CN103223190B - ε-聚赖氨酸-DOHA原位凝胶粘合材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸原位凝胶粘合材料及其制备方法。该原位凝胶粘合材料由葡聚糖醛和3,4-二羟苯基丙酸改性聚赖氨酸及水组成。其制备过程包括：合成3,4-二羟苯基丙酸改性的ε-聚赖氨酸，以PBS为溶剂配制ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸溶液；以PBS为溶剂配制葡聚糖醛溶液；将两种溶液于生理pH值条件下均匀混合形成原位凝胶。本发明优点在于，采用天然生物材料，成本低廉，过程简单，反应迅速可控，制得的材料具有良好的粘合性能、生物相容性和生物可降解性。作为生物医学组织粘合剂在组织粘合、神经吻合修复等领域具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸(DOHA)原位凝胶粘合材料及其制备方法，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
医用生物粘合剂近十几年来得到了迅猛地发展。传统的外科手术缝合治疗操作费时，极易发生组织的炎性反应、感染、增生、破裂，甚至出现组织器官的损伤、坏死和不愈合等后果。相比于手术缝合，医用生物粘合剂的优势在于可以减少伤口的发炎、感染、缺血坏死和黏连等问题，同时医用生物粘合剂使用方便、简单，成本低廉。传统医用粘合剂如氰基丙烯酸酯粘合剂的组织有毒性及剂量致癌性以及纤维蛋白粘合剂的低粘合强度等缺陷迫切需要研究者们开发合成一种新型的具有生物相容性、生物可降解性、性能稳定、粘附性强的组织粘合剂以解决目前的实际临床需求。
近年来，人们尝试利用粘性原位凝胶作为新型生物粘合剂，常见的制备方法有光交联、酶催化交联、Schiff碱反应等。光交联方法是在光引发剂的存在下，通过可见或紫外光照射含有不饱和双键的预聚物溶液，使预聚物形成化学交联的网络（Rickett TA, Amoozgar Z, Tuchek CA, et al. Biomacromolecules 2011, 12:57-65）。虽然凝胶时间较短，但是光交联反应所必需的光引发剂常常具有细胞毒性，导致被照射部位的细胞死亡（Fedorovich NE, Oudshoorn MH, Hennink WE, et al. Biomaterials 2009, 30:344-353）。酶催化交联方法利用含有可交联的酚羟基基团的天然或合成蛋白质/多肽，在辣根过氧化酶（HRP）和过氧化氢(H2O2)条件下形成化学交联网络(Park KM, Ko KS, Joung YK, et al. Journal of Materials Chemistry 2011, 21:13180-13187)。这种方法不可避免地涉及有毒小分子交联剂、H2O2等试剂的使用，水凝胶对基体的毒性不容忽视。Schiff碱反应由于反应条件温和、反应迅速可控，不涉及有毒小分子的加入及其他刺激性反应条件，适宜制备生物相容性较好的原位凝胶。现有的利用Schiff碱反应制备原位凝胶体系采用巯基化壳聚糖作为交联剂与葡聚糖醛反应形成交联网络，该凝胶反应迅速，具有一定的机械强度，但是凝胶粘性较差，且巯基极不稳定（Chen WL, Qadeer A, Zhang HW. Biomacromolecules 2011, 12:1428-1437）。
另一方面，受到强粘附性海洋贻贝类生物足丝分泌的粘性足丝蛋白（MAP）结构的启发，出现了商品化的生物粘合剂Cell-TAKTM。它是BD Bioscience公司直接从M.edulis中提取生产的天然贻贝粘附蛋白，然而其提取过程复杂、昂贵，难以满足实际需求。鉴于MAP中主要起粘附作用的特殊氨基酸（3,4-二羟基苯丙氨酸，DOPA）含有大量邻苯二酚基团，又出现了贻贝类仿生原位凝胶生物粘合剂。这些仿生凝胶的原材料常采用带有酚羟基基团修饰的聚乙二醇(PEG)分子（Lih E, Lee JS, Park KM, et al. Acta Biomaterialia 2012, 8:3261-3269）或是采用含有邻苯二酚基团的单体单元聚合物（Matos-Pérez CR, White JD, Wilker JJ, et al. Journal of the American Chemical Society 2012, 134:9498-9505）。不仅原材料制备过程复杂，可能会引入有毒小分子交联剂，且凝胶降解速率缓慢。葡聚糖广泛分布于真菌、细菌以及植物体内，是构成细胞壁的主要结构多糖。葡聚糖基凝胶具有良好的生物相容性和生物可降解性。ε-聚赖氨酸能够作用于细菌的细胞壁和细胞膜系统，抑制细菌代谢，且在人体内分解为赖氨酸，可完全被人体消化吸收。ε-聚赖氨酸带有的大量正电荷可参与到细胞活动，使细胞具有吸附、繁殖，分化和促神经轴突生长的作用。
采用含有邻苯二酚基团的3,4-二羟苯基丙酸（DOHA）修饰ε-聚赖氨酸侧链的方法模拟贻贝类生物足丝分泌的粘性足丝蛋白，通过Schiff碱反应制备贻贝类仿生原位凝胶生物粘合剂，这方面的原位凝胶及制备方法尚未见报道。3,4-二羟苯基丙酸改性ε-聚赖氨酸制备的原位凝胶生物粘合剂不仅具有贻贝蛋白粘附特性，并且可仿生天然细胞外基质的多糖/多肽的成份、结构及功能特征，在组织粘合、神经吻合修复等领域具有良好的应用前景。
发明内容
本发明目的在于提出一种ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸(DOHA)原位凝胶粘合材料及其制备方法。所述的原位凝胶具有性能稳定、交联迅速，以及出色的生物粘合性的特点，其制备方法过程简单。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸(DOHA)原位凝胶粘合材料，其特征在于：该原位凝胶粘合材料由下列组分组成，其中葡聚糖醛占凝胶总质量的百分数为7~20%,3,4-二羟苯基丙酸改性聚赖氨酸占凝胶总质量的百分数为5~15%，其余组分为水，该原位凝胶粘合材料对猪皮的粘合强度达到10.6kPa。
上述的ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸原位凝胶粘合材料制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）3,4-二羟苯基丙酸（DOHA）改性ε-聚赖氨酸的溶液制备：
(1)室温下将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)粉末和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)粉末溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）中，配制成含1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺浓度为0.03~0.20g/ml和含N-羟基琥珀酰亚浓度为3~25mg/ml的溶液，搅拌至形成澄清溶液；
(2)室温下将3,4-二羟苯基丙酸(DOHA)粉末溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）中，配制成1~20mg/ml的溶液，搅拌至形成澄清溶液；
(3)将步骤(1)制得的溶液与步骤(2)制得的溶液按照溶液体积比1:(1~5)混合，搅拌至形成澄清溶液；
(4)将数均分子量3600~4300的ε-聚赖氨酸粉末溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）中，配制成浓度为1~50mg/ml的溶液，搅拌至形成澄清溶液；
(5)将步骤(3)制得的溶液与步骤(4)制得的溶液按照溶液体积比(1~3):1混合，避光持续搅拌，在pH=5~6的去离子水中透析，冻干后制得取代度在4~20%的3,4-二羟苯基丙酸改性ε-聚赖氨酸；
(6)将步骤(5)制得的3,4-二羟苯基丙酸改性ε-聚赖氨酸粉末溶于pH值为7.2~7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）中，得到浓度为350~650mg/ml的3,4-二羟苯基丙酸改性ε-聚赖氨酸溶液；
2）葡聚糖醛溶液的制备：
采用葡聚糖氧化度为20~60%的葡聚糖醛溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）中，得到浓度为50~200mg/ml的葡聚糖醛溶液；
3）ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸原位凝胶的制备：
在25~37℃下，将步骤1）制得的3,4-二羟苯基丙酸改性ε-聚赖氨酸溶液和步骤2）制得的葡聚糖醛溶液按照溶液体积比1:(2~11)均匀混合，在50~900s内形成ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸原位凝胶粘合材料。
本发明具有以下的优点：制备条件温和，反应可控，制备过程简单，原材料均采用天然生物材料，成本低廉，简单易得。本发明提出的化学交联凝胶通过Schiff碱反应形成凝胶，最快可在50s内完成。通过改变组分（葡聚糖醛）的分子量和浓度，能够对原位凝胶形成速度以及凝胶的机械强度进行调节。通过改变组分（3,4-二羟苯基丙酸）的浓度，能够对原位凝胶的粘合强度进行调节。本发明提供的ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸原位凝胶，可仿生天然贻贝蛋白粘附特性，在水环境中展现出优异的粘附性能，对猪皮的粘合强度可达到10.6kPa。且交联过程中不添加任何小分子，具有良好的生物相容性和生物可降解性，可作为生物医学组织粘合剂应用于多种医学状况，如脑神经系统手术、骨外科手术、软骨和关节软骨的愈合、皮肤的粘合、胃肠道器官以及周围神经的吻合等。
附图说明
图1为实施例1葡聚糖醛溶液和ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸溶液的混合液尚未形成凝胶状态时的照片。
图2为实施例1葡聚糖醛溶液和ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸溶液的混合液形成凝胶状态时的照片。
具体实施方式
实施例1：
称取1g数均分子量100000的葡聚糖粉末溶解在80ml去离子水中，室温搅拌至完全溶解；称取790mg的NaIO4粉末溶解在25ml去离子水中，搅拌至完全溶解；将NaIO4溶液加入到葡聚糖溶液中，避光，以搅拌速率200rpm持续搅拌24h；向NaIO4和葡聚糖混合溶液中加入395mg的二甘醇，室温搅拌1h；反应完毕后，以去离子水为介质透析72h，冻干后制得氧化度为42%的葡聚糖醛。将葡聚糖醛样品溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液中，配制成浓度为200mg/ml的葡聚糖溶液；
称取1.5g数均分子量4000的ε-聚赖氨酸粉末溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液50ml中，在40℃~50℃搅拌至形成澄清溶液；称取1.2g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）粉末和140mg的N-羟基琥珀酰亚胺粉末溶解于20ml的pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液中，搅拌至澄清溶液；称取220mg的3,4-二羟苯基丙酸粉末溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液50ml中，搅拌直至形成澄清溶液；将3,4-二羟苯基丙酸溶液与ε-聚赖氨酸溶液混合,用1mol/L 的盐酸溶液调节反应混合溶液至pH=5~6。将混合溶液置于避光环境，在室温下以200rpm的速率搅拌12小时。反应结束后，将反应物在pH=6的环境中避光透析72h，冻干。制备的3,4-二羟苯基丙酸改性的聚赖氨酸取代度6%。将该产物溶液pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液中，配制成浓度为500mg/ml的ε-聚赖氨酸-DOHA溶液；
在37℃下，将9ml制得的葡聚糖醛溶液和3ml制得的ε-聚赖氨酸-DOHA溶液均匀混合，经50s形成13.4g的ε-聚赖氨酸-DOHA原位凝胶，该原位凝胶粘合材料对猪皮的粘合强度达到10.6kPa。
实施例2：
称取2g数均分子量70000的葡聚糖粉末溶解在160ml去离子水中，室温搅拌至完全溶解；称取1.8g的NaIO4粉末溶解在54ml去离子水中，搅拌至完全溶解；将NaIO4溶液加入到葡聚糖溶液中，避光，以搅拌速率200rpm持续搅拌24h；向NaIO4和葡聚糖混合溶液中加入790mg的二甘醇，室温搅拌1h；反应完毕后，以去离子水为介质透析72h，冻干后制得氧化度为45%的葡聚糖醛。将葡聚糖醛样品溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液中，配制成浓度为150mg/ml的葡聚糖溶液；
取1.5g数均分子量4000的ε-聚赖氨酸粉末溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液65ml中，在40℃~50℃搅拌至形成澄清溶液；称取2.3g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）粉末和280mg的N-羟基琥珀酰亚胺粉末溶解于26ml的pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液中，搅拌至澄清溶液；称取437mg的3,4-二羟苯基丙酸粉末溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液45ml中，搅拌直至形成澄清溶液；将3,4-二羟苯基丙酸溶液与ε-聚赖氨酸溶液混合,用1mol/L 的盐酸溶液调节反应混合溶液至pH=5~6。将混合溶液置于避光环境，在室温下以200rpm的速率搅拌12小时。反应结束后，将反应物在pH=6的环境中避光透析72h，冻干。制备的3,4-二羟苯基丙酸改性的聚赖氨酸取代度11%。将该产物溶液pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液中，配制成浓度为540mg/ml的ε-聚赖氨酸-DOHA溶液；
在37℃下，将0.4ml制得的葡聚糖醛溶液和0.1ml制得的ε-聚赖氨酸-DOHA溶液均匀混合，经75s形成613mg的ε-聚赖氨酸-DOHA原位凝胶，该原位凝胶粘合材料对猪皮的粘合强度达到7.4kPa。
实施例3：
称取3g数均分子量40000的葡聚糖粉末溶解在240ml去离子水中，室温搅拌至完全溶解；称取2.4g的NaIO4粉末溶解在76ml去离子水中，搅拌至完全溶解；将NaIO4溶液加入到葡聚糖溶液中，避光，以搅拌速率200rpm持续搅拌24h；向NaIO4和葡聚糖混合溶液中加入1.2g的二甘醇，室温搅拌1h；反应完毕后，以去离子水为介质透析72h，冻干后制得氧化度为48%的葡聚糖醛。将葡聚糖醛样品溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液中，配制成浓度为180mg/ml的葡聚糖溶液；
取1.5g数均分子量4000的ε-聚赖氨酸粉末溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液60ml中，在40℃~50℃搅拌至形成澄清溶液；称取3.5g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）粉末和415mg的N-羟基琥珀酰亚胺粉末溶解于40ml的pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液中，搅拌至澄清溶液；称取655mg的3,4-二羟苯基丙酸粉末溶解于pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液40ml中，搅拌直至形成澄清溶液；将3,4-二羟苯基丙酸溶液与ε-聚赖氨酸溶液混合,用1mol/L 的盐酸溶液调节反应混合溶液至pH=5~6。将混合溶液置于避光环境，在室温下以200rpm的速率搅拌12小时。反应结束后，将反应物在pH=6的环境中避光透析72h，冻干。制备的3,4-二羟苯基丙酸改性的聚赖氨酸取代度19%。将该产物溶液pH=7.2~7.4的磷酸盐缓冲液中，配制成浓度为630mg/ml的ε-聚赖氨酸-DOHA溶液；
在37℃下，将4ml制得的葡聚糖醛溶液和1.5ml制得的ε-聚赖氨酸-DOHA溶液均匀混合，经367s形成7.1g的ε-聚赖氨酸-DOHA原位凝胶，该原位凝胶粘合材料对猪皮的粘合强度达到6.9kPa。
Claims (2)
1.一种ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸的原位凝胶粘合材料，其特征在于：该原位凝胶粘合材料由下列组分组成，其中氧化度为20 
60%的葡聚糖醛占凝胶总质量的百分数为7
20%,3,4-二羟苯基丙酸改性聚赖氨酸占凝胶总质量的百分数为5
15%，其余组分为pH=7.2
7.4的磷酸盐缓冲液，该原位凝胶粘合材料对猪皮的粘合强度达到10.6kPa。
2.一种按权利要求1所述的ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸原位凝胶粘合材料制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）3,4-二羟苯基丙酸改性的ε-聚赖氨酸的溶液制备：
(1)室温下将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺粉末和N-羟基琥珀酰亚胺粉末溶解于pH=7.2
7.4的磷酸盐缓冲液中，配制成含1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺浓度为0.03
0.20g/ml和含N-羟基琥珀酰亚浓度为3
25mg/ml的溶液，搅拌至形成澄清溶液；
(2)室温下将3,4-二羟苯基丙酸粉末溶解于pH=7.27.4的磷酸盐缓冲液中，配制成1
20mg/ml的溶液，搅拌至形成澄清溶液；
(3)将步骤(1)制得的溶液与步骤(2)制得的溶液按照溶液体积比1:(1
5)混合，搅拌至形成澄清溶液；
(4)将数均分子量3600
4300的ε-聚赖氨酸粉末溶解于pH=7.2
7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）中，配制成浓度为150mg/ml的溶液，搅拌至形成澄清溶液；
(5)将步骤(3)制得的溶液与步骤(4)制得的溶液按照溶液体积比(1
3):1混合，避光持续搅拌，在pH=5
6的去离子水中透析，冻干后制得取代度在420%的3,4-二羟苯基丙酸改性的聚赖氨酸；
(6)将步骤(5)制得的3,4-二羟苯基丙酸改性的聚赖氨酸粉末溶于pH值为7.2
7.4的磷酸盐缓冲液中，得到浓度为350
650mg/ml的3,4-二羟苯基丙酸改性ε-聚赖氨酸溶液；
2）葡聚糖醛溶液的制备：
采用葡聚糖氧化度为20
60%的葡聚糖醛溶解于pH=7.2
7.4的磷酸盐缓冲液中，得到浓度为50200mg/ml的葡聚糖醛溶液；
3）ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸原位凝胶的制备：
在25
37℃下，将步骤1）制得的3,4-二羟苯基丙酸改性的聚赖氨酸溶液和步骤2）配制的葡聚糖醛溶液按照溶液体积比1:(2
11)的比例均匀混合，在50900s内形成ε-聚赖氨酸-3,4-二羟苯基丙酸原位凝胶粘合材料。
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