JP6231115B2 - Pbaグラフトヒアルロン酸(ha)を含んでなるグルコース応答性ヒドロゲル - Google Patents
Pbaグラフトヒアルロン酸(ha)を含んでなるグルコース応答性ヒドロゲル Download PDFInfo
- Publication number
- JP6231115B2 JP6231115B2 JP2015540172A JP2015540172A JP6231115B2 JP 6231115 B2 JP6231115 B2 JP 6231115B2 JP 2015540172 A JP2015540172 A JP 2015540172A JP 2015540172 A JP2015540172 A JP 2015540172A JP 6231115 B2 JP6231115 B2 JP 6231115B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymer
- diol
- cis
- modified
- pba
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
- C08J3/243—Two or more independent types of crosslinking for one or more polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/28—Treatment by wave energy or particle radiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
- C08J2405/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
本発明の第1の目的は、
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされたPBA修飾HAポリマーと、
b)少なくとも1つのヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマー、前記シス−ジオールは二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロールおよびマンニトールからなる群の中で選択される、
との混合物を含んでなるポリマー組成物である。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされたPBA修飾HAポリマー(ここで、前記基は3−アミノフェニルボロン酸、4−アミノフェニルボロン酸、4−(アミノエチルカルバモイル)−3−フルオロフェニルボロン酸および4−[(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニルボロン酸からなる群の中で選択される)と、
b)少なくとも1つのヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマー(ここで、前記シス−ジオールは二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロール、マンニトールおよびシアル酸からなる群の中で選択される)
との混合物を含んでなる。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上に3−アミノフェニルボロン酸含有基がグラフトされたPBA修飾HAポリマーと、
b)少なくとも1つのヒドロキシル上にマルトース含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマー
との混合物を含んでなる。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上に式(I):
b)少なくとも1つのヒドロキシル上に式(II):
a)式(III):
式(IV):
n1は、25〜8000、好ましくは50〜2000の整数であり、
式(I)のPBA基によるDSは、0.02〜0.6、好ましくは0.05〜0.2であり、
式(IV)のアルケン基によるDSは、0〜0.6、好ましくは0.02〜0.6である}
で示されるPBA修飾HAポリマーと、
式(V):
n2は、25〜8000、好ましくは50〜2000の整数であり、
マルトース基によるDSは、0.02〜0.6、好ましくは0.05〜0.2であり、
アルケン基によるDSは、0〜0.6、好ましくは0.02〜0.6である}
で示されるシス−ジオール修飾HAポリマーとの混合物を含んでなるポリマー組成物である。
a)HAポリマーのヒドロキシルにアルケン基をグラフトして、アルケン基で修飾されたHA中間体を得る工程、
b)フェニルボロン酸含有基にチオール基をグラフトして、フェニルボロン酸−チオール誘導体を得る工程、
c)工程a)で得られた生成物を工程b)で得られた生成物と反応させてチオエーテル結合を形成する工程
を含んでなる方法である。
a)HAポリマーのヒドロキシルにアルケン基をグラフトして、アルケン基で修飾されたHA中間体を得る工程、
b)シス−ジオールにチオール基をグラフトしてチオールシス−ジオールを得る工程、
c)工程a)で得られた生成物を工程b)で得られた生成物と反応させてチオエーテル結合を形成する工程
を含んでなる方法である。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされたPBA修飾HAポリマーを作製する工程、
b)ヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマーを作製する工程(ここで、前記シス−ジオールは二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロール、マンニトールおよびシアル酸からなる群の中で選択される)、
c)工程a)のPBA修飾HAポリマーの水溶液と工程のシス−ジオール修飾HAポリマーの水溶液を7〜10の間、好ましくは7.2〜9.5の間を含んでなるpHで混合して、可逆的に架橋されたヒドロゲルを得る工程
を含んでなる方法である。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされたPBA修飾HAポリマーを作製する工程(ここで、前記基は、フェニルボロン酸、3−アミノフェニルボロン酸、4−アミノフェニルボロン酸、4−(アミノエチルカルバモイル)−3−フルオロフェニルボロン酸および4−[(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニルボロン酸からなる群の中で選択される)、
b)ヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマーを作製する工程(ここで、前記シス−ジオールは二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロール、マンニトールおよびシアル酸からなる群の中で選択される)、
c)工程a)のPBA修飾HAポリマーの水溶液と工程b)のシス−ジオール修飾HAポリマーの水溶液を7〜10の間、好ましくは7.2〜9.5の間を含んでなるpHで混合して、可逆的に架橋されたヒドロゲルを得る工程
を含んでなる方法である。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされ(ここで、前記基は、フェニルボロン酸、3−アミノフェニルボロン酸、4−アミノフェニルボロン酸、4−(アミノエチルカルバモイル)−3−フルオロフェニルボロン酸および4−[(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニルボロン酸からなる群の中で選択される)、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル上にアルケン基がグラフトされたPBA修飾HAポリマーを作製する工程、
b)ヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされ(ここで、前記シス−ジオールは二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロール、マンニトールおよびシアル酸からなる群の中で選択される)、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル上にアルケン基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマーを作製する工程、
c)工程a)のPBA修飾HAポリマーの水溶液と工程b)のシス−ジオール修飾HAポリマーの水溶液を3〜6.5のpHで混合して、HAポリマー組成物を得る工程、
d)工程c)で得られたHAポリマー組成物を、HAポリマー組成物上のアルケン基へのPEG−(SH)2のラジカル付加により光架橋して、化学的に架橋されたHAポリマー組成物を得る工程、
e)工程d)のHAポリマー組成物を7〜10の間、優先的には7.2〜9.5の間を含んでなるpHで架橋する工程
を含んでなる方法である。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされたPBA修飾HAポリマーと、
b)少なくとも1つのヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマー
との混合物を含んでなるポリマー組成物である。
・マルトース、ラクトースおよびスクロースなどの二糖類;
・グルコース、ガラクトースおよびマンノースなどのヘキソース;
・グルクロン酸、ガラクツロン酸、およびマンヌロン酸などのヘキソースのウロン酸誘導体;
・ガラクトサミンおよびグルコサミンなどのヘキソサミン;
・N−アセチル−ガラクトサミンおよびN−アセチル−グルコサミンなどのヘキソサミンのN−アセチル誘導体;
・グリセロール;
・マンニトール;ならびに
・シアル酸
からなる群の中で選択される。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされたPBA修飾HAポリマー(ここで、前記基は、フェニルボロン酸、3−アミノフェニルボロン酸、4−アミノフェニルボロン酸、4−(アミノエチルカルバモイル)−3−フルオロフェニルボロン酸および4−[(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニルボロン酸からなる群の中で選択される)と、
b)少なくとも1つのヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマー(ここで、前記シス−ジオールは、二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロール、マンニトールおよびシアル酸からなる群の中で選択され)
との混合物を含んでなる。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上に3−アミノフェニルボロン酸含有基がグラフトされたPBA修飾HAポリマーと、
b)少なくとも1つのヒドロキシル上にマルトース含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマー
との混合物を含んでなる。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上に式(I):
b)少なくとも1つのヒドロキシル上に式(II):
との混合物を含んでなる。
a)式(III):
n1は、25〜8000、好ましくは50〜2000の整数であり
式(I)のPBA基によるDSは、0.02〜0.6、好ましくは0.05〜0.2であり、
式(IV)のアルケン基によるDSは、0〜0.6、好ましくは0.02〜0.6である}
で示されるPBA修飾HAポリマーと、
b)式(V):
n2は、25〜8000、好ましくは50〜2000の整数であり、
マルトース基によるDSは、0.02〜0.6、好ましくは0.05〜0.2であり、
アルケン基によるDSは、0〜0.6、好ましくは0.02〜0.6である}
で示されるシス−ジオール修飾HAポリマー
との混合物を含んでなる。
スキーム1:チオール−エン反応に基づくHA上へのフェニルボロン酸部分およびマルトース部分のグラフトのための合成ストラテジー
a)HAポリマーのヒドロキシルにアルケン基をグラフトして、アルケン基で修飾されたHA中間体を得る工程、
b)フェニルボロン酸含有基にチオール基をグラフトして、フェニルボロン酸−チオール誘導体を得る工程、
c)工程a)で得られた生成物を工程b)で得られた生成物と反応させて、チオエーテル結合を形成する工程
を含んでなる方法である。
a)HAポリマーのヒドロキシルにアルケン基をグラフトして、アルケン基で修飾されたHA中間体を得る工程、
b)シス−ジオールにチオール基をグラフトしてチオールシス−ジオールを得る工程、
c)工程a)で得られた生成物を工程b)で得られた生成物と反応させて、チオエーテル結合を形成する工程
を含んでなる方法である。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされたPBA修飾HAポリマーを作製する工程;
b)ヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマーを作製する工程;
c)工程a)のPBA修飾HAポリマーの水溶液と工程b)のシス−ジオール修飾HAポリマーの水溶液を7〜10の間、優先的には7.2〜9.5の間を含んでなるpHで混合して、動的にかつ/または可逆的に架橋されたヒドロゲルを得る工程
を含んでなる方法である。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされたPBA修飾HAポリマーを作製する工程(ここで、前記基は、フェニルボロン酸、3−アミノフェニルボロン酸、4−アミノフェニルボロン酸、4−(アミノエチルカルバモイル)−3−フルオロフェニルボロン酸および4−[(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニルボロン酸からなる群の中で選択される)、
b)ヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマーを作製する工程(ここで、前記シス−ジオールは、二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロール、マンニトールおよびシアル酸からなる群の中で選択される)、
c)工程a)のPBA修飾HAポリマーの水溶液と工程b)のシス−ジオール修飾HAポリマーの水溶液を7〜10の間、優先的には7.2〜9.5の間を含んでなるpHで混合して、可逆的に架橋されたヒドロゲルを得る工程
を含んでなる方法である。
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされ(ここで、前記基は、フェニルボロン酸、3−アミノフェニルボロン酸、4−アミノフェニルボロン酸、4−(アミノエチルカルバモイル)−3−フルオロフェニルボロン酸および4−[(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニルボロン酸からなる群の中で選択される)、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル上にアルケン基がグラフトされたPBA修飾HAポリマーを作製する工程、
b)ヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされ(ここで、前記シス−ジオールは、二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロール、マンニトールおよびシアル酸からなる群の中で選択される)、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル上にアルケン基がグラフトされたシス−ジオール修飾HAポリマーを作製する工程、
c)工程a)のPBA修飾HAポリマーの水溶液と工程b)のシス−ジオール修飾HAポリマーの水溶液を3〜6.5の間のpHで混合してHAポリマー組成物を得る工程、
d)工程c)で得られたHAポリマー組成物を、HAポリマー組成物上のアルケン基へのPEG−(SH)2のラジカル付加により光架橋して、化学的に架橋されたHAポリマー組成物を得る工程、
e)工程d)のHAポリマー組成物を7〜10の間、優先的には7.2〜9.5の間を含んでなるpHで架橋する工程
を含んでなる方法である。
PBA−SH
4℃にて超純水(18mL)中、3−アミノフェニルボロン酸(APBA、1g、5.4mmol)の溶液に、[1−エチル−3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩(1.24g、6.48mmol)を加えた。0.5M NaOHを用いてpHを4.8に調整し、このAPBA溶液を窒素で20分間脱気した。次に、超純水(5mL)に溶かしたメルカプトプロピオン酸(0.688mL、6.48mmol)を前記APBA溶液に滴下し、反応混合物を窒素下、4℃で1時間撹拌した。窒素下、室温でさらに12時間撹拌した後、修飾されたAPBAを酢酸エチルで5回抽出した。溶媒の蒸発後、残渣を水からの再結晶化により精製し、黄色固体として収率18%で得た(0.215g、0.96mmol)。
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 20.2 (1C, SH-CH2), 39.8 (1C, CH2-C=O), 121.6, 125.7,128.1 (4C, CH Ph), 129.4 (1C, =C-B Ph), 138.7 (1C, NH-C, Ph), 169.8 (1C, C=O)
室温にて、40mLの超純水中、マルトース(0.4g、1.111mmol)の水溶液に、O−(カルボキシメチル)ヒドロキシルアミンヘミ塩酸塩(0.121g、1.111mmol)を加えた。0.5M NaOHを用いてpHを4.8に調整した。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、0.5M NaOHの添加によりpH7に中和した。その後、マルトース−COOH誘導体を凍結乾燥により白色粉末として収率91%で回収した(0.421g、1.01mmol)。乾燥DMF(75mL)中、マルトース−COOH(0,750g、1.8mmol)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0,486g、3,6mmol)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(0.909g、7.2mmol)およびシスタミン(0.203g、0.9mmol)を順次加えた。得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。大部分の溶媒の蒸発後、残ったシロップを、撹拌下のアセトン(500mL)に滴下した。白色沈殿を濾取し、アセトンで3回洗浄し、乾燥させて、収率91%で粗生成物(778g、0.8mmol)を得たところ、これは所望の誘導体(65%)と最初のマルトース(35%)を含んでいた。PBA修飾HAの合成に用いたチオール−エン付加の選択性により、粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。
HA−100(1g、2.5mmol、Mw=100000g/mol)を4℃で超純水(50mL)に溶かし、得られた混合物を、完全に溶解させるために連続撹拌下、4℃で一晩維持した。次に、(3/2、v/v)の水/DMF比となるようにDMF(33mL)を滴下した。pHを8〜9の間に4時間維持しながら(0.5M NaOHの添加による)無水ペンテン酸(0.454g、2.5mmol)を加えた。この反応物を4℃にて連続撹拌下で一晩維持した。この後、NaClを、NaCl濃度が0.5Mとなるように反応混合物に加えた。エタノールの添加(水/EtOH(v/v)比2/3)によりポリマーを沈殿させた。上清の除去後、沈殿を水/EtOHの混合物(3/7、1/4、1/9、v/v)で順次洗浄し、最終的に、超純水を用いたダイアフィルトレーションによる最終精製のために超純水に溶かした。生成物を凍結乾燥により回収した(1.024g)。HA−ペンテノエートの置換度は、1H NMRにより0.20±0.01であることが判明した。
光開始剤としてのIrgacure 2959(0.05%w/v)の存在下、水/EtOH(3/2、v/v)の混合物中HA−ペンテノエートの溶液に、1mlのEtOHに溶かしたPBA−SHを加えた。PBA−SH部分のグラフトは、UV照射(λ=365nm)下で行った。生成物を、超純水を用いたダイアフィルトレーションにより精製し、凍結乾燥により回収した(0.298g)。HA−PBAの置換度は、1H NMRにより0.12±0.01であることが判明した。
第1の工程は、マルトース−シスタミンのジスルフィド結合の還元からなる。よって、室温にて、4mLの脱気超純水中、マルトース−シスタミン(0.2g、0.211mmol)の水溶液に、1mlの脱気超純水中、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(91mg、0.317mmol)の溶液を加え、pHを5〜5.5に調整した。この混合物を窒素下、室温で15分間撹拌し、マルトース−SHを得た。0.1M NaOHを用いてpHを7.4に調整し、この溶液を、光開始剤としてのIrgacure 2959(0.05%w/v)の存在下、HA−ペンテノエートの水溶液に加えた。マルトース−SH部分のグラフトは、UV照射(λ=365nm)下で行った。生成物を、超純水を用いたダイアフィルトレーションにより精製し、凍結乾燥により回収した(0.148g)。HA−マルトースの置換度は、1H NMRにより0.06±0.01であることが判明した。
生理学的pHのHA−PBA(DS=0.12)水溶液とHA−マルトース(DS=0.06)水溶液を混合することにより動的ヒドロゲルを形成した。これらの混合物は、塩(0.15M NaCl)の存在下、総ポリマー濃度15g/L(最初のHAの臨界重なり濃度C*(約3.3g/L)の約3倍)に関して肉眼的に透明な「ヒドロゲル」の形成をもたらす。このような網状構造の形成は、HA鎖に沿ってグラフトされたPBA部分とマルトース部分間で多くの複合体が同時に形成されることによる。興味深いことに、架橋は生理学的pHで見られ、これは、アルカリpHでのみ安定に存在し得るこのボロン酸誘導体を含む他のポリマー複合体に比べて異例である。生理学的pHでボロン酸−グルコース複合体形成を達成するには、一般にもっと複雑な化学を要する。以下に示すように、PBA誘導体は、水溶液中で両方の荷電状態、親水性でも、非荷電状態でも、比較的疎水性でも存在する。ジオールを添加すると、荷電状態(2)のみが可逆的共有結合を介してジオールと安定な複合体を形成し、中性型(1)は加水分解を極めて受けやすいとされている。本場合には、HA上に電荷およびジオール基が大過剰で存在するので状況が違うと思われる。これは非荷電三角エステル型のPBA(3)の形成を促し、本明細書の下記に示す平衡に大きな影響を与え得る。従前に述べたように、平衡に及ぼす中性エステル(3)の影響は、特定のジオールに対する全体的なボロン酸の親和性を評価する上で無視することができない。また、多くの単糖類のボロン酸エステルのpKaは、ボロン酸のpKaより2〜4単位低いことも報告されている。結果として、HA上にPBAをグラフトするとPBAの見かけのpKaがエステルのpKaに近づき、生理学的pHでボロン酸−グルコース複合体の形成を可能とすると想定することができる。
これらのデータから、これらの混合物はグルコースの付加に感受性があると思われる。このことを、混合物の複素粘度を加えたグルコースの量の関数として測定することによって確認した(図5)。より重要なこととして、本発明者らは、単にHA−PBA/HA−マルトース比を変更することで応答のタイプを制御できることを示した。図5Aから見て取れるように、15mM濃度のグルコース(糖尿病患者の高血中濃度、すなわち、正常血糖の3倍に相当)を0.25/1〜1.5/1の範囲のPBA/マルトース比のHA−PBA/HA−マルトース混合物に付加すると、複素粘度の低下が見られ、遊離グルコースとHA鎖の末端グルコース部分の間の競合的排除機構が働くことを示す。これに対して、より比率の高い(2.14/1および2.5/1)混合物に同じ濃度のグルコースを加えると、複素粘度の増加が見られる。ある特定の単糖類は、1,2−ジオールと4,6−または5,6−ジオールを用いて2つのボロン酸基に結合可能であることが知られている。D−グルコースは、高架橋形成能を有するこのような単糖類の1つである。従って、後者の系で、グルコース分子は架橋剤としても働き得ることが合理的に推測できる。この場合、ヒドロゲルはグルコース付加時に収縮を受ける。この挙動もまた、自己調節送達システムにおいてインスリン出力を制御するために有用であり得る。実際に、グルコース感受性ヒドロゲルは、膜孔内に注型またはグラフトされた後にそれらのゲート開閉特性に関して使用することができる。ヒドロゲル収縮は、グルコース濃度の関数として膜の透過性を高める。
この仮説は、1−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(α−D−GlucMe)を用いた競合的排除実験によってさらに裏付けられた。D−グルコースとは対照的に、α−D−GlucMe(15mM濃度)を、より高比率(2.5/1)のHA−PBA/HA−マルトース混合物に加えると、複素粘度の低下がもたらされる(図6A)。この結果は、D−グルコースが架橋剤として働くという仮説を十分に裏付けた。
図7は、漸増グルコース含量(5〜50mM)を用い、グルコース付加の前後における、
|η*|with Gluc/|η*|without Gluc、すなわち、周波数1Hzの、[PBA]/[マルトース]比の異なる(1/1および1.5/1)HA−PBA/HA−マルトース混合物で得られた複素粘度値の比の変動を示す。これら2種類の混合物に関して、5〜50mMのグルコース範囲で粘度の低下が見られ、本システムのグルコース感受性が確認される。この低下は架橋の損失弾性率を反映し、網状構造のゆるみをもたらす。特に、低下率は2種類の[PBA]/[マルトース]比で異なり、動的網状構造のグルコース反応性が容易に最適化され得ることを示す。この特性は、網状構造を通る拡散による高分子の放出を制御するために使用することができる。このようなヒドロゲルにインスリンを付加して、血糖変動の関数としてその送達を達成することはできる。
恒久的架橋を有する化学的網状構造を作製するために、有利には、チオールとペンテノエート修飾多糖のラジカルカップリングを使用することができる。HA−PBAとHA−マルトースの双方を、架橋剤としてビスチオール化ポリ(エチレングリコール)(PEG−(SH)2、Mn=3400g/mol)を用い、化学的に架橋した。光架橋反応を光レオメトリーによりin situにてモニタリングした。図3Aは、PBAおよびマルトースにおけるDSが0.05([NaCl=0.15M含有0.01M HEPES、pH7.4中、Cp=15g/L)のHA−PBA溶液およびHA−マルトース溶液から得られた貯蔵弾性率(G’)および損失弾性率(G’’)の経時的掃引プロファイルを示す。なお、光開始剤Irgacure 2959およびPEG−(SH)2を加えた(アルケン基に対するチオール基のモル比=1)。同じHA−ペンテノエートサンプル(DSは0.34)から2種類の生成物が作製されたので、両誘導体のペンテノエート基のDSは0.29である。サンプルは、35分間、20mW/cm2 UV強度の照射を行う前に1分間平衡化した。最初、G’’はG’より大きく、サンプルの粘稠な挙動を反映している。UV照射開始後の短い誘導期間の後、弾性のある有効な分子間架橋の形成のために貯蔵弾性率が急激に上昇し、損失弾性率を超える。G’曲線は20分の時点で横ばいとなり、ゲル化プロセスの終了を示す。このことから、このG’の定常値をヒドロゲル弾性の測定値として用いた。図3Bは、PBAおよびマルトースそれぞれにおいて異なるDSを有するHA−PBAおよびHA−マルトースの溶液から作製されたヒドロゲルの弾性(G’はt=20分に測定)を比較したものである。予想されたように、官能性分子におけるDSが上昇すると(すなわち、ペンテノエートにおけるDSが低下すると)弾性が低下する。DSが0.05のHA−PBAおよびHA−マルトースから作製されたヒドロゲルで、弾性に有意な差を見出すことができた。これはHAのPBAと糖の間のエステル結合の形成による付加的架橋の存在によるものと思われる。
HA−p−PBA(0.0027g、DSp=0.16およびDSPBA=0.14)およびHA−p−マルトース(0.0033g、DSp=0.19およびDSmaltose=0.11)をそれぞれ、[NaCl]=0.15M含有0.01M HEPES、pH4に溶かした([HA−p−PBA]=[HA−p−マルトース]=15g/L)。これら2つの溶液を4℃で一晩撹拌する。光開始剤Irgacure 2959(0.002g、0.009mmol)およびPEG−(SH)2(0.0048g、0.0014mmol、アルケン基に対するチオール基のモル比=1)を、撹拌下でHA−p−PBA溶液に加える。次に、両溶液(0.250mLのHA−p−PBAおよび0.150mLのHA−p−マルトース)を混合する([PBA]/[マルトース]=1)。その後、得られた混合物(0.100mL)に20mW/cm2 UV強度を5分間照射し、化学的ゲルを形成する。このゲルディスクを、1.5mg/mL濃度のFITC−インスリン(5800MW;モノマー)を含有する1mLの0.01M HEPES、pH4([NaCl]=0.15M含有)に浸漬した。4℃で1時間のインキュベーション後、NaOH水溶液(0.1M)を加えることによりpHを7.4に調整し、このディスクを、NaCl=0.15Mを含有する50mLの0.01M HEPES、pH7.4(「HEPESバッファー」と呼称)に浸漬した。二重架橋ヒドロゲル内にFITC−インスリンが組み込まれていることが蛍光顕微鏡により証明された。
Claims (15)
- a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされたフェニルボロン酸(PBA)修飾ヒアルロン酸(HA)ポリマー(ここで、前記基は、フェニルボロン酸、3−アミノフェニルボロン酸、4−アミノフェニルボロン酸、4−(アミノエチルカルバモイル)−3−フルオロフェニルボロン酸および4−[(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニルボロン酸からなる群の中で選択される)と、
b)少なくとも1つのヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾ヒアルロン酸(HA)ポリマー(ここで、前記シス−ジオールは、二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロール、マンニトールおよびシアル酸からなる群の中で選択される)
との混合物を含んでなる、ポリマー組成物。 - 7〜10のpHを有する、請求項1に記載のポリマー組成物。
- 前記PBA修飾HAポリマーの少なくとも1つのヒドロキシル上にアルケン基がさらにグラフトされ、前記シス−ジオール修飾HAポリマーの少なくとも1つのヒドロキシル上にアルケン基がさらにグラフトされた、請求項1または2に記載のポリマー組成物。
- 前記アルケン基がペンテノエートおよびマレイミドからなる群の中で選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
- 前記PBA修飾HAポリマーと前記シス−ジオール修飾HAポリマーがそれらのフェニルボロン酸含有基およびそれらのシス−ジオール含有基を介して可逆的に、共有結合的に架橋されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリマー組成物。
- 前記PBA修飾HAポリマーと前記シス−ジオール修飾HAポリマーがそれらのアルケン基を介して化学的に架橋され、かつ、それらのフェニルボロン酸含有基およびそれらのシス−ジオール含有基を介して可逆的に、共有結合的にさらに架橋されている、請求項3または4に記載のポリマー組成物。
- 請求項5に記載のポリマー組成物を含んでなる、注射可能なヒドロゲル。
- 請求項6に記載のポリマー組成物を含んでなる、移植可能なヒドロゲル。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリマー組成物と前記ポリマー組成物中に含有される薬物とを含んでなる、薬物送達システム。
- 糖尿病の治療方法に使用するための、請求項9に記載の薬物送達システム。
- 前記薬物がインスリンである、請求項9または10に記載の薬物送達システム。
- HAポリマー組成物を含んでなる可逆的に架橋されたヒドロゲルを製造するための方法であって、
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされたフェニルボロン酸(PBA)修飾ヒアルロン酸(HA)ポリマーを作製する工程(ここで、前記基は、フェニルボロン酸、3−アミノフェニルボロン酸、4−アミノフェニルボロン酸、4−(アミノエチルカルバモイル)−3−フルオロフェニルボロン酸および4−[(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニルボロン酸からなる群の中で選択される)、
b)ヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされたシス−ジオール修飾ヒアルロン酸(HA)ポリマーを作製する工程(ここで、前記シス−ジオールは、二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロール、マンニトールおよびシアル酸からなる群の中で選択される);
c)工程a)のPBA修飾HAポリマーの水溶液と工程b)のシス−ジオール修飾HAポリマーの水溶液を、7〜10のpHで混合して、可逆的に架橋されたヒドロゲルを得る工程
を含んでなる、方法。 - 工程c)において、工程a)のPBA修飾HAポリマーの水溶液と工程b)のシス−ジオールHAポリマーの水溶液の混合が薬物の存在下で行われ、それにより、前記薬物を前記HAポリマー組成物に組み込む、請求項12に記載のヒドロゲルを製造するための方法。
- ヒアルロン酸(HA)ポリマー組成物を含んでなる二重架橋ヒドロゲルを製造するための方法であって、
a)少なくとも1つのヒドロキシル上にフェニルボロン酸含有基がグラフトされ(ここで、前記基は、フェニルボロン酸、3−アミノフェニルボロン酸、4−アミノフェニルボロン酸、4−(アミノエチルカルバモイル)−3−フルオロフェニルボロン酸および4−[(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニルボロン酸からなる群の中で選択される)、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル上にアルケン基がグラフトされた、フェニルボロン酸(PBA)修飾ヒアルロン酸(HA)ポリマーを作製する工程、および
b)ヒドロキシル上にシス−ジオール含有基がグラフトされ(ここで、前記シス−ジオールは、二糖類、ヘキソース、ヘキソースのウロン酸誘導体、ヘキソサミン、ヘキソサミンのN−アセチル誘導体、グリセロール、マンニトールおよびシアル酸からなる群の中で選択される)、かつ、少なくとも1つのヒドロキシル上にアルケン基がグラフトされた、シス−ジオール修飾ヒアルロン酸(HA)ポリマーを作製する工程、
c)工程a)のPBA修飾HAポリマーの水溶液と工程b)のシス−ジオール修飾HAポリマーの水溶液を3〜6.5のpHで混合して、HAポリマー組成物を得る工程、
d)工程c)で得られたHAポリマー組成物を、HAポリマー組成物上のアルケン基へのPEG−(SH)2のラジカル付加により光架橋して、化学的に架橋されたHAポリマー組成物を得る工程、
e)工程d)のHAポリマー組成物を7〜10のpHで架橋する工程
を含んでなる、方法。 - 工程d)の後、薬物がHAポリマー組成物に組み込まれる、請求項14に記載のポリマー組成物を含んでなる二重架橋ヒドロゲルを製造するための方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12306369.5A EP2727597A1 (en) | 2012-11-06 | 2012-11-06 | Glucose responsive hydrogel comprising pba-grafted hyaluronic acid (ha) |
EP12306369.5 | 2012-11-06 | ||
PCT/EP2013/073140 WO2014072330A1 (en) | 2012-11-06 | 2013-11-06 | Glucose responsive hydrogel comprising pba-grafted hyaluronic acid (ha) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015537078A JP2015537078A (ja) | 2015-12-24 |
JP6231115B2 true JP6231115B2 (ja) | 2017-11-15 |
Family
ID=47227730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015540172A Expired - Fee Related JP6231115B2 (ja) | 2012-11-06 | 2013-11-06 | Pbaグラフトヒアルロン酸(ha)を含んでなるグルコース応答性ヒドロゲル |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9549987B2 (ja) |
EP (2) | EP2727597A1 (ja) |
JP (1) | JP6231115B2 (ja) |
CA (1) | CA2887324C (ja) |
WO (1) | WO2014072330A1 (ja) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3116887B1 (en) | 2014-03-13 | 2021-02-17 | Universität Basel | Carbohydrate ligands that bind to igm antibodies against myelin-associated glycoprotein |
US10765110B2 (en) | 2014-11-11 | 2020-09-08 | Yasuhiko Tabata | Agent for preserving biological component |
WO2017046172A1 (en) * | 2015-09-16 | 2017-03-23 | Universität Basel | Carbohydrate ligands that bind to antibodies against glycoepitopes of glycosphingolipids |
US10555965B2 (en) | 2015-12-24 | 2020-02-11 | Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University | Environment-responsive hyaluronic acid nanoparticles |
EP3187510A1 (en) * | 2015-12-29 | 2017-07-05 | Galderma S.A. | Carbohydrate crosslinker |
WO2017114864A1 (en) * | 2015-12-29 | 2017-07-06 | Galderma S.A. | Method for preparing acylated crosslinked glycosaminoglycans |
US10317359B2 (en) | 2016-01-05 | 2019-06-11 | Ravi Kumar Meruva | Differential carbon dioxide sensor |
PT3623390T (pt) | 2016-05-31 | 2023-10-27 | Galderma Sa | Reticulador de hidrato de carbono |
CN110023341B (zh) | 2016-08-03 | 2021-06-25 | 高德美研究及发展公司 | 使糖胺聚糖交联的方法 |
WO2018024795A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Galderma Research & Development | Method of crosslinking glycosaminoglycans |
EP3494146A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-06-12 | Galderma Research & Development | Double crosslinked glycosaminoglycans |
CN108342049B (zh) * | 2017-01-25 | 2023-08-22 | 厦门天策材料科技有限公司 | 一种物理分相动态聚合物及其应用 |
SG11201908547VA (en) | 2017-03-22 | 2019-10-30 | Genentech Inc | Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods |
EP3634470A4 (en) * | 2017-06-02 | 2021-03-10 | North Carolina State University | GLUCOSE-SENSITIVE COMPOSITIONS FOR DRUG DISPENSING |
JP6954529B2 (ja) * | 2017-07-13 | 2021-10-27 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター | ゲル化組成物およびゲル構造体 |
WO2019057920A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | BORONATE ESTER RETICULATED NANOGELS BASED ON MODIFIED POLYSACCHARIDES |
CN108714221B (zh) * | 2018-05-04 | 2020-09-08 | 浙江大学 | 一种单抗类药物口服纳米制剂及其制备方法 |
CN108976439B (zh) * | 2018-05-24 | 2020-12-18 | 清华大学 | 一种互穿网络结构的智能响应型水凝胶制备方法 |
US20220249533A1 (en) * | 2019-06-03 | 2022-08-11 | Duke University | Compositions and methods for bone repair and bone health |
FR3099163A1 (fr) | 2019-07-24 | 2021-01-29 | Centre National De La Recherche Scientifique | Compositions polymériques injectables d’acide hyaluronique réticulé par des esters de boronate et fonctionnalisé par des peptides RGD pour l’ingénierie cellulaire et tissulaire |
JP7328451B2 (ja) * | 2019-10-31 | 2023-08-16 | プサン ナショナル ユニバーシティ インダストリー-ユニバーシティ コーポレーション ファウンデーション | 共重合体を利用した光架橋型生分解性組織接着剤の製造 |
WO2021086081A1 (ko) * | 2019-10-31 | 2021-05-06 | 부산대학교 산학협력단 | 광가교형 생분해성 조직접착제 제조 |
IL293540A (en) | 2019-12-02 | 2022-08-01 | Galderma Holding SA | High molecular weight aesthetic preparations |
CN111138687A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-05-12 | 中国药科大学 | 一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶、其制备方法及应用 |
KR102394596B1 (ko) * | 2020-09-11 | 2022-05-09 | 단국대학교 산학협력단 | 외부에 반응하는 인슐린 스마트 약물전달체 |
CN112210027B (zh) * | 2020-10-13 | 2023-10-20 | 苏州永沁泉智能设备有限公司 | 可裂解材料前驱体聚合物、可裂解材料及其制备方法 |
KR102595422B1 (ko) * | 2020-12-10 | 2023-10-31 | 부산대학교 산학협력단 | 광경화성 지혈제 조성물 |
CN113209375B (zh) * | 2021-04-21 | 2023-01-06 | 温州医科大学 | 一种基于芳基硼酸酯交联的具有自修复和可注射性能的水凝胶的制备方法及应用 |
CN113388049A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-09-14 | 南京工业大学 | 一种大分子衍生物及其制备方法和在生物组织粘合剂中的应用 |
CN113730577B (zh) * | 2021-09-07 | 2022-11-08 | 浙江大学 | 一种侧链接枝有苯硼酸的具有消除活性氧功能的席夫碱水凝胶材料及其制备方法 |
CN114225097B (zh) * | 2021-11-12 | 2023-02-03 | 暨南大学 | 一种负载抗菌肽的可自愈水凝胶创面敷料及其制备方法 |
CN114681661B (zh) * | 2022-03-28 | 2023-03-17 | 四川大学 | 一种止血粉及其制备方法 |
CN115970040A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-04-18 | 北京科技大学 | 可黏结湿表面且易更换促修复的水凝胶敷贴及其制备方法 |
CN117159786B (zh) * | 2023-08-30 | 2024-03-26 | 广州贝奥吉因生物科技股份有限公司 | 用于再生伤口愈合的生物活性水凝胶的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3018463B2 (ja) * | 1989-10-19 | 2000-03-13 | 日本油脂株式会社 | グルコース応答性薬物放出複合体 |
JP3087293B2 (ja) * | 1990-09-13 | 2000-09-11 | 日本油脂株式会社 | 糖応答型高分子複合体 |
KR930001079B1 (ko) * | 1990-07-18 | 1993-02-15 | 한국과학기술연구원 | 자가 방출 조절형 인슐린 제형 |
ES2210808T3 (es) * | 1997-08-27 | 2004-07-01 | California Institute Of Technology | Composiciones y su uso para prevenir la formacion de adherencias en un tejido biologico. |
US6350527B1 (en) * | 1998-08-27 | 2002-02-26 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Gels and multilayer surface structures from boronic acid containing polymers |
FR2967677B1 (fr) | 2010-11-18 | 2014-05-16 | Centre Nat Rech Scient | Derives de polysaccharides comprenant un motif alcene et reaction de couplage par chimie thio-clic |
JP5998158B2 (ja) * | 2011-03-02 | 2016-09-28 | センスリン,エルエルシー | ベシクル組成物 |
CZ2012282A3 (cs) * | 2012-04-25 | 2013-11-06 | Contipro Biotech S.R.O. | Zesítovaný derivát hyaluronanu, zpusob jeho prípravy, hydrogel a mikrovlákna na jeho bázi |
-
2012
- 2012-11-06 EP EP12306369.5A patent/EP2727597A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-11-06 JP JP2015540172A patent/JP6231115B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-06 EP EP13788964.8A patent/EP2916848B1/en not_active Not-in-force
- 2013-11-06 WO PCT/EP2013/073140 patent/WO2014072330A1/en active Application Filing
- 2013-11-06 US US14/440,812 patent/US9549987B2/en active Active
- 2013-11-06 CA CA2887324A patent/CA2887324C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2887324A1 (en) | 2014-05-15 |
JP2015537078A (ja) | 2015-12-24 |
US20150283247A1 (en) | 2015-10-08 |
WO2014072330A1 (en) | 2014-05-15 |
EP2916848A1 (en) | 2015-09-16 |
CA2887324C (en) | 2020-12-15 |
EP2916848B1 (en) | 2016-09-28 |
US9549987B2 (en) | 2017-01-24 |
EP2727597A1 (en) | 2014-05-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6231115B2 (ja) | Pbaグラフトヒアルロン酸(ha)を含んでなるグルコース応答性ヒドロゲル | |
JP5123285B2 (ja) | アクリル化ヒアルロン酸 | |
Pouyani et al. | Novel hydrogels of hyaluronic acid: synthesis, surface morphology, and solid-state NMR | |
RU2472809C2 (ru) | Поперечно сшитые полисахаридные и белковые матрицы и способы их получения | |
RU2230073C2 (ru) | Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов | |
EP2199308B1 (en) | Swellable crosslinked hyaluronic acid powder and method for producing the same | |
WO2008034176A1 (en) | Cross-linked polysaccharide gels | |
JP5907489B2 (ja) | キトサン誘導体から得られるヒドロゲル | |
CN113735992B (zh) | 使糖胺聚糖交联的方法 | |
JP2009516765A (ja) | 新規ヒアルロン酸誘導体、その製造方法及びその使用 | |
CN101501075A (zh) | 支化透明质酸和制造方法 | |
CN112812329B (zh) | 巯基改性高分子化合物的水凝胶及其制备方法和用途 | |
CN111247174B (zh) | 在炎症状态的治疗中的官能化的透明质酸或其衍生物 | |
EP3494145B1 (en) | Method of crosslinking glycosaminoglycans | |
WO2019002369A1 (en) | GLYCOSAMINOGLYCAN HYDROGEL WITH DEXTRANE OR GRAFT CYCLODEXTRIN | |
Zhai et al. | Synthesis and characterization of multi-reducing-end polysaccharides | |
TW200838552A (en) | Methyl esters of hyaluronic acid | |
EP3052529B1 (en) | Single-step functionalization and cross-linking of hyaluronic acid | |
WO2001040314A9 (en) | Reversible cross-linked hydrogels | |
KR102132478B1 (ko) | 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체와 이를 활용한 필름 및 이의 제조방법 | |
AU2017307331A1 (en) | Method of crosslinking glycosaminoglycans |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161102 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170905 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170922 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171018 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6231115 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |