JP2002534388A - 肥満治療用2−オキシ−4h−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン - Google Patents
肥満治療用2−オキシ−4h−3,1−ベンゾオキサジン−4−オンInfo
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Abstract
Description
酵素として)の加水分解を触媒することである酵素阻害に使用され、薬剤、特に
肥満又は肥満関連疾患の薬学的予防、及び/又は治療へ使用される既知及び新規
化合物を提供する。本発明は、更に肥満又は肥満関連疾患の予防及び/又は治療
に適した、及び非医療的体重減少を促進/補助に関する、及び上記適用に関する
薬剤製造への化合物の使用に関する方法も提供する。新規化合物に関しては、本
発明はそれらの製造方法、それらを含む組成物及びかかる組成物を製造する方法
も提供する。
その一部は数多くの商店で簡単に食物が入手できること、及び飽和型脂肪を多く
含み繊維含有量が低く、エネルギー密度が高い西洋型の食事に拠るものである。
先進諸国の人口のライフスタイルは社会の機械化が進んだ、労務集約型産業が減
少しつつある、より定着性のものとなっている。今日、カロリー高密度食からの
エネルギー摂取と定着型ライフスタイルに必要とされる低エネルギー支出との間
にエネルギーの不平衡が存在している。過剰なエネルギー接種の一部は脂肪組織
中に脂肪として蓄えられ、時間と共にこれが蓄積した結果肥満となり、多くの疾
患や障害に対する重大な寄与因子になる。
の25%が臨床的に肥満である(肥満指数>30)。肥満はライフスタイルの質
を低下し、糖尿病、心臓血管病や高血圧の様な関連疾患のリスクを増大させる衰
弱状態と言い得る。米国医療費の内の450億ドル又は年間総医療費の8%が肥
満の直接的な結果であると推定されている。食事制限や運動といった長期の体重
管理を目的とした伝統的な方法単独では、肥満拡大のコントロールに有効ではな
いことが証明されている。今日、従来に増して肥満治療に適した安全、有効な薬
剤の開発に大きな関心が寄せられている。
はエネルギー摂取を減少させる薬物の開発のいずれかに焦点が当てられている。
エネルギー摂取を減少させる方法の一つは、食物、特に脂肪に対する体の消化及
び吸収能力を低下させることである。脂肪の消化に関わる重要酵素は加水分解酵
素である。最も重要な脂肪分解酵素はリパーゼ、これのみでは無いが主に膵臓か
ら胃腔内に分泌される膵臓リパーゼである。オルリスタット(Orlistat
)は公開ヨーロッパ特許出願第EP129748号の主題であり、次式の化合物
およびその膵臓リパーゼの阻害と高脂血症並びに肥満の治療への使用に関する。
152の側鎖ヒドロキシル基と反応し、エステルを形成するベータラクトン基を
有する。
満関連障害の管理及び治療への使用、及び非医療的な体重減少を促進し、又は補
助することに適した代替薬及び方法を提供するニーズは以前存在している。ここ
には脂肪分解に関係する酵素の阻害剤が提供され、肥満、肥満関連疾患の予防及
び治療、及び/又は美容的体重減少の促進に有効であることが示されている。
2−オキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オンの広範囲種が記載され
ている。
結合又はC1−8アルキレン基であり;RはH(Aが結合の場合を除く)、フェ
ニル、イミダゾール又は各環が任意に置換されているC3−6シクロアルキルで
ある。R’基は環内の5−及び/又は7−位にあることが好ましいと言われてい
る。基Aの好ましい値は1−4個の炭素原子を持つ低級アルキレンである。最適
化合物Aはエチレンである。化合物はセリンプロテアーゼ阻害剤として、そして
酵素が関係することが知られている生理学的状態及び疾患状態の治療に、又は経
口避妊薬として有用であると言われている。本明細書は炎症、関節炎、癌細胞転
移、肺気腫、皮膚粘膜リンパ節症候群、成人呼吸窮迫症候群及び膵炎を含む、酵
素経路が関係した各種状態及び疾患を記載する。さらに駆虫、抗凝固、及び/又
は抗ウイルス活性を有し得る化合物も提案される。同様の化合物は米国特許第4
,745,116号にも記載されている。
水存在下にペルオキシゲン化合物を生ずることができる前駆体化合物、泡抑制剤
、洗剤増強剤及び次式の漂白活性化剤を含む水溶液中の洗剤組成物が記載されて
いる。
なっていてもよい)はH,ハロゲン、アルキル、アルケニル、アリール、ヒドロ
キシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、−COOR5及びカルボニル
官能基より選択される。アルキル基及び部分中の炭素原子数は規定されないが、
具体例は低級アルキル及びアルコキシ基であり、例えばRはエトキシであり得る
。
リールオキシ−3,1−ベンゾオキサジン−4−オンの合成方法が記載されてい
る。
アラルキル、アリール、チオシアネート、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン
、又はニトロ等の置換基であり、R2はアルキル、アラルキル、又はアリール残
基である。化合物は除草剤及び殺菌剤として有用であり、且つキモトリプシンの
阻害剤としての活性を有するといわれている。R2の具体例はエチル、ベンジル
及びフェニルである。
活性を有することを見いだした。
れ可能なその塩、エステル、アミド又はプロドラッグの、その好適な作用形態が
エステル官能基の加水分解を触媒することである酵素の阻害を必要とする状態の
治療に適した薬剤の製造への使用を提供する。
より割り込まれている)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、アリール、アリールアキル、還元型アリールアルキル、アリールアル
ケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル
、還元型アリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、又
はこれらの基のいずれかの置換型誘導体であって、ここでの置換基は独立に1ま
たはそれ以上の水素、アルキル、ハロ置換型アルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル
、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)R4、−CO2R5、−S
OR4、−SO2R4、−NR6R7、−OR6、−SR6−、−C(O)CX 1 X2NR6R7、−C(O)N(OH)R6、−C(O)NR5R4、−NR 6 C(O)R4、−CR6(NH2)CO2R6、−NHCX1X2CO2R6 、−N(OH)C(O)NR6R7、−N(OH)C(O)R4、−NHC(O
)NR6R7、−C(O)NHNR6R7、−C(O)N(OR5)R6、又は
脂質又はステロイド(天然又は合成)である。但し、R1におけるどのヘテロ原
子も少なくとも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、環外酸素原子(又はその他
ヘテロ原子)から隔てられていなければならない; R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、−OR6、−
NHCX1X2CO2R6、又は−NR6R7であり; R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、還元型ヘテロアリール、又は還元型ヘテロアリールアルキルであり; R6及びR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還
元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、又は式中のnが1ないし
12であり、好ましくは2ないし10であり、mが1−3であり、R5が最も好
ましくはC2−C10アルキルである−(CH2)n(OR5)mであり;そし
て X1及びX2が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリールアルキ
ルである。
基並びに部分は直鎖(非分岐型)または分岐鎖であり得る。直鎖アルキル、アル
ケニル、及びアルキニル基又は部分は、1ないし30個の炭素原子、例えば1な
いし25個の炭素原子、好ましくは1ないし20個の炭素原子を含み得る。分岐
型鎖アルキル、アルケニル、及びアルキニル基又は部分は1ないし50個の炭素
原子、好ましくは1ないし30個の炭素原子を含むだろう。
(IIa)に関しては以下の規定の通りである。具体的にはR4、R5及びR6 に関する好適値は以下のR13に関する規定に同じであり、R7に関する好適値
は以下のR14に関する規定に同じである。
は完全又は部分的に飽和していることを意味する。
フチル等の炭素原子12個以下の2環式環、及びテトラヒドロナフチル等の部分
的に飽和した2環式環を含む。アリール基上に存在し得る置換基の例には、1ま
たはそれ以上のハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキ
シ、フェノキシ及び1又はそれ以上のハロ、アルキルあるいはアルコキシにより
置換されたフェノキシが含まれる。
個のヘテロ原子を含む任意に置換された5−又は6−員複素環式芳香族環であり
得る。複素環は任意にフェニル環に融合され得る。ヘテロアリール基の例には、
フリル、チエニル、ピロロリル、オキサゾロリル、オキサジニル、チアゾリル、
イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、
トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾ
リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンジミダゾリル、ベンゾキサジニル
、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、シノニリル、ベンゾチアゾリル
、ピリドピロリルが含まれる。好適な置換基には、1またはそれ以上のハロゲン
、オキソ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、及び1
またはそれ以上のハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアルコキシで置換された
フェノキシが含まれる。
は部分飽和誘導体であり得る。従って、還元型ヘテロアリール基の例はピロリジ
ニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル及びピペリジニルを含む。
、好ましくは本発明の第1の態様は、肥満又は肥満関連障害の管理又は治療に関
する、あるいは非医療的な体重減少を促進することに関する薬剤の製造への、上
記に規定される式(I)の化合物、又は薬学的に受け入れ可能なその塩、エステ
ル、アミド、又はプロドラッグの使用を提供する。
合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ
である。
に同じであり、また R8、R9、R10、R11はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、又は上記規定の基R1であり、 またはR12Q基(ここでのQはO、CO、CONH、NHCO、S、SO、
SO2又はSO2NH2であり、R12は水素又は上記の基R1である)であり
、 またはR1R2N基(ここでのR1は上記規定の通りであり、R2は水素又は
R1であり、ただしR1及び/又はR2のどのヘテロ原子置換基も少なくとも2
炭素原子分(好ましくは飽和型)、芳香族ヘテロ原子置換基から隔てられていな
ければならない)である。R1、R8、R9、R10及びR11の好適値は式(
IIa)の化合物に関する下記規定の通りである。
の化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩、エステル、アミド又はプロドラ
ッグであり、式中、 R1は25個以下の炭素原子(例えば20個以下)を有する分岐型又は非分岐
型アルキル基、アリール(例えば、任意に置換されたフェニル又は2−ナフチル
)、アルキル部分が25個以下(例えば20個以下)の炭素原子を有するアリー
ルアルキル基、又はアリールアリール基であり、前記アリールアルキル基または
アリールアリール基は、スペーサーにより隔てられ得、前記スペーサ−は1又は
それ以上のエステル、アミド、O、CH2又はケトンであり得、前記アリール基
は好ましくはフェニル基であり、任意にアルキル、ハロアルキル、又はハロゲン
により置換されている; R8は水素又はフッ素であり; R9は1ないし10個の炭素原子を有する低級分岐型又は非分岐型アルキル(
好ましくはメチルである)、3ないし10個の炭素原子を有する環式アルキル(
好ましくはシクロプロピルである)、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメ
チルである)、ハロゲン(最も好ましくは塩素又はフッ素である)であり、 R10は1ないし10個の炭素原子を有する水素低級分岐型又は非分岐型アル
キル(好ましくはメチルである)、3ないし10個の炭素原子を有する環式アル
キル(好ましくはシクロプロピルである)、ハロアルキル(好ましくはトリフル
オロメチルである)、ハロゲン(最も好ましくは塩素又はフッ素である)であり
、 R11は1ないし10個の炭素原子を有する水素低級分岐型又は非分岐型アル
キル(好ましくはメチルである)、又はハロゲン(好ましくはフッ素である)で
ある。
8個の炭素原子を有する非分岐型アルキル基である。上記R1に関する具体的且
つ任意の例に加え、R9はメチルであり得る。
入れ可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグを提供する。
以上のC3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
アリール、還元型ヘテロアリール、−C(O)R13、−CO2R13、−SO
R13、−SO2R13、−NR13R14、−OR13、−SR13、−C(
O)NR13R14、−NR14C(O)R13、ハロゲン、シアノ及びニトロ
により独立に置換され、、及び/又は1または2以上の酸素原子により任意に割
り込まれ、ただし、R1におけるどのヘテロ原子も少なくとも2炭素原子分(好
ましくは飽和型)、環外酸素原子(又はその他ヘテロ原子)から隔てられられな
ければならない; (ii)C2−25アルケニル、C2−25アルキニル、C3−6シクロアル
ケニル、アリール−C2−25アルケニル、ヘテロアリール−C2−25アルケ
ニル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール−C1−25アルキル、又
はこれらの基のいずれかの置換型誘導体であって、該置換基は独立に1またはそ
れ以上のC1−6アルキル、ハロ置換型C1−6アルキル、アリール、アリール
−C1−6アルキル、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロア
リール−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ
、−C(O)R13、−CO2R13、−SOR13、−SO2R13、−NR 13 R14、−OR13、−SR13、−C(O)NR13R14、−NR14 C(O)R13、ハロゲン、シアノ及びニトロであり、但し、R1中のどのヘテ
ロ原子も少なくとも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、環外酸素原子(又はそ
の他ヘテロ原子)より隔てられていなければならない; (iii)1又はそれ以上の酸素原子により割り込れたC1−9アルキル基で
あり、任意に1又はそれ以上のC3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケ
ニル、アリール、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、−C(O)R13、
−CO2R13、−SOR13、−SO2R13、−NR13R14、−OR1 3 、−SR13、−C(O)NR13R14、−NR14C(O)R13、ハロ
ゲン、シアノ及びニトロにより独立に置換されており、ただし、R1におけるど
のヘテロ原子も少なくとも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、環外酸素原子(
又はその他ヘテロ原子)より隔てられなければならない;又は (iv)−C(O)R13、−CO2R13、−SOR13、−SO2R13 、−NR13R14、−OR13、−SR13、−C(O)NR13R14、−
NR14C(O)R13、ハロゲン、シアノ、ニトロ、2環式アリール、2環式
ヘテロアリール、単環式又は2環式還元型ヘテロアリール、及びイミダゾリル以
外のヘテロアリールより選択される基により置換されたC1−9アルキル基; (v)OR17、−COR13、−CO2R13、SOR13、SO2R13 、CONR13R14、NR14C(O)R13、ハロ置換型C1−6アルキル
、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC 1−6 アルキルより選択された基により置換されたフェニル基;又は (vi)2環式アリール、2環式ヘテロアリール、単環式又は2環式還元型ヘ
テロアリール、又はイミダゾリル以外の単環式ヘテロアリール基であり、OR1 7 、−COR13、−CO2R13、SOR13、SO2R13、CONR13 R14、NR14C(O)R13、ハロ置換型C1−6アルキル、アリール、ア
リールC1−6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1−6アルキル
から選択された基により任意に置換されており; 式中、R13及びR14は互いに独立に水素、C1−10アルキル、C2−1 0 アルケニル、C2−10アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シク
ロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールC1−10アルキル、還元型アリール又は還元型ヘテロアリール、C 1−10 アルキルを表し、且つR17は水素、C2−10アルケニル、C2−1 0 アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール
、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10ア
ルキル、還元型アリール又は還元型ヘテロアリール、C1−10アルキルを表し
; R8a、R9a、R10a及びR11aはそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、C1−10アルキル、C1−10ア
ルコキシ、C1−10シクロアルキル、C1−10シクロアルコキシ、C(O)
R15、C(O)NR15R16、S(O)R15又はハロC1−10アルキル
であり; 式中R15及びR16は独立に水素又はC1−10アルキルを表す。
えばC10−20分岐型又は非分岐型アルキル基であり、有利にはC12−18 、例えばC14−18分岐型又は非分岐型アルキル基であり、任意に1またはそ
れ以上の酸素原子により割り込まれる。前記アルキル基に関する任意の置換基は
好ましくは、1又はそれ以上のアリール、例えばフェニル;ヘテロアリール、例
えばチエニル;アリールオキシ、例えばフェノキシ;ヘテロアリールオキシ、例
えばベンゾキサジニルオキシ;−CO2R13、例えばCOOH;NR13R1 4 、例えばNH2;−CONR13R14、例えばCONHCH3;シアノ、ニ
トロ、ハロゲン、及びOHより選択される。R13及びR14は好ましくはそれ
ぞれ独立に水素又はC1−6アルキルを表す。
あり、有利にはC14−18分岐型又は非分岐型アルケニル又はアルキニル基で
ある。好適な任意の置換基は、グループ(i)の好適置換基として規定されたも
のである。
1または2個の酸素原子を含む。好ましくは任意の置換基は基(i)及び(ii
)に関する上記の規定に同じである。
(iii)に関する上記規定に同じである。
又は部分は、1又はそれ以上のハロゲン、アルキル、又はハロアルキルにより置
換され得る。
、ピロリル及びピペリジニルより好ましく選択される。
1又は2個の酸素原子により割り込まれ、及び/又は1又はそれ以上のアリール
、例えばフェニル;アリールオキシ、例えばそのフェニル部分がアルキル、ハロ
アルキル、ハロゲン、又はフェノキシにより任意に置換されるフェノキシ;ヘテ
ロアリール、例えばチエニル;ヘテロアリールオキシ、例えばベンゾキサジニル
オキシ(任意に1個のオキソ置換基を持ち得る);シアノ、ニトロ、−CO2R 13 、−NR13R14、−CONR13R14、OH及びハロゲンにより任意
に置換される。
ン、又はフェノキシにより置換され、フェニル部分はまた任意にアルキル、ハロ
アルキル又はハロゲンにより置換される。
非分岐型アルキル鎖である。
くは水素である。
し6個の炭素原子を有する低級分岐型又は非分岐型アルキル、好ましくはメチル
、3ないし6個の炭素原子を有する環式アルキル、好ましくはシクロプロピル、
ハロC1−6アルキル、好ましくはトリフルオロメチル、又はハロゲン、好まし
くは塩素又はフッ素である。
ないし6個の炭素原子を有する低級分岐型又は非分岐型アルキル、好ましくはメ
チル、3ないし6個の炭素原子を有する環式アルキル、好ましくはシクロプロピ
ル、ハロC1−6アルキル、好ましくはトリフルオロメチル、又はハロゲン、好
ましくは塩素又はフッ素である。
炭素原子、好ましくは1ないし6個の炭素原子を有する、例えばメチル等の分岐
型又は非分岐型アルキルである。
R11a少なくとも1個は水素原子以外の置換基を表す。即ち、例えばR8aは
水素原子を表し、R9a、R10a、及びR11aは上記の通りである。別の好
適な形態では、R8a及びR11aはそれぞれ水素原子を表し、R9aは上記に
同じ置換基であり、R10aは水素原子又は置換基を表す。別の形態では、R8 a 、R9a、R10aは水素を表し、R11aは上記の置換基、例えばメチルを
表す。最も好ましいR8a、R10a及びR11aはそれぞれ水素原子であり、
R9aは上記の置換基を表し、有利にはC1−6アルキル基、特にメチルである
。
I)の規定に同じであり、且つR8、R9、R10及びR11の少なくとも1つ
がC8−20アルキル基、好ましくはC8−10アルキル基であるものである。
本形態の最も好ましいものは、R9又はR10がC8−10アルキル基であり、
ベンゼン環上の残りの置換基が全て水素を表す。
スルホネート、p−トルエンスルホネート、塩化水素塩及び硫酸塩等をそれぞれ
生ずる、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びp−トルエンスルホン酸
等の有機酸、塩化水素酸や硫酸等の無機酸等に由来する塩、又は有機又は無機塩
基等の塩基に由来する塩を含む。本発明の化合物の形成に適した好適な無機塩基
の例には、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミ
ニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸化塩び重炭酸塩が含まれる
。塩は好適な有機塩基からも形成される得る。薬学的に受け入れ可能な本発明の
化合物との塩基付加塩の形成に適した好適な塩基には、無毒且つ塩形成するのに
十分強い有機塩基が含まれる。かかる有機塩基は当該分野において既に公知であ
り、アルギニン及びリジン等のアミノ酸、モノ−、ジ−、又はトリエタノールア
ミン等のモノ−、ジ−又はトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、メチルアミ
ン、ジメチルアミン及びトリメチルアミン等のモノ−、ジ−及びトリアルキルア
ミン;N−メチルグルコサミン;N−メチルピペラジン;モルホリン;エチレン
ジアミン;N−ベンジルフェネチルアミン;トリス(ヒドロキシメチル)アミノ
メタン;等を含む。
塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第1又は第2の態様による遊離型塩基性化
合物を水性溶液又は水性アルコール溶液、又は必要な酸を含む好適な溶媒中に溶
解させることにより合成され得る。式(I)の化合物が酸性官能基を含む場合、
前記化合物の塩基性塩は、前記化合物を好適塩基と反応させることで合成され得
る。酸又は塩基性塩は直接分離されるか、例えば蒸発等の方法により溶液を濃縮
することで得ることができる。本発明の化合物は、溶媒和物又は水和物としても
存在し得る。
分又は薬物の不活性型又は保護型誘導体として記述され、これらは体内にて活性
型成分又は薬物に変換される。
れる。
ら形態は本発明の好適な実施形態であると信じられる。
11、12、13、14、21、26、27、28、30、32、33、34、
35及び78が含まれる。
ると信じられる。
、18、19、20、22、23、24、25、29、31、36、37、38
、39、79、80,81、82、84及び85が含まれる。
オン、 16:6−メチル−2−テトラデシルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン
−4−オン、 18:2−ヘキサデシルオキシ−6−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン
−4−オンである。
薬学的に受け入れ可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又は任意に1
またはそれ以上の脂質基(天然又は合成)の結合した誘導体も含む。
新規化合物又は誘導体の製造方法を提供する。即ち、本発明は以下の工程を含む
、式(II)の新規化合物、特に式(IIa)の新規化合物の合成方法を提供す
る。
程。
り、式(IIa)の別の化合物に変換すること。
はアルキニル基あるいは部分を含む式(IIa)の化合物を対応するアルキル又
はアルキニル基あるいは部分に還元すること;又は (ii) 式中1又はそれ以上のR8、R9、R10及びR11がハロゲン原
子を表す式(IIa)の化合物をアルキル化すること。
とで実施され得る。該工程は好ましくは塩基性条件、例えばピリジンを使用して
実施される。反応は過熱を避けるために冷却され得る。得られたカルバミン酸エ
ステル中間体は、続いて過剰のクロロギ酸エステルとの反応、又は閉環を促進す
るその他環化剤の付加により環化される。好適な環化剤には、例えばクロロギ酸
メチル、カルボニルジイミダゾール、無水酢酸、ホスゲン、塩化オキサリル、塩
化チオニル又はジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)等のペプチド共役剤
が含まれる。環化剤は好ましくはホスゲン、チオホスゲン、又は塩化チオニルで
ある。当業者であれば、クロロギ酸エステルを使用し環化を実施する場合には、
それは過剰な式(V)の化合物を使用することで提供されることを理解し得る。
しかし好ましくは、得られたアルコール除去のコスト及び簡便さから低分子クロ
ロギ酸エステルが使用される。
、例えばトルエン等の溶媒中での対応するアルコールR1OHとホスゲンとの反
応により合成され得る。
R18が水素である化合物(VI)の反応、例えば工程(A)に関する記載と同
様の反応により実施され得る。あるいは、化合物(VI)は、濃硫酸の様な脱水
剤により処理することで環化され得る。
ステルを、例えばホスゲン及びピリジン等の塩基と反応させ対応するイソシアネ
ートにし、続いてアルコールR1OHで処理することで合成され得る。必要に応
じ、エステルは(即ち式中のR18はアルキル)例えばテトラヒドロフラン水溶
液、又はジオキサン水溶液中に、例えば水酸化リチウムを用い対応する酸(R1 8 =H)に加水分解され得る。
形でもあることが理解されるだろう。
ソプロピルエチレンアミド)存在下にアルコールR1OHと反応させることで実
施され得る。式(VII)の化合物は式(IX)の対応する無水物から、高温、
例えば100℃において例えばオキシ塩化リン(POCl3)と反応させること
で合成され得る。
(IV)の化合物を環化して得られ得る。
素ガス下に、チャコール上の10%パラジウムの例えばエタノールの様なアルコ
ール液を使用し、水素化を触媒することで実施される。
他パラジウムに触媒されたクロス−カップリング工程、例えばHMPA中にテト
ラメチル錫等のテトラアルキル錫及びPhCH2PD(PPh3)2Clを例え
ば50−100℃等の高温下に使用することで実施され得る。例えばトリフレー
ト等のその他のハロゲン化物又はシュードハロゲン化物を出発材料として使用し
得る。
よる化合物(即ち式(I)、(II)及び(IIa)の化合物)である。本発明
の第1及び第2の態様の好適な特徴は、第4の態様にも提供される。本発明の第
4の態様を以下に詳細に記載されている。
媒することである、酵素の阻害に使用する本発明の第1及び/又は第2の態様に
よる化合物に関する。これはインビボ及びインビトロ両方の使用、及び産業的使
用の様なその他使用も含む。かかる酵素は、化学結合の分裂を生じる水付加によ
りエステル官能基を含む基質の分解を触媒する酵素である。この様な酵素は体内
の主要工程に含まれている。本発明による酵素は、リパーゼ(脂肪酸エステルを
加水分解する)、エステラーゼ(エステルを加水分解する)及びフォスファター
ゼ(リン酸エステルを加水分解する)を含む。
ーゼ、胃リパーゼ、リポ蛋白質リパーゼ、舌リパーゼ、脂肪組織リパーゼ、ホル
モン感受性リパーゼ、フォスフォリパーゼA1、A2、B、C、D等、肝リパー
ゼ及びその他トリアシル、ジアシル及びモノアシルグリセロールリパーゼを含む
。多くの同様のリパーゼは植物、真菌、及び微生物においても知られている。
酵素はブタ肝臓エステラーゼ、クレステリルエステラーゼ、レチニルエステラー
ゼ、1−アルキル−2−アセチルグリセロフォスフォコリンエステラーゼ、カル
ボキシルエステル加水分解酵素、及びコレステロールエステラーゼが含まれる。
フォスファターゼ酵素には、セリン/スレオニンフォスファターゼPP1、PP
2及びPP3、フォスフォプロテインフォスファターゼ、ミオシン軽鎖フォスフ
ァターゼ、蛋白質リン酸化蛋白質2C、及び蛋白質チロシンフォスファターゼが
含まれる。
高脂血症及び高血糖症(II型糖尿病)の様な関連疾患、高血圧、心臓血管疾患
、脳卒中、胃腸管病、及び胃腸管障害の様な医療状態の予防及び/又は治療に関
する。本発明の第1及び第2の態様による化合物はこれら、及びその好適な作用
形態がエステル官能基の加水分解を触媒することである(インビボで酵素が天然
に行う様に)酵素を阻害するその能力を原因とするその他状態に有用である。本
発明は更に、美容的体重減少及び一般的な体部外観を改善することを含む非医療
的体重減少にも関する。本明細書を通じ、いずれの障害の予防及び/又は治療も
いずれかの障害又は医療的障害をいずれかの程度緩和する効果を意味しており、
それ自体の予防及び治療も含む。用語「治療」は、障害、疾患、症候群、状態、
疼痛またはその2あるいはそれ以上の組合せの軽減を意味する。
類の)に関する。しかし、本発明は脂肪及び脂肪誘導体の代謝が、その好適な作
用形態がエステル官能基の加水分解(インビボで酵素が天然に行う様に)を触媒
することである酵素を含んでいるいずれの動物における医療的及び非医療的体重
減少に適用される。即ち、本発明は獣医分野の応用も含み、特に飼い猫やイヌの
様なペット動物、及びヒト摂取を目的に肉を提供する動物における医療及び非医
療的体重減少に関し有用である。後者の場合、本発明の適用は、脂肪分の少ない
肉製品の供給を目的とした脂肪含有量の低下である。
のレベルを下げる上で有用でもあり得ると信じられている。理論に結びつける意
図なしに、体を通過した未消化脂肪の量の増加は、体に蓄えられた脂肪からのト
キシンの血中脂肪への拡散、従って腸内への拡散を促すると信じられている。
程又は製品中の不要酵素、好ましくはリパーゼのコントロール及び阻害を含む。
好ましくはリパーゼを含む、工程又は製品には以下が含まれる:農産物(例えば
脂肪種子)を加工、バイオテクノロジー工程(例えば微生物の溶解を含む)から
の酵素の回収と分離、油原料(特に油及び可塑品)の製造及び抽出、トリグリセ
リド又はその他脂肪の工業製造、界面活性剤、石鹸又は洗剤を含む健康関連製品
(例えばバスオイル、クリーム)の製造、リポソームの製造と加工(例えば健康
関連製品、診断薬、遺伝子治療)、産業廃棄物処理(例えば製紙廃水の処理)及
び脂肪を含む食品の分解を防止すること(例えばチョコレート加工)。即ち、本
発明はこれら製品及び工程、例えば本発明の第1の態様による化合物を含む食品
、特にケーキ、ビスケット、ペストリー製品等の様な高い脂肪を含む食品やチョ
コレート製品に関する。本発明の第5の態様における好適な特徴は、その好適な
作用形態がエステル官能基の加水分解(インビボで酵素が自然に行うように)を
触媒することである酵素も含めて、本発明のこれまでの態様に関する論議に同じ
である。
学的に受け入れ可能なキャリアー又は賦形剤と組合せて含む化合物を提供する。
好適なキャリアー及び/又は賦形剤は当該分野で良く知られており、薬剤等級の
澱粉、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナト
リウム、タルク、セルロース、乳化剤又は水(好ましくは無菌)が含まれる。組
成物は組成物の混合調剤であるか、又は同時、別々、又は連続の使用(投与も含
む)に適した組合せ調剤であろう。
ば経口(吸入を含む)、非腸管的、粘膜(例えば頬、舌下、鼻内)、直腸又は経
皮投与方法と、それに適した組成物により投与される。
、乳液、錠剤、カプセル及びロゼンジとして配合することができる。
ノール、グリセリン、ポリエチレングリコール又は油の化合物又は生理学的に受
け入れ可能な塩の懸濁液、又は溶液より成る。製剤はまた懸濁化剤、保存剤、芳
香剤、又は着色剤も含み得る。
調製できる。この様なキャリアーの例には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、
ラクトース、ショ糖及び微結晶セルロースが含まれる。
えば、活性成分を含む粉末、顆粒又はペレットは通常のキャリアーと使い調製で
き、次に硬質ゼラチンカプセル内に充填される;又は分散剤又は懸濁剤は好適薬
剤キャリアー、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩又は油を使い調製でき、
次に分散剤又は懸濁剤は軟質ゼラチンカプセルに充填される。
はカプセル上に外コーティングを配合することで分解から活性成分を保護する様
工夫される得る。
は非水性キャリアー、又は非腸管的に受け入れ可能な油、例えばポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油又はゴマ油の溶液、
又は懸濁液より成る。或いは、溶液は凍結乾燥され、次に投与直前に好適溶媒に
より再生できる。
として有利に製剤化され得る。エアゾール製剤は典型的には活性成分の生理学的
に受け入れ可能な水性又は非水性溶媒の溶液又は微細懸濁液を含み、噴霧器での
使用に適したカートリッジ又は補充容器の形状を取ることができる密封容器内に
単回又は複数回投与量存在することが多い。あるいは密封容器は、容器内の内容
物を1回分排出するための計量バルブを備えた単回鼻用吸入器、又はエアゾール
ディスペンサーの様な一体型投薬装置でもよい。投薬形状がエアゾールディスペ
ンサーを具備する場合には、それは薬学的に受け入れ可能な発射剤を含むだろう
。エアゾール投与形状はポンプ式噴霧器の形状もとり得る。
と、トラガント、又はゼラチン及びグリセリンと共に製剤化された錠剤、ロゼン
ジ及び香剤を含む。
座薬基材を含む)、ペッサリー、膣剤、泡剤又は浣腸剤の形状である。
含む。
び非医療関連の減量の予防及び/又は治療に有用である。本発明の本態様の好ま
しい特徴は、本発明の第1ないし第5の態様に関する上記に同じである。
る。該製造は、当該分野において公知の標準的技術により実施でき、本発明の第
1又は第2の態様による化合物と薬学的に受け入れ可能なキャリアー又は賦形剤
とを組み合わせることを含む。組成物は錠剤、液体、カプセル又は粉末を含む何
れかの形状又は機能性食品の様な食品の形でもよい。後者の場合、食品自体が薬
学的に受け入れ可能なキャリアーとして機能するだろう。
本発明の第1又は第2の態様による化合物の投与を含む方法、好ましくは薬学的
に受け入れ可能なキャリアー又は賦形剤(本発明の第6の態様の様な)と組合せ
た方法を提供する。肥満関連障害には、高脂血症、高脂質血症、高血糖症、高血
圧、心臓血管病、脳卒中、胃腸病及び胃腸障害が含まれる。化合物又は組成物は
、好ましくは患者に対し、その必要な形、及び状態、障害又は疾患の症状の予防
及び/又は治療に必要な量投与される。本発明の全ての態様に関し、特に医療的
態様に関し、化合物又は組成物の投与は、担当医師により最終決定さ、使用する
化合物、動物のタイプ、年齢、体重、症状の程度、投与方法、副作用及び/又は
その他禁忌といった要素を考慮に入れた投与処方を有する。特異的に規定される
投与量域は、通常に計画された、患者の進行及び回復が完全に監視されている臨
床試験により決定できる。この様な試験は、ヒトでの開始用量として動物におけ
る最大耐性用量に比べ低量を使用し、投与量を増加していく計画が使用され得る
。本発明の生理学的に受け入れ可能な化合物は通常は、例えば式(I)の化合物
、又は遊離型の基剤として計算された生理学的に受け入れ可能な塩の1mgない
し2000mg、好ましくは30mgないし1000mg、例えば10ないし2
50mgの経口投与量、0.1mgないし100mg、好ましくは0.1mgな
いし50mg、例えば1ないし25mgの静脈内、皮下又は筋肉内投与量が日用
量処方(成人に関し)として、1日1回ないし4回に投与される得る。好適には
、化合物は連続治療期間、例えば1週間またはそれ以上の期間投与され得る。
くは薬学的に受け入れ可能なキャリアー又は賦形剤(本発明の第6の態様による
)と組合せ投与することを含む、所定体重を維持する、又は美容上の減量を目的
とした美容法を提供する。化合物又は組成物は被験者に対し、必要に応じて又は
その所望する期間について、所定体重を維持するのに十分な量、又は美容上の減
量にとって十分な量投与される。
コの様な)、又はウシ、ブタ及びヒツジ(いずれの年齢について)の様なヒトの
消費を目的とした肉を提供するその他動物に応用可能な方法に関する。
られたリファレンス番号を用い指定される。
d)より販売されている以下のアッセイ(Lipase−PSTM、カタログ番
号805−A)にて測定された。
れてH2O2を放出する。次にペルオキシダーゼ反応段階がピンク色を呈し、波
長550nmの光を吸収するキニン色素を生じる。
る。DMSOは化合物が水不溶性である場合の問題を避けるために使用された。
個々の化合物について、阻害剤濃度域を使用した対数−用量反応曲線より阻害活
性を測定することによりIC50(リパーゼ活性を最大の半分まで阻害する濃度
)を計算した。
ン色素比色法にてアッセイされた。試験した化合物には比色反応に干渉するもの
、即ち偽陽性の結果を生じたものはなかった。
がヒト膵臓リパーゼの阻害剤でることが示された。以下の化合物が≦100nM
のIC50を有した: 化合物9、11−16、18−22、23、24−39、77、78、79−8
2、84及び85。
、Vol7、Nutritional Biochemistry、293−3
02に記載のアッセイにて測定された。
。このアッセイでは、脂質ミセルを含むシステムにおけるブタ膵臓リパーゼの活
性が記録された。これら条件は、従って胃腸管内の条件に類似している。
察され、これら化合物がブタ膵臓リパーゼの阻害剤でることが示された。以下の
化合物が≦1μMのIC50を有した: 化合物1、2、4、6−9、11−16、18、22−25、27−36、37
−39、78、82、84及び85。
、これら化合物が特に肥満の治療に好適であろうことを示す。
度に、2mMのCaCl2を含む100mMのMOPS(2−[N−モルフォリ
ノ]プロパンスルホン酸)pH7.3に溶解された。使用前、酵素は500倍に
希釈され、最終濃度2μg/mlを得た。
5mMの保存液として−20℃に保存された。アッセイに際しては、一部を解凍
し、希釈系列(×100、×200、×1、000、×2,000、×10,0
00、×20,000及び×100,000)が2mMのCaCl2を含む10
0mMのMOPS、pH7.3を用いて作られた。基質Bs−Phe−Val−
Arg−pNA(ベンゾイル−フェニルアラニル−バリル−アルギニン−p−ニ
トロアニリン)はDMSO中に溶解され10mMの溶液を得た。使用直前に基質
は2mMのCaCl2を含む100mMのMOPSにて0,3mMに希釈された
(30μl/ml)。
lの2μg/mlのトリプシン、26μlの希釈阻害剤、及び190μlの基質
が連続して加えられた。次にプレートをBioRaod Benchmarkマ
イクロプレートリーダー中、37℃にてインキュベーションした。阻害剤なしの
酵素に対するp−ニトロアニリンの放出率を、405nMの濃度について10分
間測定した。
mlの濃度に、100mMのTris、pH7.8に溶解された。使用直前、酵
素は20倍に希釈された。
5mMの保存液として−20℃に保存された。アッセイに際しては、一部を解凍
し、希釈系列(×20、×100、×200、×1、000、×2,000、×
10,000、×20,000及び×100,000)が100mMのTris
、pH7.8を用いて作られた。基質H−Ala−Ala−Phe−p−ニトロ
アニリン(H−アラニル−アラニル−フェニルアラニル−p−ニトロアニリド)
(Bachemカタログ番号L−1095)はDMSO中に溶解され10mMの
保存溶液とし、使用時まで4℃に保存された。使用直前に基質は0.3mMの最
終濃度に希釈された(30μl/ml)。
lの50μg/mlのキモトリプシン、50μlの希釈阻害剤、及び190μl
の基質が連続して加えられた。次にプレートをBioRaod Benchma
rkマイクロプレートリーダー中、37℃にてインキュベーションした。阻害剤
なしの酵素に対するp−ニトロアニリンの放出率を、405nMの濃度について
10分間測定した。
性を上記アッセイにて測定した。化合物18のリパーゼに対する阻害活性はキニ
ンジイミン色素比色アッセイにて調べた。
たが、トリプシンについては4%、そしてキモトリプシン活性については12.
5%しか阻害しなかった。即ち化合物18は高選択性リパーゼ阻害剤である。
ition、1995、73:851−862により記載されたマウスモデルに
てアッセイされ、強力なリパーゼ阻害剤であることが見いだされた。
(1981)の方法に基づく方法
ml)溶液を氷槽内にて冷却した。これに硝酸(1.44ml、36mmol)
を加えた。氷槽を取り除き、混合体を室温にて20分間攪拌した。更に硝酸を加
え(0.07ml、1.75mmol)、さらに20分間攪拌した。混合液を炭
酸カリウム水溶液内に加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸カリ
ウム水溶液、水、ブラインにて洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し濃縮した。粗
産物をフラッシュクロマトグラフィー(1&EtOAc/ヘキサン)にて精製し
、不要の(主要)レジオイソマーを除き、黄色の油として所望の材料を得た(1
.7g,5.4mmol)。
9mmol)及びピリジン(20ml)を150℃にて2日間環流した。真空濃
縮、フラッシュクロマトグラフィー(10%ないし20%のEtOAc/ヘキサ
ン)による精製により茶色の油として所望材料を得た(739mg、2.8mm
ol)。
及び硫酸(1ml)の混合液中にて150℃で2日間加熱した。混合液を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水にて洗浄し(×2)、乾燥(Na2SO4)、濃縮し
て所望材料を得た(744mg、2.7mmol)。
れ、これにチャコール(40mg)上10%のパラジウムのエタノール(4ml
)のスラリーが加えられた。フラスコを窒素続いて水素(1気圧)でフラッシュ
した後、一晩攪拌し続けた。更に触媒(5mg及び25mg)を加え、更に24
時間した後反応が終了した。反応混合液をセライトに濾過し、メタノール及び酢
酸エチルで良く濯いだ。濃縮により追加精製無しの使用に適した十分純度の高い
アントラニル酸を得た(597mg、2.4mmol);δH(400MHz、
CDCl3)0.79−0.81(3H、m、Me)、1.12−1.36(1
0H、m、5×CH2)、1.52(2H、br.s、ArCH2CH2)、2
.45(2H、br.s、ArCH2)、6.42(2H、br.s、2×Ar
H)、7.74(1H、br.s、ArH);m/z(ES+)250(MH+ )。
法に基づく方法
の液に無水硫酸ナトリウム(5.5g、39mmol)、4−オクチルアニリン
(5ml、22mmol)、水(25ml)、能塩酸(2.3ml)及び塩酸ヒ
ドロキシルアミン水溶液(22ml中に4.5g、65mmol)を連続して加
えた。不均一な混合液を95℃に2時間加熱し、次に110℃にて更に1時間加
熱した。反応混合液を室温まで冷却し、茶色の沈殿を濾過、水で洗浄した。これ
をジクロロメタンに溶解し、乾燥(MgSO4)、濃縮して粗材料を得、これを
シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)
にて精製し、所望物質を得た(2g、7.2mmol)。
)の60℃の混合液に15分間かけて加えた。次にこの混合液を80℃、2時間
加熱し、それから一晩室温に放置した。次にこれを酢酸エチルで抽出(×3)、
まとめた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水で、洗浄液が中性になるまで
洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して赤色の固体としてイサチ
ンを得(1.5g、5.8mmol)、追加精製せずに用いた。
ml)の混合液を50℃に温めた。熱を除き、35%の過酸化水素水溶液(1.
5ml)を、温度が50−55℃に維持される速度で加えた。次に反応液を冷却
し、室温にて30分間攪拌した。濃塩酸によりpH2まで酸性化し、産物を沈殿
させた。液体をデカントして除き、固体を水で洗浄した。固体を水とジクロロメ
タンに分配し、有機層をブラインで洗浄、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して所
望のアントラニリル酸(1.4g、5.6mmol)を得た。追加精製せずに使
用した:δH(400MHz、CDCl3)0.81(3H、t、J6.6、M
e)、1.20−1.33(10H、m、5×CH2)、1.49(2H、br
.s、ArCH2CH2)、2.41−2.44(2H、m、ArCH2)、6
.55(1H、d、J8.3、ArH)、7.09(1H、d、J8.3、Ar
H)、7.65(1H、s.ArH);m/z(ES+)250(MH+)。
ミダゾリジン−2−オン(0.051ml、0.45mmol)及びホスゲン液
(20%トルエン液4.5ml、9mmol)を40℃にて30分間加熱した。
次に温度を80℃に上げ、更に30分間隔で5回ホスゲンを加えた(それぞれ2
.25ml、4.5mmol)。最後の添加から30分後、溶液を室温まで冷却
し、一晩放置した。一部をMeOH/ピリジンに加え、安定したカルバミン酸メ
チルを形成させ、これを用いた薄層クロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘ
キサン)は出発材料がほぼ完全に消失していることを示した。クロロギ酸エステ
ル液は、下記実施例9に記載の方法を用い直接化合物29調製に用いられた。
0ml)溶液を0℃に冷却し、オクチルクロロギ酸エステルにて滴下処理した(
1.15ml、6mmol)。得られた混合液を室温まで温め、4時間攪拌した
。ピリジンを真空下に除き、残査を酢酸エチル(50ml)に溶解した。この液
を1MのHCl(10ml)及びブライン(5ml)にて洗浄し、乾燥させ(M
gSO4)、真空下に溶媒を除いて灰色の固体として所望産物を得た(144m
g、25%:δH(400MHz、DMSO−d6)0.68(3H、t、J7
、CH2CH3)、1.26−1.40(10H、m、5×CH2)、1.73
(2H、tt、J、J’7、OCH2CH2)、2.35(3H、s、CH2)
、4.35(2H、t、J7、OCH2)、7.34(1H、d、J8、Ph)
、7.65(1H、d.J8、Ph)、7.83(1H、s、Ph);m/z(
ES+)290(MH+)。
参照番号8)
10ml)溶液を0℃に冷却し、フェニルクロロギ酸エステル(3.3ml、2
6mmol)にて滴下処理した。得られた混合液を室温まで温め、16時間攪拌
し、その後ピリジンを真空下に除いた。残査を水(20ml)にて洗浄し真空下
に乾燥させた。トルエンから再結晶させ淡い茶色の固体として所望産物を得た(
692mg、41%):δH(400MHz、DMSO−d6)2.40(3H
、s、CH3)、7.33−7.45(3H、m、Ph)、7.48−7.55
(3H、m、Ph)、7.63(1H、d、J8、Ph)、7.89(1H、s
、Ph−H5);m/z(ES+)254(MH+)。
参照番号9)
10ml)溶液を0℃に冷却し、プロピルクロロギ酸エステル(3.0ml、2
6mmol)にて滴下処理した。得られた混合液を室温まで温め、4時間攪拌し
、その後ピリジンを真空下に除いた。残査を水(25ml)にて洗浄し、真空下
に乾燥させ、灰色の固体として所望産物を得た(0.96g、66%):δH(
400MHz、DMSO−d6)1.03(3H、t、J7、CH2CH3)、
1.82(2H、tq、J、J’7、CH2CH3)、2.46(3H、s、C
H3)、4.42(2H、t、J7、CH2CH3)、7.40(1H、d、J
8、Ph)、7.71(1H、d、J8、Ph)、7.89(1H、s、Ph)
;m/z(ES+)219(MH+)。
低量のTHFに溶解した。これに20%のホスゲントルエン溶液を加えた(2.
34ml、5mmol、1.5当量)。45分後、2回目の同様ホスゲン液添加
を行った。45分後、装置を窒素でパージし(出口部分は5M水酸化ナトリウム
でこすり洗いした)て過剰のホスゲンを除いた。
量)をピリジン(10ml)に溶解した。クロロギ酸エステル液を注射器を使い
滴下し、室温にて2時間攪拌した。混合液を酢酸エチル(100ml)にて希釈
し、10%クエン酸水溶液(100ml、×2)、飽和重炭酸ナトリウム液(1
00ml、×2)、水(100ml)及び飽和ブラインにて洗浄した。有機層を
乾燥させ(MgSO4)、真空下に濃縮した。
ルエチルアミン/酢酸エチル/ヘキサンにて溶出して白色の固体を得た(40m
g、15%):δH(400MHz、CDCl3)0.87(3H、t、J6.
8、CH2CH3)、1.24−1.45(26H、m、13×CH2)、1.
75−1.83(2H、m、OCH2CH2)、2.41(3H、s、ArCH 3 )、4.41(2H、t、J6.7、OCH2)、7.30(1H、d、J8
.3、ArH)、7.51(1H、dd.J8.5、2.0、ArH)、7.9
0(1H,d,J1.1、ArH);m/z(ES+)402(MH+);Mp
t.72−73℃。
94%ヘキサン)はUV及びホスホモリブデン酸のエタノール液にして視覚化し
た(Rf(化合物18)=0.6)。
THF(10ml)に溶解し、そして20%ホスゲントルエン溶液を加えた(2
9ml、62.5mmol、3当量)。混合液を室温にて2時間攪拌し、次に装
置を窒素でパージし(出口部分は5M水酸化ナトリウムでこすり洗いした)、過
剰のホスゲンを除いた。
当量)をピリジン(24ml)に溶解し、上記にて調製されたクロロギ酸エステ
ル液に加えた、混合液を室温にて1.75時間攪拌した。メチルクロロギ酸エス
テル(13.6ml、176mmol、8.5当量)をゆっくり加え、次に混合
液を一晩室温にて攪拌し続けた。混合液を酢酸エチル(20ml)にて希釈し、
水(15ml)、10%クエン酸水溶液(20ml)で洗浄した。まとめた水相
を酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機相をまとめ、水(20ml)及びブ
ライン(20ml)にて洗浄した後濃縮して固体を得た。これをペンタン(5m
l)にてスラリー化した後濾過し、次にアセトニトリル(5ml)にてスラリー
化し、濾過して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにて精製(1.5
%ジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン液)し、白色の固体を得た(2
.51g、31%):δH(400MHz、CDCl3)0.87(3H、t、
J6.8、CH2CH3)、1.24−1.45(26H、m、13×CH2)
、1.75−1.83(2H、m、OCH2CH2)、2.41(3H、s、A
rCH3)、4.41(2H、t、J6.7、OCH2)、7.30(1H、d
、J8.3、ArH)、7.51(1H、dd.J8.5、2.0、ArH)、
7.90(1H,d,J1.1、ArH);m/z(ES+)402(MH+)
;Mpt.72−73℃。
され、特に以下の化合物は提示の出発材料を使用し調製された。
び使用を詳述する。しかし、当業者は、本明細書に包含される本明細書の別の実
施形態を目的とする、別の信頼性のある方法の使用法を理解している。
より割り込まれている)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、アリール、アリールアルキル、還元型アリールアルキル、アリールア
ルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニ
ル、還元型アリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、
またはこれらの置換誘導体であり、ここでの置換基は独立に1またはそれ以上の
ハロゲン、アルキル、ハロ置換型アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、アリール
アルコキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)R4、−CO2R5、−SOR4、−
SO2R4、−NR6R7、−OR6、−SR6−、−C(O)CX1X2NR 6 R7、−C(O)N(OH)R6、−C(O)NR5R4、−NR6C(O)
R4、−CR6(NH2)CO2R6、−NHCX1X2CO2R6、−N(O
H)C(O)NR6R7、−N(OH)C(O)R4、−NHC(O)NR6R 7 、−C(O)NHNR6R7、−C(O)N(OR5)R6、または脂質又は
ステロイド(天然又は合成)であり、ただし、R1のどのヘテロ原子置換基も少
なくとも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、環外酸素原子から隔てられていな
ければならず; R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、−OR6、−
NHCX1X2CO2R6、又は−NR6R7であり; R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、還元型ヘテロアリール、又は還元型ヘテロアリールアルキルであり; R6及びR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還
元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、又は−(CH2)n(O
R5)m(式中、nは1ないし12であり、好ましくは2ないし10であり、m
は1ないし3であり、R5が最も好ましくはC2−C10アルキルである)であ
り; X1及びX2が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリールアルキ
ルである。
に同じであり; R8、R9、R10、R11はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、又は上記規定のR1基; またはR12Q基(ここでのQは、O、CO、CONH、NHCO、S、SO
、SO2又はSO2NH2であり、R12は、水素又は上記に規定したR1基で
ある); またはR1R2N基(ここでのR1は、上記規定の通りであり、R2は、水素
又はR1であり、ただしR1及び/又はR2のどのヘテロ原子置換基も、少なく
とも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、芳香族ヘテロ原子置換基から隔てられ
ていなければならない)である。
2以上のC3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、ヘテ
ロアリール、還元型ヘテロアリール、−C(O)R13、−CO2R13、−S
OR13、−SO2R13、−NR13R14、−OR13、−SR13、−C
(O)NR13R14、−NR14C(O)R13、ハロゲン、シアノ及びニト
ロにより独立に置換され、、及び/又は1または2以上の酸素原子により任意に
割り込まれ、ただし、R1におけるどのヘテロ原子も少なくとも2炭素原子分(
好ましくは飽和型)、環外酸素原子(又はその他ヘテロ原子)から隔てられられ
なければならない; (ii)C2−25アルケニル、C2−25アルキニル、C3−6シクロアル
ケニル、アリール−C2−25アルケニル、ヘテロアリール−C2−25アルケ
ニル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール−C1−25アルキル、ま
たはこれらの置換誘導体であり、ここでの置換基は独立に1又は2以上のC1− 6 アルキル、ハロ置換型C1−6アルキル、アリール、アリール−C1−6アル
キル、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール−C1− 6 アルキル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、−C(O)R 13 、−CO2R13、−SOR13、−SO2R13、−NR13R14、−
OR13、−SR13、−C(O)NR13R14、−NR14C(O)R13 、ハロゲン、シアノ及びニトロであり、ただし、R1におけるどのヘテロ原子も
少なくとも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、環外酸素原子(又はその他ヘテ
ロ原子)より隔てられなければならない; (iii)1又はそれ以上の酸素原子により割り込まれたC 2−9アルキル基
であり、任意に1又はそれ以上のC3−6シクロアルキル、C3−6シクロアル
ケニル、アリール、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、−C(O)R13 、−CO2R13、−SOR13、−SO2R13、−NR13R14、−OR 13 、−SR13、−C(O)NR13R14、−NR14C(O)R13、ハ
ロゲン、シアノ及びニトロにより独立に置換されており、ただし、R1における
どのヘテロ原子も少なくとも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、環外酸素原子
(又はその他ヘテロ原子)より隔てられなければならない;又は (iv)−C(O)R13、−CO2R13、−SOR13、−SO2R13 、−NR13R14、−OR13、−SR13、−C(O)NR13R14、−
NR14C(O)R13、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピロリル、ピペリ
ジニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、2環式アリール、2環式ヘテロアリール、
単環式又は2環式還元型ヘテロアリール、又はイミダゾリル以外の単環式ヘテロ
アリールから選択される基により置換されたC1−9アルキル基; (v)OR17、−COR13、−CO2R13、SOR13、SO2R13 、CONR13R14、NR14C(O)R13、ハロ置換型C1−6アルキル
、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC 1−6 アルキルより選択された基により置換されたフェニル基; (vi)2環式アリール、2環式ヘテロアリール、単環式又は2環式還元型ヘ
テロアリール、又はイミダゾリル以外の単環式ヘテロアリール基であり、OR1 7 、−COR13、−CO2R13、SOR13、SO2R13、CONR13 R14、NR14C(O)R13、ハロ置換型C1−6アルキル、アリール、ア
リールC1−6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1−6アルキル
から選択された基により任意に置換されており; 前記R13及びR14は互いに独立に水素、C1−10アルキル、C2−10 アルケニル、C2−10アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロ
アルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールC1−10アルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリール
、C1−10アルキルを表し、且つR17は水素又はC2−10アルケニル、C 2−10 アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、ア
リール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1− 10 アルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリール、C1−10ア
ルキルを表し; R8a、R9a、R10a及びR11aはそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、C1−10アルキル、C1−10ア
ルコキシ、C1−10シクロアルキル、C1−10シクロアルコキシ、C(O)
R15、C(O)NR15R16、S(O)R15又はハロC1−10アルキル
であり; 前記R15及びR16は、それぞれ独立に水素又はC1−10アルキルを表す
。 但し、R8a、R9a、R10a及びR11aが水素であるとき、R1はCH 2CH2Cl又はC3アルケニルではない。
R11の少なくとも1つはC8−20アルキル基、好ましくはC8−10アルキ
ル基を表す。
はC1−6アルキルである。 又は、 工程(C):式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させる工程
。
なる化合物に変換する工程。
Claims (33)
- 【請求項1】 好ましい作用形態がエステル官能基の加水分解を触媒するこ
とである酵素の阻害を必要とする状態を治療するための薬剤の製造における、式
(I)を含む化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩、エステル、アミド又
はプロドラッグの使用。 【化1】 式(I)中、 Aは6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり; R1は分岐型、又は非分岐型アルキル(任意に1またはそれ以上の酸素原子に
より割り込まれている)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、アリール、アリールアルキル、還元型アリールアルキル、アリールア
ルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニ
ル、還元型アリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、
またはこれらの置換誘導体であり、ここでの置換基は独立に1またはそれ以上の
ハロゲン、アルキル、ハロ置換型アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、アリール
アルコキシ、シアノ、ニトロ、−C(O)R4、−CO2R5、−SOR4、−
SO2R4、−NR6R7、−OR6、−SR6−、−C(O)CX1X2NR 6 R7、−C(O)N(OH)R6、−C(O)NR5R4、−NR6C(O)
R4、−CR6(NH2)CO2R6、−NHCX1X2CO2R6、−N(O
H)C(O)NR6R7、−N(OH)C(O)R4、−NHC(O)NR6R 7 、−C(O)NHNR6R7、−C(O)N(OR5)R6、または脂質又は
ステロイド(天然又は合成)であり、ただし、R1のどのヘテロ原子置換基も少
なくとも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、環外酸素原子から隔てられていな
ければならず; R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、−OR6、−
NHCX1X2CO2R6、又は−NR6R7であり; R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、還元型ヘテロアリール、又は還元型ヘテロアリールアルキルであり; R6及びR7は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還
元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、又は−(CH2)n(O
R5)m(式中、nは1ないし12であり、好ましくは2ないし10であり、m
は1ないし3であり、R5が最も好ましくはC2−C10アルキルである)であ
り; X1及びX2が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリールアルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリールアルキ
ルである。 - 【請求項2】 化合物(I)が式(II)で示される化合物、又はその薬学
的に受け入れ可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグである、請求項1に
記載の使用。 【化2】 式中、 R1、R4、R5、R6、R7、X1及びX2は式(I)に関する上記の規定
に同じであり; R8、R9、R10、R11はそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、又は上記規定のR1基; またはR12Q基(ここでのQは、O、CO、CONH、NHCO、S、SO
、SO2又はSO2NH2であり、R12は、水素又は上記に規定したR1基で
ある); またはR1R2N基(ここでのR1は、上記規定の通りであり、R2は、水素
又はR1であり、ただしR1及び/又はR2のどのヘテロ原子置換基も、少なく
とも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、芳香族ヘテロ原子置換基から隔てられ
ていなければならない)である。 - 【請求項3】 式(II)で示される化合物において、R1は25個以下の
炭素原子を有する分岐型又は非分岐型アルキル基、アリール基、アルキル部分が
25個以下の炭素原子を有するアリールアルキル基、またはアリールアリール基
であり;前記アリールアルキル基またはアリールアリール基はスペーサーにより
隔てられ得、前記スペーサーは1又はそれ以上のエステル、アミド、O、CH2 又はケトンであり得; R8は、水素又はフッ素であり; R9は、1ないし10個の炭素原子を有する低級分岐型又は非分岐型アルキル
;3ないし10個の炭素原子を有する環式アルキル;ハロアルキル;又はハロゲ
ンであり; R10は、1ないし10個の炭素原子を有する水素低級分岐型又は非分岐型ア
ルキル;3ないし10個の炭素原子を有する環式アルキル;ハロアルキル;ハロ
ゲンであり; R11は、1ないし10個の炭素原子を有する水素低級分岐型又は非分岐型ア
ルキル、又はハロゲンである、請求項2に記載の使用。 - 【請求項4】 前記状態は、肥満、高脂肪症、高脂質症、高血糖症(II型
糖尿病)、高血圧症、心臓血管病、脳卒中、胃腸疾患、及び胃腸状態から選択さ
れる、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項5】 前記薬剤は、体脂肪中のトキシンのレベルを減少させるため
のものである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項6】 前記薬剤はヒト投与用である、請求項1ないし5のいずれか
1項に記載の使用。 - 【請求項7】 前記薬剤は動物投与用である、請求項1ないし5のいずれか
1項に記載の使用。 - 【請求項8】 式(IIa)の化合物、又はその薬学的に受け入れ可能な塩
、エステル、アミド又はプロドラッグ。 【化3】 式中: R1aは、 (ii)C10−30の分岐型又は非分岐型アルキルであり、任意に1または
2以上のC3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、アリール、ヘテ
ロアリール、還元型ヘテロアリール、−C(O)R13、−CO2R13、−S
OR13、−SO2R13、−NR13R14、−OR13、−SR13、−C
(O)NR13R14、−NR14C(O)R13、ハロゲン、シアノ及びニト
ロにより独立に置換され、、及び/又は1または2以上の酸素原子により任意に
割り込まれ、ただし、R1におけるどのヘテロ原子も少なくとも2炭素原子分(
好ましくは飽和型)、環外酸素原子(又はその他ヘテロ原子)から隔てられられ
なければならない; (ii)C2−25アルケニル、C2−25アルキニル、C3−6シクロアル
ケニル、アリール−C2−25アルケニル、ヘテロアリール−C2−25アルケ
ニル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール−C1−25アルキル、ま
たはこれらの置換誘導体であり、ここでの置換基は独立に1又は2以上のC1− 6 アルキル、ハロ置換型C1−6アルキル、アリール、アリール−C1−6アル
キル、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール−C1− 6 アルキル、C1−6アルコキシ、アリールC1−6アルコキシ、−C(O)R 13 、−CO2R13、−SOR13、−SO2R13、−NR13R14、−
OR13、−SR13、−C(O)NR13R14、−NR14C(O)R13 、ハロゲン、シアノ及びニトロであり、ただし、R1におけるどのヘテロ原子も
少なくとも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、環外酸素原子(又はその他ヘテ
ロ原子)より隔てられなければならない; (iii)1又はそれ以上の酸素原子により割り込れたC1−9アルキル基で
あり、任意に1又はそれ以上のC3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケ
ニル、アリール、ヘテロアリール、還元型ヘテロアリール、−C(O)R13、
−CO2R13、−SOR13、−SO2R13、−NR13R14、−OR1 3 、−SR13、−C(O)NR13R14、−NR14C(O)R13、ハロ
ゲン、シアノ及びニトロにより独立に置換されており、ただし、R1におけるど
のヘテロ原子も少なくとも2炭素原子分(好ましくは飽和型)、環外酸素原子(
又はその他ヘテロ原子)より隔てられなければならない;又は (iv)−C(O)R13、−CO2R13、−SOR13、−SO2R13 、−NR13R14、−OR13、−SR13、−C(O)NR13R14、−
NR14C(O)R13、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピロリル、ピペリ
ジニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、2環式アリール、2環式ヘテロアリール、
単環式又は2環式還元型ヘテロアリール、又はイミダゾリル以外の単環式ヘテロ
アリールから選択される基により置換されたC1−9アルキル基; (v)OR17、−COR13、−CO2R13、SOR13、SO2R13 、CONR13R14、NR14C(O)R13、ハロ置換型C1−6アルキル
、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC 1−6 アルキルより選択された基により置換されたフェニル基; (vi)2環式アリール、2環式ヘテロアリール、単環式又は2環式還元型ヘ
テロアリール、又はイミダゾリル以外の単環式ヘテロアリール基であり、OR1 7 、−COR13、−CO2R13、SOR13、SO2R13、CONR13 R14、NR14C(O)R13、ハロ置換型C1−6アルキル、アリール、ア
リールC1−6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1−6アルキル
から選択された基により任意に置換されており; 前記R13及びR14は互いに独立に水素、C1−10アルキル、C2−10 アルケニル、C2−10アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロ
アルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールC1−10アルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリール
、C1−10アルキルを表し、且つR17は水素又はC2−10アルケニル、C 2−10 アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル、ア
リール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1− 10 アルキル、還元型ヘテロアリール又は還元型ヘテロアリール、C1−10ア
ルキルを表し; R8a、R9a、R10a及びR11aはそれぞれ独立に水素、ハロ、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、C1−10アルキル、C1−10ア
ルコキシ、C1−10シクロアルキル、C1−10シクロアルコキシ、C(O)
R15、C(O)NR15R16、S(O)R15又はハロC1−10アルキル
であり; 前記R15及びR16は、それぞれ独立に水素又はC1−10アルキルを表す
。 - 【請求項9】 R1aはC10−20分岐型又は非分岐型アルキル基であり
、任意に1または2個の酸素原子により割り込まれており、および/または任意
に1又は2以上のアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、シアノ、ニトロ、−CO2R13、NR13R14、−CONR13R 14 、OH、及びハロゲンにより置換されており、前記R13及びR14はそれ
ぞれ独立に水素又はC1−6アルキルを表す、請求項8に記載の化合物。 - 【請求項10】 R1aは14,15,16,17又は18個の炭素原子を
有する非分岐型アルキル鎖である、請求項8又は9に記載の化合物。 - 【請求項11】 R8aは水素又はハロゲンである請求項8ないし10のい
ずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項12】 R9aは水素、1ないし10個の炭素原子を有する低級分
岐型又は非分岐型アルキル、3ないし6個の炭素原子を有する環式アルキル、ハ
ロC1−6アルキル、又はハロゲンである、請求項8ないし11のいずれか1項
に記載の化合物。 - 【請求項13】 R10aは水素、1ないし10個の炭素原子を有する低級
分岐型又は非分岐型アルキル、3ないし6個の炭素原子を有する環式アルキル、
ハロC1−6アルキル、又はハロゲンである、請求項8ないし12のいずれか1
項に記載の化合物。 - 【請求項14】 R11aは水素、ハロゲン又は1ないし10個の炭素原子
を有する分岐型又は非分岐型アルキルである、請求項8ないし13のいずれか1
項に記載の化合物。 - 【請求項15】 式(IIb)の化合物。 【化4】 式中、R1は式(II)に関する規定の通りであり、R8、R9、R10及び
R11の少なくとも1つはC8−20アルキル基、好ましくはC8−10アルキ
ル基を表す。 - 【請求項16】 以下より選択される式(II)の新規化合物。 2−(4−メチルフェノキシ)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン、
2−(4−クロロフェノキシ)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン、
6−メチル−2−フェノキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン、 2−(2−エチルヘキシルオキシ)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オ
ン、 6−メチル−2−オクチルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
、 2−ヘキシルオキシ−6−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
、 2−(2−エチルヘキシルオキシ)−6−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサ
ジン−4−オン、 2−エチル−2−ヘキシルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
、 7−エチル−2−ヘキシルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
、 7−エチル−2−オクチルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
、 2−オクチルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン、 6−メトキシ−2−オクチルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オ
ン、 2−へキシルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン、 6−ヨード−2−オクチルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
、 2−オクチルオキシ−7−プロピル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オ
ン、 6−メチル−2−(8−フェニルオクチルオキシ)−4H−3,1−ベンゾオキ
サジン−4−オン、 6−メチル−2−(4−フェニルブチルオキシ)−4H−3,1−ベンゾオキサ
ジン−4−オン、 5−メチル−2−オクチルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
又は、その薬学的に受け入れ可能な塩、エステル、アミド、又はプロドラッグ。 - 【請求項17】 以下より選択される式(IIa)の化合物。 2−デシルオキシ−6−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン、
6−メチル−2−テトラデシルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−
オン、 6−メチル−2−ペンタデシルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−
オン、 2−ヘプタデシルオキシ−6−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−
オン、 6−メチル−2−オクタデシルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−
オン、 2−(3,7−ジメチルオクチルオキシ)−6−メチル−4H−3,1−ベンゾ
オキサジン−4−オン、 2−[2−(2−ヘキシルオキシエトキシ)エトキシ]−6−メチル−4H−3
,1−ベンゾオキサジン−4−オン、 2−(オクタデカ−9−エニルオキシ)−6−メチル−4H−3,1−ベンゾオ
キサジン−4−オン、 2−(10−フェニルデシルオキシ)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−
オン、 6−メチル−2−(4−フェノキシフェノキシ)−4H−3,1−ベンゾオキサ
ジン−4−オン、 2−ドデシルオキシ−6−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
、 6−メチル−2−(12−フェニルドデシルオキシ)−4H−3,1−ベンゾオ
キサジン−4−オン、 6−メチル−2−(オクタデカ−11−エニルオキシ)−4H−3,1−ベンゾ
オキサジン−4−オン、 6−メチル−2−(オクタデカ−11−イニルオキシ)−4H−3,1−ベンゾ
オキサジン−4−オン、 6−メチル−2−[10−(チエン−2−イル)−デシルオキシ]−4H−3,
1−ベンゾオキサジン−4−オン、 7−オクチル−2−オクチルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オ
ン、 6−オクチル−2−オクチルオキシ−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オ
ン、 2−(5−クロロペンチルオキシ)−6−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサ
ジン−4−オン、 2,2’−(1,16−ヘキサデシルイデンジオキシ)−ビス−4H−3,1−
ベンゾオキサジン−4−オン、 6−メチル−2−(6−フェノキシへキシルオキシ)−4H−3,1−ベンゾオ
キサジン−4−オン、 6−メチル−2−[6−(4−フェノキシフェノキシ)へキシルオキシ)−4H
−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン; 又はその薬学的に受け入れ可能な塩、エステルアミド、又はプロドラッグ。 - 【請求項18】 2−ヘキサデシルオキシ−6−メチル−4H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−4−オン又はその薬学的に受け入れ可能な塩、エステル、アミ
ド、又はプロドラッグである、式(IIa)の化合物。 - 【請求項19】 以下の工程を含む、式(II)の新規化合物の合成方法。
工程(A):式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させる工程。 【化5】 【化6】 又は、 工程(B):式(VI)の化合物を環化する工程。 【化7】 式中、R1及びR8−R11が上記の規定に同じであり、且つR18が水素又
はC1−6アルキルである。 又は、 工程(C):式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させる工程
。 【化8】 【化9】 又は、 工程(D):式(I)、(II)、又は(IIa)の化合物を式(IIa)の異
なる化合物に変換する工程。 - 【請求項20】 薬剤に使用するための請求項8ないし18のいずれか1項
に記載の化合物。 - 【請求項21】 式(II)の新規化合物又は薬学的に受け入れ可能なその
塩、エステル、アミド、又はプロドラッグを、薬学的に受け入れ可能なキャリア
ー又は賦形剤と組合せて含む薬学的組成物。 - 【請求項22】 式(II)の化合物、又は薬学的に受け入れ可能なその塩
、エステル、アミド、又はプロドラッグを含む食物製品。 - 【請求項23】 肥満又は肥満関連障害を予防又は治療する方法であって、
前記方法は、請求項1ないし18の何れか1つにき化合物、又は請求項21又は
22に記載の組成物を患者に投与することを具備する、前記方法。 - 【請求項24】 好ましい作用様式がエステル官能基の加水分解を触媒する
ことである酵素の阻害に使用するための、請求項1ないし18の何れか1つに規
定した化合物。 - 【請求項25】 ヒトの消費に供する肉を提供する動物の脂肪含有量を減少
させるための、請求項1ないし18の何れかに規定の化合物、又はその薬学的に
受け入れ可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグの使用。 - 【請求項26】 一定の体重を維持するための、または美容的減量のための
美容法であって、請求項1ないし18の何れかに規定した化合物の投与を含む、
前記美容法。 - 【請求項27】 1または2以上の実施例を参照して本明細書で以前に記載
した式(I)を含む化合物。 - 【請求項28】 1または2以上の実施例を参照して本明細書で以前に記載
した式(I)を含む化合物を得るための方法。 - 【請求項29】 1または2以上の実施例を参照して本明細書で以前に記載
した、好ましい作用形態がエステル官能基の加水分解を触媒することである酵素
の阻害における、式(I)を含む化合物の使用。 - 【請求項30】 方法又は製品における望まれない酵素の制御又は阻害にお
ける、式(I)の化合物の請求項29に記載の使用。 - 【請求項31】 界面活性剤、石鹸、又は洗剤を含む、ヘルスケアグッズの
製造における、請求項30に記載の使用。 - 【請求項32】 脂肪を含む食品の分解の防止における請求項30に記載の
使用。 - 【請求項33】 前記式(VI)の新規中間体。
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