JP2009530445A - アクリル化ヒアルロン酸 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アクリル化ヒアルロン酸(HA)を製造するプロセス、その製造物及びそれらの使用に関する。
ヒアルロン酸(HA)は、非硫酸化グリコサミノグリカン類に属する天然及び線状の糖質高分子である。ヒアルロン酸は、ベータ−1,3−N−アセチルグルコサミン及びベータ−1,4−グルクロン酸繰り返し二糖単位から構成され、分子量(MW)が最大6MDaである。HAは、ヒアリン軟骨、滑膜関節滑液、及び真皮と表皮の両方の皮膚組織に存在している。HAは、脊椎動物の結合組織を含む自然組織、ヒトの臍帯、及びニワトリのトサカから抽出することができる。しかしながら、今日では、病原物質を移動させる潜在的なリスクを最小限にし、製造物の均一性、品質及び利用可能性を増加させるために、微生物学的な方法によってHAを調製することが好ましい(米国特許第6,951,743号;WO03/0175902)。
本発明は、アクリル化ヒアルロン酸を製造する方法に関し、該方法は、下記:
(a)ヒアルロン酸を含む、pHが7〜11である水性液体を用意する工程;
(b)アクリルクロリド(acryl chloride)及び塩化メチレン/ジエチルエーテルを含む有機液体を用意する工程;及び
(c)pHが7〜11で維持された状態で、(b)の有機液体と(a)の水性液体とを混合する工程
を含む。
本発明は、アクリル化ヒアルロン酸を製造するプロセスに関し、該プロセスは、下記:a)pHが7〜11で保たれた状態で、ヒアルロン酸を含む水性溶液を用意する工程;b)塩化アクリロイル及び有機溶媒を含む有機溶液を用意する工程;及び、c)pHが7〜11で維持された状態で、(b)の有機液体と(a)の水性液体とを混合する工程を含む。
を有する。
ペルオキシダーゼ(セイヨウワサビ)を酵素触媒として用いて、分子内又は分子間のアクリル官能基の重合/架橋を仲介した。
特定の態様では、酵素は、好熱性酵素である。
特定の態様では、酵素は、中温性酵素である。
a)請求項1のアクリル化ヒアルロン酸製造物;
b)過酸化物源;
c)開始剤;
d)酵素;及び
e)溶媒
を組み合わせることを含む。
特定の態様では、重合/架橋は、不活性雰囲気下でなされる。
高分子量のヒアルロン酸(700,000〜1,000,000ダルトン、50mg)を脱イオン水(25ml)に溶解した。温度を0℃まで下げた。
高分子量のヒアルロン酸(700,000〜1,000,000ダルトン、50mg)は、pH8.0の0.25〜2.0Mリン酸緩衝液(25ml)中に溶解させた。温度を0℃まで下げた。溶液をこのpHで30分間撹拌した。等量の塩化アクリロイル(100〜500μL)及びジクロロメタン(100〜500ml)の混合物は、ヒアルロン酸の混合物に1時間かけて1滴ずつ添加された。塩化アクリロイルの添加が完了後、この溶液をさらに1時間撹拌した。反応の初めから終わりまで、低温(0〜5℃)が維持された。得られた製造物をろ過した。大過剰の冷メタノール(500ml〜1000ml)を用いてろ過物を沈殿させ、エタノールで洗浄した。遠心分離、透析、及び凍結乾燥させた。
高分子量のヒアルロン酸(700,000〜1,000,000ダルトン、50mg)を脱イオン水(25ml)に溶解した。温度を0℃まで下げた。
1H NMR(Varian−300)を用いて、アクリル化ヒアルロン酸(D2O中)の最終の官能性及び純度を測定した。試料は2H2O中にあり、4.79ppmの2HOHピークを基準線として用いた。アクリル化ヒアルロン酸のプロトン−NMRは、別々のアクリルピーク(5.66ppm、1H、及び6.04ppm、2H)を示した。5.66ppmのピークは、二重の二重(11Hz及び2Hz)のようである。カルボニル基に隣接するHXプロトンに結合した二重結合を横切るHAのシスカップリングにより、(11Hz)のカップリング定数が得られる。また、プロトンHMに二重に(geminally)カップルし、2Hzのカップリング定数を得る。HM及びHXプロトン6.04ppmであるようである。17Hz及び13Hzのカップリング定数は、HXからHMの(トランスに)横切る二重結合のカップリング、及びHXからHA(シスに)横切る二重結合のカップリングにより観察される。同様に、HMプロトンは、HXプロトンに対する二重結合を(トランスに)横切ってカップルし、17Hzのカップリング定数が得られる。HM及びHXプロトンは、同領域(6.04ppm)に見られ、低いΔv/J比により、全てのカップリング定数を解析することはできない。修飾の程度は、ヒアルロン酸のN−アセチルプロトン(−NHCOCH3、3H、2.0ppm)に対するアクリレートの相対的な積分から決定した。
Claims (40)
- R1が、水素、メチル、塩素及びCOClからなる群から選択され、R2が、水素、メチル、フェニル、塩素、2−クロロフェニル、COCl及びCH2COClからなる群から選択され、R3が水素、メチル、塩素、4−ニトロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル及びスチリル部分からなる群から選択される、請求項1に記載のアクリル化ヒアルロン酸製造物。
- a)pHが適切なpHで保たれた状態で、ヒアルロン酸を含む水性液体を用意する工程;
b)塩化アクリロイル及び有機溶媒を含む有機液体を用意する工程;及び
c)pHが適切なpHで維持された状態で、(b)の有機液体と(a)の水性液体とを混合する工程
を含むアクリル化ヒアルロン酸製造物を製造するプロセス。 - 工程c)における混合が撹拌によって達成される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程a)がpH7〜11で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程a)の水性液体がリン酸緩衝液を含む、請求項3に記載のプロセス。
- リン酸緩衝液が0.1モル濃度〜1モル濃度の量で存在する、請求項6に記載のプロセス。
- 工程c)がpH7〜11で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)が、緩衝剤によってpH7〜11で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)が、NaOHの滴状(drop−wise)添加によってpH7〜11で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)が、緩衝剤の使用及び/又は希釈したNaOHの滴状添加によってpH7〜11で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)がpH7.5〜10で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)が、緩衝剤によってpH7.5〜10で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)が、NaOHの滴状添加によってpH7.5〜10で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)が、緩衝剤の使用及び/又は希釈したNaOHの滴状添加によってpH7.5〜10で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)がpH8〜9で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)が、緩衝剤によってpH8〜9で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)が、NaOHの滴状添加によってpH8〜9で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)が、緩衝剤の使用及び/又は希釈したNaOHの滴状添加によってpH8〜9で維持される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程a)の最中、温度が0℃〜15℃に保たれる、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)の最中、温度が0℃〜5℃に保たれる、請求項3に記載のプロセス。
- 工程a)の水性液体のpHが、NaOHを滴状添加することによって調整される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程a)の水性液体のpHが、緩衝剤及び/又はNaOHを滴状添加することによって調整される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)のpHが、NaOHを滴状添加することによって調整される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)のpHが、緩衝剤及び/又はNaOHを滴状添加することによって調整される、請求項3に記載のプロセス。
- 工程c)における塩化アクリロイルの添加が、シリンジポンプの使用によって達成される、請求項3に記載のプロセス。
- 回収工程をさらに含む、請求項3に記載のプロセス。
- 回収工程が沈殿工程を含む、請求項27に記載のプロセス。
- 回収工程が、反応混合物のろ過工程及びろ過物の沈殿工程をさらに含む、請求項27に記載のプロセス。
- 有機溶媒が、ジクロロメタン及びジエチルエーテルからなる群から選択される、請求項3に記載のプロセス。
- 請求項1に記載のアクリル化ヒアルロン酸製造物を重合/架橋する方法であって、
a)請求項1に記載のアクリル化ヒアルロン酸製造物;
b)過酸化物源;
c)開始剤;
d)酵素;及び
e)溶媒
を組み合わせることを含む前記方法。 - 過酸化物源が、過酸化水素又はアルキル過酸化物である、請求項31に記載の方法。
- 酵素が、セイヨウワサビ・ペルオキシダーゼ、大豆ペルオキシダーゼ、及びリグニン・ペルオキシダーゼから選択される、請求項31に記載の方法。
- アクリル化ヒアルロン酸製造物が、メタクリル酸エステル類、アクリル酸エステル類、アクリルアミド、スチレン、並びにアクリル酸及びその塩の1つである、請求項31に記載の方法。
- 酵素が組換え酵素である、請求項31に記載の方法。
- 酵素が好熱性酵素である、請求項31に記載の方法。
- 酵素が中温性酵素である、請求項31に記載の方法。
- 開始剤がベータ−ジカルボニル化合物又はベータ−ジケトンである、請求項31に記載の方法。
- 溶媒が、水若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物である、請求項31に記載の方法。
- 不活性雰囲気下で組み合わせることを含む、請求項31に記載の方法。
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