CN110105594A - 一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶及其制备方法，具体涉及生物医学工程技术领域，以质量百分含量计，该透明质酸钠水凝胶包括透明质酸钠5～10％、甲基丙烯酸酐2.5～5％、光引发剂0.1～1％、碱性缓冲液2～5％，余量为去离子水。本发明提供了一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶及其制备方法，该透明质酸钠水凝胶具有迅速固化、优异的生物相容性、理想的机械强度的优点。本发明提供的制备方法具有反应效率高、反应时间短、产物酰基化率高、成胶速率快以及机械强度高的优点。

Description

一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学工程技术领域，具体为一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶及其制备方法。
背景技术
20世纪80年代末，科学家提出了将生物体相容的支架材料和病人的自体细胞结合起来构建可移植的功能器官的设想，从而解决严重的器官短缺问题。这类支架材料通常具有高生物相容性和可降解性，通过组织工程技术，在体外与细胞混合，形成三维立体结构，经过体外培养使细胞增殖、分化后，植入体内，从而修复或永久替代破损的组织器官。水凝胶因具备上述性质，成为组织工程、生物医学领域的一大研究热点。
水凝胶是一种具有空间三维网状结构的可吸水高分子材料。根据交联机理分为物理交联水凝胶和化学交联水凝胶。物理交联指由氢键或离子键通过物理结合形成空间网状结构，物理交联过程可逆，通过物理交联得到的水凝胶机械强度低；化学交联指由化学键通过化学作用(如缩合反应或自由基聚合反应)相互结合形成空间网状结构，化学交联过程不可逆，通过化学交联得到的水凝胶机械强度高。对于生物支架水凝胶材料，一般需要满足如下要求：良好的生物活性、可降解性、可塑性以及良好的机械强度。
公布号为CN106983912A的中国专利公开了一种3D打印的抗菌水凝胶修复支架及其制备方法，该发明将改性透明质酸钠/改性氧化海藻酸钠水凝胶前体通过光固化3D打印制备复合水凝胶支架，再在其表面修饰抗菌肽LL-37，得到3D打印的抗菌水凝胶修复支架。采用该步骤制备得到的抗菌水凝胶修复支架具有抗菌性能，可避免在使用过程中引发感染及其并发症。
然而，上述制备方法在甲基丙烯酯化透明质酸反应的初期调节即进行pH。但是在酯化反应过程会产生酸性物质影响反应体系的pH。因此，不仅使得反应效率较低，反应时间也大大延长。同时，由于其反应条件不够理想优化，导致上述制备方法会使用更多的甲基丙烯酸酐，从而使得产物酰基化率低，进而使得成胶速率慢、机械强度低，不利于3D打印。因此，提供一套新的透明质酸钠水凝胶的制备方法是亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶及其制备方法，该透明质酸钠水凝胶具有迅速固化、优异的生物相容性、理想的机械强度等优点。本发明提供的制备方法具有反应效率高、反应时间短、产物酰基化率高、成胶速率快以及机械强度高的优点。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶，以质量百分含量计，包括透明质酸钠5～10％、甲基丙烯酸酐2.5～5％、光引发剂0.1～1％、碱性缓冲液2～5％，余量为去离子水。
作为优选，所述光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐以及2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮中的至少一种。
作为优选，所述碱性缓冲液选自碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液以及三乙胺缓冲液中的一种，或是它们的任意混合物。
本发明还提供了一种透明质酸钠水凝胶的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S01、在碱性缓冲液中，加入经称量得到的透明质酸钠，搅拌至溶解，得到透明质酸钠溶液。
S02、在所述的透明质酸钠溶液中，加入甲基丙烯酸酐，反应结束后，得到反应液。
S03、将所述的反应液倒入至无水乙醇中，沉淀，过滤，得到沉淀物。
S04、将所述的沉淀物溶解于去离子水中，透析，收集得到透析液。
S05、所述的透析液经冷冻干燥处理后，得到甲基丙烯酸化透明质酸钠固体。
S06、取去离子水，加入所述的甲基丙烯酸化透明质酸钠固体以及光引发剂，溶解，经光源照射处理后，得到透明质酸钠水凝胶。
作为优选，在步骤S01中，所述碱性缓冲液的pH为8～8.5，碱性缓冲液的温度为2～6℃，搅拌时间为20～40min。
作为优选，在步骤S03中，加入无水乙醇的体积与碱性缓冲液的体积比为2～4:1，所述无水乙醇的温度为16～26℃，最优温度为22℃，沉淀时间为2～4h。
作为优选，在步骤S04中，加入的去离子水的质量与沉淀物的质量比为1:40～100，溶解温度为16～26℃，最优溶解温度为22℃，溶解过程所需时间为20～40min，透析袋的截留分子量为8000～14000Da。
作为优选，在步骤S05中，透析时间为20～28h，冷冻干燥处理的时间为24～48h，具体处理时间取决于冻干设备的功率。
作为优选，在步骤S06中，加入的去离子水与甲基丙烯酸化透明质酸钠固体的质量比为40～100:1，加入的去离子水与光引发剂的质量比为100：0.1～1，溶解温度为16～26℃，溶解时间为20～40min，光源波长为400～405nm，光源强度为4～800mw/cm2，光源照射时间为1～60s。
本发明使用新型的引发体系，通过特定波长光照激发引发剂产生自由基，从而使透明质酸钠发生自由基聚合而交联得到透明质酸钠水凝胶，使得引发波长范围扩大到405nm，可以使用更健康的蓝光进行交联，减少了紫外光的伤害。上述反应过程迅速、无污染，所得水凝胶为化学交联产物，机械强度高，从而弥补了天然高分子物理形成的水凝胶普遍强度低的缺陷，在高光强的光源下甚至可实现5秒以内的快速固化，大大提高了3D打印的效率。
本发明的有益效果为：
(1)本发明采用碱性缓冲液调控pH，整个反应在碱性缓冲液中进行，即可做到对整个反应过程的pH调控，极大简化了操作步骤，并且提高了碱性环境的稳定性，解决了背景技术中因pH失控导致的反应效率低、反应时间长、产物酰基化率低、成胶速率慢以及机械强度低的缺点。
(2)本发明所涉及到的反应全部在水相中进行，减少了有机物残留的可能性，利用甲基丙烯酸化透明质酸钠和无水乙醇不互溶的原理将甲基丙烯酸化透明质酸钠进行沉淀析出，而残留的甲基丙烯酸酐则留在了无水乙醇中。最后通过透析处理除去残留的无机盐，最大程度保证所制备的透明质酸钠水凝胶的纯度和安全性。
附图说明
图1为透明质酸钠1H NMR图谱；
图2为甲基丙烯酸化透明质酸钠1H NMR图谱；
图3为大鼠软骨细胞在甲基丙烯酸化透明质酸钠凝胶中的存活率。
具体实施方式
实施例1
一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶，以质量百分含量计，该透明质酸钠水凝胶包括透明质酸钠7％、甲基丙烯酸酐4％、光引发剂0.5％、碱性缓冲液3％，余量为去离子水。
实施例2
一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶，以质量百分含量计，该透明质酸钠水凝胶包括透明质酸钠8％、甲基丙烯酸酐5％、光引发剂0.9％、碱性缓冲液5％，余量为去离子水。
实施例3
一种透明质酸钠水凝胶的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S01、准确称取2g透明质酸钠、量取200ml1mol/mL的碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液中，加入经称量得到的透明质酸钠，搅拌至溶解，得到透明质酸钠溶液。碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液的pH为8～8.5。碱性缓冲液的温度为4℃，搅拌时间为40min。
S02、在透明质酸钠溶液中，加入5ml甲基丙烯酸酐，反应结束后，得到反应液。透明质酸钠分子链上羟基与甲基丙烯酸酐的反应条件为避光反应，反应温度为24℃，反应时间为16h。
S03、将反应液倒入至800ml无水乙醇中，沉淀，过滤，得到沉淀物。其中，无水乙醇的温度为16℃，沉淀时间为4h。
S04、将沉淀物溶解于200ml去离子水中，透析，收集得到透析液。其中，溶解温度为16℃，溶解过程所需时间为30min，透析袋的截留分子量为8000～14000Da。
S05、透析液经冷冻干燥处理后，得到甲基丙烯酸化透明质酸钠固体。其中，透析时间为24h，冷冻干燥处理的时间为36h。
S06、取1ml去离子水，加入0.02g甲基丙烯酸化透明质酸钠固体以及0.01g2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，溶解，经下述条件的光源照射处理后，固化成透明质酸钠水凝胶。其中，溶解温度为16℃，溶解时间为40min，光源波长为365nm，光源强度为700mw/cm2，光源照射时间为10s。
实施例4
一种透明质酸钠水凝胶的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S01、准确称取2g透明质酸钠、量取200ml1mol/mL的碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液中，加入经称量得到的透明质酸钠，搅拌至溶解，得到透明质酸钠溶液。碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液的pH为8～8.5。碱性缓冲液的温度为4℃，搅拌时间为40min。
S02、在透明质酸钠溶液中，加入10ml甲基丙烯酸酐，反应结束后，得到反应液。透明质酸钠分子链上羟基与甲基丙烯酸酐的反应条件为避光反应，反应温度为20℃，反应时间为24h。
S03、将反应液倒入至800ml无水乙醇中，沉淀，过滤，得到沉淀物。其中，无水乙醇的温度为25℃，沉淀时间为4h。
S04、将沉淀物溶解于200ml去离子水中，透析，收集得到透析液。其中，溶解温度为16℃，溶解过程所需时间为30min，透析袋的截留分子量为8000～14000Da。
S05、透析液经冷冻干燥处理后，得到甲基丙烯酸化透明质酸钠固体。其中，透析时间为24h，冷冻干燥处理的时间为36h。
S06、取1ml去离子水，加入0.02g甲基丙烯酸化透明质酸钠固体以及0.01g2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，溶解，经下述条件的光源照射处理后，固化成透明质酸钠水凝胶。其中，溶解温度为16℃，溶解时间为40min，光源波长为365nm，光源强度为700mw/cm2，光源照射时间为10s。
实施例5
一种透明质酸钠水凝胶的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S01、准确称取2g透明质酸钠、量取200ml 0.75mol/mL的碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液中，加入经称量得到的透明质酸钠，搅拌至溶解，得到透明质酸钠溶液。碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液的pH为8～8.5。碱性缓冲液的温度为4℃，搅拌时间为40min。
S02、在透明质酸钠溶液中，加入10ml甲基丙烯酸酐，反应结束后，得到反应液。透明质酸钠分子链上羟基与甲基丙烯酸酐的反应条件为避光反应，反应温度为20℃，反应时间为24h。
S03、将反应液倒入至800ml无水乙醇中，沉淀，过滤，得到沉淀物。其中，无水乙醇的温度为25℃，沉淀时间为3h。
S04、将沉淀物溶解于200ml去离子水中，透析，收集得到透析液。其中，溶解温度为25℃，溶解过程所需时间为30min，透析袋的截留分子量为8000～14000Da。
S05、透析液经冷冻干燥处理后，得到甲基丙烯酸化透明质酸钠固体。其中，透析时间为24h，冷冻干燥处理的时间为48h。
S06、取1ml去离子水，加入0.02g甲基丙烯酸化透明质酸钠固体以及0.01g2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，溶解，经下述条件的光源照射处理后，固化成透明质酸钠水凝胶。其中，溶解温度为16℃，溶解时间为40min，光源波长为365nm，光源强度为700mw/cm2，光源照射时间为10s。
实施例6
一种透明质酸钠水凝胶的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S01、准确称取5g透明质酸钠、量取500ml 1mol/mL的碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液中，加入经称量得到的透明质酸钠，搅拌至溶解，得到透明质酸钠溶液。碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液的pH为8～8.5。碱性缓冲液的温度为4℃，搅拌时间为40min。
S02、在透明质酸钠溶液中，加入25ml甲基丙烯酸酐，反应结束后，得到反应液。透明质酸钠分子链上羟基与甲基丙烯酸酐的反应条件为避光反应，反应温度为20℃，反应时间为24h。
S03、将反应液倒入至2000ml无水乙醇中，沉淀，过滤，得到沉淀物。其中，无水乙醇的温度为25℃，沉淀时间为3h。
S04、将沉淀物溶解于200ml去离子水中，透析，收集得到透析液。其中，溶解温度为25℃，溶解过程所需时间为30min，透析袋的截留分子量为8000～14000Da。
S05、透析液经冷冻干燥处理后，得到甲基丙烯酸化透明质酸钠固体。其中，透析时间为24h，冷冻干燥处理的时间为48h。
S06、取1ml去离子水，加入0.02g甲基丙烯酸化透明质酸钠固体以及0.01g2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，溶解，经下述条件的光源照射处理后，固化成透明质酸钠水凝胶。其中，溶解温度为16℃，溶解时间为40min，光源波长为405nm，光源强度为700mw/cm2，光源照射时间为10s。
测试例1
采用实施例3～6制备方法的透明质酸钠水凝胶，分别测定透明质酸钠水凝胶的性质。
(1)产物酰基化率：酰基化率的测定方法为1H NMR法如图1所示，Bruker500MHZ，D2O为溶剂，测试温度20℃，根据图中酰基特征峰(1.9ppm)的积分面积所占主链特征峰(1.98ppm)的积分面积，计算被酰基化取代的羟基占总羟基基团的百分比，如表1所示的实施例1～4各个透明质酸钠水凝胶的酰基化率为44～56％。
表1 产物酰基化率统计表
实施例 酰基化率
3 44％
4 44％
5 52％
6 56％
(2)力学强度(机械强度)：取透明质酸钠水凝胶5mL，用哑铃状切刀将凝胶裁成56mm×16mm×3mm、中间窄宽为5mm的样条，在Instron万能材料试验机上进行拉伸力学性能测试，拉伸速率为10mm/min，如表2所示实施例1～4各个透明质酸钠水凝胶的力学强度为200～330KPa，力学强度较好。
表2 产物力学强度统计表
实施例 力学强度(KPa)
3 200
4 270
5 300
6 330
(3)体外降解性能：取透明质酸钠水凝胶5mL，冻干得到干凝胶。将重量为m0的干凝胶置于100U/mL透明质酸酶溶液中，降解试验在温度为37℃，震荡速度为100rpm的气浴震荡箱中进行。每隔一段时间，取出样品，冷冻干燥后，称取重量为m1，然后更换新的降解液。至(m0-m1/m0)大于0.99，认为其完全降解，记录其完全降解时间如表3所示，本发明的透明质酸钠水凝胶崩解时间为60～72h，崩解率都在99％以上，均可完全崩解。
表3 产物体外降解性能统计表
(4)体外细胞毒性：取50μL的质量浓度为2％的甲基丙烯酸化透明质酸钠溶液与细胞浓度为106cells/mL的细胞悬液混合，置于针管中，紫外灯照射1分钟，成胶后将水凝胶放入含有培养液的孔板中进行细胞培养。细胞培养24h后，用Llive/dead染色观察细胞毒性，其中存活细胞显绿色荧光，死细胞显红色荧光，如图3所示，实施例1～4各个透明质酸钠水凝胶的处理后的细胞的存活率均在80％以上，说明本发明的透明质酸钠水凝胶的毒性低，实用性好。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换,凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶，其特征在于，以质量百分含量计，包括透明质酸钠5～10％、甲基丙烯酸酐2.5～5％、光引发剂0.1～1％、碱性缓冲液2～5％，余量为去离子水。
2.根据权利要求1所述的一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶，其特征在于，所述光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐以及2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种具有快速固化功能的透明质酸钠水凝胶，其特征在于，所述碱性缓冲液选自碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液以及三乙胺缓冲液中的一种，或是它们的任意混合物。
4.一种透明质酸钠水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S01、在碱性缓冲液中，加入经称量得到的透明质酸钠，搅拌至溶解，得到透明质酸钠溶液；
S02、在所述的透明质酸钠溶液中，加入甲基丙烯酸酐，反应结束后，得到反应液；
S03、将所述的反应液倒入至无水乙醇中，沉淀，过滤，得到沉淀物；
S04、将所述的沉淀物溶解于去离子水中，透析，收集得到透析液；
S05、所述的透析液经冷冻干燥处理后，得到甲基丙烯酸化透明质酸钠固体；
S06、取去离子水，加入所述的甲基丙烯酸化透明质酸钠固体以及光引发剂，溶解，经光源照射处理后，得到透明质酸钠水凝胶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤S01中，所述碱性缓冲液的pH为8～8.5，碱性缓冲液的温度为2～6℃，搅拌时间为20～40min。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤S03中，加入无水乙醇的体积与碱性缓冲液的体积比为2～4:1，所述无水乙醇的温度为16～26℃，最优温度为22℃，沉淀时间为2～4h。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤S04中，加入的去离子水的质量与沉淀物的质量比为1:40～100，溶解温度为16～26℃，最优溶解温度为22℃，溶解过程所需时间为20～40min，透析袋的截留分子量为8000～14000Da。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤S05中，透析时间为20～28h，冷冻干燥处理的时间为24～48h，具体处理时间取决于冻干设备的功率。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤S06中，加入的去离子水与甲基丙烯酸化透明质酸钠固体的质量比为40～100:1，加入的去离子水与光引发剂的质量比为100：0.1～1，溶解温度为16～26℃，最优溶解温度为22℃，溶解时间为20～40min，光源波长为400～405nm，光源强度为4～800mw/cm2，光源照射时间为1～60s。
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