CN113388049A - 一种大分子衍生物及其制备方法和在生物组织粘合剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种大分子衍生物及其制备方法和在生物组织粘合剂中的应用；所述大分子衍生物由式I所示的苯基硼酸类化合物修饰大分子所得；所述大分子为含有1,2‑二醇基团、1,3‑二醇基团或多醇羟基基团的化合物。本发明所提供的生物组织粘合剂具有高黏附性，高稳定性，自愈合，可注射，生物相容性优异等优点。这些特点使得该粘合剂可应用于制备创面闭合材料、止血材料等。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，具体涉及一种大分子衍生物及其制备方法和在生物组织粘合剂中的应用。
背景技术
传统手术缝合很费时，不能立即止血，并且可能对软组织造成额外的损害。所以研究者们开发了许多生物组织粘合剂。但是它们通常具有一些缺点，如：生物安全性较差、易碎、粘合强度不够等。目前，已有许多研究或产品来改善这些缺点，水凝胶就是其中一种。水凝胶材料作为一种新型的生物医用材料广泛应用于各个领域(粘合剂、伤口敷料、柔性电子等)。它拥有优异的生物相容性和其它各类可设计的性能(基于具体应用而言)，如黏附性，抗菌，止血等。
然而水凝胶往往由多个组分组成，这通常会降低可注射性，并需要大量的劳动。在单个聚合物组分系统中，可以大大减少不确定性。如：粘性聚合物溶液的不均匀混合，意外相互作用而引起的官能团之间的干扰，离子组分(例如钙)向环境中的浸出等。
合理的聚合物设计可以使多功能水凝胶的参与组分数量最少，而不是通过添加各种其他组分来增加复杂性。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种大分子衍生物。
本发明还要解决的技术问题是提供上述大分子衍生物的制备方法。
本发明还要解决的技术问题是提供上述大分子衍生物在制备生物组织粘合剂中的应用。
本发明进一步要解决的技术问题是提供上述生物组织粘合剂的应用。
发明思路：本发明的生物组织粘合剂以含有顺式二醇的天然多糖类化合物为大分子，通过苯基硼酸类化合物来进行修饰，获得相应的衍生物，并以此为基础构建构水凝胶网络：苯基硼酸类化合物修饰的天然多糖可以在弱碱性条件下与邻位二醇发生反应形成动态可逆的硼酸酯键，构建水凝胶网络，从而制得具有高黏附性，高稳定性，自愈合，可注射，生物相容性优异的水凝胶生物组织粘合剂。
为了解决上述第一个技术问题，本发明一种由式I所示的苯基硼酸类化合物修饰大分子所得的大分子衍生物；
其中，
R1和R2分别独立地选自F，Cl，Br，OMe，NH2，COOH，NO2，CHO或H；
R3选自F，Cl，Br，OMe，NH2，COOH，NO2，CHO，H，苯基或B(OH)2。
优选地，R1和R2分别独立地选自H或NH2；R3选自苯基、B(OH)2或H；
进一步优选地，苯基硼酸类化合物为式I1、I2或I3(3-氨基苯硼酸)所示结构中的任意一种；
其中，所述大分子包括但不限于含有1，2-二醇基团、1，3-二醇基团或多醇羟基基团的化合物，如透明质酸、壳聚糖、聚乙烯醇、葡聚糖等；优选地，所述大分子为透明质酸、葡聚糖、壳聚糖、葡聚糖或其他改性大分子；进一步优选地，所述大分子为数均分子量20-40万的透明质酸。
其中，式I所示的苯基硼酸类化合物通过式II所示的任意一种连接键修饰大分子；
其中，式II所示的连接键中的A端通过替代R1、R2和R3中任意一个基团与式I所示的苯基硼酸类化合物连接，B端与大分子连接。
具体地，如式II所示连接键中的A端通过替代R1与苯基硼酸类化合物连接，B端与大分子连接时，其结构如式III所示；
其中，所述大分子衍生物中苯基硼酸类化合物的官能度为10％-50％。
优选地，所述大分子衍生物为3-氨基苯硼酸修饰透明质酸所得的如式Iv所述的大分子衍生物；
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了上述大分子衍生物的制备方法，为以下方法中的任意一种。
方法一：
(1)将大分子溶液与缩合剂进行第一反应；
(2)第一反应所得反应液与苯基硼酸类化合物进行第二反应，即得。
方法二：
(i)将苯基硼酸类化合物溶液与缩合剂进行第一反应；
(ii)第一反应所得反应液与大分子溶液进行第二反应，即得。
方法三：将大分子溶液与苯基硼酸类化合物直接反应，即得。
优选地，
若大分子含有羧基，苯基硼酸类化合物含有氨基或羟基，选用方法一；
若大分子含有氨基或羟基，苯基硼酸类化合物含有羧基，选用方法二；
若大分子含有氨基或醛基，苯基硼酸类化合物含有醛基或氨基，选用方法三；
上述方法一中，
步骤(1)中，所述大分子溶液的溶剂为能够使大分子、苯基硼酸类化合物、缩合剂都能溶解的溶剂，如水、DMSO等。
步骤(1)中，所述大分子溶液的浓度为0.005-0.05g/mL；优选地，所述大分子溶液的浓度为0.01g/mL。
步骤(1)中，所述缩合剂包括但不限于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
其中，当所述缩合剂为EDC、NHS，或与之类似的，所述反应为酰胺反应；当所述缩合剂为CDI、DCC、DMAP，或与之类似的，所述反应为酯化反应。
优选地，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)；进一步优选地，所述大分子与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1∶0.5-5∶0.5-5；再更进一步优选地，所述大分子与EDC·HCl、NHS的摩尔比为1∶3∶3。
步骤(1)中，所述第一反应的温度为20-40℃；优选地，所述第一反应的温度为室温。
步骤(1)中，所述第一反应的时间为0.5-2h；优选地，所述第一反应的时间为30min。
步骤(1)中，所述第一反应是在搅拌的状态下进行的。
步骤(2)中，所述大分子重复单元与苯基硼酸类化合物的摩尔比为1∶1-5。
步骤(2)中，所述第二反应的pH为3-7；优选地，所述第二反应的pH为5。
步骤(2)中，所述第二反应的温度为20-40℃；优选地，所述反应的温度为室温。
步骤(2)中，所述第二反应的时间为8-24h；优选地，所述第二反应的时间为16h。
步骤(2)中，所述第二反应结束后用pH＝5的去离子水透析3-5天后，冷冻干燥，得到大分子衍生物。
方法二中，
步骤(i)中，所述苯基硼酸类化合物溶液的溶剂为能够使大分子、苯基硼酸类化合物、缩合剂都能溶解的溶剂，如为水、DMSO等。
步骤(i)中，所述缩合剂包括但不限于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
其中，当所述缩合剂为EDC、NHS，或与之类似的，所述反应为酰胺反应；当所述缩合剂为CDI、DCC、DMAP，或与之类似的，所述反应为酯化反应。
其中，当，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，所述苯基硼酸类化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1∶0.5-5∶0.5-5；更进一步优选地，所述苯基硼酸类化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1∶3∶3。
步骤(i)中，所述第一反应的温度为20-40℃；优选地，所述第一反应的温度为室温。
步骤(i)中，所述第一反应的时间为0.5-2h；优选地，所述第一反应的时间为30min。
步骤(i)中，所述第一反应是在搅拌的状态下进行的。
步骤(i)和步骤(ii)中，所述大分子、苯基硼酸类化合物和缩合剂的总浓度为0.005-0.05g/mL；优选地，所述大分子、苯基硼酸类化合物和缩合剂的总浓度为0.01g/mL。
步骤(ii)中，所述大分子重复单元与苯基硼酸类化合物的摩尔比为1∶1-5。
步骤(ii)中，所述第二反应的pH为3-7；优选地，所述第二反应的pH为5。
步骤(ii)中，所述第二反应的温度为20-40℃；优选地，所述第二反应的温度为室温。
步骤(ii)中，所述第二反应的时间为8-24h；优选地，所述第二反应的时间为16h。
步骤(ii)中，所述第二反应结束后用pH＝5的去离子水透析3-5天后，冷冻干燥，得到大分子衍生物。
方法三中，
其中，所述大分子溶液的溶剂为能够使大分子、苯基硼酸类化合物都能溶解的溶剂，如为水、DMSO等。
其中，所述大分子和苯基硼酸类化合物的总浓度为0.01-0.1g/mL；优选地，所述大分子和苯基硼酸类化合物的总浓度为0.05g/mL。
其中，所述反应的温度为20-40℃；优选地，所述反应的温度为室温。
其中，所述反应时间为8-24h，优选为16h。
其中，所述反应是在搅拌的条件下进行的。
其中，所述大分子重复单元与苯基硼酸类化合物的摩尔比为1∶1-5。
其中，所述反应的pH为3-7；优选地，所述反应的pH为5。
其中，所述反应结束后用pH＝5的去离子水透析3-5天后，冷冻干燥，得到苯基硼酸类化合物修饰的大分子。
为了解决上述第三个技术问题，本发明公开了上述大分子衍生物在制备生物粘附材料中的应用。
其中，所述大分子衍生物可以制备生物粘附材料是因为苯硼酸类化合物能与1，2-二醇基团、1，3-二醇基团或多醇羟基相互作用，形成带负电荷的共价复合物；而生物的细胞膜上均含有糖脂或糖蛋白等糖基化合物，因此，苯硼酸类化合物能与细胞表面上的这些糖类物质的醇羟基结合，产生黏附作用。以本发明所提供的HA-3APBA(三氨基苯硼酸修饰的透明质酸)为例，在碱性条件下HA-3APBA可以与自身反应(即HA-3APBA中的3APBA与HA-3APBA中的HA上的二醇反应)；HA-3APBA也可以与另外一种含1，2-或1，3-二醇基团以及多醇羟基的化合物(所述另外一种含1，2-或1，3-二醇基团以及多醇羟基的化合物，无论是否改性皆可，只要保证其含有二醇基团和溶解性即可)反应。
其中，所述生物组织粘合剂的制备方法为将碱性的大分子衍生物溶液涡旋超声后，即得生物组织粘合剂。
其中，所述大分子衍生物溶液的溶剂为水或缓冲液。
其中，所述大分子衍生物溶液的质量浓度为1％-10％。
其中，调节大分子衍生物溶液的pH为7.0-12。
其中，所述涡旋的时间为10s-110s；优选地，所述涡旋的时间为30s-90s；进一步优选地，所述涡旋的时间为60s。
其中，所述超声的时间为5min-15min；优选地，所述超声的时间为10min。
为了解决上述第四个技术问题，本发明公开了上述生物粘附材料在制备创面闭合材料或止血材料中的应用。
其中，所述创面闭合材料包括但不限于创面闭合棉絮、创面闭合纱布、创面闭合无纺布、创面闭合胶、创面闭合剂、创面闭合海绵、创面闭合纤维膜。
其中，所述止血材料包括但不限于止血棉絮、止血纱布、止血无纺布、止血胶、止血剂、止血海绵、止血纤维膜。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明制备的生物组织粘合剂的原料为苯基硼酸类化合物和透明质酸、壳聚糖等大分子，生物相容性好。同时，透明质酸、壳聚糖等大分子被FDA批准可用于人体，有利于该生物组织粘合剂的后期临床转化。
(2)本发明所提供的生物组织粘合剂的制备方法简便，原料单一。与单一聚合物组分体系相比，使用多种组分可能需要考虑很多程度的因素，例如溶解性，多步合成，混合等。使用单一聚合物组分的优点是众多的。在单个聚合物组分系统中，可以大大减少不确定性，如：粘性聚合物溶液的不均匀混合，意外相互作用而引起的官能团之间的干扰，离子组分(例如钙)向环境中的浸出等。此外，单组份、合成方法简单等特点更加有利于该生物组织粘合剂的商业化推动。
(3)本发明所提供的生物组织粘合剂具有高黏附性，高稳定性，自愈合，可注射，生物相容性优异等优点。这些特点使得该粘合剂可应用于创面闭合、止血等方面。
附图说明
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
图1为HA-3APBA材料的一种合成路线。
图2为实施例3中HA-3APBA③的1HNMR谱。
图3为实施例3所制备得到的水凝胶冻干后的扫描电镜。
图4为实施例3所制备得到的水凝胶的流变学(时间扫描)。
图5为实施例3所制备得到的水凝胶的流变学(剪切扫描)
图6为实施例3所制备得到的水凝胶的自修复。
图7为实施例1-3所制备得到的水凝胶和商用胶的粘合强度及实验模型。
图8为实施例3所制备得到的水凝胶浸提液的生物相容性(在不同的天数，不同pH所测试的细胞毒性)。
图9为实施例3所制备得到的水凝胶生物组织粘合剂的止血能力测试。
图10为实施例3所制备得到的水凝胶生物组织粘合剂的创面闭合能力测试。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中对搅拌为采用IKA搅拌器进行搅拌，速率为800-1000rpm。
下述实施例中，所述透明质酸的数均分子量为37万。
下述实施例1-3的合成路线如图1所示，具体反应参数如表1所示。
表1制备不同苯硼酸修饰度的透明质酸衍生物(HA-3APBA)反应参数表
实施例1
(1)三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物的制备：
将透明质酸(0.50g，1.2mmol)以1％的浓度溶于50mL去离子水中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC.HCl(0.71g，3.7mmol)，N-羟基丁二酰亚胺NHS(0.43g，3.7mmol)，室温搅拌30min。搅拌后，再向反应液中加入三氨基苯硼酸3APBA(0.17g，1.2mmol)，将反应体系pH控制在5左右，在室温下反应16小时。反应完成后，将反应液转移到截留分子量为3500Da的透析袋中，在pH＝5的去离子水透析3天后冷冻干燥可得到苯基硼酸修饰的透明质酸衍生物(HA-3APBA①)。
该化合物经过1HNMR表征。将HA-3APBA①溶于D2O后，以TMS为内标测试其1H NMR谱图。化学位移7.44ppm-7.73ppm之间的峰为3APBA中苯环上质子的化学位移；而出现在1.99ppm的质子峰对应的是透明质酸主链上的甲基。证明成功制备了苯硼酸修饰的透明质酸衍生物(HA-3APBA①)，通过积分面积计算可知，其接枝率为10％。
(2)水凝胶生物组织粘合剂的制备：
将三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物(HA-3APBA①)配制成质量浓度为5％的水溶液，作为A溶液；调节A溶液pH＝9.4，涡旋1min，超声10min后，可得到。
实施例2
(1)三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物的制备：
将透明质酸(0.50g，1.2mmol)以1％的浓度溶于50mL去离子水中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(0.71g，3.7mmol)，N-羟基丁二酰亚胺NHS(0.43g，3.7mmol)，室温搅拌30min。搅拌后，再向反应液中加入三氨基苯硼酸3APBA(0.51g，3.7mmol)，将反应体系pH控制在5左右，在室温下反应16小时。反应完成后，将反应液转移到截留分子量为3500Da的透析袋中，在pH＝5的去离子水透析3天后冷冻干燥可得到三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物(HA-3APBA②)。
该化合物经过1HNMR表征。将HA-3APBA②溶于D2O后，以TMS为内标测试其1H NMR谱图。化学位移7.44ppm-7.73ppm之间的峰为3APBA中苯环上质子的化学位移；而出现在1.99ppm的质子峰对应的是透明质酸主链上的甲基。证明成功制备了苯硼酸修饰的透明质酸衍生物(HA-3APBA②)，通过积分面积计算可知，其接枝率为25％。
(2)水凝胶生物组织粘合剂的制备：
将三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物(HA-3APBA②)配制成质量浓度为5％的水溶液，作为A溶液；调节A溶液pH＝9.4，涡旋1min，超声10min后即可得到。
实施例3：
(1)三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物的制备：
将透明质酸(0.50g，1.2mmol)以1％的浓度溶于50mL去离子水中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC.HCl(0.71g，3.7mmol)，N-羟基丁二酰亚胺NHS(0.43g，3.7mmol)，室温搅拌30min。搅拌后，再向反应液中加入三氨基苯硼酸3APBA(0.85g，6.2mmol)，将反应体系pH控制在5左右，在室温下反应16小时。反应完成后，将反应液转移到截留分子量为3500Da的透析袋中，在pH＝5的去离子水透析3天后冷冻干燥可得到苯硼酸修饰的透明质酸衍生物(HA-3APBA③)。
该化合物经过1HNMR表征。将HA-3APBA③溶于D2O后，以TMS为内标测试其1H NMR谱图。图2所示HA-3APBA③的核磁共振氢谱图，化学位移7.44ppm-7.73ppm之间的峰为3APBA中苯环上质子的化学位移；而出现在1.99ppm的质子峰对应的是透明质酸主链上的甲基。证明成功制备了苯硼酸修饰的透明质酸衍生物(HA-3APBA③)，通过积分面积计算可知，其接枝率为34％。
(2)水凝胶生物组织粘合剂的制备：
将三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物(HA-3APBA③)配制成质量浓度为5％的水溶液，作为A溶液；调节A溶液pH＝9.4，涡旋1min，超声10min后，即可得到。
(3)水凝胶生物组织粘合剂的检测：
a.将步骤(2)制得的水凝胶生物组织粘合剂，利用场发射扫描电镜观察其形貌结构。由图3的扫描电镜照片可见，其内部呈三维网状结构并具有一定的取向性。这可能是由于该水凝胶是由单一组分组成的，并未产生向多交联、互穿网络(IPN)那样的网络结构。
b.将步骤(2)制得的水凝胶生物组织粘合剂进行流变学性能的测试，对其进行了在振荡模式下的时间(图4)和剪切速率扫描(图5)。其中时间扫描实验，温度设置为25℃，频率固定在1Hz，应变为1％，扫描范围为0-250s；剪切扫描实验，频率固定在1Hz，应变为1％，扫描范围为0-201/s。从图4中我们可以发现，在研究时间范围内，水凝胶的储存模量和损耗模量变化很小，这说明了水凝胶的稳定性较为优异；图5显示了粘度随着剪切速率的增加而下降的规律，在161/s剪切速率下，其粘度为322mm2/s，这说明了水凝胶具有优秀的可注射性。
c.将步骤(2)制得的水凝胶生物组织粘合剂进行自愈合实验。自愈合实验是将水凝胶切开后再在无外力的情况下放置在一起，1h后可以发现水凝胶能够很好的愈合在一起，证明具有优秀的自修复性能(图6)。
d.将实施例1-3中的步骤(2)制备水凝胶生物组织粘合剂(分别命名为Gel1、Gel2、Gel3)进行黏附测试实验，其中商业化的猪源纤维蛋白胶(Fibrin Glue)作为对照组。通过将粘合剂涂抹在猪皮组织上，可以发现随着取代度的上升，水凝胶生物组织粘合剂的黏附强度变大，并且远大于商用胶(图7)。
e.为检测步骤(2)制得水凝胶生物组织粘合剂的的细胞相容性，将水凝胶浸提液置于96孔板中培养，然后在每个孔板中以2*105的细胞密度将3T3细胞培养在水凝胶的表面，然后分别在1，2，3天进行细胞毒性的测试。此外对比了不同pH对细胞毒性的影响，从图8(从右至左依次是pH＝9.4、10、12)中可以看到，随着时间的推移，细胞增殖效果明显，存活率高。可见说明该水凝胶具有较好的细胞相容性。
f.为检测步骤(2)制得水凝胶生物组织粘合剂在止血方面的能力，本实施例进行了SD大鼠肝脏出血实验和断尾出血实验，评估了水凝胶生物组织粘合剂的止血时间和在止血周期内的出血量。肝脏出血实验：将SD大鼠麻醉后解剖使得肝脏暴露出来并在肝脏处戳孔使其流血，然后立刻将水凝胶生物组织粘合剂涂抹在流血处，记录止血时间和出血量。断尾出血实验：将SD大鼠尾部剪开一小段使其流血，按照肝脏出血实验的方法同样处理，记录止血实验和出血量。对照组为不处理、纱布处理和商业化的猪源纤维蛋白胶处理。本实施例选取了60s内止血情况作为对比，如图9(a)所示(从左到右依次是不处理、纱布、本发明的水凝胶生物组织粘合剂、商业化猪源纤维胶)，显然，用水凝胶生物组织粘合剂组处理的组，其止血效果要明显优于对照组。在断尾止血实验中，水凝胶生物组织粘合剂组的止血时间可以达到商业化粘合剂的水平(220s左右)(图9(b))，但是在止血时间内水凝胶生物组织粘合剂组的出血量只有商业化猪源纤维胶(Control)的一半左右(62.5mg)(图9(c))。在肝脏止血实验中，图中水凝胶生物组织粘合剂组的止血时间(80s)与止血时间内的出血量(74mg)均显著优于其余各组(图9(d)和图9(e))。这一系列结果均说明水凝胶生物组织粘合剂具有优异的止血能力，有着商用的潜力。
g.为检测步骤(2)制得水凝胶生物组织粘合剂在创面闭合方面的能力，本实施例进行了SD大鼠背部创面闭合实验。将SD大鼠麻醉，然后在背部开口，分别使用商业化猪源纤维蛋白胶、手术缝合线、水凝胶生物组织粘合剂进行创面闭合。图10(从上到下依次是水凝胶生物组织粘合剂、猪源纤维蛋白胶、手术缝合线)中可以发现，与商业粘合剂(猪源纤维蛋白胶)对比，水凝胶生物组织粘合剂组愈合情况显著占优并接近手术缝合线的恢复状况。这说明该水凝胶生物组织粘合剂有望替代手术缝合线用作伤口闭合方面。
实施例4
(1)三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物的制备：
同实施例3，苯硼酸接枝率为34％。
(2)水凝胶生物组织粘合剂的制备：
将HA-3APBA③配制成质量浓度为5％的水溶液，作为A溶液；调节A溶液pH＝12，涡旋1min，超声10min后，即可得到。
实施例5
(1)三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物的制备：
同实施例3，苯硼酸接枝率为34％。
(2)水凝胶生物组织粘合剂的制备：
将HA-3APBA③配制成质量浓度为10％的水溶液，作为A溶液；调节A溶液pH＝9.4，涡旋1min，超声10min后，即可得到。
实施例6
(1)三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物的制备：
同实施例2，苯硼酸接枝率为25％。
(2)水凝胶生物组织粘合剂的制备：
将三氨基苯硼酸修饰的透明质酸衍生物(HA-3APBA②)配制成质量浓度为3％的水溶液，作为A溶液；调节A溶液pH＝10，涡旋1min，超声10min后，即可得到。
实施例7
(1)4-羧基苯硼酸(4CPBA)修饰的壳聚糖衍生物的制备：
将4CPBA(385mg，2.32mmol)和EDC(445mg，2.32mmol)、NHS(267mg，2.32mmol)溶于水反应0.5h。然后将乙二醇壳聚糖(500mg，2.32mmol)以1％的浓度溶于50mL去离子水中。最后将两者混合，将反应体系pH控制在5左右，在室温下反应16小时。反应完成后，将反应液转移到截留分子量为3500Da的透析袋中，在pH＝5的去离子水透析3天后冷冻干燥可得到4羧基苯硼酸修饰的壳聚糖衍生物。
(2)水凝胶生物组织粘合剂的制备：
将4-羧基苯硼酸修饰的壳聚糖衍生物配制成质量浓度为5％的水溶液，作为A溶液；调节A溶液pH＝9.4，涡旋1min，超声10min后，即可得到。
实施例8
(1)氧化葡聚糖(ODEX)的制备：
将溶于100mL去离子水中的3.28g NaIO4逐滴添加至400mL葡聚糖(MW70000)水溶液中(1.25％g/mL)中。将混合物避光，并在室温下连续搅拌24小时。反应后，加入等摩尔量的乙二醇以淬灭未反应的NaIO4。将该混合物用去离子水彻底渗析(MWCO 3500)3天，并通过冻干获得纯产物。
(2)2氨基苯硼酸(2APBA)修饰的葡聚糖衍生物的制备：
将ODEX(0.5g，3.1mmol)与2APBA(0.4g，3.1mmol)溶于去离子水，控制总浓度为5％，在室温下反应24小时。反应完成后，将反应液转移到截留分子量为3500Da的透析袋中，在pH＝5的去离子水透析3天后冷冻干燥可得到2氨基苯硼酸修饰的葡聚糖衍生物。
(3)水凝胶生物组织粘合剂的制备：
将2-氨基苯硼酸修饰的壳聚糖衍生物配制成质量浓度为5％的水溶液，作为A溶液；调节A溶液pH＝9.4，涡旋1min，超声10min后，即可得到。
实施例9
(1)对醛基苯硼酸(4PBA-CHO)修饰的壳聚糖衍生物的制备：
将乙二醇壳聚糖(MW 100kDa)(500mg，2.32mmol)与4PBA-CHO(380mg，2.32mmol)溶于去离子水，控制总浓度为5％，在室温下反应24小时。反应完成后，将反应液转移到截留分子量为3500Da的透析袋中，在pH＝5的去离子水透析3天后冷冻干燥可得到对醛基苯硼酸修饰的壳聚糖衍生物。
(2)水凝胶生物组织粘合剂的制备：
将对醛基苯硼酸修饰的壳聚糖衍生物配制成质量浓度为5％的水溶液，作为A溶液；调节A溶液pH＝9.4，涡旋1min，超声10min后，即可得到。
实施例10
(1)4-羧基苯硼酸(4CPBA)修饰的葡聚糖衍生物的制备：
将4CPBA(1.54g，9.3mmol)、CDI(1.507g，9.3mmol)溶于无水DMSO，反应0.5h，然后在氮气氛围下将溶于无水DMSO的葡聚糖(0.5g，3.1mmol)溶液加入到上述反应液中。在室温下反应24小时。反应完成后，将反应液转移到截留分子量为3500Da的透析袋中，在pH＝5的去离子水透析3天后冷冻干燥可得到4羧基苯硼酸修饰的葡聚糖衍生物。
(2)水凝胶生物组织粘合剂的制备：
将4-羧基苯硼酸修饰的葡聚糖衍生物配制成质量浓度为5％的水溶液，作为A溶液；调节A溶液pH＝9.4，涡旋1min，超声10min后，即可得到。
本发明提供一种新型大分子衍生物及其制备方法和在生物组织粘合剂中的应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种大分子衍生物，其特征在于，由式I所示的苯基硼酸类化合物修饰大分子所得；
其中，
R1和R2分别独立地选自F，Cl，Br，OMe，NH2，COOH，NO2，CHO或H；
R3选自F，Cl，Br，OMe，NH2，COOH，NO2，CHO，H，苯基或B(OH)2；
其中，所述大分子为含有1，2-二醇基团、1，3-二醇基团或多醇羟基基团的化合物；
其中，式I所示的苯基硼酸类化合物通过式II所示的任意一种连接键修饰大分子；
其中，式II所示的连接键中的A端通过替代R1、R2和R3中任意一个基团与式I所示的苯基硼酸类化合物连接，B端与大分子连接；
其中，所述大分子衍生物中苯基硼酸类化合物的官能度为10％-50％。
2.权利要求1所述大分子衍生物在制备生物组织粘合剂中的应用。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述生物组织粘合剂的制备方法为将碱性的大分子衍生物溶液涡旋超声后，即得生物组织粘合剂。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述大分子衍生物溶液的溶剂为水或缓冲液。
5.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述大分子衍生物溶液的质量浓度为1％-10％。
6.根据权利要求3所述应用，其特征在于，调节大分子衍生物溶液的pH为7.0-12。
7.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述涡旋的时间为10s-110s。
8.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述超声的时间为5min-15min。
9.权利要求2-8中任意一项制备所得生物组织粘合剂在制备创面闭合材料中的应用。
10.权利要求2-8中任意一项制备所得生物组织粘合剂在制备止血材料中的应用。
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