CN108341976B - 基于点击化学的甲基丙烯化基质材料的衍生物及合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于材料化学和生物医学领域，具体涉及一种基于无铜催化点击化学的甲基丙烯化基质材料的衍生物及其合成方法和应用。本发明提供了一种基于点击化学的甲基丙烯化基质材料的衍生物，将炔基或叠氮基团分别引入到甲基丙烯酰化的基质材料上得到的两种衍生物。这两种材料不仅能够分别在光引发的自由基聚合作用下共价交联形成水凝胶，还可以将这两种材料的水溶液按一定比例简单共混形成水凝胶。并且，与自愈合水凝胶类似，利用光引发自由基聚合的方法分别将这两种材料制备成水凝胶，还可以通过水凝胶表面的炔基和叠氮基团发生点击化学反应，使这两种水凝胶能够在表面粘合。
Description
技术领域
本发明属于材料化学和生物医学领域，具体涉及一种基于无铜催化点击化学的甲基丙烯化基质材料的衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
水凝胶是一种亲水性聚合物的网状结构交联体系。由于基于天然聚合物(如明胶)的水凝胶具有较好的生物相容性、低免疫反应和结构中潜在的生物活性基序列等优点，已经广泛地被研发用于再生医学、药物递送和组织粘附等，还可被设计用于组装细胞外基质，为细胞生长和组织的形成提供三维支撑，已被广泛地应用于3D细胞培养。明胶是一种源于天然胶原蛋白的水解产物的蛋白质材料。其中，明胶衍生物——甲基丙烯酰化的明胶(gelatin Methacrylate，GelMA)是医学3D打印中的重要“墨汁”，包含有大量的甲基丙烯酰胺基团和少量的甲基丙烯酸酯基团，在光引发的自由基聚合作用(紫外光照射和光引发剂)下，能够共价交联形成水凝胶并且含有大量的能够促进细胞粘附的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列，有利于细胞重塑。近些年来，由于点击化学反应的反应活性高、敏感性高和温和的反应条件，具有良好的反应动力学性质且生物相容性好，是连接两种或两种以上功能性基团或分子的重要手段，已经广泛的应用于生物标记，生物材料的修饰合成和水凝胶的制备。
本发明集明胶、光引发聚合反应和点击化学反应的优势于一身，设计并合成了基于点击化学的甲基丙烯化明胶衍生物。该生物材料是将环辛炔或叠氮基团分别引入到甲基丙烯酰化的明胶上得到的两种明胶衍生物。由于这两种材料中含有双键，所以能够分别在自由基聚合作用下共价交联形成水凝胶，也可以将这两种材料的水溶液按一定比例简单共混通过环辛炔和叠氮基团发生点击化学反应形成水凝胶。另外，与自愈合水凝胶类似，利用光引发自由基聚合的方法分别将这两种材料制备成水凝胶，还可以通过水凝胶表面的环辛炔和叠氮基团发生点击化学反应，使这两种水凝胶能够在表面粘合。此外，这两种材料与光引发剂共混形成水凝胶后，再通过紫外光照射，其内部的甲基丙烯基可发生自由基聚合交联，从而有效地提高了凝胶的交联度，增强其力学性能。本发明所提供的一种基于点击化学的甲基丙烯化明胶，可作为新型水凝胶药物载体，也为基于水凝胶的生物3D打印提供了新的材料，在生物3D打印领域有潜在的应用前景。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种甲基丙烯化基质材料的衍生物；其中所述甲基丙烯化基质材料的部分或全部活性基团上的H被COR1取代，所述的活性基团为氨基或羟基；R1为带有炔基的基团或带有叠氮的基团；所述甲基丙烯化基质材料为甲基丙烯化明胶、甲基丙烯化透明质酸、甲基丙烯化壳聚糖、甲基丙烯化海藻酸或甲基丙烯化葡聚糖。
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述甲基丙烯化基质材料为甲基丙烯化明胶或甲基丙烯化壳聚糖。
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述COR1对甲基丙烯化基质材料的取代度为1～99％。
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为-H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为带有炔基的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
更进一步的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
更优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，R1为
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为带有叠氮的基团。
更优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为
其中，R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为
甲基丙烯化明胶的衍生物，其中，甲基丙烯化明胶的部分或全部活性基团上的H被COR1取代，所述的活性基团为氨基；R1为带有炔基的基团或带有叠氮的基团。
优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，所述COR1对甲基丙烯化明胶的取代度为1～99％。
优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
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其中，X为NH或O，n、m为1～20。
优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，所述R1为带有炔基的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
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其中，X为NH或O，n、m为1～20。
进一步的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
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其中，X为NH或O，n、m为1～20。
更进一步的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，R1为
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的明胶中，所述R1为带有叠氮的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化基质材料的明胶中，所述R1为
其中，R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，R1为
甲基丙烯化壳聚糖的衍生物，其中，甲基丙烯化壳聚糖的部分或全部活性基团上的H被COR1取代，所述的活性基团为氨基；R1为带有炔基的基团或带有叠氮的基团。
优选的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述COR1对甲基丙烯化明胶的取代度为1～99％。
优选的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
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R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
优选的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为带有炔基的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
进一步的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
更进一步的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，R1为
优选的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为带有叠氮的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为
其中，R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，R1为
本发明还提供了上述甲基丙烯化基质材料的衍生物的合成方法，包括以下步骤：将甲基丙烯化基质材料溶于溶剂中，加入活化的带有炔基或叠氮物质，加入催化剂于0～100℃下搅拌反应24～72h，透析袋透析，离心取上清液，冻干即得甲基丙烯化基质材料的衍生物；所述催化剂为有机碱或无机碱；所述活化的带有炔基或叠氮物质为化合物
其中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
优选的，上述合成方法中，所述甲基丙烯化基质材料的制备方法为：将基质材料(如明胶、透明质酸、壳聚糖、海藻酸或葡聚糖)与甲基丙烯酸酐溶解到碳酸钠与碳酸氢钠的缓冲溶液中，50℃下加热反应3h，透析冻干得到甲基丙烯化基质材料(如甲基丙烯化明胶、甲基丙烯化透明质酸、甲基丙烯化壳聚糖、甲基丙烯化海藻酸或甲基丙烯化葡聚糖)。
优选的，上述合成方法中，所述化合物
的制备方法为：将带有炔基或叠氮物质的化合物(R1COOH)与缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺溶于溶剂中反应制备得到上述活化的带有炔基或叠氮物质。
优选的，上述合成方法中，所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和碳酸钠或碳酸钾中的任意一种。
优选的，上述合成方法中，所述甲基丙烯化基质材料与带有炔基或叠氮物质的添加比例无特殊限定。
优选的，上述合成方法中，所述溶剂为水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水与二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺的任意比例的混合溶剂。
优选的，上述合成方法中，当甲基丙烯化基质材料为甲基丙烯化壳聚糖时，在溶剂中加入适量的酸。所述的酸为常用的酸，如醋酸、盐酸、硫酸等。
本发明还提供了一种由含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物制备得到的水凝胶。制备方法为：将含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，在光引发下形成水凝胶即可。优选的，所述甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液的浓度为每2～20mg溶于100μL溶剂中。
本发明还提供了一种由含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物制备得到的水凝胶。制备方法为：将含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，在光引发下形成水凝胶即可。优选的，所述甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液的浓度为每2～20mg溶于100μL溶剂中。
本发明还提供了一种水凝胶，由含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物和含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物制备得到。
具体的，上述水凝胶，由含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物和含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物分别配制成溶液，两溶液混合使炔基和叠氮发生点击化学反应制备而成；或两溶液分别制备得到凝胶，两块凝胶接触使炔基和叠氮发生点击化学反应制备而成。
本发明还提供了上述水凝胶的制备方法，采用以下三种制备方法中的任意一种：
方法一：将含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，各溶液分别在光引发下发生自由基聚合反应形成水凝胶，然后将两块成型的水凝胶浸泡在溶剂中充分接触，凝胶表面的炔基与叠氮发生环加成反应形成水凝胶。
优选的，上述制备方法一中，所述光引发采用的光引发剂为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐。
优选的，上述制备方法一中，所述含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物和含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物溶液浓度均为2～20％。每2～20mg的物质与100μL配制而成。
进一步的，上述制备方法一中，所述含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物溶液与含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物溶液混合体积比为1～10︰10～1。
方法二：将含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，再与光引发剂混合通过炔基与叠氮发生环加成反应形成水凝胶；上述水凝胶于紫外灯下照射下引发碳碳双键发生自由基聚合反应进行二次交联得交联度增加水凝胶。
优选的，上述制备方法二中，所述光引发采用的光引发剂为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐。
优选的，上述制备方法二中，所述含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物和含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物溶液浓度均为2～20％。每2～20mg的物质与100μL配制而成。
进一步的，上述制备方法二中，所述含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物溶液与含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物溶液混合体积比为1～10︰10～1。
方法三：将含炔基的的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，含叠氮的的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，将两者混合后通过炔基与叠氮发生环加成反应即点击化学反应制备水凝胶。
优选的，上述制备方法三中，所述含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物和含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物溶液浓度均为2～20％。每2～20mg的物质与100μL配制而成。
进一步的，上述制备方法三中，所述含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物溶液与含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物溶液混合体积比为1～10︰10～1。
本发明的意义在于：本发明合成的甲基丙烯化基质材料的衍生物能够在光引发下自由基聚合形成水凝胶，带有叠氮或炔基的水凝胶能够通过非自由基聚合方式(如点击化学)交联连接起来，从而能够简便、快速地得到目标凝胶；并且，本发明也能够在光引发下自由基还能将两种方式结合形成交联度增加的水凝胶，从而有效地提高了凝胶的交联度，进而增强了其力学性能。该生物材料可作为新型水凝胶药物载体，也为基于水凝胶的生物3D打印提供了新的材料，在药物递送和生物3D打印研究领域中有潜在的应用前景。
附图说明
图1甲基丙烯化明胶结构示意图
图2甲基丙烯化明胶的衍生物结构示意图
图3带炔基的甲基丙烯化明胶的衍生物结构示意图
图4带叠氮的甲基丙烯化明胶的衍生物结构示意图
图5为引入环辛炔基团或叠氮基团的甲基丙烯化明胶的衍生物的制备方法示意图；
图6为图3所示的衍生物的核磁氢谱图(D2O)，表明了环辛炔基团成功引入到甲基丙烯酰化的明胶上；
图7为图4所示的衍生物的核磁氢谱图(D2O)，表明了叠氮基团成功引入到甲基丙烯酰化的明胶上；
图8为图3所示衍生物、图4所示衍生物和图3所示衍生物与图4所示衍生物共混成胶图。(a)为图3所示衍生物在光引发的自由基聚合作用形成水凝胶；(b)为图4所示衍生物在光引发的自由基聚合作用形成水凝胶；(c)为图3所示衍生物与图4所示衍生物共混形成水凝胶；
图9为通过方法一制备新型水凝胶的技术路线示意图；
图10为通过方法二制备新型水凝胶的技术路线示意图；
图11甲基丙烯化壳聚糖结构示意图；
图12带炔基的甲基丙烯化壳聚糖的衍生物的结构示意图；
图13带叠氮的甲基丙烯化壳聚糖的衍生物的结构示意图；
图14带炔基的甲基丙烯化壳聚糖的衍生物与带叠氮的甲基丙烯化壳聚糖的衍生物制备水凝胶的技术线路示意图。
图15为图12所示的衍生物的核磁氢谱图(D2O)，表明了环辛炔基团成功引入到甲基丙烯酰化的壳聚糖上；
图16为图13所示的衍生物的核磁氢谱图(D2O)，表明了叠氮基团成功引入到甲基丙烯酰化的壳聚糖上；
图17为图12所示衍生物、图13所示衍生物和图12所示衍生物与图13所示衍生物共混成胶图。(a)为图12所示衍生物在光引发的自由基聚合作用形成水凝胶；(b)为图13所示衍生物在光引发的自由基聚合作用形成水凝胶；(c)为图12所示衍生物与图13所示衍生物共混形成水凝胶。
具体实施方式
甲基丙烯化基质材料的衍生物，其中所述甲基丙烯化基质材料的部分或全部活性基团上的H被COR1取代，所述的活性基团为氨基或羟基；R1为带有炔基的基团或带有叠氮的基团；所述甲基丙烯化基质材料为甲基丙烯化明胶、甲基丙烯化透明质酸、甲基丙烯化壳聚糖、甲基丙烯化海藻酸或甲基丙烯化葡聚糖。
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述COR1对甲基丙烯化基质材料的取代度为1～99％。
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为-H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为带有炔基的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
更进一步的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
其中，X独立的为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，R1为
优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为带有叠氮的基团。
更优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，所述R1为
其中，R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化基质材料的衍生物中，
A、甲基丙烯化明胶的衍生物，其中，R1为带有炔基的基团或带有叠氮的基团：
明胶(gelatin)别名为明胶、全力丁，没有固定的结构和相对分子量，由动物的皮、骨、软骨、韧带、肌膜等含有的胶原蛋白，经部分水解后得到的高分子多肽的高聚化合物。在明胶的组成中，除了16％(质量)以下的水分和微量无机盐外，蛋白质含量占82％(质量)以上。组成明胶的蛋白质有18种氨基酸。
由于明胶没有固定的结构和相对分子量，图1可视作甲基丙烯化明胶的示意图，图2可视作本发明甲基丙烯化明胶的衍生物的示意图。图1、2其中的条带可视作明胶的主体结构，其中的氨基、羧基可视作甲基丙烯化明胶上有活性基团氨基、羧基，氨基或羧基的连接方式并非如图所示，个数也并非如图所示。甲基丙烯化明胶上的氨基或羧基的个数应该是大量的，甲基丙烯酰胺基团个数也是大量的，有相对少量的甲基丙烯酸酯基团。
条带部分为：
其中R为氨基酸或含有以下氨基酸所组成的多肽；为丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨基酸、甘氨酸、组氨酸、羟赖氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，所述R1为带有炔基的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为-H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
进一步的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，R1为
更进一步的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，R1为
最优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物，R1为
其结构示意图如图3所示。
优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，所述R1为带有叠氮的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物中，所述R1为
其中，R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物，R1为
其结构示意图如图4所示。
B、甲基丙烯化透明质酸的衍生物，结构式如下所示：
其中，R1独立的为带有炔基的基团或带有叠氮的基团。a、b代表重复单元的个数。
优选的，上述甲基丙烯化透明质酸的衍生物中，所述R1为带有炔基的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化透明质酸的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
进一步的，上述甲基丙烯化透明质酸的衍生物中，R1为
更进一步的，上述甲基丙烯化透明质酸的衍生物中，R1为
最优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物，R1为
优选的，上述甲基丙烯化透明质酸的衍生物中，所述R1为带有叠氮的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化透明质酸的衍生物中，所述R1为
其中，R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化明胶的衍生物，R1为
C、甲基丙烯化壳聚糖的衍生物，结构式如下所示：
其中，R1独立的为带有炔基的基团或带有叠氮的基团。a、b、c代表重复单元的个数。
优选的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为带有炔基的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X独立的为NH或O，n、m为1～20。
进一步的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，R1为
更进一步的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，R1为
最优选的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，R1为
其结构示意图如图12所示。
优选的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为带有叠氮的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为
其中，R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-或
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化壳聚糖的衍生物中，所述R1为
其结构示意图如图13所示。
D、甲基丙烯化海藻酸的衍生物，结构式如下所示：
其中，R1为带有炔基的基团或带有叠氮的基团。
优选的，上述甲基丙烯化海藻酸的衍生物中，所述R1为带有炔基的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化海藻酸的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
进一步的，上述甲基丙烯化海藻酸的衍生物中，R1为
更进一步的，上述甲基丙烯化海藻酸的衍生物中，R1为
最优选的，上述甲基丙烯化海藻酸的衍生物中，R1为
优选的，上述甲基丙烯化海藻酸的衍生物中，所述R1为带有叠氮的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化海藻酸的衍生物中，所述R1为
其中，R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化海藻酸的衍生物中，R1为
E、甲基丙烯化葡聚糖的衍生物，结构式如下所示：
其中，R1为带有炔基的基团或带有叠氮的基团。a、b、c代表重复单元的个数。
优选的，上述甲基丙烯化葡聚糖的衍生物中，所述R1为带有炔基的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化葡聚糖的衍生物中，所述R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
进一步的，上述甲基丙烯化葡聚糖的衍生物中，R1为
更进一步的，上述甲基丙烯化葡聚糖的衍生物中，R1为
最优选的，上述甲基丙烯化葡聚糖的衍生物中，R1为
优选的，上述甲基丙烯化葡聚糖的衍生物中，所述R1为带有叠氮的基团。
进一步的，上述甲基丙烯化葡聚糖的衍生物中，所述R1为
其中，R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
最优选的，上述甲基丙烯化葡聚糖的衍生物中，R1为
本发明化合物中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8所表示的基团左右两端可随意地接入相对应的位置。
实施例1
1、明胶1.0g加入至10mL碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液(0.25M)中加热至50℃搅拌溶解，调节pH至9，滴加甲基丙烯酸酐0.06mL，50℃加热搅拌反应3h后，用6M盐酸调节pH至7.4终止反应，用分子量为12400的透析袋于40℃加热透析3天，离心取上清，冻干得甲基丙烯酰化的明胶(结构示意图如图1所示)；
2、甲基丙烯酰化的明胶1.0g溶解于二甲基甲酰胺60mL和水40mL中，室温搅拌下滴加炔基化合物(结构式如式Ⅵ)或叠氮化合物(结构式如式Ⅶ)的DMF溶液2mL和三乙胺，于室温下搅拌反应24h后，用分子量12400透析袋于室温下透析3天，离心取上清，冻干得图3所示的甲基丙烯化明胶的衍生物和图4所示的甲基丙烯化明胶的衍生物；
3、将图3所示的甲基丙烯化明胶的衍生物或图4所示的甲基丙烯化明胶的衍生物配制成5％(w/v)水溶液，加入2,4,6-三甲基苯甲酰苯基膦酸锂盐(终浓度为1％，w/v)，365nm或405nm紫外灯的照射20s，共价交联形成水凝胶。
4、将图3所示的甲基丙烯化明胶的衍生物或图4所示的甲基丙烯化明胶的衍生物配制成5％(w/v)水溶液，然后按照体积比1︰1混合，10s后交联形成水凝胶。
5、将第3步中形成的两种水凝胶紧密贴合，于室温下在水中孵育过夜，二者粘合。
6.将图3所示的甲基丙烯化明胶的衍生物或图4所示的甲基丙烯化明胶的衍生物配制成5％(w/v)水溶液，与2,4,6-三甲基苯甲酰苯基膦酸锂盐(终浓度为1％，w/v)共混形成水凝胶，然后再使用365nm或405nm紫外灯照射20s进行二次交联，形成力学性能增强的水凝胶。
实施例2
1、中分子量壳聚糖1g溶于250mL2％乙酸水溶液中，室温搅拌下加入500mg甲基丙烯酸，1.67g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1gN-羟基丁二酰亚胺，室温下反应24h，用分子量为12400的透析袋于室温下透析3天，离心取上清，冻干得甲基丙烯酰化的壳聚糖(结构示意图如图11所示)；
2、甲基丙烯酰化的壳聚糖1.0g溶解于溶于250mL2％乙酸水溶液中，室温搅拌下加入滴加炔基化合物(结构式如式Ⅵ)或叠氮化合物(结构式如式Ⅶ)的DMF溶液2mL，于室温下搅拌反应24h后，用分子量12400透析袋于室温下透析3天，离心取上清，冻干得图12所示的甲基丙烯酰化壳聚糖的衍生物和图13所示的甲基丙烯酰化壳聚糖的衍生物；
3、将图12所示的甲基丙烯化壳聚糖的衍生物或图13所示的甲基丙烯化壳聚糖的衍生物配制成5％(w/v)水溶液，加入2,4,6-三甲基苯甲酰苯基膦酸锂盐(终浓度为1％，w/v)，365nm或405nm紫外灯的照射20s，共价交联形成水凝胶；
4、将图12所示的甲基丙烯化壳聚糖的衍生物或图13所示的甲基丙烯化壳聚糖的衍生物配制成5％(w/v)水溶液，然后按照体积比1︰1混合，10s后交联形成水凝胶。
5、将第3步中形成的两种水凝胶紧密贴合，于室温下在水中孵育过夜，二者粘合；
6.将图12所示的甲基丙烯化壳聚糖的衍生物或图13所示的甲基丙烯化壳聚糖的衍生物配制成5％(w/v)水溶液，与2,4,6-三甲基苯甲酰苯基膦酸锂盐(终浓度为1％，w/v)共混形成水凝胶，然后再使用365nm或405nm紫外灯照射20s进行二次交联，形成力学性能增强的水凝胶。
本发明通过将炔基或叠氮基团分别引入到甲基丙烯酰化的基质材料上得到的两种基质材料衍生物。由于这两种材料中含有双键，所以能够分别在光引发的自由基聚合作用下共价交联形成水凝胶，还可以将这两种材料的水溶液按一定比例简单共混通过炔基和叠氮基团发生点击化学反应形成水凝胶。另外，与自愈合水凝胶类似，利用光引发自由基聚合的方法分别将这两种材料制备成水凝胶，还可以通过水凝胶表面的炔基和叠氮基团发生点击化学反应，使这两种水凝胶能够在表面粘合。此外，这两种材料与光引发剂共混形成水凝胶后，再通过紫外照射，其内部的甲基丙烯基可发生自由基聚合，从而有效地提高了凝胶的交联度，进而增强了其力学性能。本发明所提供的一种基于点击化学的甲基丙烯化明胶，可作为新型水凝胶药物载体，也为基于水凝胶的生物3D打印提供了新的材料，在生物3D打印领域有潜在的应用前景。
Claims (12)
1.水凝胶的制备方法，其特征在于：采用以下两种方法中的任意一种：
方法一：含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，分别在光引发下形成水凝胶，然后将两块成型的水凝胶浸泡在溶剂中充分接触，凝胶表面的炔基与叠氮发生环加成形成水凝胶；
方法二：含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液，再与光引发剂混合形成水凝胶；上述水凝胶于紫外灯下照射进行二次交联得水凝胶；
其中，所述含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物为甲基丙烯化基质材料的部分或全部活性基团上的H被COR取代，R为带有炔基的基团；
所述含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物为甲基丙烯化基质材料的部分或全部活性基团上的H被COR1取代，R1为带有叠氮的基团；
所述的活性基团为氨基或羟基；所述甲基丙烯化基质材料为甲基丙烯化明胶、甲基丙烯化透明质酸、甲基丙烯化壳聚糖、甲基丙烯化海藻酸或甲基丙烯化葡聚糖。
2.根据权利要求1所述的水凝胶的制备方法，其特征在于：所述甲基丙烯化基质材料为甲基丙烯化明胶或甲基丙烯化壳聚糖。
3.根据权利要求1所述的水凝胶的制备方法，其特征在于：所述COR对甲基丙烯化基质材料的取代度为1～99％；所述COR1对甲基丙烯化基质材料的取代度为1～99％。
4.根据权利要求1所述的水凝胶的制备方法，其特征在于：所述R为
R1为
其中，R2为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R3为-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-CO(CH2)n-XCO(CH2)m-、-CO(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-COCH2(OCH2CH2)n-OCH2-；
R4为-H、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R5为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或-O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
R6为-(CH2)n-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-、-(CH2)n-XCO-(CH2)m-、
R7、R8独立的为-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(OCH2CH2)n-、-O(CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-XCO(CH2)m-、-(OCH2CH2)n-CH2COX-(CH2)m-、-(CH2)n-COX-(CH2)m-或O(CH2)n-COX(OCH2CH2)n-；
其中，X为NH或O，n、m为1～20。
5.根据权利要求4所述的水凝胶的制备方法，其特征在于：
R为
6.根据权利要求5所述的水凝胶的制备方法，其特征在于：R为
7.根据权利要求6所述的水凝胶的制备方法，其特征在于：R为
8.根据权利要求4所述的水凝胶的制备方法，其特征在于：R1为
9.权利要求1～8任一项所述的水凝胶的制备方法，其特征在于：所述含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物的合成方法，包括以下步骤：将甲基丙烯化基质材料溶于溶剂中，加入活化的带有炔基的物质，加入催化剂在0～100℃下搅拌反应24～72h，透析袋透析，离心取上清液，冻干即得含有炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物；所述催化剂为有机碱或无机碱；所述活化的带有炔基的物质为化合物
所述含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物的合成方法，包括以下步骤：将甲基丙烯化基质材料溶于溶剂中，加入活化的带有叠氮的物质，加入催化剂在0～100℃下搅拌反应24～72h，透析袋透析，离心取上清液，冻干即得含有叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物；所述催化剂为有机碱或无机碱；所述活化的带有叠氮的物质为化合物
10.根据权利要求1～8任一项所述水凝胶的制备方法，其特征在于：含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液的浓度为每2～20mg溶于100μL溶剂中；含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液的浓度为每2～20mg溶于100μL溶剂中；含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液与含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液的体积比为1～10︰10～1。
11.根据权利要求9所述水凝胶的制备方法，其特征在于：含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液的浓度为每2～20mg溶于100μL溶剂中；含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液的浓度为每2～20mg溶于100μL溶剂中；含炔基的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液与含叠氮的甲基丙烯化基质材料的衍生物配制成溶液的体积比为1～10︰10～1。
12.由权利要求1～11任一项所述的制备方法制备得到的水凝胶。
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