CN111359011A - 一种提升酰胺化反应用于制备蛋白质生物墨水的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种提升酰胺化反应用于制备蛋白质生物墨水的方法。该方法包括：碳酸盐/碳酸氢盐缓冲溶液的制备，甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料制备，蛋白质生物墨水制备。该方法操作简单、便捷可行，使用动物来源的蛋白质和甲基丙烯酸酐为原料，来源广泛，免疫原性低，组织相容性良好同时具有广泛的信号位点，可以与生物大分子特异性结合，能够引导细胞、黏附增殖和分化。

Description

一种提升酰胺化反应用于制备蛋白质生物墨水的方法
技术领域
本发明属于生物墨水制备领域，特别涉及一种提升酰胺化反应用于制备蛋白质生物墨水的方法。
背景技术
由于各种外伤、疾病以及年龄增长等因素，组织和器官缺损逐渐成为一种常见的现象，例如皮肤烧伤和乳房切除等。
现有的组织修复方法包括，植入可降解的天然或人工材料、填充和固定永久假体或添加细胞材料复合物。这些材料往往在化学成分上和人体组织差异极大，不利于细胞增殖粘附，同时容易引起排异反应以及形成纤维组织；力学上与缺损部位不匹配，形状也存在巨大差异。因此开发化学组成、力学以及形状上能匹配组织缺损的技术具有巨大的潜在应用前景。
目前来源于动物的蛋白质生物材料是制备功能性的生物材料的极有吸引力的候选者，因为这些蛋白往往具有天然细胞外基质相同的化学成分，同时免疫原性低，组织相容性良好同时具有广泛的信号位点，可以与生物大分子特异性结合，能够引导细胞、黏附增殖和分化，在组织修复方面具有广阔前景。
目前研究较多的蛋白质生物材料包括：胶原蛋白、明胶和脱细胞基质。胶原蛋白是人体内含量最丰富的蛋白质，是结缔组织的主要成分，占动物体蛋白含量的1/3左右。它来源广泛且具有低免疫原性，良好的生物相容性和可降解性，被广泛用作医用生物材料。明胶是一种很有吸引力的生物材料，它是通过部分水解胶原蛋白而获得的它具有生物相容性、可生物降解性，适用于多种细胞类型。明胶可以通过RGD(Arg-Gly-Asp)基序提供足够的细胞粘附，在细胞增殖、功能和分化中发挥重要作用。此外，由于芳香基团的减少，明胶的免疫原性低于胶原。脱细胞基质是天然组织进行脱细胞处理，去除可溶性蛋白和细胞成分后的产品，成分主要是胶原和弹性蛋白，保存了原本的三维纳米结构，含有一定生长因子，同时具有组织特异性和较低的免疫原性，在组织工程研究和组织修复领域具有的极大价值。
甲基丙烯酸酐是一种最常用的用于蛋白质改性的化学品，其改性产品可实现快速均匀的原位固化，可应用于各种生物应用。生物墨水是蛋白质生物材料应用的一种具体形式，目前将该种材料使用甲基丙烯酸修饰以获得生物墨水原材料，但反应接枝率较低，无法提供足够的光敏基团用于交联反应，导致后期力学差，塑形困难，这极大地限制了其作为生物墨水的应用。
因此，通过化学方法提高蛋白质生物材料与甲基丙烯酸酐的反应程度，从而提高光敏基团的接枝率，对于脱细胞基质的应用具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种提升酰胺化反应用于制备蛋白质生物墨水的方法，以克服现有技术中蛋白质生物材料上甲基丙烯酸接枝率不高的缺陷。
本发明提供一种提升酰胺化反应用于制备蛋白质生物墨水的方法，包括以下步骤：
(1)将碳酸盐和碳酸氢盐以质量比3-4:5-7加入蒸馏水中，得到0.8-1.2M的碳酸盐/碳酸氢盐缓冲溶液；
(2)将含有氨基的蛋白质材料溶于溶剂，调节pH值为7.0-8.0，加入步骤(1)中碳酸盐/碳酸氢盐缓冲溶液，然后滴加甲基丙烯酸酐，酰胺化反应，透析，冷冻，冷冻干燥，得到甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料，其中含有氨基的蛋白质材料、碳酸盐/碳酸氢盐缓冲溶液和甲基丙烯酸酐的质量比为8:11.5:5.2；
(3)将步骤(2)中甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料溶于溶剂，加入光引发剂、热引发剂或者与甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料发生化学交联的其他材料，得到蛋白质生物墨水。
所述步骤(1)中碳酸盐和碳酸氢盐为碳酸钠和碳酸氢钠或者碳酸钾和碳酸氢钾。
所述步骤(2)中含有氨基的蛋白质材料来源于动物组织。
所述动物组织包括但不限于皮肤、软骨、肺、瓣膜、小肠、大肠、大脑、脑干、心脏或韧带。
所述步骤(2)中含有氨基的蛋白质材料包括脱细胞基质、胶原或明胶。
所述步骤(2)中溶剂为水或者水相溶液。
所述步骤(2)中溶剂包括酶溶液、酸溶液或者碱溶液。
所述步骤(2)中酰胺化反应温度为室温，酰胺化反应时间为12h-24h。
所述步骤(2)中透析为：使用截留分子量为14K透析袋在去离子水中透析三天，每天换水三次。
所述步骤(2)中冷冻温度为-80℃。
所述步骤(2)中甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料在生物打印时所使用的成胶方式包括光交联、热交联或与其他材料的化学交联。
所述步骤(3)中溶剂为水或者胃蛋白酶的溶液。
所述步骤(3)中光引发剂包括：2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦或者2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮。
所述步骤(3)中热引发剂包括偶氮类引发剂、有机过氧化物引发剂或无机过氧化物引发剂。
所述步骤(3)中与甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料发生化学交联的其他材料为可以发生迈克尔加成反应或者加成反应的化合物。
所述步骤(3)中与甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料发生化学交联的其他材料包括含巯基或者二硫键的氨基酸、蛋白质或者含有不饱和键的高分子。
所述与甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料发生化学交联的其他材料包括巯基封端的聚乙二醇(4-ARM-PEG-SH、6-ARM-PEG-SH或8-ARM-PEG-SH)、巯基化壳聚糖、巯基化透明质酸、马来酸酐或其衍生物修饰的PEG(PEGMA)、或者由甲硫氨酸，半胱氨酸，胱氨酸中一种或多种参与的蛋白质。
所述步骤(3)中蛋白质生物墨水可以与细胞混合制备生物墨水。
所述细胞包括但不限于：干细胞、软骨细胞、皮肤细胞、IPS细胞或者心肌细胞。
本发明还提供一种上述方法制备得到的蛋白质生物墨水。
本发明还提供一种上述方法制备得到的蛋白质生物墨水的应用。
本发明通过添加碳酸盐/碳酸氢盐的缓冲液，调节反应体系的酸碱度(pH)，使体系始终维持在碱性(7.5-9.0)，使酸酐随着反应的进行不断水解，平衡氨基质子化和酸酐水解，从而提升酰胺化反应程度。
有益效果
(1)本发明操作简单、便捷可行，使用动物来源的蛋白质和甲基丙烯酸酐为原料，来源广泛，免疫原性低，组织相容性良好同时具有广泛的信号位点，可以与生物大分子特异性结合，能够引导细胞、黏附增殖和分化。
(2)本发明制备的脱细胞基质生物墨水具有良好的流动性，具有光交联或者同时具有热交联和光交联的特点，能原位快速且均匀地成胶。
(3)本发明制备的脱细胞基质生物墨水的交联度，较常规方法制备的脱细胞基质生物墨水，具有更高的交联度，有望成为理想的组织工程支架，在软组织修复和填充方面具有更广阔的应用前景。
附图说明
图1是本发明制备的甲基丙烯酸酐修饰的脱细胞基质的实体图。
图2是本发明实施例3和4中不同浓度的碳酸钠和碳酸氢钠缓冲溶液制备的甲基丙烯酸酐修饰的脱细胞基质和脱细胞基质(记为ddECM)的氢谱核磁图。
图3是本发明实施例1中生物墨水光交联前后的实体图，其中左图为交联前，右图为交联后。
图4是本发明实施例1中生物墨水热交联前后的实体图，其中左图为交联前，右图为交联后。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实验所用主要试剂：碳酸钠、碳酸氢钠来源于国药集团化学试剂有限公司；甲基丙烯酸酐来源于上海麦克林生化科技有限公司；胃蛋白酶来源于西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司；盐酸来源于上海沪试化工有限公司。
实施例1
(1)配制2M的碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液，在50ml蒸馏水中加入3.18g碳酸钠和5.86g碳酸氢钠。
(2)称取胃蛋白酶溶于0.01mol/L的HCl溶液，浓度为1mg/ml。称取脱细胞基质溶于上述溶液，浓度为15mg/ml，室温搅拌18h，搅拌速率为300r/min，随后调节pH值为7.5，再加入上述溶液1/7体积的碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液，使溶液中碳酸钠/碳酸氢钠浓度为0.25M，随后滴加甲基丙烯酸酐(甲基丙烯酸酐与脱细胞基质重量比为0.5ml/g)，室温酰胺化反应12h，随后使用截留分子量为14K透析袋在去离子水中透析三天，每天换水三次，-80℃冷冻，然后冷冻干燥，得到甲基丙烯酸修饰的脱细胞基质粉末。
(3)将浓盐酸加入PBS缓冲液，配制出浓度为0.01mol/L的盐酸溶液，随后将胃蛋白酶加入盐酸溶液，使胃蛋白酶浓度为1mg/ml，按15mg/ml浓度配制甲基丙烯酸修饰的脱细胞基质粉末的胃蛋白酶的盐酸溶液，加入氢氧化钠调节pH为7.5，向其中加入25mg光引发剂I2959，搅拌均匀。将细胞消化后离心，倒出液体随后加入适量培养基配置成5*106cell/ml密度的细胞培养基，按照5*105cell/ml L929细胞培养基溶于调节好PH的脱细胞基质溶液，制得生物墨水。
(4)取一定量的生物墨水置于玻璃小瓶内，用功率10w波长为365nm的光源照射30s-60s即可固化成型。
图3表明：制备的脱细胞基质生物墨水具有光交联性质，可在365nm的紫外光照射下固化成胶。
实施例2
生物墨水制备方法与实施例1相同，取5ml上述生物墨水，置于37℃二氧化碳培养箱，半小时后，生物墨水能固化成胶。
图4表明：制备的脱细胞基质生物墨水具有热交联性质，可在37℃恒温箱中固化成胶。
实施例3
根据实施例1，步骤(2)中再加入上述溶液1/3体积的碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液，使溶液中碳酸钠/碳酸氢钠浓度为0.5M，其余均与实施例1相同，得到甲基丙烯酸修饰的脱细胞基质粉末(记为ddMA-0.5CB)，通过核磁数据积分得到其接枝率为15.1％。
实施例4
根据实施例1，步骤(2)中再加入上述溶液相同体积的碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液，使溶液中碳酸钠/碳酸氢钠浓度为1.0M，其余均与实施例1相同，得到甲基丙烯酸修饰的脱细胞基质粉末(记为ddMA-1.0CB)，通过核磁数据积分得到其接枝率为22.3％。
图2表明：通过H-NMR核磁图(溶剂为D2O)对比，甲基丙烯酸酐修饰的脱细胞基质图谱相对于脱细胞基质图谱，在6.2ppm(b)和5.7ppm(a)出现了新的峰，为甲基丙烯酸酐与脱细胞基质中胶原结合的产生的峰，表明成功制备了甲基丙烯酸酐修饰的脱细胞基质。

Claims (10)

1.一种提升酰胺化反应用于制备蛋白质生物墨水的方法，包括以下步骤：
(1)将碳酸盐和碳酸氢盐以质量比3-4:5-7加入蒸馏水中，得到0.8-1.2M的碳酸盐/碳酸氢盐缓冲溶液；
(2)将含有氨基的蛋白质材料溶于溶剂，调节pH值为7.0-8.0，加入步骤(1)中碳酸盐/碳酸氢盐缓冲溶液，然后滴加甲基丙烯酸酐，酰胺化反应，透析，冷冻，冷冻干燥，得到甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料，其中含有氨基的蛋白质材料、碳酸盐/碳酸氢盐缓冲溶液和甲基丙烯酸酐的质量比为8:11.5:5.2；
(3)将步骤(2)中甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料溶于溶剂，加入光引发剂、热引发剂或者与甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料发生化学交联的其他材料，得到蛋白质生物墨水。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中碳酸盐和碳酸氢盐为碳酸钠和碳酸氢钠或者碳酸钾和碳酸氢钾。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中含有氨基的蛋白质材料来源于动物组织；含有氨基的蛋白质材料包括脱细胞基质、胶原或明胶；溶剂包括酶溶液、酸溶液或者碱溶液。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中酰胺化反应温度为室温，酰胺化反应时间为12h-24h。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中溶剂为水或者胃蛋白酶的溶液；热引发剂包括偶氮类引发剂、有机过氧化物引发剂或无机过氧化物引发剂。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中光引发剂包括：2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦或者2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中与甲基丙烯酸修饰的蛋白质材料发生化学交联的其他材料包括含巯基或者二硫键的氨基酸、蛋白质或者含有不饱和键的高分子。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中蛋白质生物墨水可以与细胞混合制备生物墨水。
9.一种如权利要求1所述方法制备得到的蛋白质生物墨水。
10.一种如权利要求1所述方法制备得到的蛋白质生物墨水的应用。
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