ES2240052T3 - Derivados de 2-oxi benzoxazinona para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents
Derivados de 2-oxi benzoxazinona para el tratamiento de la obesidad.Info
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Abstract
El uso de un compuesto que comprende la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que requieren la inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad éster, siendo dicha afección obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad.
Description
Derivados de 2-oxi benzoxazinona
para el tratamiento de la obesidad
La presente invención proporciona compuestos
conocidos y novedosos, su uso en la inhibición de un enzima cuyo
modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una
funcionalidad éster (in vivo, según aparece el enzima de
manera natural), su uso en medicina y particularmente en la
prevención y/o tratamiento de la obesidad o de un trastorno
relacionado con la obesidad. También se proporcionan métodos para
la prevención y/o tratamiento de la obesidad o un trastorno
relacionado con la obesidad y para promover/ayudar en la pérdida de
peso no médica y el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para las indicaciones mencionadas anteriormente. Con
respecto a los nuevos compuestos, la invención también proporciona
procesos para su fabricación, composiciones que los contienen y
métodos para fabricar dichas composiciones.
En los últimos 20 años, ha habido una tendencia
en aumento de la obesidad en la población del mundo desarrollado.
El aumento de la incidencia de la obesidad se debe en parte a la
gran disponibilidad de alimento en numerosas tiendas al por menor y
dietas occidentalizadas que tienen un alto contenido en grasas
saturadas y menor contenido en fibra, de manera que el alimento es
energéticamente denso. El estilo de vida de las poblaciones del
mundo desarrollado se ha hecho también más sedentario con el
aumento de la mecanización de la sociedad y la reducción
estacionaria de industrias con trabajo manual intensivo. Ahora
existe un desequilibrio energético entre la ingesta energética de
calorías de alimentos altamente calóricos y el gasto de energía
reducido necesario para un estilo de vida sedentario. Parte de los
excesos de ingesta de energía se almacenan como grasas en el tejido
adiposo, cuya acumulación durante un periodo de tiempo da como
resultado la obesidad y puede ser un factor contribuyente
significativo para otras enfermedades y trastornos.
La profesión médica reconoce ahora la obesidad
como una enfermedad metabólica. En los Estados Unidos, se estima
que el 25% de la población adulta se considera clínicamente obesa
(índice de masa corporal > 30). La obesidad puede ser una
afección debilitante que reduce la calidad de vida y aumenta el
riesgo de trastornos relacionados tales como diabetes, enfermedades
cardiovasculares e hipertensión. Se ha estimado que 45 billones de
dólares americanos de costes sanitarios o el 8% anual del total del
gasto en salud son un resultado directo de la obesidad. Los enfoques
tradicionales para el tratamiento del peso a largo plazo tales como
dieta y ejercicio han resultado ineficaces en solitario para
controlar la difusión de la obesidad. Hoy en día, más que nunca hay
un interés considerable en desarrollar fármacos seguros y eficaces
para el tratamiento de la obesidad.
Los enfoques farmacológicos para el tratamiento
de la obesidad se han centrado en el desarrollo de fármacos que
aumentan el gasto energético o fármacos que reducen la ingesta
energética. Un enfoque para la reducción de la ingesta energética es
reducir la capacidad del cuerpo para digerir y absorber el
alimento, en particular la grasa. Los enzimas clave implicados en la
digestión de grasa son enzimas hidrolíticos. Los enzimas que
degradan grasa más significativos son las lipasas, fundamentalmente,
pero no exclusivamente, la lipasa pancreática que se secreta por el
páncreas en el lumen intestinal. El inhibidor de lipasa lipstatina
ha formado la base del fármaco anti-obesidad,
orlistat. Orlistat es el objeto de la Publicación de la Solicitud
de Patente Europea Nº EP129748, que se refiere a compuestos de
fórmula:
en la que A es
-(CH_{2})_{5}-
o;
\vskip1.000000\baselineskip
y su uso para inhibir la lipasa
pancreática y tratar la hiperlipidemia y la obesidad. Orlistat
tiene como resto activo principal un grupo
beta-lactona que reacciona para formar un éster con
el grupo hidroxilo de la cadena lateral de la serina 152 en el
sitio activo de la lipasa
pancreática.
Aunque orlistat proporcionara un método eficaz
para tratar la obesidad, sigue existiendo la necesidad de
proporcionar fármacos y métodos alternativos para usar en el control
y tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la
obesidad y para ayudar a la pérdida de peso no médica. En la
presente invención se proporcionan inhibidores de enzimas implicados
en la degradación de grasas y que han demostrado ser eficaces en la
prevención y/o tratamiento de la obesidad, enfermedad relacionada
con la obesidad y/o en la promoción de la pérdida de peso
cosmética.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.665.070
(Synterx) describe una amplia clase de
2-oxi-4H-3,1-benzoxazin-4-onas
de fórmula:
en la que a es un entero de
0-4; cada R' puede seleccionarse entre un amplio
intervalo de substituyentes; A es un enlace o un grupo alquileno con
1 a 8 átomos de carbono; R es H (excepto cuando A es un enlace)
fenilo, imidazolilo o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono
pudiendo estar cualquiera de los anillos opcionalmente substituido.
Los grupos R' se dice que están preferiblemente en las posiciones 5
y/o 7 del anillo. Un valor preferido del grupo A es alquileno
inferior que tiene 1-4 átomos de carbono. En los
compuestos más preferidos A es etileno. Se dice que los compuestos
son útiles como inhibidores de serina proteasa y para tratar las
condiciones fisiológicas y patologías que se sabe que implican
enzimas, o como anticonceptivos. La memoria descriptiva describe
diversas afecciones y enfermedades que implican rutas enzimáticas,
incluyendo inflamación, artritis, metástasis de células tumorales,
enfisema pulmonar, síndrome de nódulo linfático mucocutáneo,
síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos y pancreatitis.
Se sugiere también que los compuestos pueden tener actividad
anti-parasitaria, anticoagulante y/o antiviral. En
la Patente de Estados Unidos Nº 4.745.116 también se describen
compuestos
similares.
La solicitud de Patente Internacional Nº WO
89/07639 (BP Chemicals Ltd) describe composiciones de detergente en
solución acuosa que comprenden un tensioactivo, un compuesto
precursor capaz de dar lugar a un compuesto de peroxígeno en
presencia de agua, un agente supresor de espuma de jabón, un
aditivo detergente y un activador de blanqueo que puede tener la
fórmula:
en la que R es entre otros, un
grupo alcoxi y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} (que pueden ser
iguales o diferentes) se seleccionan entre H, halógeno, alquilo,
alquenilo, arilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino,
-COOR_{5} y funciones carbonilo. El número de átomos de carbono en
los grupos y restos alquilo no está definido, aunque los ejemplos
específicos indican grupos y alcoxi alquilo inferiores, por ejemplo
R puede ser
etoxi.
La Patente de Alemania del Este Nº DD 246996A1
describe un proceso para preparar 2-alcoxi- y
2-ariloxi-3,1-benzoxazin-4-onas
de la fórmula:
en la que R'_{n} representa uno o
más átomos de H y/u otros substituyentes tales como alquilo,
alcoxi, aralquilo, arilo, tiocianato, mercapto, alquiltio, halógeno
o nitro, y R^{2} representa un resto alquilo, aralquilo o arilo.
Se dice que los compuestos son útiles como herbicidas y fungicidas y
que tienen actividad como inhibidores de quimiotripsina. Son
ejemplos específicos de R^{2} etilo, bencilo y
fenilo.
Ahora se ha descubierto que una clase particular
de compuestos de benzoxazinona tiene actividad como inhibidores de
lipasa.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la
presente invención proporciona el uso de un compuesto que comprende
la fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente
aceptable, éster o amida del mismo; en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de afecciones que requieren la
inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar
la hidrólisis de una funcionalidad éster; donde dicha afección es
obesidad o un trastorno relacionado con la
obesidad;
donde en la fórmula (II):
R^{1} es un alquilo ramificado o no ramificado
(interrumpido opcionalmente con uno o más átomos de oxígeno),
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo,
arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo
reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado substituido de
cualquiera de los grupos anteriores, donde los substituyentes son
uno o más independientemente de halógeno, alquilo, alquilo
halosubstituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo
reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro,
-C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{5}, -SOR^{4},
-SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, -SR^{6},
-C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7},
-C(O)N(OH)R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{4},
-NR^{6}C(O)R^{4},
-CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6},
-NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6},
-N(OH)C(O)NR^{6}R^{7},
-N(OH)C(O)R^{4},
-NHC(O)NR^{6}R^{7},
-C(O)NHNR^{6}R^{7},
-C(O)N(OR^{5})R^{6}, con la
condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1}
debe estar separado del átomo de oxígeno exocíclico por al menos dos
átomos de carbono (preferiblemente
saturados);
saturados);
y donde:
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido,
heteroarilalquilo reducido,
-OR^{6},-NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6} o -NR^{6}R^{7};
R^{5} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido o
heteroarilalquilo reducido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo
reducido, heteroarilalquilo reducido o
-(CH_{2})_{n}(OR^{5})_{m} en la que n
es de 1 a 12, preferiblemente de 2 a 10, donde m es
1-3 y R^{5} es más preferiblemente alquilo con 2
a 10 átomos de carbono; y
X^{1} y X^{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
heteroarilo reducido o heteroarilalquilo reducido.
En los compuestos de fórmula (II) cualquier grupo
y resto alquilo, alquenilo y alquinilo puede ser de cadena lineal
(no ramificada) o de cadena ramificada. Los grupos o restos
alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena lineal pueden contener de 1
a 30 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 25 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 20 átomo de carbono. Los grupos o restos
alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena ramificada pueden contener
de 1 a 50 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 30 átomos de
carbono.
Los valores preferidos para R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, X^{1} y X^{2} son como se definen a
continuación para las fórmulas (II) y (IIa). En particular, los
valores preferidos para R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se
definen para R^{13} a continuación en este documento y los valores
preferidos para R^{7} son como se definen para R^{14} a
continuación en este documento.
Cada R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} es
independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro,
ciano,
o un grupo R^{1} como se ha definido
anteriormente,
o un grupo R^{12}Q donde Q es O, CO, CONH,
NHCO, S, SO, SO_{2} o SO_{2}NH y R^{12} es hidrógeno o un
grupo R^{1} como se ha definido anteriormente,
o un grupo R^{1}R^{2}N, donde R^{1} es como
se ha definido anteriormente y R^{2} es hidrógeno o R^{1}, con
la condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en
R^{1} y/o R^{2} debe estar separado del substituyente de
heteroátomo aromático por al menos dos átomos de carbono
(preferiblemente saturados).
En este texto, "reducido", en el contexto de
"heteroarilo reducido" y similares significa que está total o
parcialmente saturado.
Los grupos arilo incluyen por ejemplo anillos
monocíclicos o bicíclicos insaturados de hasta 12 átomos de carbono
opcionalmente substituidos, tales como fenilo y naftilo y anillos
bicíclicos parcialmente saturados tales como tetrahidronaftilo. Los
ejemplos de substituyentes que pueden estar presentes en un grupo
arilo incluyen uno o más de un halógeno, amino, nitro, alquilo,
haloalquilo, alcoxi, fenoxi y fenoxi substituido con uno o más de
halo, alquilo o alcoxi.
Un grupo o resto heteroarilo puede ser, por
ejemplo, un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros
opcionalmente substituido que puede contener de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre O, N y S. El anillo heterocíclico puede estar
condensado opcionalmente con un anillo de fenilo. De esta forma,
los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo,
piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
benzoxazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo, benzotiazolilo, piridopirrolilo. Los substituyentes
adecuados incluyen uno o más de un halógeno, oxo, amino, nitro,
alquilo, haloalquilo, alcoxi, fenoxi y fenoxi substituido con uno o
más halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi.
Un grupo o resto heteroarilo reducido puede ser
por ejemplo un derivado total o parcialmente saturado de los grupos
heteroarilo mencionados anteriormente. De esta forma, los ejemplos
de grupo heteroarilo reducido incluyen pirrolidinilo,
tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y piperidinilo.
Los compuestos de fórmula (II) son inhibidores
útiles de los enzimas implicados en la degradación de grasas.
Preferiblemente, por lo tanto el primer aspecto de la invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) como se ha
definido anteriormente en este documento, o una sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida o profármaco del mismo, en
la fabricación de un medicamento para el control o tratamiento de
la obesidad, o de trastornos relacionados con la obesidad o para
promover la pérdida de peso no médica.
R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
X^{1} y X^{2} son como se han definido anteriormente para la
fórmula (I); y
Los valores preferidos de R^{1}, R^{8},
R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se definen a continuación
para los compuestos de fórmula (IIa).
Más preferiblemente, un compuesto para usar de
acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende un
compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable,
éster, amida o profármaco del mismo; donde:
R^{1} es un grupo alquilo ramificado o no
ramificado que tiene hasta 25, por ejemplo hasta 20 átomos de
carbono, un arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente substituido o
2-naftilo), un grupo arilalquilo donde el resto
alquilo tiene hasta 25, por ejemplo hasta 20 átomos de carbono, o un
grupo arilarilo, donde el grupo arilalquilo o el grupo arilarilo
puede estar separado mediante un espaciador, y donde el espaciador
puede ser uno o más de un éster, amida, O, CH_{2} o una cetona y
donde cualquier grupo arilo es preferiblemente un fenilo,
opcionalmente substituido con alquilo, haloalquilo o halógeno;
R^{8} es hidrógeno o flúor;
R^{9} es alquilo inferior ramificado o no
ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente
metilo; alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente ciclopropilo; haloalquilo, preferiblemente
trifluorometilo; o un halógeno, más preferiblemente cloro o
flúor;
R^{10} es hidrógeno alquilo inferior ramificado
o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente metilo; alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos
de carbono, preferiblemente ciclopropilo; haloalquilo,
preferiblemente trifluorometilo; o un halógeno, más preferiblemente
cloro o flúor;
R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior
ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono
preferiblemente metilo, o halógeno, preferiblemente flúor.
En particular, R^{1} es un grupo alquilo no
ramificado que tiene 12, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos de carbono en
la cadena de alquilo. Además de esta opción particular para R^{1},
R^{9} puede ser metilo.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona nuevos compuestos de fórmula (IIa):
o una sal farmacéuticamente
aceptable, éster o amida de los mismos; donde: R^{1a}
es
(i) un alquilo con 10 a 30 átomos de carbono
ramificado o no ramificado, opcionalmente substituido
independientemente con uno o más de cicloalquilo con 3 a 6 átomos de
carbono, cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo,
heteroarilo, heteroarilo reducido, -C(O)R^{13},
-CO_{2}R^{13}, -SOR^{13},-SO_{2}R^{13},
-NR^{13}R^{14}, -OR^{13}, -SR^{13},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{14}C(O)R^{13}, halógeno, ciano y nitro y/o
interrumpido opcionalmente con uno o más átomos de oxigeno, con la
condición de que cualquier heteroátomo en R^{1} debe estar
separado del átomo de oxígeno exocíclico (o de cualquier otro
heteroátomo) por al menos 2 átomos de carbono (preferiblemente
saturados);
(ii) alquenilo con 10 a 25 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 25 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6
átomos de carbono, aril-alquenilo con 2 a 25 átomos
de carbono, heteroaril-alquenilo con 2 a 25 átomos
de carbono, heteroarilo reducido, heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 25 átomos de carbono o un
derivado substituido de cualquiera de los grupos anteriores donde
los substituyentes son uno o más independientemente de alquilo con
1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono
halosubstituido, arilo, aril-alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi
con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, -C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13},
-SOR^{13}, -SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -OR^{13},
-SR^{13}, -C(O)NR^{13} R^{14},-NR^{14}
C(O)R^{13}, halógeno, ciano y nitro, con la
condición de que cualquier heteroátomo en R^{1} debe estar
separado del átomo de oxígeno exocíclico (o de cualquier otro
heteroátomo) por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente
saturados;
(iii) un grupo alquilo con 1 a 9 átomos de
carbono interrumpido con uno o más átomos de oxígeno y
opcionalmente substituido independientemente con uno o más de
cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6
átomos de carbono, arilo, heteroarilo, heteroarilo reducido
-C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13}, -SOR^{13},
-SO_{2}R^{13}, NR^{13}R^{14}, OR^{13}, SR^{13},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{14}C(O)R^{13}, halógeno, ciano y nitro con la
condición de que cualquier heteroátomo en R^{1} debe estar
separado del átomo de oxígeno exocíclico (o de cualquier otro
heteroátomo) por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente
saturados); o
(iv) un grupo alquilo con 1 a 9 átomos de carbono
substituido con un grupo seleccionado entre
-C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13}, SOR^{13},
SO_{2}R^{13}, NR^{13}R^{14}, OR^{13}, SR^{13},
C(O)NR^{13}R^{14},
NR^{14}C(O)R^{13}; ciano, nitro, arilo bicíclico,
heteroarilo bicíclico, heteroarilo monocíclico y bicíclico reducido,
y heteroarilo monocíclico distinto de imidazolilo;
(v) un grupo fenilo substituido con un grupo
seleccionado entre OR^{17}, -COR^{13}, -CO_{2}R^{13},
SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CONR^{13}
R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono halosubstituido, arilo, arilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y heteroarilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono; o
R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono halosubstituido, arilo, arilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y heteroarilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono; o
(vi) un arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico,
heteroarilo monocíclico o bicíclico reducido distinto de
imidazolilo, opcionalmente substituido con un grupo seleccionado
entre OR^{17}, -COR^{13}, -CO_{2}R^{13}, SOR^{13},
SO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14},
NR^{14}C(O)R^{13}; alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono halosubstituido, arilo, arilalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, heteroarilo y heteroarilalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono;
donde cada R^{13} y R^{14} representa
independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo,
aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroaril-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, o heteroarilo reducido, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono y R^{17} representa hidrógeno o alquenilo con 2 a 10
átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6
átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, o
heteroarilo reducido, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono
y cada R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a}
es independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro,
ciano, tiol, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10
átomos de carbono, cicloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
cicloalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{16},
S(O)R^{15} o haloalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono;
donde cada R^{15} y R^{16} representa
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono.
En los compuestos de fórmula (IIa):
Cuando R^{1a} representa un grupo definido en
(i), éste es preferiblemente un grupo alquilo con 10 a 25 átomos de
carbono, por ejemplo con 10 a 20 átomos de carbono ramificado o no
ramificado, ventajosamente un grupo alquilo ramificado o no
ramificado con 12 a 18 átomos de carbono por ejemplo con 14 a 18
átomos de carbono, interrumpido opcionalmente con uno o más átomos
de oxígeno. Los substituyentes opcionales para dichos grupos
alquilo preferiblemente se seleccionan entre uno o más de arilo,
por ejemplo fenilo; heteroarilo, por ejemplo tienilo; ariloxi, por
ejemplo fenoxi; heteroariloxi, por ejemplo benzoxaziniloxi;
-CO_{2}R^{13}, por ejemplo COOH; NR^{13}R^{14}, por ejemplo
NH_{2}; -CONR^{13}R^{14}, por ejemplo CONHCH_{3}; ciano,
nitro, halógeno y OH. Preferiblemente, cada R^{13} y R^{14}
representa independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono.
Cuando R^{1a} representa un grupo definido por
(ii) éste es preferiblemente un grupo alquenilo o alquinilo
ramificado o no ramificado con 10 a 25 átomos de carbono, por
ejemplo con 10 a 20 átomos de carbono, ventajosamente un grupo
alquenilo o alquinilo ramificado o no ramificado con 14 a 18 átomos
de carbono. Los substituyentes opcionales preferidos son aquellos
definidos como substituyentes preferidos en el grupo (i).
Cuando R^{1a} representa un grupo definido en
(iii), el grupo con 1 a 9 átomos de carbono contiene
preferiblemente uno o dos átomos de oxígeno. Los substituyentes
opcionales preferidos son como se han definido anteriormente para
los grupos (i) y (ii).
Cuando R^{1a} representa un grupo definido por
(iv), los substituyentes preferidos son como se han definido
anteriormente para los grupos (i)-(iii).
Cuando R^{1a} representa un grupo definido por
(v), los substituyentes definidos se seleccionan entre OR^{17},
CO_{2}R^{13}, C(O)NR^{13}R^{14},
NR^{14}C(O)R^{13} y arilalquilo con 1 a 10 átomos
de carbono. El grupo fenilo R^{1a} y cualquier grupo o resto
fenilo adicional en el substituyente puede estar substituido
también con uno o más de un halógeno, alquilo o haloalquilo.
Cuando R^{1a} representa un grupo definido por
(vi), éste se selecciona preferiblemente entre naftilo, piridilo,
pirrolilo y piperidinilo.
R^{1a} se selecciona preferiblemente entre los
grupos (i) y (v) definidos anteriormente.
R^{1a} es preferiblemente alquilo con 10 a 20
átomos de carbono ramificado o no ramificado, interrumpido
opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno
y/o opcionalmente substituido con uno o más de
arilo, por ejemplo fenilo; ariloxi, por ejemplo fenoxi, donde el
resto fenilo puede estar opcionalmente substituido con alquilo,
haloalquilo, halógeno o fenoxi; heteroarilo, por ejemplo tienilo;
heteroariloxi, por ejemplo benzoxaziniloxi (que puede llevar
opcionalmente un substituyente oxo); ciano, nitro,
-CO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, OH y
halógeno.
R^{1a} también es ventajosamente fenilo
substituido con uno o más, aunque más preferiblemente uno, de
OR^{17}, -CO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14},
NR^{14}C(O)R^{13} y arilalquilo con 1 a 10 átomos
de carbono.
cada R^{13} y R^{14} representa
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono.
R^{17} representa preferiblemente fenilo,
opcionalmente substituido con alquilo, haloalquilo, halógeno o
fenoxi, donde el resto fenilo puede estar opcionalmente substituido
también con alquilo, haloalquilo o halógeno.
Más preferiblemente R^{1a} es una cadena de
alquilo no ramificado que tiene 14, 15, 16, 17, ó 18 átomos de
carbono.
R^{8a} es preferiblemente hidrógeno o halógeno,
por ejemplo flúor; más preferiblemente hidrógeno.
R^{9a} es preferiblemente hidrógeno o alquilo
inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente
metilo, alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente ciclopropilo, haloalquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente trifluorometilo o un halógeno,
preferiblemente cloro o flúor;
R^{11a} es preferiblemente hidrógeno, halógeno,
por ejemplo flúor; o alquilo ramificado o no ramificado que tiene
de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1-6
átomos de carbono, por ejemplo metilo.
Preferiblemente en los compuestos de fórmula
(IIa) al menos uno de R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a}
representa un substituyente distinto de hidrógeno. De esta forma,
por ejemplo R^{8a} puede representar un átomo de hidrógeno y
R^{9a}, R^{10a} y R^{11a} son como se han definido
anteriormente. En otra realización preferida, cada uno de R^{8a} y
R^{11a} representa un átomo de hidrógeno, R^{9a} representa un
substituyente como se ha definido anteriormente y R^{10a}
representa un átomo de hidrógeno o un substituyente. En una
realización adicional R^{8a}, R^{9a} y R^{10a} representan
hidrógeno y R^{11a} representa un substituyente como se ha
definido anteriormente, por ejemplo metilo. Más preferiblemente,
cada uno de R^{8a}, R^{10a} y R^{11a} representa un átomo de
hidrógeno y R^{9a} representa un substituyente como se ha definido
anteriormente, ventajosamente un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono, especialmente metilo.
Otro grupo más de compuestos novedosos dentro del
alcance de la fórmula (II) es en el que R^{1} es como se ha
definido para la fórmula (II) y al menos uno de R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} representa un grupo alquilo con 8 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente un grupo alquilo con 8 a 10 átomos de
carbono. Más preferiblemente en esta realización, cualquiera de
R^{9} o R^{10} representa un grupo alquilo con 8 a 10 átomos de
carbono y los demás substituyentes en el anillo de benceno son todos
hidrógeno.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos anteriores incluyen las derivadas de
ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos minerales
tales como ácido clorhídrico y sulfúrico y similares, dando
metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato,
clorhidrato y sulfato, y similares, respectivamente o aquellos
derivados de bases tales como bases orgánicas e inorgánicas. Los
ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales
de compuestos para esta invención incluyen los hidróxidos,
carbonatos y bicarbonatos de amonio, litio, sodio, calcio, potasio,
aluminio, hierro, magnesio, cinc y similares. Las sales pueden
formarse también con las bases orgánicas adecuadas. Dichas bases
adecuadas para la formación de sales de adición de bases
farmacéuticamente aceptables con compuestos de la presente
invención incluyen bases orgánicas que no son tóxicas y que son
suficientemente fuertes para formar sales. Dichas bases orgánicas
son bien conocidas en la técnica y pueden incluir aminoácidos tales
como arginina y lisina, mono-, di- o trihidroxialquilaminas tales
como mono-, di- y trietanolamina, colina, mono-, di- y
trialquilaminas, tales como metilamina, dimetilamina y
trimetilamina, guanidina; N-metilglucosamina;
N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina;
N-bencilfenetilamina; tris(hidroximetil)
aminometano; y similares.
Las sales pueden prepararse de una manera
convencional usando métodos bien conocidos en la técnica. Las sales
de adición de ácidos de dichos compuestos básicos pueden prepararse
disolviendo los compuestos de base libre de acuerdo con el primer o
segundo aspecto de la invención en solución acuosa o acuosa
alcohólica u otros disolventes adecuados que contienen el ácido
necesario. Cuando un compuesto de fórmula (II) contiene una función
ácida, puede prepararse una sal básica de dicho compuesto haciendo
reaccionar dicho compuesto con una base adecuada. El ácido o sal
básica puede separarse directamente o puede obtenerse concentrando
la solución, por ejemplo, por evaporación. Los compuestos de esta
invención pueden existir también en formas solvatadas o
hidratadas.
Los compuestos representativos de acuerdo con el
primer y/o segundo aspecto de la invención son aquellos que
incluyen:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\cr
\cr}
\newpage
Aparte de los compuestos 1-3, 6,
7 y 9, se cree que los compuestos de la Tabla 1 son novedosos y
como tales forman realizaciones preferidas de la presente
invención.
Los compuestos preferidos de fórmula (II)
mostrados en la Tabla 1 incluyen los compuestos con los números 4,
5, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 26, 27, 28, 30, 32, 33, 34, 35 y
78.
Se cree que estos compuestos específicos son
novedosos y como tales forman un aspecto adicional de la
invención.
Los compuestos preferidos de fórmula (IIa)
mostrados en la Tabla 1 incluyen los compuestos con los números 15,
16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 29, 31, 36, 37, 38, 39, 79, 80,
81, 82, 84 y 85.
Son compuestos particularmente preferidos de
fórmula (IIa):
15:
2-Deciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
16:
6-Metil-2-tetradeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
18:
2-Hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
Los compuestos preferidos de la invención
mostrados anteriormente se extienden a los tautómeros de los
mismos, así como (aunque sin limitación) a sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres o amidas.
Un tercer aspecto de la invención proporciona un
proceso para la fabricación de uno cualquiera o más de los nuevos
compuestos o derivados de acuerdo con el primer o segundo aspecto
de la invención. Por lo tanto, la presente invención proporciona un
proceso para la preparación de un compuesto novedoso de fórmula
(II) en particular un compuesto de fórmula (IIa), comprendiendo
dicho proceso:
Proceso (A) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (IV):
con un compuesto de fórmula
(V):
(V)Cl
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OR^{1}
o
Proceso (B) ciclar un compuesto de fórmula
(VI)
en la que R^{1} y
R^{8}-R^{11} son como se han definido
anteriormente en este documento y R^{18} es hidrógeno o alquilo
con 1 a 6 átomos de
carbono.
o:
Proceso (C) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (VII)
con un compuesto de fórmula
(VIII):
(VIII)R^{1}OH
o:
Proceso (D) convertir un compuesto de fórmula
(I), (II) o (IIa) en un compuesto diferente de fórmula (IIa)
mediante por ejemplo,
(i) reducción de un compuesto de fórmula (IIa)
donde cualquiera de R^{1}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}
contiene un grupo o resto alquenilo o alquinilo, al grupo o resto
alquilo o alquenilo correspondiente; o
(ii) alquilación de un compuesto de fórmula (IIa)
donde uno o más de R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representa
un átomo de halógeno.
El proceso (A) puede realizarse haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un cloroformiato de
fórmula (V). El proceso se realiza preferiblemente en condiciones
básicas, por ejemplo usando piridina. La reacción puede enfriarse
para evitar el sobrecalentamiento. El intermedio carbamato
resultante se cicla después por reacción con un exceso de
cloroformiato o por adición de otro reactivo de ciclación, que
promueve el cierre del anillo. Los reactivos de ciclación adecuados
incluyen por ejemplo cloroformiato de metilo, carbonildiimidazol,
anhídrido acético, fosgeno, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo
o un agente de acoplamiento peptídico tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC). El reactivo de ciclación es
preferiblemente fosgeno, trifosgeno o cloruro de tionilo. Los
especialistas en la técnica entenderán que cuando se usa un
cloroformiato para realizar la ciclación, éste puede proporcionarse
empleando un exceso del compuesto de fórmula (V). Sin embrago,
preferiblemente se emplea un cloroformiato de bajo peso molecular
por motivos de coste y facilidad de retirada del alcohol
resultante.
Los compuestos de fórmula (V) para usar en el
proceso (A) pueden prepararse mediante métodos convencionales bien
conocidos en la técnica, por ejemplo por reacción del alcohol
correspondiente R^{1}OH con fosgeno en un disolvente tal como
tolueno. El producto puede aislarse de una manera convencional
retirando el disolvente y los sub-productos
volátiles.
El proceso (B) puede realizarse por reacción de
un compuesto (VI) en el que R^{18} es hidrógeno, en presencia de
un reactivo de ciclación, por ejemplo un cloroformiato de alquilo,
por ejemplo como se describe para el proceso (A). Como alternativa
puede ciclarse un compuesto (VI) por tratamiento con un agente de
deshidratación tal como ácido sulfúrico concentrado.
Los compuestos (VI) en los que R^{18} es un
grupo alquilo pueden prepararse haciendo reaccionar el éster
correspondiente de fórmula (IV) por ejemplo con fosgeno y una base
tal como piridina para dar el isocianato correspondiente, seguido
de tratamiento con un alcohol R^{1}OH. Si se desea, el éster (es
decir, donde R^{18} es alquilo) puede hidrolizarse al ácido
correspondiente (R^{18}=H) usando por ejemplo hidróxido de litio,
por ejemplo en tetrahidrofurano acuoso o dioxano acuoso.
Se entenderá que el proceso (A) se desarrolla
también mediante un intermedio de fórmula (VI) y por lo tanto es
una variante del proceso (B).
El proceso (C) puede realizarse haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un alcohol R^{1}OH
en presencia de una base, por ejemplo una base de Huning
(diisopropiletilamina). Puede preparase un compuesto de fórmula
(VII) a partir del anhídrido correspondiente de fórmula (IX)
por reacción, por ejemplo con
oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) a una temperatura elevada, por
ejemplo
100ºC.
El propio anhídrido de fórmula (IX) puede
obtenerse por ciclación de un compuesto de fórmula (IV), usando por
ejemplo fosgeno o un equivalente sintético.
En el proceso (D), la reducción de un grupo
alquenilo o alquinilo puede realizarse por ejemplo por
hidrogenación catalítica usando por ejemplo paladio al 10% sobre
carbono en un disolvente alcohólico, tal como etanol, en una
atmósfera de gas hidrógeno.
La alquilación de acuerdo con el proceso (D)(ii)
puede realizarse usando un proceso de Stille u otro proceso de
acoplamiento cruzado catalizado con paladio usando por ejemplo un
tetra-alquilestaño tal como tetrametilestaño y
PhCH_{2}Pd(PPh_{3})_{2}Cl en HMPA a una
temperatura elevada, por ejemplo 50-100ºC. Como
materiales de partida pueden emplearse otros haluros o
pseudohaluros, por ejemplo triflatos.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto
de acuerdo con el primer y segundo aspecto de la invención (es
decir compuestos de fórmulas (II) y (IIa)) para usar en medicina.
Las características preferidas del primer y segundo aspecto de la
invención se aplican también al cuarto aspecto. Los detalles
adicionales del cuarto aspecto de la invención se muestran a
continuación en el texto.
Un quinto aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con el primer y/o segundo aspecto de la
invención para usar en la inhibición de una encima cuyo modo de
acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad
éster. Esto incluye usos tanto in vivo como in vitro
y otros usos tales como usos industriales. Dicho enzima es uno que
cataliza la degradación de un substrato que contiene una
funcionalidad éster por adición de agua, dando como resultado la
escisión de un enlace químico. Dichos enzimas están implicados en
procesos clave en el cuerpo. Los enzimas de acuerdo con esta
invención incluyen lipasas (hidrolizan ésteres de ácidos grasos),
esterasas (hidrolizan ésteres) y fosfatasas (hidrolizan ésteres de
fosfato).
El enzima es preferiblemente una lipasa. Las
lipasas incluyen lipasa pancreática, lipasa gástrica, lipasa
lipoproteica, lipasa lingual, lipasa de tejido adiposo, lipasa
sensible a hormonas, fosfolipasa A1, A2, B, C, D, etc., lipasa
hepática y otras lipasas de triacil, diacil y monoacilglicerol en
el cuerpo del mamífero. Se conocen también muchas lipasas similares
en plantas, hongos y microorganismos.
También se incluyen enzimas esterasas y enzimas
fosfatasas. Los enzimas esterasas incluyen esterasa de hígado de
cerdo, colesterilesterasa, retinilesterasa,
1-alquil-2-acetilglicerofosfocolina
esterasa, hidrolasas de éster carboxílico y colesterol esterasa. Los
enzimas fosfatasas incluyen serina/treonina fosfatasas PP1, PP2 y
PP3, fosfoproteína fosfatasa, fosfatasa de cadena ligera de
miosina, proteína fosfoproteína 2C y proteína tirosina
fosfatasa.
Los compuestos de acuerdo con la invención, para
usar en medicina, fundamentalmente son para usar en relación con la
prevención y/o tratamiento de una afección médica tal como
obesidad, hiperlipemia, hiperlipidemia y enfermedades relacionadas
tales como hiperglicemia (diabetes de tipo 2), hipertensión,
enfermedades cardiovasculares, apoplejía, enfermedades
gastrointestinales y afecciones gastrointestinales. Los compuestos
de acuerdo con el primer y segundo aspecto de la invención son
útiles en estas o otras afecciones debido a su capacidad para
inhibir un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la
hidrólisis de una funcionalidad éster (in vivo, según aparece
el enzima de manera natural). La invención también se refiere a la
pérdida de peso no médica, tal como pérdida de peso cosmética e
incluye la mejora del aspecto corporal en general. A lo largo de
este texto, la prevención y/o tratamiento de cualquier trastorno
significa cualquier efecto que mitiga cualquier daño o cualquier
trastorno médico, en cualquier extensión, e incluye la prevención y
el propio tratamiento. El término "tratamiento" significa
cualquier mejora del trastorno, enfermedad, síndrome, afección,
dolor o una combinación de 2 o más de los
mismos.
mismos.
Evidentemente, una aplicación importante de la
invención está en relación con la pérdida de peso (de todas las
clases descritas anteriormente) en seres humanos. Sin embargo, la
invención se aplica a la pérdida de peso médica y no médica en
cualquier animal cuyo metabolismo de las grasas y derivados de las
grasas implica un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar
la hidrólisis de una funcionalidad éster (in vivo, según
aparece el enzima de manera natural). Por lo tanto, la invención
tiene una aplicación veterinaria y es particularmente útil en
relación con la pérdida de peso médica y no médica en animales de
compañía tales como mascotas gatos y perros, así como en animales
que proporcionan carne para el consumo humano. En este último caso,
la aplicación de la presente invención es reducir el contenido de
grasa para proporcionar un producto con carne más magra.
Se cree también que los compuestos pueden ser
útiles para reducir los niveles de toxinas (por ejemplo dioxinas y
PCB) almacenadas en la grasa corporal. Sin desear ceñirse a ninguna
teoría, se cree que aumentando la cantidad de grasa no digerida que
pasa a través del cuerpo se potencia la infusión de toxinas desde
la grasa almacenada en el cuerpo a las grasas de la sangre, y por lo
tanto al intestino.
Un sexto aspecto de la invención proporciona una
composición que comprende un nuevo compuesto de acuerdo con el
primer o segundo aspecto de la invención, en combinación con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos y/o
diluyentes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen
almidón, manitol, lactosa, estearato de magnesio, sacarina sódica,
talco, celulosa, glucosa, sacarosa (u otro azúcar), carbonato de
magnesio, gelatina, aceite, alcohol, detergentes, emulsionantes o
agua (preferiblemente estéril) de calidad farmacéutica. La
composición puede ser una preparación mixta de una composición o
puede ser una preparación combinada para uso simultáneo, por
separado o secuencial (incluyendo administración).
Los compuestos de acuerdo con la invención para
usar en las indicaciones mencionadas anteriormente pueden
administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo
mediante administración oral (incluyendo por inhalación),
parenteral, a través de la mucosa (por ejemplo bucal, sublingual,
nasal), rectal o transdérmica y las composiciones pueden adaptarse
en consecuencia.
Para la administración oral, los compuestos
pueden formularse en forma de líquidos o sólidos, por ejemplo,
soluciones, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos,
cápsulas y pastillas.
Una formulación líquida generalmente está
compuesta por una suspensión o solución del compuesto o una sal
fisiológicamente aceptable en un vehículo o vehículos líquidos
adecuados acuosos o no acuosos, por ejemplo agua, etanol, glicerina,
polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también
un agente de suspensión, conservante, aromatizante o agente
colorante.
Puede prepararse una composición en forma de un
comprimido usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticos
adecuados usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas.
Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio,
almidón, lactosa, sacarosa y celulosa microcristalina.
Puede prepararse una composición en forma de
cápsula usando procedimientos de encapsulación habituales. Por
ejemplo, los polvos, gránulos o perlas que contienen el ingrediente
activo puede prepararse usando vehículos convencionales y llenando
después con ellos una cápsula de gelatina dura. Como alternativa,
puede prepararse una dispersión o suspensión usando cualquier
vehículo o vehículos farmacéuticos adecuados, por ejemplo, gomas
acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o
suspensión se carga después en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones para administración oral pueden
diseñarse para proteger el ingrediente activo contra la degradación
según pasa a través del tracto alimentario, por ejemplo mediante un
recubrimiento externo de la formulación en un comprimido o
cápsula.
Las composiciones parenterales típicas están
compuestas por una solución o suspensión del compuesto o sal
fisiológicamente aceptable en un vehículo estéril acuoso o no
acuoso o un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo
polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de
cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución puede
liofilizarse y reconstituirse después con un disolvente adecuado
justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal u
oral pueden formularse convenientemente en forma de aerosoles,
gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente
comprenden una solución o suspensión fina de la substancia activa en
un disolvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y
normalmente se presentan en cantidades únicas o multidosis en forma
estéril en un envase cerrado herméticamente, que puede tomar la
forma de un cartucho o recambio para usar con un dispositivo de
atomización. Como alternativa, el recipiente cerrado herméticamente
puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un
inhalador nasal de una sola dosis o un dispensador de aerosol
equipado con una válvula de medida que se pretende desechar una vez
agotados los contenidos del recipiente. Cuando la forma de
dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un
propulsor farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación de
aerosol pueden tomar también la forma de una
bomba-atomizador.
Las composiciones adecuadas para la
administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, grageas y
pastillas, donde el ingrediente activo se formula con un vehículo
tal como azúcar y, goma arábiga, tragacanto, o gelatina y
glicerina.
Las composiciones para la administración rectal o
vaginal están convenientemente en forma de supositorios (que
contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de
cacao), pesarios, comprimidos vaginales, espumas o enemas.
Las composiciones adecuadas para la
administración transdérmica incluyen pomadas, geles, parches e
inyecciones incluyendo inyecciones de polvo.
Convenientemente, la composición está en forma de
una dosificación unitaria tal como un comprimido, cápsula o
ampolla.
Las composiciones del sexto aspecto de la
invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de la
obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, otras pérdidas de
peso médicas y pérdidas de peso relacionadas no médicas. Las
características preferidas de este aspecto de la invención son como
se ha descrito anteriormente para el primer a quinto aspectos de la
invención.
Un séptimo aspecto de la invención proporciona un
proceso para la fabricación de una composición de acuerdo con el
sexto aspecto de la invención. La fabricación puede realizarse
mediante técnicas convencionales bien conocidas en la técnica e
implica combinar un compuesto de acuerdo con el primer o segundo
aspecto de la invención y el vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. La composición puede estar en cualquier forma incluyendo
un comprimido, un líquido, una cápsula y un polvo, o en forma de
producto alimentario, por ejemplo un alimento funcional. En este
último caso, el propio producto alimentario puede actuar como
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se proporcionan
para la prevención y/o tratamiento de la obesidad o de un trastorno
relacionado con la obesidad, preferiblemente en combinación con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable (como para el sexto
aspecto de la invención). Los trastornos relacionados con la
obesidad incluyen hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglicemia,
hipertensión, enfermedades cardiovasculares, apoplejía,
enfermedades gastrointestinales y enfermedades gastrointestinales.
El compuesto o composición se administra preferiblemente a un
paciente en necesidad del mismo y en una cantidad suficiente para
prevenir y/o tratar los síntomas de la afección, trastorno o
enfermedad. Para todos los aspectos de la invención, particularmente
los médicos, la administración de un compuesto o composición tiene
un régimen de dosificación que en último lugar determinará el médico
que lo está tratando y que tendrá en consideración factores tales
como el compuesto que se está usando, el tipo de animal, la edad,
el peso, la gravedad de los síntomas, el método de administración,
las reacciones negativas y/o otras contraindicaciones. Los
intervalos de dosificación definidos específicos pueden determinarse
mediante ensayos clínicos de diseño convencional, controlando el
progreso y la recuperación del paciente. Dichos ensayos pueden usar
un diseño de dosis en escala usando un bajo porcentaje de la dosis
máxima tolerada en animales como dosis de partida en el hombre.
Los compuestos fisiológicamente aceptables de la
invención generalmente se administrarán en un régimen de
dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una
dosis oral de entre 1 mg y 2000 mg, preferiblemente entre 30 mg y
1000 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa,
subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente
entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de
fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo calculada
como la base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces por
día. Convenientemente, los compuestos se administrarán durante un
periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o
más.
Un octavo aspecto de la invención proporciona un
método cosmético (no terapéutico) para mantener un peso dado, o
para la pérdida de peso cosmética, comprendiendo el método la
administración de un compuesto de acuerdo con el primer o segundo
aspecto de la invención, preferiblemente en combinación con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable (como para el sexto
aspecto de la invención). El compuesto o composición
preferiblemente se administra a un sujeto en necesidad o que desee
el mismo y en una cantidad suficiente para mantener un peso dado o
para una pérdida de peso cosmética.
La invención se describirá ahora con referencia a
los siguientes ejemplos no limitantes.
Los compuestos de benzoxazinona usados en los
siguientes ensayos se identifican por el número de referencia
asignado en la Tabla 1 anterior de este documento.
Se midió la actividad inhibidora de los
compuestos seleccionados para la lipasa pancreática en el siguiente
ensayo disponible en Sigma Ltd (Lipasa-PS^{TM},
número de catálogo 805-A):
El glicerol liberado de la acción de la lipasa
pancreática y del monoglicérido se oxidó para liberar
H_{2}O_{2}. La etapa de reacción de peroxidasa produce después
un colorante de quinina que es de color rosa y que absorbe luz a
una longitud de onda de 550 nm.
Los compuestos de ensayo individuales se
disolvieron en DMSO (dimetilsulfóxido) a 10 mM. Se usó DMSO para
evitar cualquier problema con los compuestos que fueran insolubles
en agua. Para los compuestos individuales, se calculó la IC_{50}
(concentración a la que la actividad lipasa se inhibe a la mitad
del máximo), midiendo la actividad inhibidora a partir de curvas
logarítmicas de dosis-respuesta usando un intervalo
de concentraciones del inhibidor
Se ensayó un intervalo de compuestos en el ensayo
colorimétrico con colorante de quinina diimina que proporciona un
método rápido para medir la actividad inhibidora de lipasa. Ninguno
de los compuestos ensayados interfirió con la reacción
colorimétrica, es decir, no dieron falsos resultados positivos.
Se observó un intervalo de actividades
inhibidoras para los compuestos de benzoxazinona ensayados,
indicando que estos compuestos son inhibidores de la lipasa
pancreática humana. Los siguientes compuestos tenían una IC_{50}
de = 100 nM:
Los compuestos 9, 11-16,
18-22, 23, 24-39, 77, 78,
79-82, 84 y 85.
Se midió la actividad inhibidora de los
compuestos seleccionados para la lipasa pancreática en el ensayo
descrito en Pasquier et al; 1996, Vol 7, Nutritional
Biochemistry, 293-302.
Se construyeron curvas logarítmicas
dosis/respuesta usando un intervalo de concentraciones del
inhibidor.
Se ensayaron compuestos de benzoxazinona
seleccionados en el ensayo de valoración con NaOH. En este ensayo,
se registra la actividad de la lipasa pancreática porcina en un
sistema que contiene micelas lipídicas. Estas condiciones son
similares por lo tanto a las encontradas en el tracto
gastrointestinal.
Se observó un intervalo de actividades
inhibidoras para los compuestos de benzoxazinona ensayados en este
ensayo, indicando que estos compuestos son inhibidores de la lipasa
pancreática porcina. Los siguientes compuestos tenían una IC_{50}
de = 1 \muM:
Los compuestos 1, 2, 4, 6-9,
1-16, 18, 22-25,
27-36, 37-39, 78, 82, 84 y 85.
Los resultados demuestran que varias de las
benzoxazinonas seleccionadas son inhibidores de la digestión de
grasas y que estos compuestos pueden ser particularmente adecuados
para el tratamiento de la obesidad.
Se disolvió tripsina porcina (Boehringer) a una
concentración de 1 mg/ml en MOPS (ácido
3-[N-Morfolino]propanosulfónico) 100 mM, pH
7,3, que contenía CaCl_{2} 2 mM. Antes de su uso, el enzima se
diluyó 500 veces para dar una concentración final de 2
\mug/ml.
Los compuestos seleccionados se almacenaron de
manera rutinaria como soluciones madre 5 mM disueltas en DMSO
(dimetilsulfóxido) a -20ºC. Para el ensayo, se descongelaron
alícuotas y se realizó una serie de diluciones (x100, x200, x1.000,
x2.000, x10.000, x20.000 y x100.000) en MOPS 100 mM, pH 7,3, que
contenía CaCl_{2} 2 mM. El substrato
Bz-Phe-Val-Arg-pNA
(Benzoil-fenilalanil-valil-arginina-p-nitroanilida)
se disolvió en DMSO para dar una solución 10 mM. Inmediatamente
antes de su uso, el substrato se diluyó a 0,3 mM (30 \mul/ml) en
MOPS 100 mM que contenía CaCl_{2} 2 M.
El ensayo se realizó por triplicado en una placa
de ELISA de 96 pocillos. Se añadieron secuencialmente 10 \mul de
2 \mug/ml de tripsina, 26 \mul de inhibidor diluido y 190
\mul de substrato. Las placas se incubaron después a 37ºC en un
Lector de Microplacas BioRad Benchmark. La velocidad de liberación
de la p-nitroanilina se midió a 405 nM durante 10 minutos con
respecto a la del enzima sin inhibidor.
Se disolvió quimiotripsina bovina (Sigma Tipo 11,
Nº de Catálogo C4129) a una concentración de 1 mg/ml en Tris 100 mM
a pH 7,8. Antes de su uso, el enzima se diluyó 20 veces
inmediatamente antes de su uso, con el mismo tampón.
Los compuestos seleccionados se almacenaron de
manera rutinaria como soluciones madre 5 mM disueltas en DMSO
(dimetilsulfóxido) a -20ºC. Para el ensayo, se descongelaron
alícuotas y se realizó una serie de diluciones (x20, x100, x200,
x1.000, x2.000, x10.000, x20.000 y x100.000) en Tris 100 mM a pH
7,8. El substrato
H-Ala-Ala-Phe-p-nitroanilida
(H-alanil-alanil-fenilalanina-p-nitroanilida)
(Bachem Nº de Catálogo L-1095) se disolvió en DMSO
para dar una solución madre 10 mM y se almacenó a 4ºC hasta su uso.
Inmediatamente antes de su uso, el substrato se diluyó a una
concentración final de 0,3 mM (30 \mul/ml) justo antes de su
uso.
El ensayo se realizó por triplicado en una placa
de ELISA de 96 pocillos. Se añadieron secuencialmente 10 \mul de
50 \mug/ml de quimiotripsina, 50 \mul de inhibidor diluido y
190 \mul de substrato. Las placas se incubaron después a 37ºC en
un Lector de Microplacas BioRad Benchmark. La velocidad de
liberación de la p-nitroanilina se midió a 405 nM durante 10
minutos con respecto a la del enzima sin inhibidor.
Se midió la selectividad del compuesto 18 para la
lipasa pancreática humana, tripsina y quimiotripsina en los ensayos
descritos anteriormente. Se evaluó la actividad inhibidora del
compuesto 18 para la lipasa en el ensayo colorimétrico del colorante
quinina diimina.
A 500 nM, el compuesto 18 había inhibido el 98,7%
de la actividad de la lipasa pancreática pero sólo el 4% de la
actividad tripsina y el 12,5% de la actividad quimiotripsina. Por
lo tanto, el compuesto 18 es un inhibidor de lipasa muy
selectivo.
Se evaluó el compuesto 18 en un modelo de ratón
como se describe en Isler et al., British Journal of
Nutrition, 1995, 73: 851-862 y se
descubrió que era un inhibidor potente de lipasa.
Método basado en el de L.A. Paquette et
al. J.Am.Chem.Soc, 99, 3734 (1981)
Se enfrió una solución de
1-bromo-4-octilbenceno
(9,9 g, 36 mmol) en ácido sulfúrico (20 ml) en un baño de hielo. A
esta se le añadió ácido nítrico (1,44 ml, 36 mmol). El baño de
hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
20 minutos. Se añadió una porción adicional de ácido nítrico (0,07
ml, 1,75 mmol), continuando la agitación durante 20 minutos más. La
mezcla se vertió en carbonato potásico acuoso, que se extrajo con
acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con carbonato
potásico acuoso saturado, agua y salmuera, después se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. La purificación del producto bruto por
cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 1%/hexano) retiró el
regioisómero no deseado (principal) y dio el material deseado en
forma de un aceite amarillo (1,7 g, 5,4 mmol).
Se calentaron a reflujo el substrato (1,7 g, 5,4
mmol), cianuro de cobre (I) (0,553 g, 5,9 mmol) y piridina (20 ml)
a 150ºC durante 2 días. La concentración al vacío y la purificación
por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 10% al 20%/hexano) dio el
material deseado en forma de un aceite pardo (739 mg, 2,8 mmol)
El substrato (694 mg, 2,7 mmol) se calentó a
150ºC en una mezcla de agua (2 ml), AcOH (1 ml) y ácido sulfúrico
(1 ml) durante 2 días. La mezcla se extrajo con acetato de etilo,
la fase orgánica se lavó con agua (x 2), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró para dar el material deseado (744 mg, 2,7 mmol).
El material de partida (744 mg, 2,7 mmol) se
disolvió en etanol (10 ml) y a esto se le añadió una suspensión de
paladio al 10% sobre carbono (40 mg) en etanol (4 ml). El matraz se
lavó abundantemente con nitrógeno y después con hidrógeno (1 atm),
después de lo cual se mantuvo la agitación durante una noche. Se
añadieron porciones adicionales de catalizador (5 mg y 25 mg),
completándose la reacción después de 24 horas más. La mezcla de
reacción se filtró a través de celite, aclarando minuciosamente con
metanol y acetato de etilo. La concentración dio el ácido
antranílico (597 mg, 2,4 mmol) de una pureza suficiente para usar
sin purificación adicional; \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
0,79-0,81 (3H, m, Me), 1,12-1,36
(10H, m, 5 x CH_{2}), 1,52 (2H, s.a ArCH_{2}CH_{2}),
2,45 (2H, s.a, ArCH_{2}), 6,42 (2H, s.a, 2 x ArH), 7,74
(1H, s.a, ArH); m/z (ES^{+}) (MH^{+}).
Método basado en el de B.R. Baker et al.
J.Org.Chem 17, 141 (1952)
Se disolvió cloral hidrato (3,97 g, 24 mmol) en
agua (50 ml). A esta solución se le añadió secuencialmente sulfato
sódico anhidro (5,5 g, 39 mmol), 4-octil anilina (5
ml, 22 mmol), agua (15 ml), ácido clorhídrico concentrado (2,3 ml)
y una solución acuosa de clorhidrato de hidroxilamina (4,5 g en 22
ml, 65 mmol). La mezcla heterogénea se calentó a 95ºC durante 2
horas y después a 110ºC durante una hora más. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado pardo se filtró y
se lavó con agua. Esto se disolvió en diclorometano, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró para dar 5,6 g de material bruto que se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (EtOAc al
20%/hexano) para dar el material deseado (2 g, 7,2 mmol).
La oxima (1,8 g, 6,5 mmol) se añadió a una mezcla
de ácido sulfúrico concentrado (13 ml) y agua (1 ml) a 60ºC durante
el transcurso de 15 minutos. Después, la mezcla se calentó a 80ºC
durante 2 horas y después se dejó en reposo a temperatura ambiente
durante una noche. Después, se extrajo con acetato de etilo (x 3) y
las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico
acuoso saturado y agua hasta que los lavados se hicieron neutros. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar la
isatina en forma de un sólido rojo (1,5 g, 5,8 mmol), que se usó sin
purificación adicional.
Se calentó una mezcla de isatina (1,5 g, 5,8
mmol) e hidróxido sódico 1,5 M (13 ml) a 50ºC. El calor se retiró y
se añadió una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35% (1,5
ml), a una velocidad que mantuvo la temperatura a
50-55ºC. Después se permitió que la reacción se
enfriara y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
acidificación a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado provocó que
el producto precipitara. El líquido se retiró por decantación y el
sólido se lavó con agua. El sólido se repartió entre agua y
diclorometano y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró para dar el ácido antranílico deseado
(1,4 g, 5,6 mmol). No se necesitó purificación adicional: \delta
(400 MHz, CDCl_{3}) 0,81 (3H, t, J = 6,6 Me),
1,20-1,23 (10H, m, 5 x CH_{2}), 1,49 (2H, s.a,
ArCH2CH_{2}), 2,41-2,44 (2H, m,
ArCH_{2}), 6,55 (1H, d, J 8,3 ArH), 7,09 (1H, d,
J 8,3, ArH), 7,65 (1H, s, ArH); m/z (ES^{+}) 250
(MH^{+}).
Se calentaron 4-fenoxifenol (1,68
g, 9 mmol),
1,4-dimetilimidazolidin-2-ona
(0,051 ml, 0,45 mmol) y una solución de fosgeno (4,5 ml de una
solución al 20% en tolueno, 9 mmol) a 40ºC durante 30 minutos. La
temperatura se incrementó después a 80ºC y se añadieron 5 porciones
más de solución de fosgeno (cada una de 2,25 ml, 4,5 mmol) a
intervalos de 30 minutos. 30 minutos después de la última adicción,
se permitió que la solución se enfriara a t.a. y se dejó en reposo
durante una noche. Se añadió una alícuota a la MeOH/piridina para
formar el carbamato de metilo estable, después de lo cual la tlc
(EtOAc al 10%/hexano) mostró una desaparición casi completa del
material de partida. La solución de cloroformiato se usó
directamente en la preparación del compuesto 29, usando el
procedimiento descrito a continuación en el Ejemplo 4.
Una solución de ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(302 mg, 2 mmol) en piridina (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató
gota a gota con cloroformiato de octilo (1,15 ml, 6 mmol). La
mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 4 horas. La piridina se retiró al vacío y el residuo se
disolvió en acetato de etilo (50 ml). Esta solución se lavó con HCl
1 M (10 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente
se retiró al vacío para dar un sólido oleoso naranja pálido. La
recristalización en hexano dio el producto deseado en forma de un
sólido blanquecino (144 mg, 25%); \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,68 (3H, t, J7
CH_{2}CH_{3}), 1,26-1,40 (10H, m, 5 x
CH_{2}), 1,73 (2H, tt, J, J'7, OCH_{2}CH_{2}),
2,35 (3H, s, CH_{3}), 4,35 (2H, t, J7, OCH_{2}), 7,34
(1H, d, J 8, Ph), 7,65 (1H, d, J8, pH), 7,83 (1H, s,
Ph); m/z (ES^{+}) 290 (MH^{+}).
Una solución de ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(1,0 mg, 6,6 mmol) en piridina (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató
gota a gota con cloroformiato de fenilo (3,3 ml, 26 mmol). La
mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 16 horas, durante este tiempo la piridina se retiró al
vacío. El residuo se lavó con agua (20 ml) y secó al vacío. La
recristalización en tolueno dio el producto deseado en forma de un
sólido pardo pálido (692 mg, 41%); \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 2,40 (3H, s, CH_{3}),
7,33-7,45 (3H, m, Ph), 7,48-7,55
(3H, m Ph), 7,63 (1H, d, J 8, Ph), 7,89 (1H, s,
Ph-H5); m/z (ES^{+}) 254 (MH^{+}).
Una solución de ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(1,0 mg, 6,6 mmol) en piridina (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató
gota a gota con cloroformiato de octilo (3,0 ml, 26 mmol). La
mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 4 horas, tiempo después del cual la piridina se retiró al
vacío. El residuo se lavó con agua (25 ml) y secó al vacío para dar
el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (0,96 g,
66%); \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,03 (3H,
t, J 7, CH_{2}CH_{3}), 1,82 (2H, tc, J,
J'7, CH_{2}CH_{3}), 2,46 (3H, s, CH_{3}), 4,42 (2H,
t, J 7, OCH_{2}), 7,40 (1H, d, J 8 Ph), 7,71 (1H,
d, J 8, Ph), 7,89 (1H, s, Ph); m/z (ES^{+}) 219
(MH^{+}).
Preparación
1
Etapa
1
Se disolvió 1-hexadecanol (0,78
g, 3,2 mmol, 1 eq.) en la cantidad mínima de THF, en una atmósfera
de nitrógeno. A esto se le añadió una solución al 20% de fosgeno en
tolueno (2,34 ml, 5 mmol, 1,5 eq.). Después de 45 minutos, se
añadió una segunda porción similar de solución de fosgeno. Después
de 45 minutos más, el aparato de purgó con nitrógeno (lavado a la
salida con hidróxido sódico 5 M) para retirar el exceso de
fosgeno.
Etapa
2
Se disolvió ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(100 mg, 0,64 mmol, 0,2 eq.) en piridina (10 ml). Se añadió gota a
gota la solución de cloroformiato mediante una jeringa y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó
con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al
10% (100 ml, x2), una solución saturada de bicarbonato sódico (100
ml, x 2), agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml). La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice eluyendo con diisopropiletilamina/acetato
de etilo/hexano 1:5:94 para dar un sólido blanco (40 mg, 15%);
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,87 (3H, t, J 6,8,
CH_{2}CH_{3}), 1,24-1,45 (26H, m, 13 x
CH_{2}), 1,75-1,83 (2H, m,
OCH_{2}CH_{2}), 2,41 (3H, s, ArCH_{3}), 4,41
(2H, t, J 6,7, OCH_{2}), 7,30 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,51 (1H, dd,
J 8,5, 2,0, ArH), 7,90 (1H, d, J 1,1, ArH); m/z (ES^{+}) 402
(MH^{+}); p.f.. 72-73ºC.
Los cromatogramas de capa fina (disolvente:
diisopropilamina al 1%/acetato de etilo al 5%/hexano al 94%) se
visualizaron con UV y ácido fosfomolíbdico en etanol (R_{f}
(compuesto 18) = 0,6).
Preparación
2
Etapa
1
Se disolvió 1-hexadecanol (5,01
g, 20,6 mmol, 1 eq.) en THF (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y
se añadió a una solución al 20% de fosgeno en tolueno (29 ml, 62,5
mmol, 3 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y después el aparato se purgó con nitrógeno (se lavó a la
salida con hidróxido sódico 5 M) para retirar el exceso de
fosgeno.
Etapa
2
Se disolvió ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(2,71 g, 17,9 mmol, 0,87 eq.) en piridina (24 ml) y se añadió a la
solución de cloroformiato preparada anteriormente. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1,75 horas. Se añadió
lentamente el cloroformiato de metilo (13,6 ml, 176 mmol, 8,5 eq.)
y después la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se
lavó con agua (15 ml) y ácido cítrico acuoso al 10% (20 ml). Las
fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (20 ml).
Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (20 ml)
y salmuera (20 ml) y después se concentraron para dar un sólido.
Éste se suspendió en pentano (5 ml), se filtró, después se
suspendió en acetonitrilo (5 ml), se filtró y se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre sílice (diisopropiletilamina al
1,5% en diclorometano) para dar un sólido blanco (2,51 g, 31%);
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,87 (3H, t, J 6,8,
CH_{2}CH_{3}), 1,24-1,45 (26H, m, 13 x
CH_{2}), 1,75-1,83 (2H, m,
OCH_{2}CH_{2}), 2,41 (3H, s, ArCH_{3}), 4,41
(2H, t, J 6,7, OCH_{2}), 7,30 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,51 (1H, dd,
J 8,5, 2,0, ArH), 7,90 (1H, d, J 1,1, ArH); m/z (ES^{+}) 402
(MH^{+}); p.f.. 72-73ºC.
Los otros compuestos mostrados en la Tabla 1
pueden prepararse de una manera similar a la de los Ejemplos 1 a 4
anteriores, en particular se preparan los siguientes compuestos
usando los materiales de partida indicados:
La descripción anterior detalla compuestos,
composiciones, métodos y usos específicos que pueden emplearse para
la realización práctica de la presente invención. Sin embargo, los
especialistas en la técnica sabrán como usar métodos alternativos
fiables para obtener realizaciones alternativas de la invención que
se incluyen en este documento.
Claims (26)
1. El uso de un compuesto que comprende la
fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente
aceptable, éster o amida del mismo; en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de afecciones que requieren la
inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar
la hidrólisis de una funcionalidad éster, siendo dicha afección
obesidad o un trastorno relacionado con la
obesidad.
donde en la fórmula (II):
R^{1} es un alquilo ramificado o no ramificado
(opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno),
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo,
arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo
reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado substituido de
cualquiera de los grupos anteriores, donde los substituyentes son,
independientemente, uno o más de un halógeno, alquilo, alquilo
halosubstituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo
reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro,
-C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{5}, -SOR^{4},
-SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, -SR^{6},
-C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7},
-C(O)N(OH)R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{4},
-NR^{6}C(O)R^{4},
-CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6},
-NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6},
-N(OH)C(O)NR^{6}R^{7},
-N(OH)C(O)R^{4},
-NHC(O)NR^{6}R^{7},
-C(O)NHNR^{6}R^{7}, o
-C(O)N(OR^{5})R^{6}, con la
condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1}
debe estar separado del átomo de oxígeno exocíclico por al menos dos
átomos de carbono (preferiblemente saturados);
y donde:
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido,
heteroarilalquilo reducido, -OR^{6},
-NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6} o -NR^{6}R^{7};
R^{5} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido,
heteroarilalquilo reducido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo
reducido, heteroarilalquilo reducido o
-(CH_{2})_{n}(OR^{5})_{m}, donde n es
de 1 a 12, preferiblemente de 2 a 10, donde m es 1-3
y R^{5} es más preferiblemente alquilo con 2 a 10 átomos de
carbono; y
X^{1} y X^{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
heteroarilo reducido, o heteroarilalquilo reducido;
cada R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} es
independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro,
ciano
o un grupo R^{1}, como se ha definido
anteriormente,
o un grupo R^{12}Q, donde Q es O, CO, CONH,
NHCO, S, SO, SO_{2}, o SO_{2}NH_{2} y R^{12} es hidrógeno o
un grupo R^{1} como se ha definido anteriormente,
o un grupo R^{1}R^{2}N, donde R^{1} es como
se ha definido anteriormente y R^{2} es hidrógeno o R^{1}, con
la condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en
R^{1} y/o R^{2} debe estar separado del substituyente de
heteroátomo aromático por al menos dos átomos de carbono
(preferiblemente saturados).
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
en el compuesto de fórmula (II), R^{1} es un grupo alquilo
ramificado o no ramificado de hasta 25 átomos de carbono; un grupo
arilo; un grupo arilalquilo donde el resto alquilo tiene hasta 25
átomos de carbono; o un grupo arilarilo donde el grupo arilalquilo
o el grupo arilalquilo puede estar separado mediante un espaciador,
y donde el espaciador puede ser uno o más de un éster, amida, O,
CH_{2} o cetona;
R^{8} es hidrógeno o flúor;
R^{9} es alquilo inferior ramificado o no
ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cícliclo
que tiene de 3 a 10 átomos de carbono; haloalquilo; o un
halógeno;
R^{10} es hidrógeno o alquilo inferior
ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;
alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono; haloalquilo;
o un halógeno; y
R^{11} es hidrógeno o alquilo inferior
ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o
un halógeno
3. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, donde dicho trastorno relacionado con la
obesidad se selecciona entre hiperlipemia, hiperlipidemia,
hiperglicemia (diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedades
cardiovasculares, apoplejía, enfermedades gastrointestinales y
afecciones gastrointestinales.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, donde dicho medicamento es para reducir los
niveles de toxinas en la grasa corporal.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde el medicamento es para la
administración a seres humanos
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde el medicamento es para la
administración a animales.
7. Un compuesto de fórmula (IIa):
o una sal farmacéuticamente
aceptable, éster o amida del mismo,
donde:
R^{1a} es
(i) un alquilo con 10 a 30 átomos de carbono
ramificado o no ramificado, opcionalmente substituido
independientemente con uno o más de cicloalquilo con 3 a 6 átomos de
carbono, cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo,
heteroarilo, heteroarilo reducido, -C(O)R^{13},
-CO_{2}R^{13}, -SOR^{13}, -SO_{2}R^{13},
-NR^{13}R^{14}, -OR^{13}, -SR^{13},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{14}C(O)R^{13}, halógeno, ciano, y nitro y/u
opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de hidrógeno, con la
condición de que cualquier heteroátomo en R^{1} debe estar
separado del átomo de oxígeno exocíclico (o de cualquier otro
heteroátomo) por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente
saturados);
(ii) alquenilo con 10 a 25 átomos de carbono,
alquinilo con 2 a 25 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6
átomos de carbono, aril-alquenilo con 2 a 25 átomos
de carbono, heteroaril-alquenilo con 2 a 25 átomos
de carbono, heteroarilo reducido, heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 25 átomos de carbono o un
derivado substituido de cualquiera de los grupos anteriores, donde
los substituyentes son independientemente uno o más de alquilo con
1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono
halosubstituido, arilo, aril-alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, heteroarilo reducido, heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi
con 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13},
-SOR^{13}, -SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -OR^{13},
-SR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{14}C(O)R^{13}, halógeno, ciano, y nitro, con
la condición de que cualquier heteroátomo en R^{1} debe estar
separado del átomo de oxígeno exocíclico (o de cualquier otro
heteroátomo) por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente
saturados);
(iii) un grupo alquilo C_{2-9}
interrumpido por uno o más átomos de oxígeno y substituido opcional
e independientemente con uno o más de cicloalquilo con 3 a 6 átomos
de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo,
heteroarilo, heteroarilo reducido, -C(O)R^{13},
-CO_{2}R^{13}, -SOR^{13}, -SO_{2}R^{13},
-NR^{13}R^{14}, OR^{13}, SR^{13},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-NR^{14}C(O)R^{13}, halógeno, ciano, y nitro, con
la condición de que cualquier heteroátomo en R^{1} debe estar
separado del átomo de oxígeno exocíclico (o de cualquier otro
heteroátomo) por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente
saturados); o
(iv) un grupo alquilo con 1 a 9 átomos de carbono
substituido con un grupo seleccionado entre
-C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13}, -SOR^{13},
-SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, OR^{13}, SR^{13},
C(O)NR^{13}R^{14},
NR^{14}C(O)R^{13}, tetrahidronaftilo, piridilo,
pirrolilo, piperidinilo, ciano, nitro, arilo bicíclico, heteroarilo
bicíclico, heteroarilo monocíclico o bicíclico reducido,
heteroarilo monocíclico distinto de imidazolilo;
(v) un grupo fenilo substituido con un grupo
seleccionado entre -OR^{17}, -COR^{13},-CO_{2}R^{13},
-SOR^{13}, -SO_{2}R^{13}, CONR^{13}
R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono halosubstituido, arilo, aril-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y heteroaril-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; o
R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}; alquilo con 1 a 6 átomos de carbono halosubstituido, arilo, aril-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo y heteroaril-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; o
(vi) un arilo bicíclico, heteroarilo bicíclico,
heteroarilo monocíclico o bicíclico reducido, o un grupo
heteroarilo monocíclico distinto de imidazolilo, opcionalmente
substituido con un grupo seleccionado entre OR^{17}, -COR^{13},
-CO_{2}R^{13}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13},
CONR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)R^{13}; alquilo
con 1 a 6 átomos de carbono halosubstituido, arilo,
aril-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
heteroarilo y heteroaril-alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono;
donde cada R^{13} y R^{14} representa
independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo,
aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroaril-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, heteroarilo reducido o heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos
de carbono reducido y R^{17} representa hidrógeno o alquenilo con
2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6
átomos de carbono, arilo, aril-alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, heteroarilo, heteroaril-alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo reducido o
heteroaril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono
reducido.
y cada R^{8a}, R^{9a}, R^{10a}, y R^{11a}
es independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro,
ciano, tiol, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10
átomos de carbono, cicloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
cicloalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{16},
S(O)R^{15} o haloalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono;
donde cada R^{15} y R^{16} representa
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, donde R^{1a} es alquilo con 10 a 20 átomos de carbono
ramificado o no ramificado, opcionalmente interrumpido por uno o dos
átomos de oxígeno y/u opcionalmente substituido con uno o más de
arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, ciano, nitro,
-CO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, OH y
halógeno, donde cada R^{13} y R^{14} representa
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 o 8 donde R^{1a} es una cadena alquilo no ramificada que tiene
14, 15, 16, 17 o 18 átomos de carbono.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, donde R^{8a} es hidrógeno o halógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, donde R^{9a} es hidrógeno; alquilo
inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono; alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 11, donde R^{10a} es hidrógeno; alquilo
inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono; alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;
haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 12, donde R^{11a} es hidrógeno, halógeno o
alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10
átomos de carbono.
14. Un compuesto de fórmula (IIb)
en la que R^{1} es como se ha
definido para la fórmula (II) y al menos uno de R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} representa un grupo alquilo con 8 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente un grupo alquilo con 8 a 10 átomos de
carbono.
15. Un nuevo compuesto de fórmula (II),
seleccionado entre:
2-(4-metilfenoxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
4-(4-clorofenoxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-fenoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-(2-etilhexiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-hexiloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2(2-etilhexiloxi)-2-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-etil-2-hexiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
7-etil-2-hexiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
7-etil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
5-metoxi-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-hexiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-yodo-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-octiloxi-7-propil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-(8-feniloctiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-(4-fenilbutiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
5-metil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o
amida del mismo.
16. Un compuesto de fórmula (IIa) seleccionado
entre:
2-deciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-pentadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-heptadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-octadeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-(3,7-dimetiloctiloxi)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-[2-(2-hexiloxietoxi)etoxi]-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-(octadeca-9-eniloxi)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-(10-fenildeciloxi)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-(4-fenoxifenoxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-dodeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-(12-fenildodeciloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-(octadeca-11-eniloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-(octadeca-11-iniloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-[10-(tien-2-il)-deciloxi]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
7-octil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-octil-2-octiloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2-(5-cloropentiloxi)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
2,2'-(1,16-hexadecilidendioxi)-bis-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-(6-fenoxihexiloxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
6-metil-2-[6-(4-fenoxifenoxi)hexiloxi]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o
amida del mismo.
17. Un compuesto de fórmula (IIa) que es:
2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo.
18. Un proceso para la preparación de un
compuesto novedoso de fórmula (II) como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17, comprendiendo dicho
proceso:
Proceso (A) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (IV):
con un compuesto de fórmula
(V):
(V)Cl
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OR^{1}o
Proceso (B) ciclar un proceso de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1} y
R^{8}-R^{11} son como se han definido
anteriormente en este documento y R^{18} es hidrógeno o alquilo
con 1 a 6 átomos de
carbono.
o:
Proceso (C) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (VII):
con un compuesto de fórmula
(VIII):
(VIII)R^{1}OH
o:
Proceso (D) convertir un compuesto de fórmula
(I), (II) o (IIa) en un compuesto de fórmula (IIa) diferente.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 17 para usar en medicina.
20. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto novedoso de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable,
éster o amida del mismo, en combinación con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
19 o una composición de acuerdo con la reivindicación 20 para usar
en el tratamiento de la obesidad o de un trastorno relacionado con
la obesidad.
22. Un compuesto o una composición de acuerdo con
la reivindicación 21, donde el trastorno relacionado con la
obesidad se selecciona entre hiperlipemia, hiperlipidemia,
hiperglicemia (diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedades
cardiovasculares, apoplejía, enfermedades gastrointestinales y
afecciones gastrointestinales.
23. Un producto alimentario que comprende un
compuesto de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable,
éster o amida del mismo.
24. Un compuesto, como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17, para usar en la
inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar
la hidrólisis de una funcionalidad éster.
25. Un método cosmético para mantener un peso
dado, o para la pérdida de peso cosmética, comprendiendo el método
la administración de un compuesto como se ha definido en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 17.
26. Un intermedio de fórmula (VI) donde R^{1} y
R^{8} a R^{11} son como se han definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 7 a 17 y R^{18} es hidrógeno o alquilo con 1
a 6 átomos de carbono.
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