ES2298135T3 - Sistema formador de hidrogel con componentes hidrofobos e hidrofilos. - Google Patents
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Abstract
Un sistema formador de hidrogel que comprende componentes hidrófobos e hidrófilos que son convertibles en una estructura de red reticulada de fase por la polimerización de radicales libres.
Description
Sistema formador de hidrogel con componentes
hidrófobos e hidrófilos.
Esta invención se refiere a un sistema formador
de hidrogel con componentes hidrófobos e hidrófilos que forman un
hidrogel con una estructura de red polimérica reticulada.
Hasta hace poco, los hidrogeles han estado
basados sólo en componentes hidrófilos. Se ha destacado la necesidad
de una nueva clase de hidrogeles que tengan tanto segmentos
hidrófilos como hidrófobos para las cada vez más disponibles nuevas
proteínas terapéuticas, péptidos y oligonucleótidos, que tienen
principalmente una naturaleza hidrófoba, porque es difícil de
dispersar homogéneamente fármacos hidrófobos o moléculas bioactivas
hidrófobas dentro de un hidrogel polimérico totalmente hidrófilo
para alcanzar perfiles de liberación del fármaco predecible.
Además, aparte de la necesidad de operar más eficazmente con
fármacos hidrófobos, los hidrogeles con componentes hidrófobos e
hidrófilos tienen ventajas respecto a los hidrogeles totalmente
hidrófilos en el mantenimiento de su integridad estructural durante
períodos de tiempo relativamente más largos y en la resistencia
mecánica.
A pesar de la necesidad y de las ventajas de los
hidrogeles que tienen tanto componentes hidrófilos como hidrófobos,
sólo unos pocos estudios han sido publicados sobre estos. Todos
estos estudios se basan en la síntesis de copolímeros a partir de
monómeros apropiados sin reticular o se basan en la mezcla física de
polímeros hidrófobos e hidrófilos. La síntesis de copolímeros
implicaba la copolimerización de oligómeros de polilactida y
polietilenglicol y no proporcionó un hidrogel con una red
polimérica reticulada o con características hidrófobas. El método
de la mezcla física tiene el defecto principal de una integración
pobre entre los componentes hidrófilos e hidrófobos, es decir, la
carencia de una uniformidad de la totalidad de la composición.
La invención en este documento proporciona un
hidrogel con tanto componentes hidrófobos como hidrófilos sin
basarse en un enfoque que use un copolímero o una mezcla física,
pero que en cambio se basa en componentes hidrófobos e hidrófilos
que son convertibles en una estructura de red polimérica reticulada
de fase por la polimerización de radicales libres.
En una realización de esta invención, la
invención se refiere a un sistema formador de hidrogel que comprende
de 0,01 a 99,99% en peso de (A) un macrómero hidrófobo con
terminaciones terminadas en un grupo insaturado, por ejemplo, el
grupo vinilo, y de 99,99 a 0,01% en peso de (B) un polímero
hidrófilo que es un polisacárido que contiene grupos hidroxilo que
se hacen reaccionar con un compuesto que introduce un grupo
insaturado, por ejemplo, el grupo vinilo; en el que el total de los
porcentajes de (A) y (B) es 100%.
Preferiblemente, el macrómero hidrófobo es
biodegradable y muy preferiblemente se prepara haciendo reaccionar
el diol, obtenido convirtiendo el hidroxi del grupo ácido
carboxílico terminal del poli(ácido láctico) en el grupo
aminoetanol, con el compuesto que introduce el grupo insaturado.
Preferiblemente, el polímero hidrófilo es
dextrano, en el que uno o varios hidroxilos en una unidad de glucosa
del dextrano se hace(n) reaccionar con el compuesto que
introduce el grupo insaturado.
En un caso, el polímero hidrófilo puede ser un
monoéster de dextrano-ácido maleico como se describe en el
documento PCT/US99/18818 (documentos
WO-A-0012619 y
EP-A-1147148).
En otra realización, un hidrogel,
preferiblemente un hidrogel biodegradable, es formado por la
polimerización de radicales libres, preferiblemente
foto-reticulando, del sistema formador de hidrogel
de la realización descrita anteriormente, que tiene una estructura
de red polimérica reticulada tridimensional. En una alternativa de
esta realización, un fármaco de peso molecular promedio en peso en
el intervalo de 200 a 1.000, como por ejemplo la indometacina, es
atrapado en la red polimérica reticulada tridimensional para su
liberación controlada en éste. En otra alternativa de esta
realización, una macromolécula soluble en agua de peso molecular
promedio en peso en el intervalo de 1.000 a 10.000, por ejemplo, un
polipéptido, como por ejemplo la insulina, es atrapado en la red
polimérica reticulada tridimensional para su liberación controlada
en éste. En otra alternativa más de esta realización, un polímero
sintético o natural, por ejemplo, de peso molecular promedio en peso
en el intervalo de 10.000 a 100.000, es atrapado en la red
polimérica reticulada tridimensional para la liberación controlada
en éste.
El término "hidrogel" es usado en este
documento como un material polimérico que exhibe la capacidad de
hincharse en agua y conservar una porción significativa de agua
dentro de su estructura sin disolver.
Un hidrogel biodegradable en este documento es
un hidrogel formado a partir de un sistema formador de hidrogel
que contiene al menos un componente biodegradable, es decir, el
componente que es degradado por agua y/o por enzimas encontradas en
la naturaleza.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La expresión "estructura de red polimérica
reticulada" es usada en este documento como una estructura
interconectada donde las reticulaciones se forman entre moléculas
hidrófobas, entre moléculas hidrófilas y entre moléculas hidrófobas
y moléculas hidrófilas.
El término "fotoreticulación" es usado en
este documento como la causa de la ruptura de los enlaces de vinilo
y la formación de las reticulaciones por la aplicación de energía
radiante.
El término "macrómero" es usado en este
documento como un monómero que tiene un peso molecular promedio en
peso en el intervalo de 500 a 80.000.
La expresión "compuesto que introduce el grupo
insaturado" es usada en este documento como el compuesto que
reacciona con el grupo hidroxilo y que proporciona un grupo
pendiente o terminal que contiene un grupo insaturado, por ejemplo,
un grupo pendiente con un grupo vinilo en su extremo.
Los pesos moleculares promedio en peso en esta
invención se determinan por cromatografía de permeación sobre
gel.
Los pesos moleculares promedio en número en este
documento se determinan por cromatografía de permeación sobre
gel.
Las figuras 1a, 1b, y 1c son los gráficos de
liberación acumulativa frente al tiempo respectivamente para
indometacina (IDM), insulina y albúmina de suero bovino (BSA) y se
refieren al Ejemplo V en lo sucesivo en este documento.
Con referencia ahora al sistema formador de
hidrogel que comprende de 0,01 a 99,99%, por ejemplo, de 5 a 95%,
en peso de (A) un macrómero hidrófobo con las terminaciones
terminadas en un grupo insaturado, y de 99,99 a 0,01%, por ejemplo,
de 95% a 5%, en peso de (B) un polímero hidrófilo que es un
polisacárido que contiene grupos hidroxi que se hacen reaccionar
con el compuesto que introduce el grupo insaturado, en el que el
total de los porcentajes de (A) y (B) es del 100%.
Con referencia ahora a un macrómero hidrófobo
(A). Tal macrómero es obtenido fácilmente convirtiendo los grupos
terminales de un material de partida macrómero para agruparse con el
grupo hidroxilo terminal si tales no están todavía presentes como
grupos terminales, es decir, para proporcionar un diol y hacer
reaccionar los hidroxilos terminales con el compuesto que introduce
el grupo insaturado para proporcionar grupos insaturados
terminales, por ejemplo, grupos vinilo, en el macrómero. El material
de partida macrómero preferiblemente tiene un peso molecular
promedio en peso en el intervalo de 500 a 20.000. El material de
partida macrómero es preferiblemente el poliéster alifático
poli(ácido láctico) que tiene un peso molecular promedio en peso en
el intervalo de 600 a 8.000, por ejemplo, de 600 a 1.000 o de 6.500
a 8.000. El poli(ácido láctico) es muy preferiblemente el
poli-D,L-ácido láctico (a veces denominada por sus
siglas en inglés PDLLA). El poli-D,L-ácido láctico
ha sido extensamente usado como un material polimérico hidrófobo
biodegradable debido a su combinación de capacidad biodegradable,
biocompatibilidad y resistencia mecánica adecuada. La degradación
del poli-D,L-ácido láctico es bien conocida y los
productos de degradación son metabolitos naturales que pueden ser
eliminados fácilmente por el cuerpo humano. Otros materiales de
partida macrómeros pueden ser, por ejemplo, otros poliésteres
alifáticos, por ejemplo, poli(ácido glicólico),
poli(\varepsilon-caprolactona),
poli(glicólido-co-lactida),
poli(lactida-\varepsilon-caprolactona),
dioles de policaprolactona (por ejemplo, con M_{n} igual a 530,
1250 ó 2000), trioles de policaprolactona (por ejemplo, con M_{n}
igual a 300 ó 900), o cualquier macrómero biodegradable sintético
que tenga un grupo terminal carboxilo y un grupo terminal hidroxilo
o grupos carboxilo en ambas terminaciones o grupos hidroxilo en
ambas terminaciones.
Los grupos carboxilo terminal de los materiales
de partida macrómeros pueden ser convertidos para agruparse con el
hidroxilo terminal haciendo reaccionar el hidroxi del carboxilo
terminal con 2-aminoetanol en presencia de
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) como un agente de
deshidratación y 1-hidroxilbenzotriazol (HOBT) como
un nucleófilo que ayuda a mejorar las velocidades de reacción y que
suprime cualquier reacción secundaria.
El material de partida poli(ácido láctico) puede
ser convertido en un diol, por ejemplo, disolviendo el poli(ácido
láctico) en tetrahidrofurano en una purga de nitrógeno, enfriando a
0ºC, añadiendo HOBT y DCC, agitando durante 0,5 a 2 horas,
permitiendo alcanzar la temperatura ambiente, luego añadiendo
2-aminoetanol y agitando a temperatura ambiente
durante 0,5 a 24 horas. El subproducto sal de ciclohexilurea
precipita y es retirado filtrando. La cantidad de
2-aminoetanol es la variable más significativa y
preferiblemente la relación molar de 2-aminoetanol
y poli(ácido láctico) está en el intervalo de 1:1 a 15:1,
dependiendo del peso molecular del poli(ácido láctico). La relación
molar de 2-aminoetanol y poli(ácido láctico) más
preferiblemente debería ser de al menos 1,1:1, y para relaciones
molares menores que esto, hubo una conversión incompleta del grupo
terminal carboxilo y el grupo hidroxilo. Preferiblemente, la
relación molar de DCC y poli(ácido láctico) está en el intervalo de
1:1 a 15:1, dependiendo del peso molecular del poli(ácido láctico),
y preferiblemente, la relación molar de HOBT y poli(ácido láctico)
está en el intervalo de 1:1 a 15:1, dependiendo del peso molecular
del poli(ácido láctico). Cuando estas relaciones molares son
menores de 1:1 y el poli(ácido láctico) tiene un peso molecular
promedio en peso de 600 a 1.000, la conversión del grupo terminal de
la cadena de carboxilo y el grupo hidroxilo es incompleta incluso
si el tiempo de reacción es ampliado. La razón de la temperatura
inicial de 0ºC es proporcionar una reacción suave y reducir o
eliminar las reacciones secundarias. El tiempo a 0ºC preferiblemente
está en el intervalo de 0,5 a 1 horas. El tiempo a temperatura
ambiente preferiblemente está en el intervalo de 0,5 a 1 hora
cuando la conversión es completada durante la primera hora de
reacción. Las condiciones de reacción óptimas para el material de
partida poli(ácido láctico) de peso molecular promedio en peso de
800 fueron encontradas que eran: relación molar de DCC a poli(ácido
láctico) de 1:1, relación molar de HOBT a poli(ácido láctico) de
1:1, reacción a 0ºC durante 0,5 horas, después de volver a la
adición a temperatura ambiente de 1,1 moles de
2-aminoetanol por mol de poli(ácido láctico) y
reacción durante 0,5 horas; para estas condiciones óptimas, la
conversión del carboxilo terminal a hidroxilo fue del 100% y el
rendimiento fue más del 95%.
A continuación se hará referencia a la reacción
del diol con el compuesto que introduce el grupo insaturado para
proporcionar el polímero hidrófobo con grupos terminales
insaturados.
El compuesto que introduce el grupo insaturado
puede ser, por ejemplo, cloruro de acriloilo, cloruro de
metacriloilo, ácido acrílico, ácido metacrílico o isocianato
teniendo un grupo insaturado, por ejemplo, el vinilo, en una
terminación de la molécula, por ejemplo, isocianato de alilo o
metacrilato de isocianatoetilo.
Con referencia ahora a cuando el compuesto que
introduce el grupo vinilo es el cloruro de acriloilo. La reacción
se lleva a cabo en un disolvente en presencia de un aceptor ácido.
Para el diol obtenido a partir del poli(ácido láctico), la reacción
puede llevarse a cabo en tetrahidrofurano (THF) como el disolvente
de reacción y la trietilamina es un aceptor ácido adecuado.
Preferiblemente, la trietilamina es añadida a la solución del diol
en THF a 0ºC y luego el cloruro de acriloilo es añadido y la
agitación es continuada primero a 0ºC y luego a temperatura
ambiente. El subproducto de hidrocloruro de dietanolamina puede ser
eliminado filtrando. La relación molar de trietilamina al diol
preferiblemente está en el intervalo de 3:1 a 15:1. La relación
molar del cloruro de acriloilo al diol preferiblemente está en el
intervalo de 3:1 a 15:1. El tiempo a 0ºC después de la adición de
cloruro de acriloilo preferiblemente está en el intervalo de 2 a 4
horas. El tiempo a temperatura ambiente preferiblemente está en el
intervalo de 10 a 48 horas. Las altas relaciones del cloruro de
acriloilo al diol (por ejemplo, 8:1) y de la trietilamina al diol
(por ejemplo, 8:1) pueden conducir a la división de la estructura
polimérica cuando el poli(ácido láctico) tiene un peso molecular
promedio en peso de 600 a 1.000. El aumento del tiempo de reacción
a temperatura ambiente de 3 horas a 21 horas condujo a una
conversión más alta. Las condiciones de reacción óptimas cuando el
material de partida era poli(ácido láctico) que tiene un peso
molecular promedio en peso de 800, fueron encontradas que eran 4
moles de cloruro de acriloilo por mol de diol, 4 moles de
trietilamina por mol de diol, la reacción a 0ºC durante 3 horas y
reacción subsecuente a temperatura ambiente durante 18 horas; estas
condiciones de reacción óptimas produjeron un rendimiento de
aproximadamente el 90%. El período de reacción a 0ºC evita la
violenta reacción del cloruro de acriloilo y trietilamina que
ocurriría a temperaturas iniciales de reacción más altas.
Un esquema de reacción para la síntesis del
macrómero hidrófobo terminado con vinilo A a partir del
poli-D,L-ácido láctico es expuesto en adelante
donde n está en el intervalo, por ejemplo, de 8 a 120.
Con referencia ahora a cuando el diol se hace
reaccionar con el compuesto que introduce el grupo insaturado que
es isocianato que tiene el grupo vinilo en una terminación de la
molécula. El isocianato puede ser, por ejemplo, isocianato de alilo
o metacrilato de isocianatoetilo. Para el diol obtenido a partir del
poli(ácido láctico), la reacción con isocianato de alilo puede
llevarse a cabo, por ejemplo, usando una relación molar de
isocianato de alilo a diol en el intervalo de 1:1 a 1:2, y una
temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente a 50ºC en un
disolvente polar, por ejemplo, dimetil-sulfóxido, en
presencia de un catalizador de órgano-estaño, por
ejemplo, dilaurato de dibutil-estaño. No hay ningún
subproducto.
Con referencia ahora al polímero hidrófilo
(B).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El polímero hidrófilo (B) es un derivado de
polisacárido.
Los polisacáridos útiles para preparar (B)
tienen grupos pendientes con función hidroxi. Estos incluyen, por
ejemplo, dextrano, insulina, almidón, celulosa, pululano, levano,
mannano, quitina, xilano, pectina, glucuronano, laminarina,
galactomanano, amilosa, amilopectina y fitoftoorglucanos. Tienen
múltiples grupos hidroxi funcionales que permiten la producción de
una red tridimensional. Los polisacáridos mencionados son
baratos.
Con referencia ahora al dextrano, que es el
material de partida polisacárido preferido. El dextrano es uno de
los polímeros biodegradables naturales más abundante. Es susceptible
a la digestión enzimática en el cuerpo. Éste consiste
principalmente en enlaces (1\rightarrow6)
\alpha-D-glucósido con
5-10% de ramificación (1\rightarrow3)
\alpha-enlazada. Éste contiene tres grupos
hidroxilo por unidad de repetición de glucosa y por lo tanto media
la formación de una red polimérica reticulada. Preferiblemente, el
material de partida dextrano tiene un peso molecular promedio en
peso en el intervalo de 40.000 a 80.000.
Con referencia ahora a la reacción de los grupos
hidroxi del polisacárido con el compuesto que introduce el grupo
insaturado.
El compuesto que introduce el grupo insaturado
puede ser, por ejemplo, el cloruro de acriloilo, cloruro de
metacriloilo, ácido acrílico, ácido metacrílico, o isocianato
teniendo el grupo insaturado, por ejemplo, el vinilo, en una
terminación de la molécula, por ejemplo, isocianato de alilo o
metacrilato de isocianatoetilo.
Cuando el cloruro de acriloilo es el compuesto
que introduce el grupo insaturado, el polímero hidrófilo (B) puede
ser obtenido formando una solución homogénea del material de partida
polisacárido, luego añadiendo a un aceptor ácido, y luego añadiendo
cloruro de acriloilo y haciéndolo reaccionar para formar el polímero
(B). Cuando el material de partida polisacárido es dextrano, el
dextrano puede ser disuelto en LiCl/N,
N-dimetilformamida (DMF) (el LiCl funciona para
hacer el disolvente DMF más polar), y la solución puede ser obtenida
añadiendo el dextrano al disolvente y aumentando la temperatura,
por ejemplo, a 120ºC, por ejemplo, dos horas, y hasta que se forme
una solución homogénea, y la solución preferiblemente se enfría a
temperatura ambiente antes de que sea añadido el aceptor ácido, y
el aceptor ácido puede ser piridina, y deseablemente se añade
cloruro de acriloilo a la mezcla de reacción en forma de una
solución de DMF, y las relaciones molares de cloruro de acriloilo
frente a la unidad del residuo de anhidroglucosa del dextrano y de
piridina frente a la unidad del residuo de anhidroglucosa del
dextrano son preferiblemente las mismas y pueden estar en el
intervalo, por ejemplo, de 1:1 a 6:1, preferiblemente de 2:1 a 3:1,
y la reacción preferiblemente se lleva a cabo a temperatura
ambiente durante un tiempo de reacción en el intervalo, por ejemplo,
de 3 a 24 horas, muy preferiblemente de 3 a 6 horas. El grado de
conversión del grupo hidroxilo al grupo terminado con vinilo aumenta
según las relaciones molares de cloruro de acriloilo y piridina son
aumentadas dentro del intervalo preferido antes mencionado y según
aumenta el tiempo de reacción, pero cuando dichas relaciones molares
son aumentadas más, por ejemplo, a 6:1, dicho grado de conversión
disminuye. Grados de sustitución (número de grupos vinilo por 100
unidades de anhidroglucosa) en el intervalo de 1,50 a 4,80, por
ejemplo, aproximadamente 3,70, han sido obtenidos. Un esquema de
reacción para la síntesis del polímero hidrófilo (B) a partir de
dextrano usando cloruro de acriloilo como el compuesto que
introduce el grupo insaturado es expuesto en adelante donde m está
en el intervalo, por ejemplo, de 260 a 430.
El subproducto en la reacción anterior es el
hidrocloruro de piridina. El compuesto (5) en el esquema de reacción
anterior puede referirse en este documento al acrilato de
dextrano.
Cuando el isocianato que tiene el grupo vinilo
en una terminación de la molécula es el compuesto que introduce el
grupo insaturado, el polímero hidrófilo (B) puede ser obtenido
disolviendo el material de partida polisacárido en un disolvente
para tanto dicho material de partida polisacárido como para dicho
isocianato y añadiendo cualquier catalizador, y luego añadiendo el
isocianato, y luego agitando a una temperatura de reacción eficaz
durante un tiempo de reacción eficaz para producir la reacción.
Cuando el material de partida polisacárido es dextrano, y el
isocianato es isocianato de alilo, el disolvente puede ser, por
ejemplo, dimetil-sulfóxido (DMSO) y el catalizador
adecuado es dilaurato de dibutil-estaño y la
relación molar del catalizador dilaurato de
dibutil-estaño frente a la unidad del residuo de
anhidroglucosa de dextrano puede estar en el intervalo, por
ejemplo, de 0,05:1 a 0,1:1, y la relación molar de isocianato de
alilo frente a la unidad de anhidroglucosa de dextrano puede estar
en el intervalo, por ejemplo, de 0,25:1 a 1:1 y la temperatura de
reacción puede estar en el intervalo, por ejemplo, de la
temperatura ambiente a 60ºC y el tiempo de reacción puede estar en
el intervalo, por ejemplo, de 2 a 8 horas. El aumento de cada uno
de los parámetros (es decir, la relación molar del catalizador de
dilaurato de dibutil-estaño frente a la unidad del
residuo de anhidroglucosa de dextrano, la relación molar de
isocianato de alilo frente a la unidad del residuo de anhidroglucosa
de dextrano, el tiempo de reacción y la temperatura de reacción)
fueron encontrados que aumentaban el grado de sustitución, es
decir, el número de grupos isocianato de alilo por 100 unidades de
anhidroglucosa. Grados de sustitución en el intervalo de 1 a 15 han
sido obtenidos. Un esquema de reacción para la síntesis del polímero
hidrófilo (B) a partir de dextrano usando isocianato de alilo como
el compuesto que introduce el grupo insaturado es expuesto en
adelante donde m está en el intervalo, por ejemplo, de 260 a
430.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
No hay ningún subproducto en la reacción
anterior. El producto de la reacción anterior puede referirse en
este documento a dex-AI.
\newpage
Los porcentajes de (A) y (B), el peso molecular
del macrómero hidrófobo, el peso molecular del polímero hidrófilo,
y el grado de sustitución en el polímero hidrófilo, son variables
que afectan a la hidrofobia/hidrofilia, la relación de hinchamiento
y las propiedades mecánicas y de biodegradación del hidrogel
preparado a partir de los sistemas formadores de hidrogel de esta
invención. La "relación de hinchamiento" se define como
sigue:
donde W es el peso del hidrogel en
el tiempo t y W_{0} es el peso inicial del hidrogel antes del
hinchamiento. Los datos para la relación de hinchamiento son
obtenidos sumergiendo un peso conocido de hidrogel seco en un
matraz que contenga 15 ml de líquido, eliminando el hidrogel
hinchado del líquido en intervalos de tiempo regulares, sacando el
agua superficial y pesando, hasta que sea obtenido el
equilibrio.
Como se indica anteriormente, las cantidades de
(A) y (B) respectivamente están en el intervalo de 0,01 a 99,99% en
peso y de 99,99 a 0,01% en peso siendo el total de los porcentajes
de (A) y (B) 100. Como se indica anteriormente, el peso molecular
promedio en peso del poli-D,L-ácido láctico está
preferiblemente en el intervalo de 600 a 1.000 o de 6.500 a 8.000.
Como se indica anteriormente, el material de partida dextrano tiene
un peso molecular promedio en peso en el intervalo de
aproximadamente 40.000 a 80.000. Los grados de sustitución (el
sustituyente que contiene el grupo vinilo por 100 unidades de
anhidroglucosa) en el polímero (B) han sido obtenidos en el
intervalo de 1 a 15.
La disminución del porcentaje de (B) y el
aumento del porcentaje de (A) aumenta la hidrofobia (y la
compatibilidad con agentes y entornos hidrófobos) y disminuye la
relación de hinchamiento (siendo encontrada la disminución del
porcentaje más grande en la relación de hinchamiento en la
disminución del porcentaje de (B) del 80% al 60% y el aumento del
porcentaje de (A) del 20% al 40%). El aumento del porcentaje de (B)
y la disminución del porcentaje de (A) aumenta la hidrofilia y la
compatibilidad del hidrogel con agentes y entornos hidrófilos. El
aumento del porcentaje de (A) mejoró las propiedades mecánicas en
los hidrogeles formados a partir de sistemas formadores de
hidrogel. El aumento del peso molecular de (A) aumenta la hidrofobia
y mejora las propiedades mecánicas, aumenta la relación de
hinchamiento cuando el porcentaje de A o B es alto y causa el
aumento del tiempo de biodegradación para el hidrogel formado. El
aumento del peso molecular de (B) disminuye la hidrofobia,
disminuye la relación de hinchamiento, produce la mejora de las
propiedades mecánicas, y cuando (B) es un derivado de dextrano
aumenta el tiempo para la degradación por dextranasa, en el hidrogel
formado. El aumento del grado de sustitución en el polímero
hidrófilo disminuye la hidrofilia y la relación de hinchamiento (en
las composiciones del derivado de dextrano de porcentaje en peso más
altas), mejora las propiedades mecánicas y aumenta el tiempo de
degradación, en el hidrogel formado.
A continuación se hace referencia a la
realización del hidrogel formado por la polimerización de radicales
libres del sistema formador de hidrogel de esta invención, cuando el
hidrogel formado tiene una estructura de red polimérica reticulada
tridimensional. La polimerización de radicales libres es
preferiblemente la fotopolimerización que puede llevarse a cabo
disolviendo el sistema formador del hidrogel de esta invención, es
decir, disolviendo ambos componentes (A) y (B) en las cantidades
seleccionadas dentro de los intervalos especificados anteriormente,
luego añadiendo al fotoiniciador, por ejemplo, del 1 al 5% en peso
del fotoiniciador basado en los pesos totales de los polímeros (A)
y (B), luego formando una película de la mezcla resultante con un
espesor de 0,5 a 2 mm y luego sometiendo la película a irradiación
UV, por ejemplo, usando una lámpara de ultravioleta portátil de
longitud de onda larga de baja intensidad (lámpara LWUV) a
temperatura ambiente hasta que sea obtenido un hidrogel no
pegajoso. La terminación de la fotopolimerización puede ser obtenida
en un tiempo en el intervalo de 10 minutos a 3 horas, incluso en
presencia de oxígeno. Para un sistema formador de hidrogel del
macrómero (A) obtenido a partir del material de partida
poli-D,L-ácido láctico y del polímero (B) que es el
diacrilato de dextrano, el hidrogel puede ser formado disolviendo
(A) y (B) en cantidades para proporcionar porcentajes dentro de los
intervalos expuestos anteriormente en DMSO para proporcionar una
concentración del total de (A) y (B) en el DMSO en el intervalo de
30 a 50% p/v y una solución homogénea, luego añadiendo, por
ejemplo, 2,2-dimetoxi
2-fenil-acetofenona, como el
fotoiniciador, por ejemplo, en una cantidad en el intervalo de 1 a
5% p/p (sobre la base del peso total de (A) y (B)), después
transfiriendo la mezcla a una placa hidrófoba para formar una
película sobre ello y luego irradiando con irradiación UV durante 1
a 3 horas; el color del hidrogel cambió de ópticamente transparente
a amarillo claro transparente cuando el compuesto polímero (A) fue
incorporado y la intensidad amarilla aumentó con el aumento de la
incorporación del polímero (A). Para un sistema formador de
hidrogel del macrómero (A) obtenido a partir del material de partida
poli-D,L-ácido láctico y del polímero (B) que es
dex-AI, los componentes pueden ser disueltos en
N,N-dimetilformamida para proporcionar una
concentración en el intervalo del 30 a 50% (p/v) y luego procediendo
como se describe para el sistema formador del hidrogel e implicando
el macrómero (A) obtenido a partir del
poli-D,L-ácido láctico y el polímero (B) que es el
diacrilato de dextrano. Se ha encontrado que tiempos de reticulación
por UV más cortos, por ejemplo, de 0,5 a 1 horas, conducen a
relaciones de hinchamiento más altas. Es preferido que los
hidrogeles resultantes se sometan a extracción para eliminar los
componentes no reaccionados (no reticulados) y el disolvente, y que
luego los hidrogeles sean secados, muy preferiblemente, de modo que
estén secos al tacto. En general, tal extracción aumenta la
relación de hinchamiento del hidrogel formado.
El análisis ha mostrado que los hidrogeles
formados en esta invención contienen una estructura de red
polimérica reticulada.
El hidrogel formado en esta invención puede
incorporar químicamente un agente bioactivo que reaccione con uno o
ambos de los componentes del sistema formador de hidrogel; esto
puede ser logrado haciendo reaccionar el agente bioactivo con uno o
ambos de los componentes del sistema formador de hidrogel de esta
invención.
Los agentes bioactivos que no son reactivos con
los componentes del sistema formador de hidrogel en este documento
pueden ser atrapados físicamente dentro del hidrogel o pueden ser
físicamente encapsulados dentro del hidrogel por la inclusión de
ellos en la mezcla de reacción sometida a la fotoreticulación de
modo que la fotoreticulación cause la formación del hidrogel con el
agente bioactivo atrapado en éste o encapsulado de esta forma.
Un amplio rango de comportamientos de
hinchamiento de los hidrogeles acrilato de
PDLLA/dex-AI de la invención en este documento ha
sido demostrado en un intervalo de medio de tampón de pH (de pH 3 a
10); generalmente un modelo de hinchamiento bifásico fue encontrado
para todos los hidrogeles, es decir, una fase de hinchamiento
inicial rápida y una segunda fase de hinchamiento gradual.
Variando los parámetros como se ha discutido
anteriormente, para variar la hidrofobia/hidrofilia, la relación de
hinchamiento, las propiedades mecánicas y de biodegradación, el
sistema formador de hidrogel de esta invención puede ser adaptado
para producir hidrogeles para dispositivos de liberación controlada
de fármaco, para la cobertura de heridas, para sustitutos de la
piel, para el suministro de virus en terapia génica, para cubrir
los implantes quirúrgicos (por ejemplo, para cubrir un páncreas
artificial) y para revestir placas de cultivo de tejido para
promover la adherencia de las células y la proliferación. Como se
indica anteriormente, pueden ser variados diversos parámetros para
aumentar las relaciones de hinchamiento. Las relaciones de
hinchamiento más altas proporcionan una liberación de fármaco más
rápida y son unidos con una alta hidrofilia que es importante para
las lentes de contacto y para utilidades de limpieza de heridas, y
proporcionan una mejor absorción con fines sanitarios. Los
hidrogeles de la invención son útiles, por ejemplo, para la
liberación controlada de fármacos de bajos pesos moleculares,
macromoléculas solubles en agua y proteínas así como para matrices
en medicina regenerativa.
A continuación se hace referencia a la
alternativa en la que un fármaco, por ejemplo, de peso molecular
promedio en peso en el intervalo de 200 a 1.000, es atrapado en una
red tridimensional formada por la polimerización de radicales
libres de los componentes (A) y (B) del sistema formador de hidrogel
de esta invención. El fármaco modelo usado en el Ejemplo III en
este documento es indometacina que tiene potentes efectos
secundarios gastrointestinales después de la administración oral,
de modo que un sistema de liberación es importante para ello. La
indometacina es un agente antiinflamatorio no esteroideo que ha
sido usado extensamente para el tratamiento de la artritis
reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, hombro
doloroso agudo y artritis gotosa aguda. Otros fármacos dentro de
esta categoría, incluyen, por ejemplo, flurbiprofeno, proxifilina,
levamisol y prednisolona. Esta alternativa proporciona un buen
enfoque para la administración de liberación controlada de
fármacos.
A continuación se hace referencia a la
alternativa en la que una macromolécula soluble en agua, por
ejemplo, de peso molecular promedio en peso en el intervalo de
1.000 a 10.000, es atrapada en una red tridimensional formada por
la polimerización de radicales libres de los componentes (A) y (B)
del sistema formador de hidrogel de esta invención. La
macromolécula modelo usada en el Ejemplo V en este documento es el
polipéptido insulina. Otras macromoléculas para esta alternativa
incluyen, por ejemplo, el inhibidor de
tripsina-calicreína. Esta alternativa proporciona
un buen enfoque para la administración de la liberación controlada
de fármacos de macromoléculas solubles en agua.
A continuación se hace referencia a la
alternativa en la que un polímero sintético o natural, por ejemplo,
de peso molecular promedio en peso en el intervalo de 10.000 a
100.000, es atrapado en una red tridimensional formada por la
polimerización de radicales libres de los componentes (A) y (B) del
sistema formador de hidrogel de esta invención. Los polímeros
sintéticos o naturales incluyen, por ejemplo, proteínas, péptidos,
polisacáridos y polimucosacáridos. Las proteínas para esta
alternativa incluyen, por ejemplo, lisozima,
interleuquina-1 y el factor de crecimiento de
fibroblasto básico. Una proteína modelo usada en el Ejemplo IV en
este documento es albúmina de suero bovino. Esta alternativa
proporciona un buen enfoque para la administración con liberación
controlada de fármacos poliméricos sintéticos o naturales.
Para las tres alternativas descritas
anteriormente, el componente atrapado es fácilmente incorporado
formando una solución de los componentes (A) y (B) para
proporcionar una concentración del 30 al 50% (p/v) del total de (A)
y (B) en la solución, añadiendo el fotoiniciador y luego añadiendo,
por ejemplo, de 0,5 a 3% (p/p basado en el peso total de (A) y (B))
del agente que se atrapa, y luego realizando la polimerización de
radicales libres. El disolvente debe ser aquel en el que (A) y (B),
y el agente que se atrapa sean solubles. Se usa DMF en los
ejemplos. Otros disolventes en los que (A) y (B) son solubles
incluyen, por ejemplo, dimetil-sulfóxido (DMSO), y
se hace la selección entre los disolventes en los que (A) y (B) son
solubles, para obtener el disolvente que también disuelva al agente
que se atrapa.
Los hidrogeles con su agente atrapado en ellos
son administrados, por ejemplo, por el método de administración
usado para el agente si este método es compatible con el uso del
hidrogel y preferiblemente son administrados oralmente (si este
método es adecuado para el agente). La administración está en
dosificaciones adecuadas para proporcionar aquellas asociadas con
el agente, siendo efectuada la liberación controlada por el
hidrogel.
La invención en este documento es ilustrada por
los ejemplos experimentales siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
I
El poli-D,L-ácido láctico
(PDLLA), 5 g, de peso molecular promedio en peso 800 fue disuelto en
tetrahidrofurano (concentración del 8% (p/v)) en un matraz de fondo
redondo de tres bocas con purga de nitrógeno y la solución fue
enfriada a 0ºC en un baño de hielo. Entonces 1,4 g de la
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 0,9 g de
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) fueron añadidos (la
relación molar de DCC a PDLLA fue 1:1 y la relación molar de HOBT a
PDLLA fue 1:1), y la reacción fue llevada a cabo durante 0,5 horas
con agitación continua. Entonces se permitió a la mezcla alcanzar
la temperatura ambiente, después de lo cual 0,45 ml de
2-aminoetanol (relación molar de
2-aminoetanol a PDLLA de 1.1:1) fueron añadidos gota
a gota al matraz y la agitación entonces fue seguida durante 0,5
horas. El subproducto precipitado, la sal de ciclohexilurea, fue
eliminada filtrando. El producto del diol fue obtenido vertiendo el
filtrado en un exceso grande de hexano seco. Después fue purificado
por disolución y reprecipitación varias veces usando
tetrahidrofurano y hexano, respectivamente. Finalmente, el diol fue
secado in vacuo a temperatura ambiente durante un día. La
conversión del grupo terminal -COOH al grupo -OH fue del 100%. El
rendimiento fue más del 95%.
El diol, 4 g, fue disuelto en tetrahidrofurano
(THF) en un matraz para proporcionar una concentración del 8%
(g/ml, p/v). Fue pasado nitrógeno por el matraz y fue enfriado en un
baño de hielo. Después fueron añadidos 3 ml de trietilamina.
Después de 5 minutos, fueron añadidos al matraz gota a gota 1,8 ml
de cloruro de acriloilo en THF (concentración del 30% (v/v)). La
relación molar de trietilamina a diol fue 4:1 y la relación molar
de cloruro de acriloilo a diol fue 4:1. La mezcla fue agitada en un
baño de hielo durante tres horas y luego se hizo reaccionar a
temperatura ambiente durante 18 horas. El subproducto de
hidrocloruro de dietanolamina fue eliminado usando un filtro de
vidrio. El producto de diacrilato fue precipitado usando hexano 10
veces. El producto además fue purificado por la disolución y la
reprecipitación varias veces usando THF y hexano respectivamente.
El producto fue secado a temperatura ambiente bajo el vacío durante
un día y constituyó el derivado de acriloilo del diol obtenido a
partir del poli-D,L-ácido láctico, para el uso para
el macrómero (A). El rendimiento fue de aproximadamente
el 90%.
el 90%.
Dextrano, 2 g, teniendo un peso molecular
promedio en peso de 70.000, fue añadido a una mezcla de disolventes
LiCl/DMF (4% en p/v), 3 g de LiCl en 80 ml de DMF, dentro de un
matraz de reacción que fue mantenido bajo el flujo de gas nitrógeno
continuo. El matraz fue sumergido en un baño de aceite y la
temperatura del baño de aceite fue aumentada de la temperatura
ambiente a 120ºC por un período de dos horas y la mezcla resultante
se volvió una solución coloreada de oro homogénea. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente y fueron añadidos 2 ml de piridina
(relación molar de piridina respecto a la unidad del residuo de
anhidroglucosa de dextrano 2:1). Después de 5 minutos 2 ml de
cloruro de acriloilo (relación molar de cloruro de acriloilo
respecto a la unidad del residuo de anhidroglucosa de dextrano 2:1)
en la solución de DMF (concentración del 20% (v/v)) fueron añadidos
despacio al matraz con agitación constante). La reacción entonces
fue llevada a cabo a temperatura ambiente durante tres horas. Fue
obtenido acrilato de dextrano precipitando en una cantidad en exceso
de etanol frío. El producto fue filtrado, lavado con etanol frío
varias veces y secado a 40ºC bajo el vacío durante dos días. El
producto constituyó el polímero hidrófilo (B). El producto fue
encontrado que tenía un grado de sustitución (grupos vinilo por
cien unidades de anhidroglucosa) de aproximadamente 3,70.
El macrómero (A) y el polímero (B) fueron
disueltos en DMSO. Las soluciones de las relaciones en peso de
(B)/(A) de 90:10, 80:20, 70:30, 60:40 y 50:50 fueron preparadas
disolviendo (A) y (B) en DMSO para obtener una concentración final
de la solución homogénea del 30% en p/v. A cada una de las
soluciones fue añadido 5% p/p (sobre la base del peso total de (A)
y (B)) de 2,2-dimetoxi
2-fenil-acetofenona. Cada mezcla fue
transferida a una placa de PTFE hidrófoba y fue irradiada con una
lámpara de ultravioleta portátil de longitud de onda larga de
intensidad baja a temperatura ambiente durante aproximadamente 3
horas hasta que fue obtenido un hidrogel no pegajoso en forma de
disco (10 mm de diámetro, 1 mm de espesor). Los hidrogeles fueron
extraídos con agua desionizada y etanol durante 48 horas,
respectivamente, para eliminar el diacrilato de dextrano no
reaccionado, el diacrilato derivado de
poli-D,L-ácido láctico no reaccionado y el
disolvente DMSO. Los hidrogeles entonces fueron secados in
vacuo a 50ºC durante 48 horas. El análisis indicó la formación
de una red polimérica reticulada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
II
El diacrilato de poli-D,L-ácido
láctico para constituir el macrómero (A) fue obtenido igual que en
el Ejemplo I.
El dextrano derivatizado con isocianato de alilo
fue preparado como sigue:
Se hizo reaccionar dextrano, 5 g, teniendo un
peso molecular promedio en peso de 43.000, con isocianato de alilo
en presencia del catalizador dilaurato de
dibutil-estaño en una serie de experimentos. En cada
uno de los experimentos, fue disuelto dextrano seco en DMSO anhidro
en un matraz de fondo redondo de tres bocas bajo un ambiente de
flujo de nitrógeno continuo a temperatura ambiente. Después fue
inyectado el catalizador dilaurato de
dibutil-estaño (DBTDL) en la solución a temperatura
ambiente y luego fue añadido gota a gota isocianato de alilo. En
cada caso, la mezcla de reacción fue agitada a una temperatura
predeterminada durante un tiempo predeterminado. Fueron retiradas
muestras en tiempos de reacción diferentes directamente desde el
matraz de reacción con pipetas. Las muestras del polímero
resultante fueron precipitadas en isopropanol en exceso frío y
entonces fueron purificadas después por disolución y fueron
reprecipitadas con DMSO e isopropanol, respectivamente. Los
productos de dex-AI fueron secados a temperatura
ambiente bajo presión reducida durante dos días y fueron
almacenados en un lugar oscuro y frío (2ºC) antes de ser usados para
la formación del hidrogel.
Las cantidades de DBTBL e isocianato, la
temperatura de reacción, el tiempo de reacción y el grado de
sustitución (DS) obtenido (número de grupos isocianato de alilo por
100 unidades de anhidroglucosa) para varios experimentos son
mostrados en la Tabla I más abajo, en el que la relación molar de
los reactantes se expresa en moles de DBTDL y moles de isocianato
de alilo por unidad de anhidroglucosa de glucosa:
Los hidrogeles fueron entonces preparados usando
el diacrilato derivado del poli-D,L-ácido láctico
(el macrómero diacrilato de PDLLA) y dex-AI hecho
como la muestra dex-AI-3, 8 horas,
en la Tabla 1. Las relaciones en peso de dex-AI
frente al macrómero diacrilato de PDLLA de 90:10, 80:20, 70:30,
60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 y 10:90 fueron preparadas dentro
del alcance de la invención. En cada caso, el dex-AI
y el macrómero diacrilato de PDLLA fueron disueltos en DMF para
obtener una solución de concentración 50% (p/v). Cinco por ciento
(p/p, basado en el peso total de dex-AI y el
macrómero diacrilato de PDLLA) del iniciador
2,2-dimetoxi
2-fenil-acetofenona fue añadido a
la solución en cada caso. En cada caso, la solución homogénea
resultante fue transferida a una placa de PTFE hidrófoba y fue
obtenido un disco de hidrogel formado
foto-reticulando los polímeros funcionalizados a
temperatura ambiente bajo una lámpara de ultravioleta portátil de
longitud de onda larga como se describe en el Ejemplo I.
Finalmente, los hidrogeles fueron secados in vacuo a 50ºC
durante 48 horas en una estufa de vacío. El análisis de
FT-IR realizado con un espectrofotómetro
FT-IR de 560 de Nicolet Magna mostró una red
polimérica reticulada en cada caso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
III
Fue usada indometacina como un fármaco modelo
para estudiar los perfiles de liberación de fármacos de bajos pesos
moleculares a partir del hidrogel preparado a partir del sistema
formador de hidrogel de esta invención. Fue seleccionada
particularmente indometacina porque tiene potentes efectos
secundarios gastrointestinales después de la administración oral,
por lo que es importante un sistema de liberación para ello.
En este ejemplo, la indometacina fue atrapada en
hidrogeles de acuerdo con la invención (combinaciones del macrómero
(A) y el polímero (B) en un intervalo de relaciones de composición
de (A) y (B)) y en hidrogeles con sólo el macrómero (A) o el
polímero (B) y fue investigada la liberación a pH 7,4 de una
solución de fosfato tamponada.
En una serie de experimentos referidos como la
serie de experimentos del sistema 1, el macrómero (A) era el
macrómero diacrilato de PDLLA obtenido a partir de PDLLA
(poli-D,L-ácido láctico) con un peso molecular
promedio en peso de 800 y el polímero (B) fue
dex-AI donde el material de partida dextrano tenía
un peso molecular promedio en peso de 43.000 y
dex-AI tenía un grado de sustitución de 5,03.
En una serie de experimentos referidos como la
serie de experimentos del sistema 2, el macrómero (A) era el
macrómero diacrilato de PDLLA obtenido a partir de PDLLA con un peso
molecular promedio en peso de 800 y el polímero (B) era
dex-AI donde el material de partida dextrano tenía
un peso molecular promedio en peso de 70.000 y el
dex-AI tenía un grado de sustitución de 6,77.
En una serie de experimentos referidos como la
serie de experimentos del sistema 3, el macrómero (A) era el
macrómero diacrilato de PDLLA obtenido a partir de PDLLA con un peso
molecular promedio en peso de 7.000 y el polímero (B) era
dex-AI donde el material de partida dextrano tenía
un peso molecular promedio en peso de 70.000 y el
dex-AI tenía un grado de sustitución de 6,77.
El diacrilato de PDLLA para la serie de
experimentos del sistema 1 y para la serie de experimentos del
sistema 2 fue preparado como el diacrilato de PDLLA del Ejemplo I.
Con referencia ahora al diacrilato de PDLLA para la serie de
experimentos del sistema 3. El diacrilato de PDLLA para la serie de
experimentos del sistema 3 fue preparado como el diacrilato de
PDLLA preparado en el Ejemplo I, excepto que en la preparación del
diol, el PDLLA tenía un peso molecular promedio en peso de 7.000,
la relación molar de DCC/PDLLA fue 10:1, la relación molar de
HOBT/PDLLA fue 10:1, la relación molar de
2-aminoetanol/PDLLA fue 10:1, el tiempo de reacción
a 0ºC fue 2 horas y la reacción a temperatura ambiente duró 4
horas, y excepto que en la preparación del diacrilato a partir del
diol, la relación molar de trietilamina/diol de PDLLA fue 10:1, la
relación molar de cloruro de acriloilo/diol de PDLLA fue 10:1, el
tiempo de reacción a 0ºC fue 2 horas y el tiempo de reacción a
temperatura ambiente fue 48 horas.
El dex-AI para la serie de
experimentos del sistema 1 fue preparado como el
dex-AI-3, 8 horas, de la Tabla 1
del Ejemplo II. El dex-AI para la serie de
experimentos del sistema 2 y para la serie de experimentos del
sistema 3 fue preparada igual, y en cada caso la preparación fue
como para el dex-AI-3, 8 horas, para
la serie de experimentos del sistema 1, excepto que fue usado un
material de partida de dextrano de peso molecular promedio en peso
70.000.
Para la serie de experimentos del sistema 1,
fueron preparados hidrogeles con relaciones en peso de
dex-AI/diacrila-
to de PDLLA de 100/0, 80/20, 50/50, 20/80 y 0/100. Para la serie de experimentos del sistema 2, fueron preparados hidrogeles con relaciones en peso de dex-AI/diacrilato de PDLLA de 100/0, 80/20, 50/50 y 20/80. Para la serie de experimentos del sistema 3, fueron preparados hidrogeles con relaciones en peso de dex-AI/diacrilato de PDLLA de 80/20, 50/50, 20/80 y 0/100.
to de PDLLA de 100/0, 80/20, 50/50, 20/80 y 0/100. Para la serie de experimentos del sistema 2, fueron preparados hidrogeles con relaciones en peso de dex-AI/diacrilato de PDLLA de 100/0, 80/20, 50/50 y 20/80. Para la serie de experimentos del sistema 3, fueron preparados hidrogeles con relaciones en peso de dex-AI/diacrilato de PDLLA de 80/20, 50/50, 20/80 y 0/100.
Así, los porcentajes de los componentes
hidrófobos e hidrófilos fueron variados así como los pesos
moleculares de los materiales de partida PDLLA y dextrano.
Fueron preparados hidrogeles disolviendo el
macrómero diacrilato de PDLLA y dex-AI en DMF para
proporcionar una concentración del total de los dos en DMF del 50%
en p/v. Después fue añadida 2,2-dimetoxi
2-fenil-acetofenona en cada caso
como fotoiniciador (5% en p/p basado en el peso total del macrómero
diacrilato de PDLLA y dex-AI). Entonces
directamente antes de la fotoreticulación, fue añadida indometacina
del 2,5% (p/p, basado en el peso total del macrómero diacrilato de
PDLLA y dex-AI). Las composiciones resultantes
fueron transferidas a placas de PTFE y expuestas a una luz UV de
onda larga para formar discos de hidrogel de 8 mm de diámetro y 1 mm
de espesor y los hidrogeles fueron secados in vacuo a
temperatura ambiente durante varios días.
La liberación de indometacina de cada uno de los
hidrogeles fue determinada según el procedimiento siguiente. Los
experimentos fueron llevados a cabo a 37ºC. Cada hidrogel fue pesado
y sumergido en un matraz de vidrio que contenía 15 ml de una
solución de fosfato tamponada (pH 7,4, 0,1 M) como medio de
liberación. En intervalos de tiempo en un curso de 1.000 horas,
fueron retiradas muestras de 2 ml de una muestra y sustituidas por
tampón reciente. La concentración de indometacina en una muestra
fue determinada controlando la absorbancia del medio a \lambda
=320 en un espectrómetro UV/VIS Lambda 2 de Perkin Elmer y fue
determinada la liberación acumulativa frente al tiempo a partir del
cálculo apropiado; la liberación acumulativa fue registrada como un
porcentaje en el que el numerador para el cálculo fue la cantidad
acumulativa de indometacina liberada en el momento del muestreo y
el denominador fue la cantidad máxima de indometacina liberada. Los
resultados fueron como sigue:
Para todos los hidrogeles, la liberación de
indometacina pareció ser bifásica, es decir, una fase de liberación
inicial rápida seguido de una fase de liberación lenta.
La liberación de indometacina desde los
hidrogeles cuando el componente dex-AI 100% continuó
durante tres a cuatro días y fue terminada antes de las 120 horas y
el peso molecular del material de partida dextrano no pareció tener
mucho efecto sobre la cinética de liberación de la indometacina.
La liberación de indometacina a partir de los
hidrogeles cuando el componente del macrómero acrilato de PDLLA era
100% tardó aproximadamente 750 horas para el macrómero hecho de
PDLLA de peso molecular 800 y 1.000 horas para el macrómero hecho
de PDLLA de peso molecular 7.000, de modo que el aumento del peso
molecular de PDLLA causó una disminución en la velocidad de
liberación.
Con referencia ahora a los hidrogeles preparados
tanto a partir del macrómero diacrilato de PDLLA como a partir de
los componentes dex-AI, la velocidad de liberación
disminuyó con el aumento del porcentaje en peso del componente del
macrómero acrilato de PDLLA. El peso molecular de dextrano no tuvo
mucho efecto sobre la velocidad de liberación de indometacina para
hidrogeles dex-AI dominante, por ejemplo, 80% de
dex-AI/20% de diacrilato de PDLLA, pero el peso
molecular de PDLLA fue un componente importante de la velocidad de
liberación en hidrogeles de acrilato de PDLLA dominantes (por
ejemplo, 20% de dex-AI/80% de acrilato de PDLLA)
como se muestra por las lentas velocidades de liberación para
hidrogeles de 20% dex-AI/80% de acrilato de PDLLA en
el caso de composiciones del sistema 3 (mayor peso molecular de
PDLLA) que para la composición del
sistema 2.
sistema 2.
Incluso pequeñas cantidades de acrilato de PDLLA
fueron encontradas que disminuían la relación de hinchamiento y
aumentaban la resistencia mecánica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IV
Fue usada albúmina de suero bovino como una
proteína modelo para estudiar los perfiles de liberación de
proteínas a partir del hidrogel formado a partir del sistema
formador de hidrogel de esta invención. La albúmina de suero bovino
fue particularmente seleccionada porque es una proteína bien
caracterizada, grande en tamaño (peso molecular promedio en peso
69.000), fácil de analizar, de bajo precio y generalmente
disponible.
En este ejemplo, albúmina de suero bovino (BSA)
marcada con isotiocianato de fluoresceína de Sigma Chemical fue
atrapada en hidrogeles de acuerdo con la invención (combinaciones
del macrómero (A) y el polímero (B) en el intervalo de relaciones
de composición de (A) y (B)) y en hidrogeles con sólo el macrómero
(A) o el polímero (B) y fue investigada la liberación a pH 7,4 de
una solución de fosfato tamponada.
El macrómero hidrófobo usado fue el diacrilato
de poli-D,L-ácido láctico (diacrilato de PDLLA),
hecho de modo similar a los Ejemplos I y II, comenzando con el
poli-D,L-ácido láctico de peso molecular promedio en
peso 740 (suministrado por Boehringer Ingelheim Chemicals).
El polímero hidrófilo usado fue
dex-AI, hecho de modo similar a los del Ejemplo II,
comenzando con dextrano que tenía un peso molecular promedio en
peso de 43.000 (comprado en Sigma Chemical) y con un grado de
sustitución de 6 (número de grupos de isocianato de alilo por 100
unidades de anhidroglucosa).
Los hidrogeles fueron preparados disolviendo el
macrómero diacrilato de PDLLA y dex-AI en DMF para
proporcionar una concentración del total de los dos en DMF en p/v
del 50%. Después fue añadida 2,2-dimetoxi
2-fenil-acetofenona en cada caso
como fotoiniciador (2,5% en p/p basado en el peso total del
macrómero diacrilato de PDLLA y dex-AI). Entonces
directamente antes de la fotoreticulación, fue añadido BSA del 2,5%
(p/p basado en el peso total del macrómero diacrilato de PDLLA y
dex-AI). Las composiciones resultantes fueron
transferidas a placas de PTFE y fueron expuestas a una luz UV de
onda larga (8 vatios, 365 nm) durante 3 horas para formar discos de
hidrogel de 8 mm de diámetro y 1 mm de espesor y los hidrogeles
formados con BSA atrapado en ellos fueron secados in vacuo a
temperatura ambiente durante varios días hasta que fue alcanzado un
peso constante. Fueron preparados hidrogeles con relaciones en peso
de dex-AU/diacrilato de PDLLA de 100/0, 80/20,
50/50, 20/80 y 0/100.
La liberación de BSA fue determinada según el
procedimiento siguiente. En cada caso, aproximadamente 35 mg de
hidrogel fueron colocados dentro de tubos de ensayo de vidrio con
tapón de rosca de 20 ml que contenían una solución de 15 ml
tamponada de fosfato (PBS) (0,1 M, pH 7,4). Los tubos de ensayo
fueron colocados en una incubadora a 37ºC. En intervalos
predeterminados en un curso de 60 días, muestras de 2 ml líquidas
fueron vaciadas y sustituidas con PBS reciente. La concentración de
BSA en cada muestra retirada fue medida a 490 nm utilizando un
espectrómetro UV/VIS Lambda 2 de Perkin Elmer (Norwalk, Conn.).
Todos los estudios de liberación fueron llevados a cabo por
triplicado.
Todos los perfiles de liberación fueron
caracterizados por una liberación en ráfaga inicial durante los dos
primeros días seguido de una liberación sostenida. La cantidad total
de liberación de BSA desde el hidrogel 100% dex-AI
alcanzó el 62% después de 58 días, y el 30% de esta cantidad total
fue liberada durante los dos primeros días de incubación. El
hidrogel 100% diacrilato de PDLLA proporcionó un perfil de
liberación con un efecto en ráfaga del 13% durante los dos primeros
días de incubación y todo el BSA fue liberado aproximadamente a los
48 días de incubación. Con hidrogeles tanto de
dex-AI como de diacrilato de PDLLA, la liberación en
ráfaga inicial disminuyó considerablemente comparado con el
hidrogel 100% dex-AI. Por ejemplo, sólo el 10% del
BSA liberado del hidrogel 80/20 dex-AI/diacrilato de
PDLLA durante los dos primeros días de incubación, el 16% para
50/50, y el 15% para 20/80 dex-AI/diacrilato de
PDLLA. Los hidrogeles tanto de dex-AI como de
diacrilato de PDLLA no liberaron todo el BSA al final del período de
60 días. Las cantidades totales del BSA liberado durante el estudio
de 60 días fueron encontradas que eran 49% para 80/20, 64% para
50/50 y 98% para 20/80 dex-AI/diacrilato de PDLLA.
Generalmente, la velocidad de liberación de BSA desde los hidrogeles
de dex-AI/diacrilato de PDLLA aumentó según
aumentaba el porcentaje del componente de diacrilato de PDLLA de
dex-AI más diacrilato de PDLLA.
La liberación de BSA desde los hidrogeles de
dex-AI/diacrilato de PDLLA fueron ambos controlados
por difusión y degradación. Durante la fase en ráfaga inicial, la
hidrofilia de dex-AI fue una razón principal de la
formación de la estructura microporosa, que era responsable de la
liberación controlada por difusión. A partir de entonces, según
procedía la degradación hidrolítica del diacrilato de PDLLA, la
liberación de BSA fue controlada por la degradación.
Los datos mostraron que la combinación del
diacrilato de PDLLA degradable, hidrolítico e hidrófobo y
dex-AI degradable, no hidrolítico e hidrófilo
reduce el efecto en ráfaga inicial comparado con el resultado del
hidrogel 100% dex-AI y prolongaba la duración de la
liberación de BSA comparado con los resultados del hidrogel 100%
diacrilato de PDLLA.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
V
La insulina, un polipéptido, fue usada como una
macromolécula modelo soluble en agua para estudiar los perfiles de
liberación de ésta desde el hidrogel formado a partir del sistema
formador de hidrogel en esta invención.
En este ejemplo, la insulina marcada con
isotiocianato de fluoresceina (peso molecular promedio en peso de
6.000), es decir, FITC-insulina, de Sigma Chemical
fue atrapada en hidrogeles de acuerdo con la invención
(combinaciones del macrómero (A) y el polímero (B) en un intervalo
de relaciones de composición de (A) y (B)) y en hidrogeles con sólo
el macrómero (A) o el polímero (B) y fue investigada la liberación
en una solución de fosfato tamponada a pH 7,4.
El macrómero hidrófobo usado fue el diacrilato
del poli-D,L-ácido láctico (diacrilato de PDLLA)
hecho de modo similar al de los Ejemplos I y II, comenzando con el
poli-D,L-ácido láctico de peso molecular promedio en
peso 740 (suministrado por Boehringer Ingelheim Chemicals).
El polímero hidrófilo fue
dex-AI, hecho de modo similar a los del Ejemplo II,
comenzando con dextrano que tiene un peso molecular promedio en
peso de 43.000 (comprado en la Empresa Sigma Chemical) y con un
grado de sustitución de 6 (número de grupos isocianato de alilo por
100 unidades de anhidroglucosa).
Los hidrogeles fueron preparados disolviendo el
macrómero diacrilato de PDLLA y dex-AI en DMF para
proporcionar una concentración del total de los dos en DMF del 50%
(p/v). Entonces fue añadida
2,2-dimetoxi-2-fenil-acetofenona
en cada caso como fotoiniciador (2,5% en p/p basado en el peso
total del macrómero diacrilato de PDLLA y dex-AI).
Después fue añadida a la solución insulina del 2,5% marcada (p/p
basado en el peso total del macrómero diacrilato de PDLLA y
dex-AI). Las soluciones resultantes fueron
transferidas en placas de PTFE hidrófobas y fueron obtenidos los
hidrogeles con forma de disco reticulando los grupos funcionales
insaturados de dex-AI y el diacrilato de PDLLA bajo
una lámpara portátil de rayos ultravioleta de longitud de onda larga
(8 vatios, 365 nm) a temperatura ambiente durante 3 horas. Los
hidrogeles incorporados de insulina marcada fueron secados bajo el
vacío a temperatura ambiente durante varios días para eliminar el
disolvente residual. Fueron formados discos de hidrogel de 8 mm de
diámetro y 0,8 mm de espesor. Los hidrogeles fueron preparados con
relaciones en peso de dex-AI/diacrilato de PDLLA de
100/0, 80/20, 50/50, 20/80 y 0/100.
La liberación de insulina fue determinada según
el procedimiento siguiente. En cada caso, aproximadamente 35 mg del
hidrogel incorporado de insulina marcada fue colocado en un tubo de
ensayo de vidrio con tapón de rosca de 20 ml que contenía 15 ml de
una solución de fosfato tamponada (PBS, 0,1 M, pH 7,4) a 37ºC y fue
sumergido allí por un período de siete semanas. 2 ml del medio
tampón fueron retirados en intervalos predeterminados y fueron
sustituidos con el mismo volumen de solución tampón reciente. La
concentración de insulina en cada muestra retirada fue medida a 490
nm utilizando un espectrómetro UV/VIS Lambda 2 de Perkin Elmer
(Norwalk, Conn.). Una liberación promedio de tres muestras fue
determinada (es decir, los análisis fueron llevados a cabo por
triplicado y fue hecho el promedio de los resultados).
Los resultados fueron como sigue: La ráfaga
inicial de un hidrogel 100% dex-AI fue mínima. Sin
embargo, según aumentaba el porcentaje de diacrilato de PDLLA, la
ráfaga inicial, el grado de liberación y la velocidad de liberación
aumentaban. El hidrogel 100% diacrilato de PDLLA mostró el efecto de
ráfaga inicial más grande, el grado de liberación más alto y la
velocidad de liberación más alta. Por ejemplo, sólo el 14% de
insulina atrapado fue liberado del hidrogel 100%
dex-AI después de una incubación de siete semanas.
El grado de liberación aumentó según aumentaba el porcentaje del
componente de diacrilato de PDLLA, es decir, el 32% para 80/20, el
60% para 50/50, el 72% para 20/80 de
dex-AI/diacrilato de PDLLA, y el 100% de la insulina
fue liberada del hidrogel 100% diacrilato de PDLLA a los 44 días.
Las velocidades de liberación fueron las más grandes al principio
del período de inmersión.
Los resultados de hidrogeles
dex-AI/diacrilato de PDLLA para la relación en peso
de indometacina 100/0, 80/20, 50/50, 20/80 y 0/100 incorporada,
para la relación en peso de insulina 100/0, 80/20, 50/50, 20/80 y
0/100 incorporada, y la relación en peso de BSA 100/0, 50/50,
80/20, 20/80 y 0/100 incorporada se muestran respectivamente en las
figuras 1a, 1b y 1c. Como se muestra en la figura 1a, el pequeño
tamaño de indometacina podría ser liberado totalmente de todos los
hidrogeles a los 40 días, y la velocidad de liberación disminuyó
según aumentaba el porcentaje del componente de diacrilato de
PDLLA. Como se muestra en las figuras 1b y 1c, la velocidad de
liberación de las moléculas de tamaño más grande insulina y BSA
aumentaba según aumentaba el porcentaje del componente de
diacrilato de PDLLA, y las moléculas de tamaño grande no fueron
totalmente liberadas de los hidrogeles de dex-AI
con altos componentes tales como 100/0 y 80/20 dentro del período de
los experimentos. Se muestra el efecto de la relación de
composición de dex-AI/diacrilato de PDLLA respecto a
los perfiles de liberación de moléculas grandes tales como
proteínas representadas por BSA y macromoléculas más pequeñas
solubles en agua como las representadas por la insulina que son
diferentes. Generalmente, la liberación de la ráfaga inicial de BSA
disminuyó según aumentaba el porcentaje del componente de diacrilato
de PDLLA, y a partir de entonces según aumentaba el tiempo de
inmersión, hubo una liberación sostenida, cuyas velocidad y grado
aumentaban según aumentaba el porcentaje de diacrilato de PDLLA.
Por otra parte, se muestra que la liberación de insulina aumenta
durante el período entero (incluyendo el principio) según aumenta el
porcentaje del componente de diacrilato de PDLLA. En todos los
casos, las redes de hidrogel proporcionaron una liberación
controlada del agente atrapado.
Muchas variaciones de lo anterior serán obvias
para los expertos en la técnica. Por ello, la invención es definida
según las reivindicaciones.
Claims (22)
1. Un sistema formador de hidrogel que comprende
componentes hidrófobos e hidrófilos que son convertibles en una
estructura de red reticulada de fase por la polimerización de
radicales libres.
2. Un sistema formador de hidrogel que comprende
de 0,01 a 99,99% en peso de (A) un macrómero hidrófobo con
terminaciones terminadas del grupo insaturado, y de 99,99 a 0,01% en
peso de (B) un polímero hidrófilo que es un derivado de
polisacárido obtenible haciendo reaccionar grupos hidroxi del
polisacárido con un compuesto que introduce el grupo insaturado; en
el que el total de los porcentajes de (A) y (B) es el 100%.
3. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con la reivindicación 2, en el que el macrómero hidrófobo es
obtenible haciendo reaccionar los hidroxilos de un diol, obtenible
convirtiendo el hidroxi del grupo ácido carboxílico terminal del
poliéster alifático en un grupo aminoetanol, con un compuesto que
introduce el grupo insaturado.
4. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con la reivindicación 3, en el que el poliéster alifático es el
poli(ácido láctico) con un peso molecular promedio en peso en el
intervalo de 600 a 8.000.
5. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que los grupos
insaturados terminales del macrómero hidrófobo son grupos
vinilo.
6. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con la reivindicación 5, en el que el macrómero hidrófobo es como
se define en la reivindicación 3 y el compuesto que introduce el
grupo insaturado es seleccionado a partir de cloruro de acriloilo,
cloruro de metacriloilo, ácido acrílico, ácido metacrílico,
isocianato de alilo o metacrilato de isocianatoetilo.
7. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con la reivindicación 6, en el que el macrómero hidrófobo es
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que el polímero
hidrófilo es un derivado de dextrano obtenible haciendo reaccionar
uno o varios hidroxilos en una unidad de glucosa del dextrano con
un compuesto que introduce el grupo insaturado.
9. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que el compuesto
que introduce los grupos insaturados para el derivado de
polisacárido es seleccionado a partir de cloruro de acriloilo,
cloruro de metacriloilo, ácido acrílico, ácido metacrílico,
isocianato de alilo o metacrilato de isocianatoetilo.
10. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con la reivindicación 9, en el que el polímero hidrófilo es
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o H en el que m está en el
intervalo de 260 a
430.
\newpage
11. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con la reivindicación 8, en el que el polímero hidrófilo es
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o H en el que m está en el
intervalo de 260 a
430.
12. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con la reivindicación 2, en el que el polímero hidrófilo es un
monoéster de dextrano-ácido maleico.
13. Un sistema formador de hidrogel de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en el que la
relación en peso del macrómero hidrófobo (A) respecto al polímero
hidrófilo (B) es de 95:5 a 5:95.
14. Un hidrogel obtenible por la polimerización
de radicales libres de un sistema formador de hidrogel como se
define en la reivindicación 2, cuyo hidrogel tiene una estructura de
red polimérica reticulada tridimensional que contiene componentes
hidrófobos e hidrófilos.
15. Un hidrogel como se reivindica en la
reivindicación 14, en el que el sistema formador de hidrogel es como
se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12.
16. Un hidrogel como se reivindica en la
reivindicación 14 a 15 que tiene un fármaco de peso molecular
promedio en peso en el intervalo de 200 a 1.000 atrapado en la red
polimérica reticulada tridimensional.
17. Un hidrogel como se reivindica en la
reivindicación 16, en el que el fármaco atrapado en la red
tridimensional es indometacina.
18. Un hidrogel como se reivindica en la
reivindicación 14-15 que tiene una macromolécula
soluble en agua de peso molecular promedio en peso en el intervalo
de 1.000 a 10.000 atrapada en la red polimérica reticulada
tridimensional.
19. Un hidrogel como se reivindica en la
reivindicación 18, en el que la macromolécula soluble en agua es un
polipéptido.
20. Un hidrogel como se reivindica en la
reivindicación 19, en el que el polipéptido es la insulina.
21. Un hidrogel como se reivindica en la
reivindicación 14 o la reivindicación 15 que tiene un polímero
sintético o natural de peso molecular promedio en peso en el
intervalo de 10.000 a 100.000 atrapado en la red polimérica
reticulada tridimensional.
22. Un hidrogel como se reivindica en la
reivindicación 21, en el que el polímero sintético o natural es una
proteína.
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