ゲル、例
えば８０％ｄｅｘ‐ＡＩ／２０％ＰＤＬＬＡジアクリラートの場合、デキストラ
ンの分子量はインドメタシン放出率に大きな影響を及ぼさなかった。しかし、２
０％ｄｅｘ‐ＡＩ／８０％ＰＤＬＬＡアクリラートについて、システム２の組成
よりもシステム３の組成（比較的大きな分子量のＰＤＬＬＡ）の方が放出が遅い
ことで示されるように、ＰＤＬＬＡの分子量は、ＰＤＬＬＡアクリラートが優位
な水性ゲル（例えば２０％ｄｅｘ‐ＡＩ／８０％ＰＤＬＬＡアクリラート）にお
いて重要な要素であった。
【００７５】 例え少量のＰＤＬＬＡアクリラートでも膨潤比を下げ、機械的強度を高めるこ
とが分った。
【００７６】 実施例IV 水性ゲル形成システムで作られる水性ゲルからのタンパク質放出プロフィルを
検討するため、モデルタンパク質としてウシ血清アルブミンを使用した。ウシ血
清アルブミンはよく性質が分ったタンパク質であり、サイズが大きく（重量平均
分子量は６９,０００）、分析が容易、安価、かつ一般的に入手できるため、ウ
シ血清アルブミンを特に選択した。
【００７７】 この実施例では、本発明（（Ａ）と（Ｂ）の組成比範囲にわたるマクロマー（
Ａ）およびポリマー（Ｂ）の組み合わせ）に従い、シグマ・ケミカル社製の蛍光
性イソシアナート標識ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を水性ゲルに捕捉、またマ
クロマー（Ａ）あるいはポリマー（Ｂ）のみを持つ水性ゲルに捕捉し、ｐＨ７.
４のリン酸緩衝液中の放出を検討した。
【００７８】 使用した疎水性マクロマーは、重量平均分子量７４０のポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸（
ベーリンガー・インゲルハイム社から供給）から出発して実施例ＩおよびIIと同
様にして作られたポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸ジアクリラート（ＰＤＬＬＡジアクリラー
ト）であった。
【００７９】 使用した親水性ポリマーは、重量平均分子量４３,０００のポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸
（シグマ・ケミカル社から購入）から出発して実施例IIと同様にして作られたｄ
ｅｘ‐ＡＩであり、置換度６（アンヒドログルコース部１００当りのアリル＝イ
ソシアナート基の数）であった。
【００８０】 水性ゲルは、ＤＭＦ中の二つの合計濃度が５０％ｗ／ｖとなるように、ＰＤＬ
ＬＡジアクリラート・マクロマーおよびｄｅｘ‐ＡＩをＤＭＦに溶解することに
よりつくった。次いで２,２−ジメトキシ＝２−フェニル＝アセトフェノンを光
開始剤として加えた（２.５％ｗ／ｗ、ＰＤＬＬＡジアクリラート・マクロマー
およびｄｅｘ‐ＡＩの合計重量に基づく）。次いで光橋かけ反応の前に直接ＢＳ
Ａを２.５％（ｗ／ｗ、ＰＤＬＬＡジアクリラート・マクロマーおよびｄｅｘ‐
ＡＩの合計重量に基づく）を加えた。できた組成物をＰＴＦＥプレート上に移し
、長波長紫外線光（８ワット、３６５nm）に３時間照射して直径８mm、厚さ１mm
の水性ゲルディスクを作り、中にＢＳＡを捕捉した水性ゲルを恒量に達するまで
室温にて数日間真空下に乾燥した。Ｄｅｘ‐ＡＩ／ＰＤＬＬＡの重量比が１００
／０、８０／２０、５０／５０、２０／８０および０／１００である水性ゲルを
作った。
【００８１】 ＢＳＡの放出を以下の方法により測定した。各々の場合、リン酸緩衝液（ＰＢ
Ｓ）（０.１Ｍ、ｐＨ７.４）１５mlを入れた２０mlのネジ蓋つきガラス試験管に
水性ゲル約３５mgを入れた。試験管は３７℃のインキュベーターに入れた。６０
日にわたり予定した間隔で液体試料２mlを採り、これをＰＢＳと置きかえた。採
取した各試料中のＢＳＡ濃度はパーキン・エルマー・ラムダ２ＵＶ／ＶＩＳスペ
クトロメーター（ノルウォーク社、コネチカット州）を用いて４９０nmにて測定
した。すべての放出検討は３回行なった。
【００８２】 すべての放出プロフィルは、初めの２日間は初期の爆発的放出とこれに続く維
持的放出が特徴的であった。１００％Ｄｅｘ‐ＡＩ水性ゲルからＢＳＡの合計放
出量は５８日後に６２％に達し、この合計量の３０％が初めの２日間のインキュ
ベーション中に放出された。１００％ＰＤＬＬＡジアクリラート水性ゲルは初め
の２日間のインキュベーション中に１３％の爆発効果をもつ放出プロフィルを示
し、すべてのＢＳＡはインキュベーションのほぼ４８日までに放出された。Ｄｅ
ｘ‐ＡＩとＰＤＬＬＡの両者から得た水性ゲルでは、初期の爆発的放出は１００
％ｄｅｘ‐ＡＩ水性ゲルに比べてかなり減少した。例えば、初めの２日間のイン
キュベーション中に８０／２０のｄｅｘ‐ＡＩ／ＰＤＬＬＡからＢＳＡの放出は
わずか１０％、５０／５０からは１６％、２０／８０のｄｅｘ‐ＡＩ／ＰＤＬＬ
Ａジアクリラートからは１５％であった。Ｄｅｘ‐ＡＩおよびＰＤＬＬＡ両者か
ら得た水性ゲルは６０日の最後までにはＢＳＡのすべてを放出しなかった。６０
日の検討期間に放出されたＢＳＡの合計量は、ｄｅｘ‐ＡＩ／ＰＤＬＬＡジアク
リラートが８０／２０で４９％、５０／５０で６４％、および２０／８０で９８
％であった。一般に、ｄｅｘ‐ＡＩプラスＰＤＬＬＡジアクリラートのＰＤＬＬ
Ａジアクリラート組成の百分率が増えるに従ってｄｅｘ‐ＡＩ／ＰＤＬＬＡジア
クリラート水性ゲルからのＢＳＡの放出率は高まった。
【００８３】 Ｄｅｘ‐ＡＩ／ＰＤＬＬＡジアクリラート水性ゲルからのＢＳＡの放出は拡散
と分解の両方による制御を受けた。初期の爆発相の間、ｄｅｘ‐ＡＩの疎水性が
微細多孔性構造生成の主たる理由であって、微細多孔性構造が拡散制御放出の原
因であった。ＰＤＬＬＡジアクリラートの加水分解的分解が進行するので、その
後のＢＳＡ放出は分解による制御であった。
【００８４】 データによると、疎水性で加水分解的分解可能なＰＤＬＬＡジアクリラートと
親水性で非加水分解的分解可能なｄｅｘ‐ＡＩの組み合わせは、１００％ｄｅｘ
‐ＡＩ水性ゲルから得られた結果に比べると初期の爆発効果を低下させ、そして
１００％ＰＤＬＬＡジアクリラート水性ゲルからの結果に比べるとＢＳＡの放出
継続時間を延ばす。
【００８５】 実施例Ｖ ここで水性ゲル形成システムから作られた水性ゲルからの放出プロフィルを検
討するため、モデル水溶性巨大分子としてポリペプチドのインスリンを使用した
。
【００８６】 この実施例において、本発明（（Ａ）と（Ｂ）の組成比範囲でのマクロマー（
Ａ）およびポリマー（Ｂ）の組み合わせ）に従い、蛍光性イソシアナート標識イ
ンスリン（重量平均分子量６,０００）、すなわちシグマ・ケミカル社から購入
したＦＩＴＣ−インスリンを、水性ゲル、またマクロマー（Ａ）またはポリマー
（Ｂ）のみを持つ水性ゲルに捕捉し、ｐＨ７.４のリン酸緩衝液中での放出を検
討した。
【００８７】 使用した疎水性マクロマーは、重量平均分子量７４０のポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸（
ベーリンガー・インゲルハイム社から供給）から出発して、実施例ＩおよびIIと
同様にして作られたポリ−Ｄ,Ｌ‐乳酸ジアクリラート（ＰＤＬＬＡジアクリラ
ート）であった。
【００８８】 使用した親水性ポリマーは、重量平均分子量４３,０００のデキストラン（シ
グマ・ケミカル社から購入）から出発して実施例IIと同様にして作られたｄｅｘ
‐ＡＩであり、また置換度６（アンヒドログルコース部１００当りのアリル＝イ
ソシアナート基の数）であった。
【００８９】 水性ゲルは、ＤＭＦ中の二つの合計濃度が５０％（ｗ／ｖ）となるよう、ＰＤ
ＬＬＡジアクリラート・マクロマーおよびｄｅｘ‐ＡＩをＤＭＦに溶解すること
により作った。次いで２,２−ジメトキシ＝２−フェニル＝アセトフェノンを光
開始剤として加えた（２.５％ｗ／ｗ、ＰＤＬＬＡジアクリラート・マクロマー
およびｄｅｘ‐ＡＩの合計重量に基づく）。次いで標識インスリン２.５％（ｗ
／ｗ、ＰＤＬＬＡジアクリラート・マクロマーおよびｄｅｘ‐ＡＩの合計重量に
基づく）を溶液に加えた。できた溶液をＰＴＦＥプレート上に移し、室温で３時
間ポータブルの長波長紫外線ランプ（８ワット、３６５nm）の下でｄｅｘ‐ＡＩ
およびＰＤＬＬＡジアクリラートを橋かけ反応させることにより、ディスク状水
性ゲルを得た。残留溶媒を除去すべく、標識インスリンを取り込んだ水性ゲルを
室温にて数日間真空下で乾燥した。直径８mm、厚さ１mmの水性ゲルディスクを得
た。Ｄｅｘ‐ＡＩ／ＰＤＬＬＡの重量比１００／０、８０／２０、５０／５０、
２０／８０、０／１００の水性ゲルを作った。
【００９０】 インスリンの放出は以下の方法により測定した。各々の場合、リン酸緩衝液（
ＰＢＳ、０.１Ｍ、ｐＨ７.４）１５mlの入った２０mlのネジ蓋つきガラス試験管
に、約３５mgの標識インスリンを取り込んだ水性ゲルを３７℃で入れた。７週間
にわたりそこに浸けた。予定した間隔で試験緩衝液２mlを除き、同量の新鮮な緩
衝液と置きかえた。採取した各試料中のインスリン濃度をパーキン・エルマー・
ラムダ２ＵＶ／ＶＩＳスペクトロメーター（ノルウォーク社、コネチカット州）
を用いて４９０nmにて測定した。３試料の平均放出を報告した（すなわち、試験
は３回行ない、結果の平均値を算出した）。
【００９１】 結果は以下のとおりである。１００％ｄｅｘ‐ＡＩ水性ゲルから初期の爆発的
放出は最小であった。しかしながら、ＰＤＬＬＡジアクリラートの百分率が上が
るにつれ、初期の爆発、放出程度、および放出率は増加した。１００％ＰＤＬＬ
Ａジアクリラート水性ゲルは最大の初期爆発効果、最高の放出程度、最高の放出
率を示した。例えば、７週間インキュベーション後、１００％ｄｅｘ‐ＡＩ水性
ゲルからわずか１４％捕捉インスリンが放出されたに過ぎない。ＰＤＬＬＡジア
クリラート成分が増加するに従い、放出程度は増加した。すなわち、８０／２０
のｄｅｘ‐ＡＩ／ＰＤＬＬＡジアクリラートでは３２％、５０／５０では６０％
、２０／８０では７２％であった。そして１００％ＰＤＬＬＡジアクリラート水
性ゲルはおよそ４４日目までにインスリン１００％を放出した。放出率はインキ
ュベーション期間の初めが最大であった。
【００９２】 図１ａ、１ｂ、１ｃに、１００／０、８０／２０、５０／５０、２０／８０、
および０／１００重量比のｄｅｘ‐ＡＩ／ＰＤＬＬＡジアクリラート水性ゲルに
取り込まれたインドメタシンについての結果、１００／０、８０／２０、５０／
５０、２０／８０、および０／１００重量比の同水性ゲルに取り込まれたインス
リンの結果、ならびに１００／０、５０／５０、８０／２０、２０／８０、およ
び０／１００重量比の同水性ゲルに取り込まれたＢＳＡについての結果を、それ
ぞれ示す。図１ａに示されるように、小さな分子のインドメタシンは４０日以内
にすべての水性ゲルから完全に放出され、またＰＤＬＬＡジアクリラート成分の
百分率が上がるに従い放出率が減少した。図１ｂおよび１ｃに示されるように、
大きい分子のインスリンおよびＢＳＡの放出率は、ＰＤＬＬＡジアクリラート成
分の百分率が上がるに従い増加し、その大きい分子は、１００／０や８０／２０
のようなｄｅｘ‐ＡＩ成分の高い水性ゲルから実験期間内で完全には放出されな
かった。ＢＳＡに代表されるタンパク質の如き大きい分子およびインスリンに代
表される比較的小さい水溶性巨大分子の放出プロフィルに及ぼすｄｅｘ‐ＡＩ／
ＰＤＬＬＡジアクリラート組成比の影響は異なっている。一般に、ＢＳＡの初期
爆発的放出は、ＰＤＬＬＡジアクリラート成分の百分率が高くなるに従い減少し
、その後インキュベーション時間が増すに従い放出は継続されるが、放出率と程
度はＰＤＬＬＡジアクリラートの百分率が高まるにつれ増加した。他方、インス
リンの放出は、ＰＤＬＬＡジアクリラート成分の百分率が上がるに従い（初期を
含め）全期間中増加する。すべての場合、水性ゲルネットワークは、取り込んだ
薬物の制御放出を提供する。 （改変） 上記実施例について多くの改変が当業者に明白である。したがって、本発明は
特許請求の範囲によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１aはインドメタシン（ＩＤＭ）の累積放出率対時間のグラフ
である。図１bはインスリンの累積放出率対時間のグラフである。図１cはウシ血
清アルブミン（ＢＳＡ）の累積放出率対時間のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｐ 3/10 47/36 29/00 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｋ 37/26 29/00 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イェリ・ジャン アメリカ合衆国14850ニューヨーク州イサ カ、アパートメント２、ウエスト・スペン サー・ストリート216番 (72)発明者 チー−チャン・チュ アメリカ合衆国14850−9784ニューヨーク 州イサカ、ローラ・レイン14番 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC04 CC30 EE10A EE24A EE38A EE46 FF32 FF35 FF67 4C084 AA02 AA03 BA03 DB34 MA05 MA34 MA52 NA06 NA12 ZC032 ZC352 4C086 AA01 AA02 BC15 MA03 MA05 MA35 NA06 NA11 NA12 ZB11 4J027 AB01 AB02 AB10 CB08 CD07

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 フリーラジカル的重合により１相の橋かけネットワーク構造
    に変換され得る疎水性および親水性の成分を含む、水性ゲル形成システム。
  2. 【請求項２】 ０.０１−９９.９９重量％の（Ａ）不飽和基端末を有する疎
    水性マクロマー、および９９.９９−０.０１％の（Ｂ）不飽和基挿入化合物と反
    応する水酸基を含有するポリサッカリドである親水性ポリマーを含む（(Ａ)と(
    Ｂ)の％の合計は１００％)、水性ゲル形成システム。
  3. 【請求項３】 疎水性マクロマーが、脂肪族ポリエステルの端末カルボン酸
    の水酸基をアミノエタノール基に変換することにより得られるジオールの水酸基
    を、不飽和基挿入化合物と反応せしめてつくられる、請求項２の水性ゲル形成シ
    ステム。
  4. 【請求項４】 親水性ポリマーがデキストランであって、デキストランのグ
    ルコース単位中の１以上の水酸基が不飽和基挿入化合物と反応せしめられる、請
    求項２の水性ゲル形成システム。
  5. 【請求項５】 親水性ポリマーがデキストラン-マレイン酸・モノエステル
    である、請求項２の水性ゲル形成システム。
  6. 【請求項６】 疎水性および親水性の成分を含有する３次元橋かけポリマー
    ・ネットワーク構造を有する請求項２の水性ゲル形成システムの遊離基重合によ
    り形成された水性ゲル。
  7. 【請求項７】 ３次元橋かけポリマー・ネットワーク構造中に捕捉された平
    均分子量１,０００−１０,０００の薬物を有する、請求項６の水性ゲル。
  8. 【請求項８】 ３次元橋かけポリマー・ネットワーク構造中に捕捉された薬
    物がインドメサシンである、請求項７の水性ゲル。
  9. 【請求項９】 ３次元橋かけポリマー・ネットワーク構造中に捕捉された平
    均分子量１,０００−１０,０００の水溶性マクロ分子を有する、請求項６の水性
    ゲル。
  10. 【請求項１０】 水溶性マクロ分子がポリペプチドである、請求項９の水性
    ゲル。
  11. 【請求項１１】 ポリペプチドがインスリンである、請求項１０の水性ゲル
    。
  12. 【請求項１２】 ３次元橋かけポリマー・ネットワーク構造中に捕捉された
    平均分子量１０,０００−１００,０００の合成または天然のポリマーを有する、
    請求項６の水性ゲル。
  13. 【請求項１３】 合成または天然のポリマーがタンパク質である、請求項１
    ２の水性ゲル。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005298644A (ja) * 2004-04-09 2005-10-27 Kazunari Akiyoshi ナノゲル工学によるハイブリッドゲルの調製とバイオマテリアル応用
JP2006515640A (ja) * 2003-01-16 2006-06-01 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド 部分的に生分解可能な温度およびｐＨ感受性ヒドロゲル
JP2007531801A (ja) * 2004-03-17 2007-11-08 バイオ−ラッド・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド 光架橋されたハイドロゲルブレンドの表面コーティング
JP2009530445A (ja) * 2006-03-14 2009-08-27 ノボザイムス バイオポリマー アクティーゼルスカブ アクリル化ヒアルロン酸
JP2009544437A (ja) * 2006-08-02 2009-12-17 ポリィノボ バイオマテリアルズ ピーティワイ リミテッド 生体適合性ポリマー組成物
JP2016515563A (ja) * 2013-03-27 2016-05-30 センター ホスピタリアー ユニヴェルシテール ヴァルド（シー．エイチ．ユー．ヴィ） 再狭窄の治療および／または予防に用いられる医薬製剤

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716445B2 (en) * 1999-04-12 2004-04-06 Cornell Research Foundation, Inc. Hydrogel entrapping therapeutic agent and stent with coating comprising this
DE60038010T2 (de) 1999-04-12 2009-03-05 Cornell Research Foundation, Inc. Hydrogel-formendes system mit hydrophoben und hydrophilen komponenten
US6592895B2 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Cornell Research Foundation, Inc. Biodegradable polyhydric alcohol esters
US20050064587A1 (en) * 2001-09-07 2005-03-24 Lawrence Rosenberg Pancreatic small cells and uses thereof
US7037983B2 (en) 2002-06-14 2006-05-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods of making functional biodegradable polymers
JP3742842B2 (ja) * 2002-06-17 2006-02-08 独立行政法人産業技術総合研究所 生分解性ポリ乳酸樹脂組成物
ES2424348T3 (es) * 2002-06-24 2013-10-01 Incept, Llc Cargas y métodos para desplazar tejidos para mejorar los resultados radiológicos
AU2002950340A0 (en) 2002-07-23 2002-09-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Biodegradable polyurethane/urea compositions
US20060134050A1 (en) * 2002-08-09 2006-06-22 May Griffith Bio-synthetic matrix and uses thereof
AU2003270593A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Ocular Sciences, Inc. Devices and methods for improving vision
US8545830B2 (en) * 2003-03-24 2013-10-01 University Of Tennessee Research Foundation Multi-functional polymeric materials and their uses
WO2005041987A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Gentis, Inc. Polymerizable emulsions for tissue engineering
WO2005042046A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Medtronic, Inc. Hydrogel providing cell-specific ingrowth
CN1942497B (zh) * 2004-03-03 2012-02-01 宝利诺沃生物材料有限公司 用于二阶段或多阶段固化的生物相容性聚合物组合物
WO2005097223A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Surmodics, Inc. Composition and method for preparing biocompatible surfaces
GB0407661D0 (en) * 2004-04-03 2004-05-05 Univ Hull Liquid crystalline interpenetrating polymer networks
CA2564588A1 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Surmodics, Inc. Natural biodegradable polysaccharide coatings for medical articles
US7446131B1 (en) 2004-06-10 2008-11-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Porous polymeric matrices made of natural polymers and synthetic polymers and optionally at least one cation and methods of making
US8246993B2 (en) 2004-06-10 2012-08-21 Cytogel Pharma, Llc Advantageous hydrogel composition
US20060013886A1 (en) 2004-06-28 2006-01-19 Daqing Wu Injectable microspheres
US7235592B2 (en) * 2004-10-12 2007-06-26 Zimmer Gmbh PVA hydrogel
AU2006216655B2 (en) * 2005-02-23 2012-05-31 Zimmer Technology, Inc. Blend hydrogels and methods of making
US20060222596A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Trivascular, Inc. Non-degradable, low swelling, water soluble radiopaque hydrogel polymer
WO2007033418A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Polynovo Biomaterials Pty Limited Chain extenders
CA2621657C (en) * 2005-09-21 2014-06-17 Surmodics, Inc. In situ occluding compositions comprising natural biodegradable polysaccharides polymerized by a redox pair
WO2007040557A1 (en) * 2005-09-21 2007-04-12 Surmodics, Inc. Coatings and articles including natural biodegradable polysaccharides
US20070098799A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Zimmer, Inc. Mineralized Hydrogels and Methods of Making and Using Hydrogels
WO2007067697A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Zimmer, Inc. Methods of bonding or modifying hydrogels using irradiation
US20070141108A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Zimmer, Inc. Fiber-reinforced water-swellable articles
JP2007177244A (ja) * 2005-12-22 2007-07-12 Zimmer Inc ペルフルオロシクロブタン架橋ハイドロゲル
TW200740416A (en) * 2006-02-08 2007-11-01 Coopervision Inc Corneal onlays and related methods
US8110242B2 (en) * 2006-03-24 2012-02-07 Zimmer, Inc. Methods of preparing hydrogel coatings
US8795709B2 (en) 2006-03-29 2014-08-05 Incept Llc Superabsorbent, freeze dried hydrogels for medical applications
US7812098B2 (en) * 2006-03-31 2010-10-12 Depuy Products, Inc. Bearing material of medical implant having reduced wear rate and method for reducing wear rate
US20070232762A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Depuy Products, Inc. Bearing material of medical implant having reduced wear rate and method for reducing wear rate
US7883520B2 (en) * 2006-04-10 2011-02-08 Forsight Labs, Llc Corneal epithelial pocket formation systems, components and methods
US7872068B2 (en) * 2006-05-30 2011-01-18 Incept Llc Materials formable in situ within a medical device
US20110165236A1 (en) * 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation
US20080075785A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 San-Laung Chow Controlled release hydrogel formulation
WO2008073295A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Surmodics, Inc. Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles
US9125807B2 (en) 2007-07-09 2015-09-08 Incept Llc Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery
US7731988B2 (en) 2007-08-03 2010-06-08 Zimmer, Inc. Multi-polymer hydrogels
US20090043398A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Zimmer, Inc. Method of producing gradient articles by centrifugation molding or casting
US20110136935A1 (en) * 2007-08-30 2011-06-09 National University Of Singapore Bone and/or dental cement composition and uses thereof
US8062739B2 (en) * 2007-08-31 2011-11-22 Zimmer, Inc. Hydrogels with gradient
CN101896526B (zh) * 2007-10-03 2013-09-11 新型聚合物生物材料有限公司 高模量聚氨酯和聚氨酯/脲组合物
US7947784B2 (en) 2007-11-16 2011-05-24 Zimmer, Inc. Reactive compounding of hydrogels
US8034362B2 (en) * 2008-01-04 2011-10-11 Zimmer, Inc. Chemical composition of hydrogels for use as articulating surfaces
CA2719222C (en) 2008-03-28 2018-07-24 Surmodics, Inc. Insertable medical devices having microparticulate-associated elastic substrates and methods for drug delivery
CA2723192A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Surmodics, Inc. Delivery of nucleic acid complexes from particles
US20100087920A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Forsight Labs, Llc Corneal Onlay Lenses and Related Methods for Improving Vision of Presbyopic Patients
AU2010213612B2 (en) 2009-02-12 2015-04-30 Incept, Llc Drug delivery through hydrogel plugs
EP3153194B1 (en) 2009-05-04 2019-04-10 Incept, LLC Biomaterials for track and puncture closure
JP2012235797A (ja) 2009-09-18 2012-12-06 Terumo Corp ステント
AU2010314994B2 (en) 2009-11-09 2016-10-06 Spotlight Technology Partners Llc Fragmented hydrogels
CN102695500A (zh) 2009-11-09 2012-09-26 聚光灯技术合伙有限责任公司 多糖基水凝胶
WO2011084465A2 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Incept, Llc Implants and biodegradable fiducial markers
EP2574172A4 (en) 2010-05-21 2013-10-30 Cytogel Pharma Llc MATERIALS AND METHOD FOR TREATING INFLAMMATION
US8961501B2 (en) 2010-09-17 2015-02-24 Incept, Llc Method for applying flowable hydrogels to a cornea
US8901092B2 (en) 2010-12-29 2014-12-02 Surmodics, Inc. Functionalized polysaccharides for active agent delivery
SG10201608671SA (en) 2011-07-18 2016-12-29 Harvard College Engineered Microbe-Targeting Molecules and Uses Thereof
US10226417B2 (en) 2011-09-16 2019-03-12 Peter Jarrett Drug delivery systems and applications
RU2521194C2 (ru) * 2011-11-16 2014-06-27 Общество с ограниченной ответственностью предприятие "Репер" Матрица для клеточной трансплантологии
AU2012347926B2 (en) 2011-12-05 2018-03-15 Incept, Llc Medical organogel processes and compositions
JP6649250B2 (ja) 2013-05-21 2020-02-19 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 操作されたヘム結合性構成物およびその使用
EP3912986B1 (en) 2013-12-18 2023-12-13 President and Fellows of Harvard College Crp capture/detection of bacteria
US10519443B2 (en) 2014-09-08 2019-12-31 University Of Iowa Research Foundation Microrna inhibitor system and methods of use thereof
US10435457B2 (en) 2015-08-06 2019-10-08 President And Fellows Of Harvard College Microbe-binding molecules and uses thereof
US10273476B2 (en) 2016-04-30 2019-04-30 University Of Iowa Research Foundation MicroRNA-200 based approaches for modulating bone formation inhibition and bone regeneration
ES2887376T3 (es) * 2016-12-16 2021-12-22 Procter & Gamble Derivados de polisacáridos anfifílicos y composiciones que los comprenden
CN106913915B (zh) * 2017-04-21 2019-05-31 浙江大学 一种自愈合支架复合涂层及其制备方法和应用
CN107216450B (zh) * 2017-04-21 2019-06-11 浙江大学 一种自愈合抗菌涂层及其制备方法和应用
US10975121B2 (en) 2017-06-24 2021-04-13 Cytogel Pharma, Llc Analgesic mu-opioid receptor binding peptide pharmaceutical formulations and uses thereof
CN110108537B (zh) * 2018-02-01 2020-08-25 中国科学技术大学 一种用于生物组织包埋的包埋剂和包埋方法
CN108359054A (zh) * 2018-02-10 2018-08-03 西北大学 一种葡萄糖敏感型全互穿网络水凝胶及其制备方法
CN116496475B (zh) * 2023-06-26 2023-09-22 海杰亚（北京）医疗器械有限公司 用于栓塞微球的可降解交联剂、可降解栓塞微球及其制备方法和药物组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07506961A (ja) * 1992-02-28 1995-08-03 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 生物学的材料カプセル化用ゲル
JPH09316133A (ja) * 1996-05-31 1997-12-09 Meito Sangyo Kk デキストランエステル共重合体

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002173A (en) 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
US4032488A (en) * 1975-10-03 1977-06-28 Meito Sangyo Kabushiki Kaisha Dextran ester-olefin compound copolymer and process for preparing same
SU729197A1 (ru) * 1977-07-05 1980-04-25 Ордена Ленина Институт Элементоорганических Соединений Ан Ссср Сшитые сополимеры хитозана
US4277582A (en) * 1978-03-03 1981-07-07 Ciba-Geigy Corporation Water-insoluble hydrophilic copolymers
GB8418772D0 (en) 1984-07-24 1984-08-30 Geistlich Soehne Ag Chemical substances
US4857602A (en) * 1986-09-05 1989-08-15 American Cyanamid Company Bioabsorbable surgical suture coating
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5626863A (en) 1992-02-28 1997-05-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5210111A (en) * 1991-08-22 1993-05-11 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked hydrogels derived from hydrophilic polymer backbones
CA2121129A1 (en) 1991-10-29 1993-05-13 Patrick Soon-Shiong Crosslinkable polysaccharides, polycations and lipids useful for encapsulation and drug release
JP3455217B2 (ja) 1992-02-13 2003-10-14 バイオ−メトリック システムズ インコーポレイテッド 架橋マトリックス中の化学種の固定
AU673160B2 (en) 1992-02-28 1996-10-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5573934A (en) 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
IT1260154B (it) 1992-07-03 1996-03-28 Lanfranco Callegaro Acido ialuronico e suoi derivati in polimeri interpenetranti (ipn)
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
JPH07503757A (ja) 1992-11-30 1995-04-20 バイオ・キュア・インコーポレーテッド 重合性炭水化物エステル，それから得られるポリマー及びその用途
KR0141431B1 (ko) 1994-05-17 1998-07-01 김상웅 생분해성 하이드로겔 고분자
TW291481B (en) * 1994-10-27 1996-11-21 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Poly-unsaturated carbohydrate derivatives, polymers thereof and their use
US5607686A (en) 1994-11-22 1997-03-04 United States Surgical Corporation Polymeric composition
US5540929A (en) 1995-03-08 1996-07-30 Board Of Trustees Operating Michigan State University Polysaccharides grafted with aliphatic polyesters derived from cyclic esters
US5900245A (en) * 1996-03-22 1999-05-04 Focal, Inc. Compliant tissue sealants
US6201065B1 (en) * 1995-07-28 2001-03-13 Focal, Inc. Multiblock biodegradable hydrogels for drug delivery and tissue treatment
US5854382A (en) * 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses
DE69839054T2 (de) * 1997-09-03 2009-01-15 The Regents Of The University Of California, Oakland Biomimetrische materialien vom hydrogel-typ
US6476204B1 (en) * 1998-08-31 2002-11-05 Cornell Research Foundation, Inc. Dextran-maleic acid monoesters and hydrogels based thereon
DE60038010T2 (de) 1999-04-12 2009-03-05 Cornell Research Foundation, Inc. Hydrogel-formendes system mit hydrophoben und hydrophilen komponenten
US6716445B2 (en) 1999-04-12 2004-04-06 Cornell Research Foundation, Inc. Hydrogel entrapping therapeutic agent and stent with coating comprising this
CA2381270C (en) * 1999-09-02 2010-07-20 Alcon Universal, Ltd. Hydrophobically-bound, hydrophilic coating compositions for surgical implants
US6503538B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Cornell Research Foundation, Inc. Elastomeric functional biodegradable copolyester amides and copolyester urethanes
US6592895B2 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Cornell Research Foundation, Inc. Biodegradable polyhydric alcohol esters

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07506961A (ja) * 1992-02-28 1995-08-03 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 生物学的材料カプセル化用ゲル
JPH09316133A (ja) * 1996-05-31 1997-12-09 Meito Sangyo Kk デキストランエステル共重合体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6008042850, ＹＥＬＩ ＺＨＡＮＧ ｅｔ ａｌ．, "Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｄｅｇｒｅｄａｂｌｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｂｏｔｈ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ａｎｄ Ｈｙｄｒｏｐ", ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＯＬＹＭＥＲ ＳＣＩＥＮＣＥ ＰＡＲＴ Ａ， ＰＯＬＹＭＥＲ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ, 19991215, ｖｏｌ．３７ ｎｏ．２４, ｐ．４５５４−４５６９, US, Ｗｉｌｌｅｙ Ｉｎｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006515640A (ja) * 2003-01-16 2006-06-01 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド 部分的に生分解可能な温度およびｐＨ感受性ヒドロゲル
JP2007531801A (ja) * 2004-03-17 2007-11-08 バイオ−ラッド・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド 光架橋されたハイドロゲルブレンドの表面コーティング
JP2005298644A (ja) * 2004-04-09 2005-10-27 Kazunari Akiyoshi ナノゲル工学によるハイブリッドゲルの調製とバイオマテリアル応用
JP4599550B2 (ja) * 2004-04-09 2010-12-15 国立大学法人 東京医科歯科大学 ナノゲル工学によるハイブリッドゲルの調製とバイオマテリアル応用
JP2009530445A (ja) * 2006-03-14 2009-08-27 ノボザイムス バイオポリマー アクティーゼルスカブ アクリル化ヒアルロン酸
JP2009544437A (ja) * 2006-08-02 2009-12-17 ポリィノボ バイオマテリアルズ ピーティワイ リミテッド 生体適合性ポリマー組成物
JP2016515563A (ja) * 2013-03-27 2016-05-30 センター ホスピタリアー ユニヴェルシテール ヴァルド（シー．エイチ．ユー．ヴィ） 再狭窄の治療および／または予防に用いられる医薬製剤

Also Published As

Publication number Publication date
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