PL207383B1 - Zastosowanie pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu - Google Patents

Zastosowanie pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu

Info

Publication number
PL207383B1
PL207383B1 PL385853A PL38585300A PL207383B1 PL 207383 B1 PL207383 B1 PL 207383B1 PL 385853 A PL385853 A PL 385853A PL 38585300 A PL38585300 A PL 38585300A PL 207383 B1 PL207383 B1 PL 207383B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
obesity
alkyl
mmol
unbranched
Prior art date
Application number
PL385853A
Other languages
English (en)
Inventor
Harold Francis Hodson
Robert Downham
Timothy John Mitchell
Beverley Jane Carr
Christopher Robert Dunk
Richard Michael John Palmer
Original Assignee
Alizyme Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9900413.7A external-priority patent/GB9900413D0/en
Priority claimed from GBGB9917294.2A external-priority patent/GB9917294D0/en
Application filed by Alizyme Therapeutics Ltd filed Critical Alizyme Therapeutics Ltd
Publication of PL207383B1 publication Critical patent/PL207383B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia otyłości lub zaburzenia związanego z otyłością.
W cią gu ostatnich 20 lat nasiliła się tendencja do otyłości w społeczeństwach rozwiniętego świata. Zwiększona liczba przypadków otyłości jest po części związana z łatwą dostępnością żywności w licznych punktach sprzedaż y detalicznej i typowym dla krajów Zachodu poż ywieniem o duż ej zawartości nasyconych tłuszczów i małej zawartości włókien, na skutek czego pożywienie takie jest wysokoenergetyczne. Także tryb życia społeczeństw w rozwiniętym świecie stał się bardziej siedzący, co jest związane ze zwiększoną mechanizacją w życiu społeczeństwa i stałym zmniejszaniem się roli przemysłów z dużym udziałem pracy ręcznej. Obecnie występuje brak równowagi energetycznej pomiędzy energią przyjmowaną z wysokokalorycznym pożywieniem i zmniejszonym wydatkowaniem energii, związanym z siedzącym trybem życia. Część nadmiaru przyjętej energii magazynowana jest jako tłuszcz w tkance tłuszczowej, której nagromadzanie się prowadzi z czasem do otyłości i może stanowić znaczący czynnik związany z różnymi chorobami i zaburzeniami.
Otyłość jest obecnie uważana przez lekarzy specjalistów za chorobę metaboliczną. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych Ameryki około 25% dorosłej populacji należy uznać za osoby przewlekle otyłe (wskaźnik masy ciała > 30). Otyłość może być stanem osłabiającym, który pogarsza jakość życia i zwiększa ryzyko związanych z tym chorób, takich jak cukrzyca, choroba układu sercowo-naczyniowego i nadciśnienie. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych Ameryki wydatki na ochronę zdrowia, związane bezpośrednio z otyłością, wynoszą 45 miliardów $ lub 8% corocznych wydatków na ochronę zdrowia. Stwierdzono, że tradycyjne podejścia do długotrwałego kontrolowania wagi, takie jak dieta i ćwiczenia, same nie wystarczą do kontrolowania postępu otyłości. Obecnie, bardziej niż uprzednio, rośnie zapotrzebowanie na opracowanie bezpiecznych i skutecznych leków do leczenia otyłości.
Farmakologiczne podejście do leczenia otyłości skoncentrowało się na opracowaniu leków zwiększających wydatek energii lub leków zmniejszających przyjmowanie energii. Jednym ze sposobów zmniejszania przyjmowania energii jest zmniejszenie zdolności organizmu do trawienia i wchłaniania pożywienia, zwłaszcza tłuszczu. Kluczowymi enzymami odgrywającymi rolę w trawieniu tłuszczu są enzymy hydrolityczne. Najważniejszymi spośród enzymów rozkładających tłuszcz są lipazy, przede wszystkim, lecz nie wyłącznie, lipaza trzustkowa, która wydzielana jest przez trzustkę do światła jelita. Inhibitor lipazy, lipstatyna stanowi podstawę leku przeciw otyłości, orlistatu. Orlistat jest przedmiotem opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 129748, które dotyczy związków o wzorze:
w którym A oznacza -(CH2)5- lub:
oraz ich zastosowania w hamowaniu lipazy trzustkowej i leczenia hiperlipemii i otyłości. Orlistat zawiera jako główną grupę aktywną grupę β-laktonu, która reaguje z wytworzeniem estru z grupą hydroksylową w bocznym łańcuchu seryny 152 w aktywnym miejscu lipazy trzustkowej.
Nawet jeśli orlistat zapewnia skuteczny sposób leczenia otyłości, pozostaje zapotrzebowanie na dostarczenie alternatywnych leków i sposobów do stosowania w zwalczaniu i leczeniu otyłości i zaburzeń związanych z otyłością oraz w przyspieszaniu i/lub ułatwianiu zrzucania wagi nie związanego ze zdrowiem. Przedmiotem wynalazku są inhibitory enzymów biorących udział w rozkładaniu tłuszczu,
PL 207 383 B1 przy czym wykazano, że są one skuteczne w zapobieganiu i/lub leczeniu otyłości, zaburzeń związanych z otyłością i w przyspieszaniu kosmetycznego zrzucania wagi.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4665070 (Syntex) opisano obszerną klasę 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onów o wzorze:
w którym a oznacza liczbę całkowitą 0-4; każdy R' może być wybrany spośród wielu różnych podstawników; A oznacza wiązanie lub C1-8 alkilen; a R oznacza H (z wyjątkiem przypadku, gdy A oznacza wiązanie), fenyl, imidazolil lub C3-6 cykloalkil, przy czym każdy z tych pierścieni może być ewentualnie podstawiony. Podano, że grupy R' znajdują się korzystnie w pozycji 5- i/lub 7 pierścienia. Grupa A korzystnie oznacza niższy alkilen zawierający 1-4 atomy węgla. W najkorzystniejszych związkach A oznacza etylen. Pokazano, że związki te są przydatne jako inhibitory proteazy serynowej i w leczeniu stanów fizjologicznych i stanów chorobowych, znanych z tego, że uczestniczą w nich proteazy serynowe lub jako środki antykoncepcyjne. W opisie przedstawiono różne stany i choroby, z udziałem szlaków enzymatycznych, obejmują ce zapalenie, zapalenie stawów, przerzuty komórek nowotworowych, samoistną rozedmę płuc, zespół śluzówkowo-skórnych węzłów chłonnych, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych i zapalenie trzustki. Zasugerowano również, że związki te mogą wykazywać działanie przeciwpasożytnicze, przeciwkrzepliwe i/lub przeciwwirusowe. Podobne związki są również opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4745116.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO89/07639 (BP Chemicals Ltd) opisano środki detergentowe w roztworze wodnym, zawierające środek powierzchniowo czynny, związek prekursorowy zdolny do tworzenia związku nadtlenowego w obecności wody, środek gaszący pianę, wypełniacz detergentowy i aktywator bielenia, który może być określony wzorem:
w którym R oznacza mię dzy innymi alkoksyl, a R1, R2, R3 i R4 (które mogą być takie same lub różne) są wybrane z grupy obejmującej H, atom chlorowca, alkil, alkenyl, aryl, hydroksyl, alkoksyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, -COOR5 i karbonyl. Liczba atomów węgla w grupach i ugrupowaniach alkilowych nie jest określona, z tym, że konkretne przykłady dotyczą niższych grup alkilowych i alkoksylowych; np. R moż e oznaczać etoksyl.
W opisie patentowym NRD, nr DD 246996A1, opisano sposób wytwarzania 2-alkoksyi 2-aryloksy-3,1-benzoksazyn-4-onów o wzorze:
w którym R'n oznacza jeden lub wię kszą liczbę atomów wodoru i/lub innych podstawników, takich jak alkil, alkoksyl, aralkil, aryl, grupa tiocyjanianowa, grupa merkapto, grupa alkilotio, atom chlorowca lub grupa nitrowa, a R2 oznacza alkil, aralkil lub aryl. Podano, że związki te są przydatne jako herbicydy i fungicydy, oraz wykazują działanie jako inhibitory chymotrypsyny. Jako konkretne przykłady R2 podano etyl, benzyl i fenyl.
Obecnie stwierdzono, że określona grupa związków benzoksazynonowych wykazuje działanie inhibitorów lipazy.
PL 207 383 B1
W związku z tym wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu o ogólnym wzorze (II):
1 w którym R1 oznacza nierozgałęziony C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub fenyl, a każdy z R8, R9, R10 i R11 niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-C10-alkil; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia otyłości lub zaburzenia związanego z otyłością.
W zwią zkach o wzorze (II) dowolne grupy i ugrupowania alkilowe mogą być grupami o prostym łańcuchu (nierozgałęzionymi) lub grupami o rozgałęzionym łańcuchu.
Związki o wzorze (II) stanowią przydatne inhibitory enzymów uczestniczących w rozkładzie tłuszczów.
Korzystnie w odniesieniu do powyższego zastosowania związek stanowi związek o wzorze (II) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
gdzie:
R1 oznacza nierozgałęziony C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub fenyl;
R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C10-alkil;
R10 oznacza atom wodoru lub rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C10-alkil; a
R11 oznacza atom wodoru lub rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C10-alkil.
Korzystnie w odniesieniu do zastosowania zaburzenie związane z otyłością jest wybrane spośród hiperlipemii, hiperlipidemii, hiperglikemii (cukrzycy typu II), nadciśnienia, choroby układu sercowo-naczyniowego, udaru, choroby i zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego.
Ponadto korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyższych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do zmniejszenia poziomu toksyn w tkance tłuszczowej organizmu.
Ponadto korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyższych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do podawania ludziom.
Ponadto korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyższych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do podawania zwierzętom.
Do przykładowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli powyższych związków należą sole pochodzące od kwasów organicznych, takich jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy, sole pochodzące od kwasów mineralnych, takich jak kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy itp., takie jak odpowiednio metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, chlorowodorek, siarczan itp. lub sole pochodzące od zasad, takich jak zasady organiczne i nieorganiczne. Do przykładowych odpowiednich nieorganicznych zasad do wytwarzania soli związków według wynalazku należą wodorotlenki, węglany i wodorowęglany amonu, litu, sodu, wapnia, potasu, glinu, żelaza, magnezu, cynku itp. Sole można również wytwarzać z odpowiednimi zasadami organicznymi. Do takich zasad przydatnych do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami związków według wynalazku należą zasady organiczne, które są nietoksyczne i na tyle mocne, aby tworzyć sole. Takie zasady organiczne są dobrze znane i mogą obejmować aminokwasy, takie jak arginina i lizyna, mono-, di- lub trihydroksyalkiloaminy, takie jak mono-, di- i trietanoloamina, cholina, mono-, di- i trialkiloaminy, takie jak metyloamina, dimetyloamina i trimetyloamina, guanidyna; N-metyloglukozoamina; N-metylopiperazyna; morfolina; etylenodiamina; N-benzylofenetyloamina; tris(hydroksymetylo)aminometan, itp.
Sole te można wytwarzać w zwykły sposób, z wykorzystaniem dobrze znanych sposobów. Sole addycyjne z kwasami związków zasadowych można wytworzyć przez rozpuszczenie związku według wynalazku, w postaci wolnej zasady, w wodnym lub wodno-alkoholowym roztworze, lub w innym odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym żądany kwas. Gdy związek o wzorze (II) zawiera grupę kwasową, sól tego związku z zasadą można wytworzyć w reakcji tego związku z odpowiednią zasadą. Sól z kwasem lub zasadą można wydzielić bezpośrednio lub można ją otrzymać przez zatężenie rozPL 207 383 B1 tworu, np. przez odparowanie. Związki według wynalazku mogą również występować w postaci solwatowanej lub uwodnionej.
Wyżej wspomniane związki mogą tworzyć proleki. Prolek zazwyczaj określa się jako nieaktywną lub zabezpieczoną pochodną substancji czynnej lub leku, który ulega przekształceniu w substancję czynną lub lek w organizmie.
Do reprezentatywnych związków stosowanych zgodnie z wynalazkiem należą następujące związki.
T a b e l a 1
Nr odniesienia Budowa Nazwa związku
1 O Mew^° 2-Etoksy-6-metylo-4H-3,1 -benzoksazyn4-on
2 2-Fenoksy-4H-3,1 -benzoksazyn-4-on
6 oL· 2-(2-Chloroetoksy)-4H-3,1 -benzoksazyn4-on
7 2-Propoksy-4H-3,1 -benzoksazyn-4-on
9 0 Me-γ^Χθ 6-Metylo-2-propoksy-4H-3,1 -benzoksazyn-4-on
Korzystne związki stosowane zgodnie z wynalazkiem, wymienione powyżej, obejmują również ich tautomery, a także (lecz nie wyłącznie) ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub pochodne ewentualnie z przyłączoną jedną lub większą liczbą grup lipidowych (naturalnych lub syntetycznych).
Powyżej zdefiniowane związki można stosować w hamowaniu enzymu, którego korzystny sposób działania stanowi katalizowanie hydrolizy funkcyjnej grupy estrowej. Obejmuje to zastosowania zarówno in vivo, jak i in vitro, oraz inne zastosowania, takie jak zastosowania przemysłowe. Enzymem takim jest enzym, który katalizuje rozpad substratu zawierającego grupę estrową pod działaniem wody, w wyniku czego następuje rozszczepienie wiązania chemicznego. Enzymy takie uczestniczą w kluczowych procesach w organizmie. Według wynalazku do enzymów należą lipazy (hydrolizujące estry kwasu tłuszczowego), esterazy (hydrolizujące estry) i fosfatazy (hydrolizujące estry fosforanowe).
Enzym korzystnie stanowi lipaza. Lipazy obejmują lipazę trzustkową, lipazę żołądkową, lipazę lipoproteinową, lipazę językową, lipazę tkanki tłuszczowej, lipazę wrażliwą na hormony, fosfolipazę
PL 207 383 B1
A1, A2, B, C, D itp., lipazę wątrobową, oraz inne lipazy triacylo-, diacylo- i monoacyloglicerynowe w organizmie ssaka. Liczne podobne lipazy występują również w roślinach, grzybach i drobnoustrojach.
Wynalazek dotyczy także enzymów esterazowych i enzymów fosfatazowych. Do enzymów esterazowych należy esteraza ze świńskiej wątroby, esteraza cholesterylowa, esteraza retynylowa, esteraza 1-alkilo-2-acetyloglicerofosfocholinowa, hydrolazy estru karboksylowego i esteraza cholesterolowa. Do enzymów fosfatazowych należą fosfatazy seryny/treoniny PP1, PP2 i PP3, fosfataza fosfoproteinowa, fosfataza lekkiego łańcucha miozyny, fosfataza białkowa 2C i białkowa fosfataza tyrozynowa.
Związki według wynalazku, do stosowania w medycynie, służą do stosowania w związku z profilaktyką i/lub leczeniem stanu medycznego, takiego jak otyłość, hiperlipemia, hiperlipidemia i choroby pokrewne, takie jak hiperglikemia (cukrzyca typu II), nadciśnienie, choroba układu sercowo-naczyniowego, udar, choroba układu żołądkowo-jelitowego i zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego. Zdefiniowane powyżej związki są przydatne w tych i innych stanach z uwagi na ich zdolność do hamowania enzymu, którego korzystny sposób działania stanowi katalizowanie hydrolizy funkcyjnej grupy estrowej (in vivo, gdyż enzym występuje w przyrodzie). Wynalazek znajduje także zastosowanie w zrzucaniu wagi nie związanym ze zdrowiem, takim jak kosmetyczne zrzucanie wagi, i obejmuje ogólnie poprawę sylwetki. W opisie profilaktyka i/lub leczenie dowolnego z zaburzeń oznacza jakiekolwiek działanie, które łagodzi jakiekolwiek uszkodzenie lub jakiekolwiek zaburzenie medyczne, w dowolnym stopniu, i obejmuje samo zapobieganie i leczenie. Określenie „leczenie oznacza łagodzenie zaburzenia, choroby, zespołu, stanu, bólu lub połączenia dwóch lub większej liczby takich stanów.
Wyraźnie, ważne zastosowanie wynalazku dotyczy zrzucania wagi (wszelkiego rodzaju, jak to opisano powyżej) u ludzi. Jednakże wynalazek znajduje również zastosowanie w zrzucaniu wagi związanym lub nie związanym ze zdrowiem u dowolnego zwierzęcia, u którego w metabolizmie tłuszczu i pochodnych tłuszczowych uczestniczy enzym, którego korzystny sposób działania stanowi katalizowanie hydrolizy funkcyjnej grupy estrowej (in vivo, gdyż enzym występuje w przyrodzie). I tak wynalazek ma również zastosowanie w weterynarii i jest szczególnie przydatny w odniesieniu do zrzucania wagi związanego i nie związanego ze zdrowiem u udomowionych zwierząt, takich jak domowe koty i psy, a także zwierząt będących źródłem mięsa dla ludzi. W tym ostatnim przypadku zastosowanie dotyczy zmniejszenia zawartości tłuszczu w celu dostarczenia chudszego produktu mięsnego.
Sądzi się także, że związki mogą być przydatne w zmniejszaniu poziomu toksyn (np. dioksyn i PCB) magazynowanych w tkance tłuszczowej organizmu. Nie mają c zamiaru wiązać się jakąkolwiek teorią, sądzi się, że zwiększenie ilości niestrawionego tłuszczu, przechodzącego przez organizm wzmaga dyfuzję toksyn z tłuszczu zmagazynowanego w organizmie do tłuszczów we krwi, a następnie do jelita.
Związki o wzorze (II) wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem można formułować w środek farmaceutyczny. Odpowiednie nośniki i/lub rozcieńczalniki są dobrze znane i obejmują farmaceutyczne gatunki skrobi, mannitolu, laktozy, stearynianu magnezu, sacharynianu sodu, talku, celulozy, glukozy, sacharozy (lub innego cukru), węglanu magnezu, żelatyny, oleju, alkoholu, detergentów, emulgatorów lub wody (korzystnie sterylnej). Środek może stanowić mieszany preparat środka lub może to być łączony preparat do równoczesnego, odrębnego lub kolejnego stosowania (w tym do podawania).
Związki według wynalazku do stosowania w wyżej wspomnianych wskazaniach można podawać dowolnym znanym sposobem, np. doustnie (w tym przez wdychanie), pozajelitowo, dośluzówkowo (np. podpoliczkowo, podjęzykowo, do nosa), doodbytniczo lub przezskórnie, stosując odpowiednio dopasowane środki.
Do podawania doustnie związki można formułować jako płyny lub w postaci stałej, np. jako roztwory, syropy, zawiesiny lub emulsje, tabletki, kapsułki i pastylki do ssania.
Płynny preparat będzie zazwyczaj stanowić zawiesinę lub roztwór związku lub fizjologicznie dopuszczalnej soli w odpowiednim wodnym lub niewodnym ciekłym nośniku (nośnikach), np. w wodzie, etanolu, glicerynie, glikolu polietylenowym lub oleju. Preparat może również zawierać środek suspendujący, środek konserwujący, środek aromatyzujący lub środek barwiący.
Środek w postaci tabletki można wytwarzać z użyciem jednego lub większej liczby farmaceutycznych nośników, zazwyczaj stosowanych do wytwarzania stałych preparatów. Do takich nośników przykładowo należą stearynian magnezu, skrobia, laktoza, sacharoza i celuloza mikrokrystaliczna.
Środek w postaci kapsułki można wytwarzać znanymi sposobami kapsułkowania. Tak np. wytworzyć można proszki, granulki lub peletki zawierające substancję czynną z użyciem zwykłych nośniPL 207 383 B1 ków, po czym napełnić nimi twardą kapsułkę żelatynową; alternatywnie, wytworzyć można dyspersję lub suspensję z użyciem jednego lub większej liczby farmaceutycznych nośników, np. wodnych roztworów żywic, celuloz, krzemianów lub olejów i otrzymaną dyspersją lub suspensją napełnić następnie miękką kapsułkę żelatynową.
Środki do podawania doustnie mogą być wykonane tak, aby chronić substancję czynną przed rozkładem podczas przechodzenia przez przewód pokarmowy, np. przez wytworzenie zewnętrznej powłoki na tabletce lub kapsułce.
Typowe środki pozajelitowe stanowią roztwór lub zawiesina związku lub fizjologicznie dopuszczalnej soli w sterylnym nośniku lub wodnym lub niewodnym, albo w oleju dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego, np. w glikolu polietylenowym, poliwinylopirolidonie, lecytynie, oleju arachidowym lub oleju sezamowym. Alternatywnie, roztwór może być liofilizowany, a następnie roztwarzany w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed podaniem.
Środki do podawania do nosa lub doustnie można dogodnie formułować jako aerozole, krople, żele i proszki. Preparaty aerozolowe zawierają zazwyczaj roztwór lub subtelną suspensję substancji czynnej w fizjologicznie dopuszczalnym wodnym lub niewodnym rozpuszczalniku i zazwyczaj występują w jedno- lub wielodawkowej ilości w sterylnej postaci w zamkniętym pojemniku, który może być w postaci wkładu lub pojemnika do ponownego napełniania, do stosowania z urządzeniem rozpylającym. Alternatywnie szczelnie zamknięty pojemnik może być jednostkowym urządzeniem dozującym, takim jak jednodawkowy inhalator do nosa lub dozownik aerozolowy wyposażony w zawór dozujący, przeznaczony do wyrzucenia po wdechnięciu zawartości pojemnika. Gdy postać dawkowania stanowi pojemnik aerozolowy, będzie on zawierać farmaceutycznie dopuszczalny propelent. Aerozolowe postacie dawkowania mogą być również w postaci rozpylacza z pompką.
Do środków odpowiednich do podawania podpoliczkowo lub podjęzykowo należą tabletki, cukierki do ssania i pastylki, w których substancję czynną formułuje się z nośnikiem, takim jak cukier i guma arabska, tragakant lub żelatyna i gliceryna.
Środki do podawania doodbytowego lub dopochwowego są zazwyczaj w postaci czopków (zawierających zwykłe podłoże czopka, takie jak masło kakaowe), pesariów, dopochwowych wkładek, pianek lub wlewów.
Środki przydatne do podawania przezskórnego obejmują maści, żele i plastry oraz preparaty do iniekcji, w tym preparaty proszkowe do iniekcji.
Dogodnie środek stanowi jednostkową postać dawkowaną, taką jak tabletka, kapsułka lub ampułka.
Środki są przydatne w zapobieganiu i/lub leczeniu otyłości i zaburzenia związanego z otyłością.
Wytwarzanie środka można prowadzić zwykłymi, dobrze znanymi sposobami i obejmuje ono połączenie związku według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika. Środek może być w dowolnej postaci, takiej jak tabletka, płyn, kapsułka i proszek, lub w postaci środka spożywczego, np. żywności funkcjonalnej. W tym ostatnim przypadku środek spożywczy może spełniać rolę farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
Wynalazek znajduje zastosowanie w sposobie zapobiegania i/lub leczenia otyłości lub zaburzenia związanego z otyłością, który to sposób obejmuje podawanie związku według wynalazku, korzystnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Do zaburzeń związanych z otyłością należy hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglikemia, nadciśnienie, choroba układu sercowo-naczyniowego, udar, choroba układu żołądkowo-jelitowego i zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego. Związek lub środek korzystnie podaje się wymagającemu tego pacjentowi w ilości wystarczającej do zapobiegania i/lub leczenia objawów stanu, zaburzenia lub choroby. W przypadku wszystkich aspektów wynalazku, zwłaszcza medycznych, podawanie związku lub środka będzie przebiegać według trybu, który ostatecznie będzie ustalany przez prowadzącego lekarza, z uwzględnieniem czynników, takich jak stosowany związek, rodzaj zwierzęcia, wiek, waga, ostrość objawów, sposób podawania, niekorzystne reakcje i/lub inne przeciwwskazania. Konkretne ustalane zakresy dawek można określić na podstawie standardowo zaprojektowanych prób klinicznych z pełnym monitorowaniem postępu i terapii i zdrowienia pacjenta. Takie próby mogą obejmować rosnący tryb dawkowania z użyciem niewielkiego ułamka maksymalnej dawki tolerowanej przez zwierzęta jako wyjściowej dawki dla człowieka.
Fizjologicznie dopuszczalne związki według wynalazku będzie się zazwyczaj podawać według dziennego trybu dawkowania (w przypadku dorosłego pacjenta) obejmującego np. dawkę doustną od 1 mg do 2000 mg, korzystnie od 30 mg do 1000 mg, np. od 10 do 250 mg lub dawkę dożylną, podskórną lub domięśniową od 0,1 mg do 100 mg, korzystnie od 0,1 mg do 50 mg, np. od 1 do 25 mg
PL 207 383 B1 związku o wzorze (II) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, liczonej jako wolna zasada, przy czym związek będzie podawany 1-4 razy na dobę. Dogodnie związki będą podawane przez okres kontynuowania terapii, np. przez tydzień lub dłużej.
Wynalazek dotyczy sposobów odnoszących się do ludzi i innych zwierząt, w szczególności udomowionych zwierząt (takich jak psy i koty) i innych zwierząt będących źródłem mięsa dla ludzi, takich jak bydło, świnie i owce (wszystkich w dowolnym wieku).
Wynalazek zostanie poniżej opisany w odniesieniu do poniższych przykładów, nie ograniczających jego zakresu.
Testy biologiczne - sposoby i wyniki
Badane związki
Związki benzoksazynonowe stosowane w poniższych testach oznaczono numerami odniesienia, podanymi powyżej w tabeli 1.
Pomiar aktywności lipazy w teście z kolorymetrycznym oznaczaniem barwnika chininodiiminowego
Działanie hamujące wybranych związków na lipazę trzustkową zmierzono w następującym teście, dostępnym z Sigma Ltd (Lipase PS™, numer katalogowy 805-A):
Lipaza trzustkowa
1,2-dibutyryna-> 2-monogliceryd + kwas tłuszczowy
Lipaza monoglicerydowa
2- monogliceryd-> gliceryna + kwas tłuszczowy
Kinaza glicerynowa gliceryna + ATP-> 3-fosforan gliceryny + ADP
Oksydaza fosforanu gliceryny
3- fosforan gliceryny + O2->fosforan dihydroksyacetonu + H2O2
Peroksydaza
H2O2 + 4-AAP + TOOS-> barwnik chininodiiminowy + 4H2O
Glicerynę uwolnioną w wyniku działania lipazy trzustkowej i monoglicerydowej utleniano w celu uwolnienia H2O2. Następnie w reakcji z udziałem peroksydazy powstaje barwnik chininowy o różowym zabarwieniu, pochłaniający światło o długości fali 550 nm.
Inhibitor
Poszczególne badane związki rozpuszczano w DMSO (dimetylosulfotlenku) w stężeniu 10 mM. DMSO zastosowano, aby uniknąć problemów ze związkami nierozpuszczalnymi w wodzie. Dla poszczególnych związków wartości IC50 (stężenie, przy którym aktywność lipazy zostaje zahamowana do połowy wartości maksymalnej) wyliczano przez pomiar działania hamującego z krzywych zależności logarytmu odpowiedzi od dawki, w określonym zakresie stężeń inhibitora.
Wyniki
Szereg związków przebadano w teście z kolorymetrycznym oznaczaniem barwnika chininodiiminowego, stanowiącym szybką metodę pomiaru hamowania działania lipazy. Żaden z badanych związków nie zakłócał reakcji kolorymetrycznej, tak że nie dają one zafałszowanych dodatnich wyników.
Zaobserwowano pewien zakres hamującego działania badanych związków benzoksazynonowych, co wskazuje, że związki te są inhibitorami ludzkiej lipazy trzustkowej. Następujący związek wykazywał wartości IC50 < 100 nM: związek o numerze odniesienia 9.
PL 207 383 B1
Pomiar aktywności enzymu lipazowego metodą miareczkowania NaOH
Działanie hamujące wybranych związków na lipazę trzustkową zmierzono w teście opisanym przez Pasquiera i innych, 1986, tom 7, Nutritional Biochemistry, 293-302. Wyznaczono krzywe zależności logarytmu odpowiedzi od dawki w pewnym zakresie stężeń inhibitora.
Wyniki
Wybrane związki benzoksazynonowe zbadano w teście miareczkowania NaOH. W teście tym rejestruje się aktywność wieprzowej lipazy trzustkowej w układzie zawierającym micele lipidu. Są to warunki podobne do występujących w przewodzie żołądkowo-jelitowym.
Zaobserwowano pewien zakres hamującego działania związków benzoksazynonowych, co wskazuje, że związki te są inhibitorami wieprzowej lipazy trzustkowej. Następujące związki wykazywały wartości IC50 < 1 μΜ
Związki o numerach odniesienia 1, 2, 6, 7 i 9.
W związku z tym wyniki wskazują, że przebadane benzoksazynony są inhibitorami trawienia tłuszczu i że związki te są szczególnie odpowiednie do leczenia otyłości.
Pomiar aktywności trypsyny
Świńską trypsynę (Boehringer) rozpuszczono w stężeniu 1 mg/ml w 100 mM MOPS (kwasie 3-[N-morfolino]propanosulfonowym) o pH 7,3, zawierającym 2 mM CaCl2. Przed użyciem enzym rozcieńczono 500 razy i otrzymano jego ostateczne stężenie 2 μg/ml.
Wybrane związki rutynowo przechowywano w postaci 5 mM roztworów podstawowych w DMSO (dimetylosulfotlenku) w -20°C. W celu przeprowadzenia badań porcje rozmrażano i wykonywano seryjne rozcieńczenia (x 100, x 200, x 1000, x 2000, x 10000, x 20000 i x 100000) w 100 mM MOPS o pH 7,3, zawierającym 2 mM CaCl2. Substrat Bz-Phe-Val-Arg-pNA (benzoilo-fenyloalanylowaliloarginino-p-nitroanilid) rozpuszczono w DMSO do otrzymania 10 mM roztworu. Bezpośrednio przed użyciem substrat rozcieńczono do stężenia 0,3 mM (30 μΐ/ml) w 100 mM MOPS, zawierającym 2 mM CaCl2.
Test wykonywano w trzech powtórkach na 96 studzienkowej płytce ELISA. Kolejno dodawano 10 μl trypsyny o stężeniu 2 μg/ml, 26 μl rozcieńczonego inhibitora i 190 μI substratu. Płytki inkubowano następnie w 37°C w czytniku płytek BioRad Benchmark Microplate Reader. Szybkość uwalniania p-nitroaniliny mierzono przy 405 nm w ciągu 10 minut, w stosunku do enzymu bez inhibitora.
Pomiar aktywności chymotrypsyny
Chymotrypsynę bydlęcą (Sigma Type 11, nr katalogowy C4129) rozpuszczono w stężeniu 1 mg/ml w 100 mM Tris o pH 7,8. Przed użyciem enzym rozcieńczano 20 krotnie tym samym buforem, bezpośrednio przed zastosowaniem.
Wybrane związki rutynowo przechowywano w postaci 5 mM roztworów podstawowych w DMSO (dimetylosulfotlenku) w -20°C. W celu przeprowadzenia badań porcje rozmrażano i wykonywano seryjne rozcieńczenia (x 20, x 100, x 200, x 1000, x 2000, x 10000, x 20000 i x 100000) w 100 mM Tris pH 7,8. Substrat H-Ala-Ala-Phe-p-nitroanilid (H-alanylo-alanylo-fenyloalanino-p-nitroanilid) (Bachem, nr katalogowy L-1095) rozpuszczono w DMSO i otrzymano 10 mM roztwór podstawowy, który przechowywano w 4°C aż do wykorzystania. Bezpośrednio przed użyciem substrat rozcieńczono do ostatecznego stężenia 0,3 mM (30 μl/ml), tuż przed użyciem.
Test wykonywano w trzech powtórkach na 96 studzienkowej płytce ELISA. Kolejno dodawano 10 μl 50 μg/ml chymotrypsyny, 50 μl rozcieńczonego inhibitora i 190 μl substratu. Płytki inkubowano następnie w 37°C w czytniku płytek BioRad Benchmark Microplate Reader. Szybkość uwalniania p-nitroaniliny mierzono przy 405 nm w ciągu 10 minut, w stosunku do enzymu bez inhibitora.
Synteza związków pośrednich
Synteza 4-podstawionych kwasów antranilowych
P r z y k ł a d: Kwas 4-oktyloantranilowy (kwas 4-oktylo-2-aminobenzoesowy)
Sposób oparty jest na metodzie L.A. Paquette'a i innych, J. Am. Chem. Soc. 99, 3734 (1981)
w łaźni z lodem. Dodano do niego kwasu azotowego (1,44 ml, 36 mmoli). Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Dodano kolejną porcję kwasu azotowego (0,07 ml, 1,75 mmola) i mieszanie kontynuowano przez kolejne 20 minut. Mieszani10
PL 207 383 B1 nę wylano do wodnego roztworu węglanu potasu i całość wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu potasu, wodą i solanką, po czym wysuszono (MgSO4) i zatężono. W wyniku oczyszczania surowego produktu metodą chromatografii flash (1% EtOAc/heksan) usunięto niepożądany (główny) regioizomer i otrzymano żądany związek w postaci żółtego oleju (1,7 g, 5,4 mmola).
no w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 150°C przez 2 dni. W wyniku zatężenia pod próżnią i oczyszczania metodą chromatografii flash (10% do 20% EtOAc/heksan) otrzymano żądany związek w postaci brunatnego oleju (739 mg, 2,8 mmola)
Substrat (694 mg, 2,7 mmola) ogrzewano w 150°C w mieszaninie wody (2 ml), AcOH (1 ml) i kwasu siarkowego (1 ml) przez 2 dni. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą (x 2), wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano żądany związek (744 mg, 2,7 mmola).
Materiał wyjściowy (744 mg, 2,7 mmola) rozpuszczono w etanolu (10 ml) i dodano zawiesiny 10% palladu na węglu drzewnym (40 mg) w etanolu (4 ml). Kolbę przedmuchano azotem, a następnie wodorem (0,1 MPa), po czym mieszanie kontynuowano przez noc. Dodano kolejne porcje katalizatora (5 mg i 25 mg), a reakcja przebiegła do końca po kolejnych 24 godzinach. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, który dokładnie przepłukano metanolem i octanem etylu. W wyniku zatężenia otrzymano kwas antranilowy (597 mg, 2,4 mmola) o czystości wystarczającej do zastosowania bez dalszego oczyszczania; δΗ (400 MHz, CDCI3) 0,79-0,81 (3H, m, Me), 1,12-1,36 (10H, m, 5 x CH2), 1,52 (2H, br.s, ArCH2CH2), 2,45 (2H, br.s, ArCH2), 6,42 (2H, br.s, 2 x ArH), 7,74 (1H, br.s, ArH); m/z (ES+) 250 (MH+).
Synteza 5-podstawionych kwasów antranilowych
P r z y k ł a d: Kwas 5-oktyloantranilowy
Sposób oparty jest na metodzie B.R. Bakera i innych, J. Org. Chem. 17, 141 (1952)
Hydrat chloralu (3,97 g, 24 mmole) rozpuszczono w wodzie (50 ml). Do roztworu tego dodano kolejno bezwodnego siarczanu sodu (5,5 g, 39 mmoli), 4-oktyloaniliny (5 ml, 22 mmole), wody (15 ml), stężonego kwasu chlorowodorowego (2,3 ml) i wodnego roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (4,5 g w 22 ml, 65 mmoli). Niejednorodną mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 2 godziny, a następnie w 110°C przez kolejną 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym wytrącony brunatny osad odsączono i przemyto wodą. Rozpuszczono go w dichlorometanie, wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 5,6 g surowego materiału, który oczyszczano metodą chromatografii flash na żelu krzemionkowym (20% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymano żądany związek (2 g, 7,2 mmola).
PL 207 383 B1
Oksym (1,8 g, 6,5 mmola) dodano do mieszaniny stężonego kwasu siarkowego (13 ml) i wody (1 ml) w 60°C w ciągu 15 minut. Mieszaninę ogrzewano następnie w 80°C przez 2 godziny, a potem odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (x 3), połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, aż ciecz z przemycia była obojętna. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano izatynę w postaci czerwonej substancji stałej (1,5 g, 5,8 mmola), którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
dło ciepła usunięto i dodano 35% wodnego roztworu nadtlenku wodoru (1,5 ml), z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę 50-55°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono następnie do ostygnięcia i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Zakwaszenie do pH 2 stężonym kwasem chlorowodorowym spowodowało wytrącenie się produktu. Ciecz zdekantowano, a substancję stałą przemyto wodą. Substancję stałą rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan, fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano żądany kwas antranilowy (1,4 g, 5,6 mmola). Dodatkowe oczyszczanie nie było konieczne: δ (400 MHz, CDCI3) 0,81 (3H, t, J 6,6, Me), 1,20-1,23 (10H, m, 5 x CH2), 1,49 (2H, br.s, ArCH2CH2), 2,41-2,44 (2H, m, ArCH2), 6,55 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,09 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,65 (1H, s, ArH); m/z (ES+) 250 (MH+).
Wytwarzanie chloromrówczanów arylu:
P r z y k ł a d porównawczy: Chloromrówczan 4-fenoksyfenylu
4-Fenoksyfenol (1,68 g, 9 mmoli), 1,4-dimetylimidazolidyn-2-on (0,051 ml, 0,45 mmola) i roztwór fosgenu (4,5 ml 20% roztworu w toluenie, 9 mmoli) ogrzewano w 40°C przez 30 minut. Temperaturę podwyższono następnie do 80°C i dodano 5 kolejnych porcji roztworu fosgenu (po 2,25 ml, 4,5 mmola) w odstępach 30 minutowych. Po 30 minutach od dodania ostatniej porcji roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, po czym odstawiono go na noc. Niewielką porcję dodano do roztworu MeOH/pirydyna i otrzymano trwały karbaminian metylu, po czym tlc (10% EtOAc/heksan) wykazała prawie całkowite przereagowanie materiału wyjściowego. Roztwór chloromrówczanu zastosowano bezpośrednio do wytwarzania 6-metylo-2-(4-fenoksyfenoksy)-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu, w sposób opisany poniżej w przykładzie 4.
Synteza związków stosowanych zgodnie z wynalazkiem
PL 207 383 B1
P r z y k ł a d porównawczy 1
6-Metylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on
Roztwór kwasu 2-amino-5-metylobenzoesowego (302 mg, 2 mmole) w pirydynie (10 ml) ochłodzono do 0°C i wkroplono do niego chloromrówczan oktylu (1,15 ml, 6 mmoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 4 godziny. Pirydynę usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml). Roztwór ten przemyto 1M HCl (10 ml) i solanką (5 ml), wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano bladopomarańczową oleistą substancję stałą. W wyniku rekrystalizacji z heksanu otrzymano żądany produkt w postaci białawej substancji stałej (144 mg, 25%); δΗ (400 MHz, DMSO-d6) 0,68 (3H, t, J 7, CH2CH3), 1,26-1,40 (10H, m, 5 x CH2), 1,73 (2H, tt, J, J' 7, OCH2CH2), 2,35 (3H, s, CH3), 4,35 (2H, t, J 7, OCH2), 7,34 (1H, d, J 8, Ph), 7,65 (1H, d, J 8, Ph), 7,83 (1H, s, Ph); m/z (ES+) 290 (MH+).
P r z y k ł a d porównawczy 2
6-Metylo-2-fenoksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on
Roztwór kwasu 2-amino-5-metylobenzoesowego (1,0 g, 6,6 mmola) w pirydynie (10 ml) ochłodzono do 0°C i wkroplono do niego chloromrówczan fenylu (3,3 ml, 26 mmoli). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 16 godzin, po czym pirydynę usunięto pod próżnią. Pozostałość przemyto wodą (20 ml) i wysuszono pod próżnią. W wyniku rekrystalizacji z toluenu otrzymano żądany produkt w postaci bladobrunatnej substancji stałej (692 mg, 41%); δH (400 MHz, DMSO-d6) 2,40 (3H, s, CH3), 7,33-7,45 (3H, m, Ph), 7,48-7,55 (3H, m, Ph), 7,63 (1H, d, J 8, Ph), 7,89 (1H, s, Ph-H5); m/z (ES+) 254 (MH+).
P r z y k ł a d 3
2-Propoksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on (związek o numerze odniesienia 9)
Roztwór kwasu 2-amino-5-metylobenzoesowego (1,0 g, 6,6 mmola) w pirydynie (10 ml) ochłodzono do 0°C i wkroplono do niego chloromrówczan propylu (3,0 ml, 26 mmoli). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 4 godziny, po czym pirydynę usunięto pod próżnią. Pozostałość przemyto wodą (25 ml) i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żądany produkt w postaci białawej substancji stałej (0,96 g, 66%); δ|-ι (400 MHz, DMSO-d6) 1,03 (3H, t, J 7, CH2CH3), 1,82 (2H, tq, J, J' 7, CH2CH3), 2,46 (3H, s, CH3), 4,42 (2H, t, J 7, OCH2), 7,40 (1H, d, J 8, Ph), 7,71 (1H, d, J 8, Ph), 7,89 (1H, s, Ph); m/z (ES+) 219 (MH+).
PL 207 383 B1
P r z y k ł a d porównawczy 4
2-Heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on Przepis 1 Etap 1:
1-Heksadekanol (0,78 g, 3,2 mmola, 1 równoważnik) rozpuszczono w minimalnej ilości THF w atmosferze azotu. Do roztworu tego dodano 20% roztworu fosgenu w toluenie (2,34 ml, 5 mmoli, 1,5 równoważnika). Po 45 minutach dodano drugą podobną porcję roztworu fosgenu. Po kolejnych 45 minutach aparaturę przedmuchano azotem (wprowadzanym na wylocie do płuczki z 5M wodorotlenkiem sodu), w celu usunięcia nadmiaru fosgenu.
Etap 2:
COOH
NH
Me(CH2)15OCOCl (5 równ.), pirydyna
O(CH
Me
Kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy (100 mg, 0,64 mmola, 0,2 równoważnika) rozpuszczono w pirydynie (10 ml). Roztwór chloromrówczanu wkroplono ze strzykawki i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (100 ml, x 2), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml, x 2), wodą (100 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią.
Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii flash na żelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszaniną 1:5:94 diizopropyloetyloamina/octan etylu/heksan, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (40 mg, 15%) δΗ (400 MHz, CDCI3) 0,87 (3H, t, J 6,8, CH2CH3), 1,24-1,45 (26H, m, 13 x CH2), 1,75-1,83 (2H, m, OCH2CH2), 2,41 (3H, s, ArCH3), 4,41 (2H, t, J 6,7, OCH2), 7,30 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,51 (1H, dd, J 8,5, 2,0, ArH), 7,90 (1H, d, J 1,1, ArH); m/z (ES+) 402 (MH+); temperatura topnienia 72-73°C.
Chromatogramy cienkowarstwowe (rozpuszczalnik - 1% diizopropyloaminy/5% octanu etylu/94% heksanu) wizualizowano w UV z użyciem kwasu fosfomolibdenowego w etanolu (Rf (2-heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on) = 0,6).
Przepis 2
Etap 1:
COCL 3 równ.
2 O
THF/toluen jj
Me(CH2)15OH l^g°dziny-k Me(CH2)15O-^^Cl
1-Heksadekanol (5,01 g, 20,6 mmola, 1 równoważnik) rozpuszczono w THF (10 ml) w atmosferze azotu i dodano do 20% roztworu fosgenu w toluenie (29 ml, 62,5 mmola, 3 równoważniki). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym aparaturę przedmuchano azotem (wprowadzanym na wylocie do płuczki z 5M wodorotlenkiem sodu), w celu usunięcia nadmiaru fosgenu.
PL 207 383 B1
Etap 2:
Kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy (2,71 g, 17,9 mmola, 0,87 równoważnika) rozpuszczono w pirydynie (24 ml) i dodano do roztworu chloromrówczanu otrzymanego powyżej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,75 godziny. Powoli dodano chloromrówczanu metylu (13,6 ml, 176 mmoli, 8,5 równoważnika), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (20 ml) i przemyto wodą (15 ml) i 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (20 ml). Połączone fazy wodne wyekstrahowano octanem etylu (20 ml). Ekstrakty organiczne połączono i przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml), po czym zatężono, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Zdyspergowano ją w pentanie (5 ml), odsączono, a następnie zdyspergowano w acetonitrylu (5 ml), odsączono i oczyszczano metodą chromatografii flash na żelu krzemionkowym (1,5% diizopropyloetyloamina w dichlorometanie), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (2,51 g, 31%) δH (400 MHz, CDCI3) 0,87 (3H, t, J 6,8, CH2CH3), 1,24-1,45 (26H, m, 13 x CH2), 1,75-1,83 (2H, m, OCH2CH2), 2,41 (3H, s, ArCH3), 4,41 (2H, t, J 6,7, OCH2), 7,30 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,51 (1H, dd, J 8,5, 2,0, ArH), 7,90 (1H, d, J 1,1, ArH); m/z (ES+) 402 (MH+); temperatura topnienia 72-73°C.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu o ogólnym wzorze (II):
    1 w którym R1 oznacza nierozgałęziony C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub fenyl, a każdy z R8, R9, R10 i R11 niezależnie oznacza atom wodoru lub C1-C10-alkil lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia otyłości lub zaburzenia związanego z otyłością.
    1
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, związku o ogólnym wzorze (II), w którym R1 oznacza nierozgałęziony C1-C10-alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub fenyl;
    R8 oznacza atom wodoru;
    R9 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C10-alkil;
    R10 oznacza atom wodoru lub rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C10-alkil; a
    R11 oznacza atom wodoru lub rozgałęziony lub nierozgałęziony C1-C10-alkil.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym zaburzenie związane z otyłością jest wybrane spośród hiperlipemii, hiperlipidemii, hiperglikemii (cukrzycy typu II), nadciśnienia, choroby układu sercowo-naczyniowego, udaru, choroby i zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, do wytwarzania leku przeznaczonego do zmniejszenia poziomu toksyn w tkance tłuszczowej organizmu.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3 albo 4, do wytwarzania leku przeznaczonego do podawania ludziom.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3 albo 4, do wytwarzania leku przeznaczonego do podawania zwierzętom.
PL385853A 1999-01-08 2000-01-06 Zastosowanie pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu PL207383B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9900413.7A GB9900413D0 (en) 1999-01-08 1999-01-08 Inhibitors
GBGB9917294.2A GB9917294D0 (en) 1999-07-22 1999-07-22 Inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL207383B1 true PL207383B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=26314965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL385853A PL207383B1 (pl) 1999-01-08 2000-01-06 Zastosowanie pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6624161B2 (pl)
EP (1) EP1143977B3 (pl)
JP (1) JP3822439B2 (pl)
KR (1) KR100678998B1 (pl)
CN (2) CN1315813C (pl)
AR (1) AR022204A1 (pl)
AT (1) ATE293447T1 (pl)
AU (1) AU765147C (pl)
CA (1) CA2359819C (pl)
CH (1) CH1143977H1 (pl)
DE (1) DE60019555C5 (pl)
DK (1) DK1143977T3 (pl)
ES (1) ES2240052T7 (pl)
HK (2) HK1047588B (pl)
HU (1) HUP0105003A3 (pl)
MX (1) MXPA01006921A (pl)
MY (1) MY122578A (pl)
NO (1) NO333922B1 (pl)
NZ (1) NZ512740A (pl)
PL (1) PL207383B1 (pl)
PT (1) PT1143977E (pl)
RU (1) RU2245331C2 (pl)
SI (1) SI1143977T1 (pl)
WO (1) WO2000040247A1 (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022204A1 (es) * 1999-01-08 2002-09-04 Norgine Bv Compuesto, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y producto comestible que lo comprende.
GB0001572D0 (en) 2000-01-24 2000-03-15 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
US6504028B2 (en) * 2000-07-11 2003-01-07 The Procter & Gamble Co. Process for preparing benzoxazin-4-one polymer conjugates
CA2462200A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
MXPA04001922A (es) * 2001-08-30 2005-03-07 Alizyme Therapeutics Ltd Tieno-(1,3)-oxazin-4-onas con actividad inhibidora de lipasa.
EA009368B1 (ru) 2001-12-20 2007-12-28 Оси Фармасьютикалз, Инк. Соединения-ингибиторы липазы поджелудочной железы, их синтез и применение
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
WO2004110338A2 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Biomas Ltd. Methods of treating obesity and related disorders using tellurium and selenium compounds
GB0319124D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US20050244367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
MX2007004889A (es) 2004-10-25 2007-09-11 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas del receptor cannabinoide cb1 y activadores de canales de potasio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i, la obesidad y trastornos relacionados.
US20090082435A1 (en) * 2005-04-28 2009-03-26 The Regents Of The University Of California Methods, Compositions, And Compounds For Modulation Of Monoacylglycerol Lipase, Pain, And Stress-Related Disorders
ES2434072T3 (es) 2005-06-09 2013-12-13 Norgine Bv Preparación sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxacin-4-ona
JP2010254623A (ja) * 2009-04-24 2010-11-11 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾオキサジノン化合物の結晶
DK2575768T3 (en) 2010-05-24 2018-03-12 Swedish Oat Fiber Ab Aqueous Dispersion Comprehensive Galactolipids and Procedures for their Preparation
WO2013092786A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Norgine B.V. Compositions comprising cetilistat
NL2009995C2 (en) * 2011-12-23 2013-09-18 Norgine Bv Compositions.
DE202012104963U1 (de) 2012-12-19 2013-01-14 Norgine B.V. Cetilistat aufweisende Zusammensetzungen
CN103936687B (zh) * 2014-03-24 2016-03-30 重庆东得医药科技有限公司 一种制备西替利司他的方法
CN104374836A (zh) * 2014-09-19 2015-02-25 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 西替利司他及有关杂质的hplc测定方法
CN105622538B (zh) * 2014-10-27 2019-02-01 中国医学科学院药物研究所 一锅法高收率制备新利司他
CN104341370B (zh) * 2014-11-11 2017-02-22 山东创新药物研发有限公司 一种西替利司他的制备方法
CN105669585A (zh) * 2016-01-06 2016-06-15 北京修正创新药物研究院有限公司 一种新利司他的制备方法
CN105566164A (zh) * 2016-01-06 2016-05-11 北京修正创新药物研究院有限公司 一种新利司他杂质的制备方法
WO2018011676A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Symed Labs Limited Novel processes for the preparation of 2-oxy-benzoxazinone derivatives

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE246996C (pl)
US4657893A (en) * 1984-05-09 1987-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and use as enzyme inhibitors
US4665070A (en) * 1985-06-25 1987-05-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and pharmaceutical use
US4745116A (en) * 1985-06-25 1988-05-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and pharmaceutical use
DD246996A1 (de) * 1986-02-26 1987-06-24 Univ Leipzig Verfahren zur herstellung von gegebenenfalls substituierten 2-alkoxy- bzw. 2-aroxy-3,1-benzoxazin-4-onen
CA1309556C (en) * 1987-06-09 1992-10-27 Masayuki Kokubo 4h-3,1-benzoxazin-4-one compounds and pharmaceutical composition thereoffor the inhibition of serine proteases
US5652237A (en) 1994-09-09 1997-07-29 Warner-Lambert Company 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes
US5985872A (en) * 1995-05-24 1999-11-16 G.D. Searle & Co. 2-amino-benzoxazinones for the treatment of viral infections
US5776756A (en) * 1995-08-31 1998-07-07 Toyo Hakko Co., Ltd. Fermentation compositions having superoxide dismutating activity and an antihypertensive agent for treatment of constipation each having the superoxide dismutating activity
US6207371B1 (en) * 1996-10-04 2001-03-27 Lexicon Genetics Incorporated Indexed library of cells containing genomic modifications and methods of making and utilizing the same
US6139833A (en) * 1997-08-08 2000-10-31 Lexicon Genetics Incorporated Targeted gene discovery
US6136566A (en) * 1996-10-04 2000-10-24 Lexicon Graphics Incorporated Indexed library of cells containing genomic modifications and methods of making and utilizing the same
CN1280574A (zh) * 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
US6080576A (en) * 1998-03-27 2000-06-27 Lexicon Genetics Incorporated Vectors for gene trapping and gene activation
AR022204A1 (es) * 1999-01-08 2002-09-04 Norgine Bv Compuesto, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y producto comestible que lo comprende.

Also Published As

Publication number Publication date
US6624161B2 (en) 2003-09-23
US7858617B2 (en) 2010-12-28
JP2002534388A (ja) 2002-10-15
HUP0105003A3 (en) 2004-11-29
CN1915981A (zh) 2007-02-21
EP1143977B3 (en) 2012-10-24
CA2359819C (en) 2008-08-12
DE60019555C5 (de) 2009-07-09
HK1103928A1 (en) 2007-12-28
ES2240052T3 (es) 2005-10-16
DE60019555T2 (de) 2006-02-23
US20030195206A1 (en) 2003-10-16
US8877750B2 (en) 2014-11-04
WO2000040247A8 (en) 2001-02-15
PT1143977E (pt) 2005-08-31
CN1915981B (zh) 2011-09-28
NO20013381L (no) 2001-09-07
AU765147C (en) 2007-05-31
AR022204A1 (es) 2002-09-04
DE60019555D1 (de) 2005-05-25
WO2000040247A9 (en) 2002-10-24
US20030027821A1 (en) 2003-02-06
RU2245331C2 (ru) 2005-01-27
NZ512740A (en) 2003-10-31
CA2359819A1 (en) 2000-07-13
JP3822439B2 (ja) 2006-09-20
US7825113B2 (en) 2010-11-02
HK1047588A1 (en) 2003-04-24
CN1315813C (zh) 2007-05-16
MY122578A (en) 2006-04-29
NO20013381D0 (no) 2001-07-06
SI1143977T1 (pl) 2005-08-31
US20080161301A1 (en) 2008-07-03
AU1884600A (en) 2000-07-24
CN1359378A (zh) 2002-07-17
MXPA01006921A (es) 2003-06-04
KR100678998B1 (ko) 2007-02-07
WO2000040247A1 (en) 2000-07-13
HUP0105003A2 (en) 2002-06-29
EP1143977B1 (en) 2005-04-20
AU765147B2 (en) 2003-09-11
NO333922B1 (no) 2013-10-21
KR20020000542A (ko) 2002-01-05
ES2240052T7 (es) 2013-02-14
ATE293447T1 (de) 2005-05-15
EP1143977A1 (en) 2001-10-17
DK1143977T3 (da) 2005-08-15
US20110065697A1 (en) 2011-03-17
CH1143977H1 (fr) 2007-02-15
HK1047588B (zh) 2007-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207383B1 (pl) Zastosowanie pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
WO2000040569A1 (en) 2-amino-benzoxazinone derivatives for the treatment of obesity
US6916808B2 (en) 2-thio-4h-3, 1-benzoxazin-4-one derivatives for use as enzyme inhibitors
US20090029978A1 (en) Thieno-(1,3)-oxazin-4-ones with lipase inhibiting activity
PL203688B1 (pl) Pochodne 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
TWI293953B (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification