PL203688B1 - Pochodne 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku s a pochodne 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu, sposób ich wytwa- rzania, srodek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu. W ci agu ostatnich 20 lat nasili la si e tendencja oty lo sci w spo lecze nstwach rozwini etego swiata. Zwi ekszona liczba przypadków oty losci jest po cz esci zwi azana z latw a dost epno sci a zywno sci w licznych punktach sprzeda zy detalicznej i typowym dla krajów Zachodu po zywieniem o du zej zawar- to sci nasyconych t luszczów i ma lej zawarto sci w lókien, na skutek czego po zywienie takie jest wyso- koenergetyczne. Tak ze tryb zycia spo lecze nstw w rozwini etym swiecie sta l si e bardziej siedz acy, co jest zwiazane ze zwi ekszon a mechanizacj a w zyciu spo lecze nstwa i sta lym zmniejszaniem si e roli przemys lów z du zym udzia lem pracy r ecznej. Obecnie wyst epuje brak równowagi energetycznej po- mi edzy energi a przyjmowan a z wysokokalorycznym po zywieniem i zmniejszonym wydatkowaniem energii, zwi azanym z siedz acym trybem zycia. Czes c nadmiaru przyj etej energii magazynowana jest jako t luszcz w tkance t luszczowej, której nagromadzanie si e prowadzi z czasem do oty losci i mo ze stanowi c znacz acy czynnik zwi azany z ró znymi chorobami i zaburzeniami. Oty losc jest obecnie uwa zana przez lekarzy specjalistów za chorob e metaboliczn a. Szacuje si e, ze w Stanach Zjednoczonych Ameryki oko lo 25% doros lej populacji nale zy uzna c za osoby przewlekle oty le (wska znik masy cia la 30). Oty losc mo ze by c stanem os labiaj acym, który pogarsza jako sc zycia i zwi eksza ryzyko zwi azanych z tym chorób, takich jak cukrzyca, choroba uk ladu sercowo- naczyniowego i nadci snienie. Szacuje si e, ze w Stanach Zjednoczonych Ameryki wydatki na ochron e zdrowia, zwi azane bezpo srednio z oty loscia, wynosz a 45 miliardów $ lub 8% corocznych wydatków na ochron e zdrowia. Stwierdzono, ze tradycyjne podej scia do dlugotrwa lego kontrolowania wagi, takie jak dieta i cwiczenia, same nie wystarcz a do kontrolowania post epu oty losci. Obecnie, bardziej ni z uprzednio, ro snie zapotrzebowanie na opracowanie bezpiecznych i skutecznych leków do leczenia oty losci. Farmakologiczne podej scie do leczenia oty losci skoncentrowa lo si e na opracowaniu leków zwi ekszaj acych wydatek energii lub leków zmniejszaj acych przyjmowanie energii. Jednym ze sposo- bów zmniejszania przyjmowania energii jest zmniejszenie zdolno sci organizmu do trawienia i wch la- niania po zywienia, zw laszcza t luszczu. Kluczowymi enzymami odgrywaj acymi rol e w trawieniu t lusz- czu s a enzymy hydrolityczne. Najwa zniejszymi spo sród enzymów rozk ladaj acych t luszcz s a lipazy, przede wszystkim, ale nie wy lacznie, lipaza trzustkowa, która wydzielana jest przez trzustk e do swiat la jelita. Inhibitor lipazy, lipstatyna stanowi podstaw e leku przeciw oty losci, orlistatu. Orlistat jest przed- miotem opublikowanego europejskiego zg loszenia patentowego nr EP129748, które dotyczy zwi az- ków o wzorze: w którym A oznacza -(CH 2 ) 5 - lub: oraz ich zastosowania w hamowaniu lipazy trzustkowej i leczenia hiperlipemii i oty losci. Orlistat zawiera jako g lówn a grup e aktywn a grup e ß-laktonu, która reaguje z wytworzeniem estru z grup a hy- droksylow a w bocznym lancuchu seryny 152 w aktywnym miejscu lipazy trzustkowej. Nawet je sli orlistat zapewnia skuteczny sposób leczenia oty losci, pozostaje zapotrzebowanie na dostarczenie alternatywnych leków i sposobów do stosowania w zwalczaniu i leczeniu oty losci i zabu- rze n zwi azanych z oty lo sci a oraz w przyspieszaniu i/lub u latwianiu zrzucania wagi nie zwi azanego zePL 203 688 B1 3 zdrowiem. Przedmiotem wynalazku s a inhibitory enzymów bior acych udzia l w rozk ladaniu t luszczu, przy czym wykazano, ze s a one skuteczne w zapobieganiu i/lub leczeniu oty losci, zaburze n zwi aza- nych z oty lo scia i w przyspieszaniu kosmetycznego zrzucania wagi. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4665070 (Syntex) opisano obszern a klas e 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onów o wzorze: w którym a oznacza liczb e ca lkowit a 0-4; ka zdy R' mo ze by c wybrany spo sród wielu ró znych podstawników; A oznacza wi azanie lub C 1-8 alkilen; a R oznacza atom wodoru (z wyj atkiem przypad- ku, gdy A oznacza wi azanie) fenyl, imidazolil lub C 3-6 cykloalkil, przy czym ka zdy z tych pier scieni mo- ze by c ewentualnie podstawiony. Podano, ze grupy R' znajduj a si e korzystnie w pozycji 5- i/lub 7 pier- scienia. Grupa A korzystnie oznacza ni zszy alkilen zawieraj acy 1-4 atomy w egla. W najkorzystniej- szych zwiazkach A oznacza etylen. Pokazano, ze zwi azki s a przydatne jako inhibitory proteazy sery- nowej i w leczeniu stanów fizjologicznych i stanów chorobowych, znanych z tego, ze uczestnicz a w nich proteazy serynowe lub jako srodki antykoncepcyjne. W opisie przedstawiono ró zne stany i choroby, z udzia lem szlaków enzymatycznych, obejmuj ace zapalenie, zapalenie stawów, przerzuty komórek nowotworowych, samoistn a rozedm e p luc, zespó l sluzówkowo-skórnych w ez lów ch lonnych, zespó l zaburze n oddechowych doros lych i zapalenie trzustki. Zasugerowano równie z, ze zwi azki mo- g a wykazywa c dzia lanie przeciwpaso zytnicze, przeciwkrzepliwe i/lub przeciwwirusowe. Podobne zwi azki s a równie z opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4745116. W mi edzynarodowym zg loszeniu patentowym nr WO89/07639 (BP Chemicals Ltd) opisano srodki detergentowe w roztworze wodnym, zawieraj ace srodek powierzchniowo czynny, zwi azek pre- kursorowy zdolny do tworzenia zwi azku nadtlenowego w obecno sci wody, srodek gasz acy pian e, wy- pe lniacz detergentowy i aktywator bielenia, który mo ze by c okre slony wzorem: w którym R oznacza mi edzy innymi alkoksyl, a R 1 , R 2 , R 3 i R 4 (które mog a by c takie same lub ró zne) s a wybrane z grupy obejmuj acej atom wodoru, atom chlorowca, alkil, alkenyl, aryl, hydroksyl, alkoksyl, grup e aminow a, grup e alkiloaminow a, -COOR 5 i karbonyl. Liczba atomów w egla w grupach i ugrupowaniach alkilowych nie jest okre slona, z tym, ze konkretne przyk lady dotycz a ni zszych grup alkilowych i alkoksylowych; np. R mo ze oznacza c etoksyl. W opisie patentowym NRD, nr DD 246996A1, opisano sposób wytwarzania 2-alkoksy- i 2-arylo- ksy-3,1-benzoksazyn-4-onów o wzorze: w którym R' n oznacza jeden lub wieksz a liczb e atomów wodoru i/lub innych podstawników, ta- kich jak alkil, alkoksyl, aralkil, aryl, grupa tiocyjanianowa, grupa merkapto, grupa alkilotio, atom chlo- rowca lub grupa nitrowa, a R 2 oznacza alkil, aralkil lub aryl. Podano, ze zwi azki s a przydatne jakoPL 203 688 B1 4 herbicydy i fungicydy, oraz wykazuj a dzia lanie jako inhibitory chymotrypsyny. Jako konkretne przyk la- dy R 2 podano etyl, benzyl i fenyl. Obecnie stwierdzono, ze okre slona grupa zwi azków benzoksazynonowych wykazuje dzia lanie inhibitorów lipazy. Zwi azki wed lug wynalazku stanowi a przydatne inhibitory enzymów uczestnicz acych w rozk ladzie t luszczów. Zatem okre slone poni zej zwi azki wed lug wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajduj a zastosowanie do wytwarzania leku do kontrolowania lub leczenia oty losci, zaburze n zwi azanych z oty loscia i zrzucania wagi nie zwi azanego ze zdrowiem. Zatem wynalazek dotyczy pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu o ogólnym wzorze (Ila): w którym R 1a oznacza (i) rozga leziony lub nierozga leziony C 10-30 alkil, ewentualnie podstawiony fenylem, tienylem lub grup a i/lub ewentualnie zawieraj acy w la ncuchu jeden lub wi eksz a liczb e atomów tlenu, przy czym ka zdy heteroatom w R 1a musi by c oddzielony od egzocyklicznego atomu tlenu (lub jakiegokol- wiek innego heteroatomu) co najmniej dwoma atomami w egla (korzystnie nasyconymi); (ii) C 2-25 alkenyl, C 2-25 alkinyl; (iii) C 1-9 alkil podstawiony atomem chlorowca lub grup a OR 13 , w której R 13 oznacza fenyl ewen- tualnie podstawiony fenoksylem, (iv) fenyl podstawiony grup a OR 17 , w której R 17 oznacza fenyl; a ka zdy z R 8a , R 9a , R 10a i R 11a niezale znie oznacza atom wodoru lub C 1-10 alkil; z tym, ze w przypadku, gdy R 8a , R 9a , R 10a i R 11a oznaczaj a atomy wodoru, to wówczas R 1a ma znaczenie inne ni z CH 2 CH 2 Cl lub C 3 -alkenyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystnymi zwi azkami o ogólnym wzorze (Ila) wed lug wynalazku s a te zwi azki, w których R 1a ozna- cza rozga leziony lub nierozgaleziony C 10-20 alkil, ewentualnie zawieraj acy w la ncuchu jeden lub dwa atomy tlenu i/lub ewentualnie podstawiony fenylem, tienylem lub grup a Korzystniejszymi zwi azkami o ogólnym wzorze (Ila) wed lug wynalazku s a te zwi azki, w których R 1a oznacza nierozga leziony C 14-18 alkil. Ponadto korzystnymi zwi azkami o ogólnym wzorze (Ila) wed lug wynalazku s a te zwi azki, w któ- rych R 8a oznacza atom wodoru. Innymi korzystnymi zwi azkami o ogólnym wzorze (Ila) wed lug wynalazku s a te zwi azki, w któ- rych R 9a oznacza atom wodoru albo rozga leziony lub nierozga leziony C 1-10 alkil. Innymi korzystnymi zwi azkami o ogólnym wzorze (Ila) wed lug wynalazku s a te zwi azki, w któ- rych R 10a oznacza atom wodoru albo rozgaleziony lub nierozga leziony C 1-10 alkil. Jeszcze innymi korzystnymi zwi azkami o ogólnym wzorze (Ila) wed lug wynalazku s a te zwi azki, w których R 11a oznacza atom wodoru albo rozga leziony lub nierozga leziony C 1-10 alkil. Ponadto wynalazek dotyczy pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu o ogólnym wzorze (Ilb):PL 203 688 B1 5 w którym R 1b oznacza nierozga leziony C 1-10 alkil, a ka zdy z R 8b , R 9b , R 10b i R 11b niezale znie oznacza atom wodoru lub C 1-10 alkil, z tym, ze co najmniej jeden z R 8b , R 9b , R 10b i R 11b oznacza C 8-10 alkil. Ponadto wynalazek dotyczy nowych zwi azków wybranych z grupy obejmuj acej 2-(4-metylofenoksy)-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-fenoksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-heksyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(2-etyloheksyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-etylo-2-heksyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 7-etylo-2-heksyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 7-etylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metoksy-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-jodo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 7-butylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(8-fenylooktyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(4-fenylobutyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on i 5-metylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on. Powy zsze konkretne zwi azki obj ete s a ogólnym wzorem (II) w którym R 1 oznacza 4-metylofenyl, a ka zdy z R 8 , R 9 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza fenyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza heksyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza 2-etyloheksyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza heksyl, R 9 oznacza etyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza heksyl, R 10 oznacza etyl, a ka zdy z R 8 , R 9 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 10 oznacza etyl, a ka zdy z R 8 , R 9 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 9 oznacza metoksyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 9 oznacza atom jodu, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 10 oznacza butyl, a ka zdy z R 8 , R 9 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza 8-fenylooktyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza 4-fenylobutyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 8 oznacza metyl, a ka zdy z R 9 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru. Ponadto wynalazek dotyczy zwi azków o ogólnym wzorze (Ila) lub (Ilb) wybranych z grupy obej- mujacej 2-decyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-tetradecyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-heptadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-oktadecyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(3,7-dimetylooktyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-[2-(2-heksyloksyetoksy)etoksy]-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4 -on, 6-metylo-2-(oktadeka-9-enyloksy)-4H-3,1-benzoksazyn-4on, 2-(10-fenylodecyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(4-fenoksyfenoksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-dodecyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on,PL 203 688 B1 6 2-(12-fenylododecyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-(oktadeka-11-enyloksy)-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-(oktadeka-11-ynyloksy)-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-[10-(tien-2-ylo)decyloksy]-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 7-oktylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-oktylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(5-chloropentyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2,2'-(1,16-heksadecylidenodioksy)-6,6'-metylo-bis-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(6-fenoksyheksyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on i 2-[6-(4-fenoksyfenoksy)heksyloksy]-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on. Szczególnie korzystnym zwi azkiem o ogólnym wzorze (Ila) jest 2-heksadecyloksy-6-metylo-4H- -3,1-benzoksazyn-4-on. Zwi azki o ogólnym wzorze (Ila), (Ilb) oraz powy zej podane zwi azki obj ete ogólnym wzorem (II) dalej w opisie b ed a okre slane jako zwi azki wed lug wynalazku. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania okre slonych powy zej zwi azków o ogólnym wzorze (Ila) i (Ilb), który charakteryzuje si e tym, ze obejmuje: sposób (A) - reakcj e zwi azku o wzorze (IV): ze zwi azkiem o wzorze (V) gdzie R 1 i R 8 -R 11 maja powy zej podane znaczenie odno snie odpowiednio R 1a /R 1b i R 8a /R 8b do R 11a /R 11b , w warunkach zasadowych; albo sposób (B) - cyklizacj e zwi azku o wzorze (VI): gdzie R 1 i R 8 -R 11 maj a powy zej podane znaczenie, a R 18 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil, w obecno sci odczynnika cyklizuj acego, takiego jak chloromrówczan alkilu; albo sposób (C) - reakcj e zwi azku o wzorze (VII): ze zwi azkiem o wzorze (VIII): R 1 OH (VIII)PL 203 688 B1 7 gdzie R 1 i R 8 -R 11 maj a powy zej podane znaczenie, w obecno sci zasady, takiej jak zasada Huniga. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania konkretnych zwi azków o obj etych ogólnym wzorem (II), okre slonych powy zej, który obejmuje: sposób (A) - reakcj e zwi azku o wzorze (IV) ze zwi azkiem o wzorze (V): gdzie R 1 oznacza 4-metylofenyl, a ka zdy z R 8 , R 9 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza fenyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza heksyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza 2-etyloheksyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza heksyl, R 9 oznacza etyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza heksyl, R 10 oznacza etyl, a ka zdy z R 8 , R 9 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 10 oznacza etyl, a ka zdy z R 8 , R 9 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 9 oznacza metoksyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 9 oznacza atom jodu, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 10 oznacza butyl, a ka zdy z R 8 , R 9 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza 8-fenylooktyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza 4-fenylobutyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 8 oznacza metyl, a ka zdy z R 9 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; w warun- kach zasadowych; albo sposób (B) - cyklizacj e zwi azku o wzorze (VI): gdzie R 1 i R 8 -R 11 maj a powy zej podane znaczenie, a R 18 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil, w obecno sci odczynnika cyklizuj acego, takiego jak chloromrówczan alkilu; albo sposób (C) - reakcj e zwi azku o wzorze (VII):PL 203 688 B1 8 ze zwi azkiem o wzorze (VIII): R 1 OH (VIII) gdzie R 1 i R 8 -R 11 maj a powy zej podane znaczenie, w obecno sci zasady, takiej jak zasada Huniga. Ponadto wynalazek dotyczy okre slonego powy zej zwi azku wed lug wynalazku lub jego farma- ceutycznie dopuszczalnej soli, do zastosowania jako lek. Ponadto wynalazek dotyczy srodka farmaceutycznego zawieraj acego substancj e czynn a i far- maceutycznie dopuszczalny no snik lub rozcie nczalnik, którego cech a jest to, ze jako substancj e czynn a zawiera okre slony powy zej, zwi azek wed lug wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopusz- czaln a sól. Ponadto wynalazek dotyczy tak ze zastosowania okre slonego powy zej zwi azku wed lug wyna- lazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia oty losci lub zaburze n zwi azanych z oty loscia wybranych z grupy obejmuj acej hiperlipemi e, hyperlipi- demi e, hiperglikemi e (cukrzyc e typu II), nadci snienie, chorob e uk ladu sercowo-naczyniowego, udar, chorob e uk ladu zoladkowo-jelitowego i zaburzenia uk ladu zo ladkowo-jelitowego. Ponadto wynalazek dotyczy okre slonego powy zej zwi azku wed lug wynalazku lub jego farma- ceutycznie dopuszczalnej soli, do zastosowania do hamowania enzymu lipazy. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania okre slonego powy zej zwi azku wed lug wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do utrzymywania danej wagi lub do kosmetycznego zrzucania wagi. W zwi azkach wed lug wynalazku dowolne grupy i ugrupowania alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mog a by c grupami o prostym lancuchu (nierozgalezionymi) lub grupami o rozga lezionym la ncuchu. Grupy lub ugrupowania alkilowe, alkenylowe i alkinylowe o prostym lancuchu mog a zawiera c od 1 do 30 atomów w egla, np. od 1 do 25 atomów w egla, korzystnie od 1 do 20 atomów w egla. Rozga lezione grupy lub ugrupowania alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mog a zawiera c od 1 do 30 atomów w egla. W zwi azkach o ogólnym wzorze (Ila): Gdy R 1a oznacza grup e zdefiniowan a w (i), to jest to korzystnie C 10-25 , np. C 10-20 , rozga leziony lub nierozgaleziony alkil, dogodnie C 12-18 , np. C 14-18 rozga leziony lub nierozgaleziony alkil, ewentualnie zawieraj acy w la ncuchu jeden lub wi eksz a liczb e atomów tlenu. Gdy R 1a oznacza grup e zdefiniowan a w (ii), jest to korzystnie C 10-25 , np. C 10-20 , rozga leziony lub nierozga leziony alkenyl lub alkinyl, dogodnie C 14-18 , rozga leziony lub nierozga leziony alkenyl lub alkinyl. R 1a korzystnie oznacza grup e (i). R 8a korzystnie oznacza atom wodoru. R 9a korzystnie oznacza ni zszy rozga leziony lub nierozga leziony alkil, zawieraj acy 1-6 atomów w egla, korzystniej metyl; R 10a korzystnie oznacza ni zszy rozgaleziony lub nierozga leziony alkil zawieraj acy 1-6 atomów w egla, korzystniej metyl; R 11a korzystnie oznacza rozga leziony lub nierozga leziony alkil zawieraj acy 1-6 atomów w egla, np. metyl. W odniesieniu do zwi azków o ogólnym wzorze (Ila) korzystnie co najmniej jeden spo sród R 8a , R 9a , R 10a i R 11a oznacza podstawnik inny ni z atom wodoru. I tak np. R 8a mo ze oznacza c atom wodoru, a R 9a , R 10a i R 11a maja wy zej podane znaczenie. W kolejnej korzystnej postaci ka zdy z R 8a i R 11a ozna- cza atom wodoru, R 9a oznacza podstawnik okre slony powy zej, a R 10a oznacza atom wodoru lub pod- stawnik. W kolejnej postaci ka zdy z R 8a , R 9a i R 10a oznacza atom wodoru, a R 11a oznacza podstawnik okre slony powy zej, np. metyl. Najkorzystniej ka zdy z R 8a , R 10a i R 11a oznacza atom wodoru, a R 9a oznacza podstawnik okre slony powy zej, dogodnie C 1-6 alkil, a zw laszcza metyl. W odniesieniu do zwi azków o ogólnym wzorze (Ilb) najkorzystniej R 9b lub R 10b oznacza C 8-10 al- kil, a wszystkie pozosta le podstawniki przy pier scieniu benzenowym oznaczaj a atomy wodoru. Do przyk ladowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli powy zszych zwi azków nale za sole po- chodz ace od kwasów organicznych, takich jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy, sole pochodz ace od kwasów mineralnych, takich jak kwas chlorowodoro- wy, kwas siarkowy itp., takie jak odpowiednio metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, chlorowodorek, siarczan itp., lub sole pochodz ace od zasad, takich jak zasady organiczne i nieorga- niczne. Do przyk ladowych odpowiednich nieorganicznych zasad do wytwarzania soli zwi azkówPL 203 688 B1 9 wed lug wynalazku nale za wodorotlenki, w eglany i wodorow eglany amonu, litu, sodu, wapnia, potasu, glinu, zelaza, magnezu, cynku itp. Sole mo zna równie z wytwarza c z odpowiednimi zasadami orga- nicznymi. Do takich zasad przydatnych do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj- nych z zasadami zwi azków wed lug wynalazku nale za zasady organiczne, które s a nietoksyczne i na tyle mocne, aby tworzy c sole. Takie zasady organiczne s a dobrze znane i mog a obejmowa c amino- kwasy, takie jak arginina i lizyna, mono-, di- lub trihydroksyalkiloaminy, takie jak mono-, di- i trietano- loamina, cholina, mono-, di- i trialkiloaminy, takie jak metyloamina, dimetyloamina i trimetyloamina, guanidyna; N-metyloglukozoamina; N-metylopiperazyna; morfolina; etylenodiamina; N-benzylofene- tyloamina; tris(hydroksymetylo)aminometan, itp. Sole mo zna wytwarza c w zwyk ly sposób, z wykorzystaniem dobrze znanych sposobów. Sole addycyjne z kwasami zwi azków zasadowych mo zna wytworzy c przez rozpuszczenie zwi azku wed lug wynalazku, w postaci wolnej zasady, w wodnym lub wodno-alkoholowym roztworze, lub w innym od- powiednim rozpuszczalniku zawieraj acym zadany kwas. Gdy zwi azek wed lug wynalazku zawiera gru- p e kwasow a, sól tego zwi azku z zasad a mo zna wytworzy c w reakcji zwi azku z odpowiedni a zasad a. Sól z kwasem lub zasad a mo zna wydzieli c bezpo srednio lub mo zna j a otrzyma c przez zat ezenie roz- tworu, np. przez odparowanie. Zwi azki wed lug wynalazku mog a równie z wyst epowa c w postaci solwa- towanej lub uwodnionej. Zwi azki wed lug wynalazku mog a tworzy c proleki. Prolek zazwyczaj okre sla si e jako nieaktywn a lub zabezpieczon a pochodn a substancji czynnej lub leku, który ulega przekszta lceniu w substancj e czynn a lub lek w organizmie. Do reprezentatywnych zwi azków wed lug wynalazku naleza nast epuj ace zwi azki. T a b e l a 1PL 203 688 B1 10PL 203 688 B1 11PL 203 688 B1 12PL 203 688 B1 13 Zwi azki z tabeli 1 s a nowe i jako takie tworz a korzystne postacie wynalazku. Korzystnymi zwi azkami obj etymi ogólnym wzorem (II), wymienionymi w tabeli s a zwi azki o nu- merach odniesienia 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 17, 18, 21, 22, 23, 24 i 29. Uwa za si e, ze te konkretne zwi azki s a nowe i jako takie tworz a kolejn a posta c wynalazku. Korzystnymi zwi azkami o ogólnym wzorze (Ila) lub (Ilb) wymienionymi w tabeli s a zwi azki o nu- merach 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 19, 20, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34 i 35. Szczególnie korzystnymi zwi azkami o ogólnym wzorze (Ila) s a: zwi azek 7: 2-decyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on; zwi azek 8: 6-metylo-2-tetradecyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on; zwi azek 9: 2-heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onPL 203 688 B1 14 Korzystne zwi azki wed lug wynalazku, wymienione powy zej, obejmuj a równie z ich tautomery, a tak ze (lecz nie wy lacznie) ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jak podano powy zej, nowe zwi azki wed lug wynalazku mo zna wytworzy c zgodnie ze sposobami (A), (B) lub (C). Sposób (A) mo zna zrealizowa c w reakcji zwi azku o wzorze (IV) z chloromrówczanem o wzorze (V). Sposób prowadzi si e w warunkach zasadowych, np. z u zyciem pirydyny. Mieszanin e reakcyjn a mo zna ch lodzi c, aby unikn ac przegrzania. Otrzymany karbaminianowy zwi azek po sredni cyklizuje si e nast ep- nie w reakcji z nadmiarem chloromrówczanu lub przez dodanie innego odczynnika cyklizuj acego, któ- ry u latwia zamkni ecie pier scienia. Do odpowiednich odczynników cyklizuj acych nale zy np. chloro- mrówczan metylu, karbonylodiimidazol, bezwodnik octowy, fosgen, chlorek oksalilu, chlorek tionylu lub srodek stosowany w sprz eganiu peptydów, taki jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC). Odczynnik cykli- zuj acy korzystnie stanowi fosgen, trifosgen lub chlorek tionylu. Dla fachowców zrozumia le jest, ze w przypadku, gdy chloromrówczan stosuje si e w celu przeprowadzenia cyklizacji, mo zna to osi agnac przez zastosowanie nadmiaru zwi azku o wzorze (V). Korzystnie jednak stosuje si e chloromrówczan o niskiej masie cz asteczkowej, ze wzgl edu na koszt i latwo sc usuwania powstaj acego alkoholu. Zwi azki o wzorze (V) do stosowania w sposobie (A) mo zna wytwarza c zwyk lymi, dobrze zna- nymi sposobami, np. w reakcji odpowiedniego alkoholu R 1 OH z fosgenem, w rozpuszczalniku, takim jak toluen. Produkt mo zna wydzieli c w zwyk ly sposób, np. przez usuni ecie rozpuszczalnika i lotnych produktów ubocznych. Sposób (B) mo zna zrealizowa c w reakcji zwi azku o wzorze (VI), w którym R 18 oznacza atom wodoru, w obecno sci odczynnika cyklizuj acego, np. chloromrówczanu alkilu, np. w sposób opisany w odniesieniu do sposobu (A). Alternatywnie zwi azek (VI) mo zna cyklizowa c przez podzialanie srod- kiem odwadniaj acym, takim jak st ezony kwas siarkowy. Zwi azki o wzorze (VI), w którym R 18 oznacza alkil, mo zna wytworzy c w reakcji estru o wzorze (IV) np. z fosgenem i zasad a, tak a jak pirydyna, w wyniku czego otrzymuje si e odpowiedni izocyja- nian, na który nastepnie dzia la si e alkoholem R 1 OH. W razie potrzeby ester (czyli zwi azek, w którym R 18 oznacza alkil) mo zna zhydrolizowa c do odpowiedniego kwasu (R 18 = H) np. za pomoc a wodoro- tlenku litu, np. w mieszaninie wody z tetrahydrofuranem lub wody z dioksanem. Nale zy sobie zdawa c spraw e, ze proces wed lug sposobu (A) przebiega równie z poprzez zwi a- zek po sredni o wzorze (VI) i w zwi azku z tym stanowi wariant sposobu (B). Sposób (C) mo zna zrealizowa c na drodze reakcji zwi azku o wzorze (VII) z alkoholem R 1 OH w obecno sci zasady, np. zasady Huniga (diizopropyloetyloaminy). Zwi azek o wzorze (VII) mo zna wytworzy c z odpowiedniego bezwodnika o wzorze (IX) w reakcji np. z tlenochlorkiem fosforu (POCI 3 ) w podwy zszonej temperaturze, np. w 100°C. Bezwodnik o wzorze (IX) mo zna z kolei otrzyma c na drodze cyklizacji zwi azku o wzorze (IV), np. z u zyciem fosgenu lub jego syntetycznego odpowiednika. Ponadto zwi azek o ogólnym wzorze (Ila) mo zna przeprowadzi c w inny zwi azek o ogólnym wzo- rze (Ila) (sposób (D)), np. przez redukcj e zwi azku o ogólnym wzorze (Ila), w którym R 1 (R 1 = R 1a ) za- wiera grup e lub ugrupowanie alkenylowe lub alkinylowe, w odpowiedni zwi azek odpowiednio z grup a lub ugrupowaniem alkilowym lub alkenylowym. W sposobie (D) redukcj e grupy alkenylowej lub alkinylowej mo zna prowadzi c, np. drog a katali- tycznego uwodornienia, z u zyciem np. 10% palladu na w eglu drzewnym, w alkoholowym rozpuszczal- niku, takim jak etanol, pod ci snieniem gazowego wodoru wynosz acym 0,1 MPa. Jak podano powy zej zwi azki wed lug wynalazku (czyli zwi azki o ogólnych wzorach (Ila), (Ilb) i (II)) stosuje si e jako leki, tj. zwi azki te znajduj a zastosowanie w medycynie. Korzystne rozwi azaniaPL 203 688 B1 15 podane odno snie zwi azków wed lug wynalazku odnosz a si e równie z do tej postaci. Wi ecej szczegó lów dotycz acych tej postaci wynalazku podano poni zej w opisie. Zwi azki wed lug wynalazku znajduj a zastosowanie w hamowaniu enzymu, którego korzystny sposób dzia lania stanowi katalizowanie hydrolizy funkcyjnej grupy estrowej. Obejmuje to zastosowa- nia zarówno in vivo, jak i in vitro, oraz inne zastosowania, takie jak zastosowania przemys lowe. Enzy- mem takim jest enzym, który katalizuje rozpad substratu zawieraj acego grup e estrow a pod dzia laniem wody, w wyniku czego nast epuje rozszczepienie wi azania chemicznego. Enzymy takie uczestnicz a w kluczowych procesach w organizmie. Wed lug wynalazku do enzymów naleza lipazy (hydrolizuj ace estry kwasu t luszczowego), esterazy (hydrolizuj ace estry) i fosfatazy (hydrolizuj ace estry fosforanowe). Enzym korzystnie stanowi lipaza. Lipazy obejmuj a lipaz e trzustkow a, lipaz e zo ladkow a, lipaz e lipoproteinow a, lipaz e j ezykow a, lipaz e tkanki t luszczowej, lipaz e wra zliw a na hormony, fosfolipaz e A1, A2, B, C, D itp., lipaz e w atrobow a, oraz inne lipazy triacylo-, diacylo- i monoacyloglicerynowe w organi- zmie ssaka. Liczne podobne lipazy wyst epuj a równie z w ro slinach, grzybach i drobnoustrojach. Wynalazek dotyczy tak ze enzymów esterazowych i enzymów fosfatazowych. Do enzymów es- terazowych nale zy esteraza ze swi nskiej w atroby, esteraza cholesterylowa, esteraza retinylowa, este- raza 1-alkilo-2-acetyloglicerofosfocholinowa, hydrolazy estru karboksylowego i esteraza cholesterolo- wa. Do enzymów fosfatazowych nale za fosfatazy seryny/treoniny PP1, PP2 i PP3, fosfataza fosfopro- teinowa, fosfataza lekkiego lancucha miozyny, fosfataza bia lkowa 2C i bia lkowa fosfataza ty- rozynowa. Zwi azki wed lug wynalazku, do stosowania w medycynie, s lu za przede wszystkim do stosowania w zwi azku z profilaktyk a i/lub leczeniem stanu medycznego, takiego jak oty losc, hiperlipemia, hyperli- pidemia i choroby pokrewne, takie jak hiperglikemia (cukrzyca typu II), nadci snienie, choroba uk ladu sercowo-naczyniowego, udar, choroba uk ladu zo ladkowo-jelitowego i zaburzenia uk ladu zo ladkowo- jelitowego. Zwi azki wed lug wynalazku s a przydatne w tych i innych stanach z uwagi na ich zdolno sc do hamowania enzymu, którego korzystny sposób dzia lania stanowi katalizowanie hydrolizy funkcyjnej grupy estrowej (in vivo, gdy z enzym wyst epuje w przyrodzie). Wynalazek dotyczy tak ze zrzucania wagi nie zwi azanego ze zdrowiem, takiego jak kosmetyczne zrzucanie wagi, i obejmuje ogólnie po- praw e sylwetki. W opisie profilaktyka i/lub leczenie dowolnego z zaburze n oznacza dzia lanie, które lagodzi jakiekolwiek uszkodzenie lub jakiekolwiek zaburzenie medyczne, w dowolnym stopniu, i obej- muje sam zapobieganie i leczenie. Okre slenie „leczenie" oznacza lagodzenie zaburzenia, choroby, zespo lu, stanu, bólu lub po laczenia dwóch lub wi ekszej liczby takich stanów. Wyra znie, wa zne zastosowanie wynalazku dotyczy zrzucania wagi (wszelkiego rodzaju, jak to opisano powy zej) u ludzi. Jednak ze wynalazek dotyczy równie z zrzucania wagi zwi azanego lub nie zwi azanego ze zdrowiem u dowolnego zwierz ecia, u którego w metabolizmie t luszczu i pochodnych t luszczowych uczestniczy enzym, którego korzystny sposób dzia lania stanowi katalizowanie hydrolizy funkcyjnej grupy estrowej (in vivo, gdy z enzym wyst epuje w przyrodzie). I tak wynalazek ma równie z zastosowanie w weterynarii i jest szczególnie przydatny w odniesieniu do zrzucania wagi zwi azanego i nie zwi azanego ze zdrowiem u udomowionych zwierz at, takich jak domowe koty i psy. S adzi sie tak ze, ze zwi azki mog a by c przydatne w zmniejszaniu poziomu toksyn (np. dioksyn i PCB) magazynowanych w tkance t luszczowej organizmu. Nie maj ac zamiaru wi aza c si e jak akolwiek teori a, s adzi si e, ze zwi ekszenie ilo sci niestrawionego t luszczu, przechodz acego przez organizm wzmaga dyfuzj e toksyn z t luszczu zmagazynowanego w organizmie do t luszczów we krwi, a nast ep- nie do jelita. Fakt, ze zwi azki wed lug wynalazku znajduj a zastosowanie w hamowaniu enzymu, którego ko- rzystny sposób dzia lania stanowi katalizowanie hydrolizy funkcyjnej grupy estrowej, ma wa zne zasto- sowania. Obejmuj a one testy i metody diagnostyczne oraz kontrolowanie i hamowanie niepozadanych enzymów, korzystnie lipaz, w jakimkolwiek procesie lub w dowolnym produkcie. Procesy lub produkty, które korzystnie dotycz a lipazy, obejmuj a przetwórstwo produktów rolnych (np. nasion oleistych), od- zyskiwanie i wydzielanie enzymów z procesów biotechnologicznych (np. obejmuj acych liz e drobno- ustrojów), przeróbka i wydobycie ropy naftowej (zw laszcza oleju i tworzyw sztucznych), przemys lowa produkcja triglicerydów lub innych t luszczów, produkcja wyrobów stosowanych w ochronie zdrowia, obejmuj acych srodki powierzchniowo czynne, myd lo lub detergent (np. olejki do k apieli, kremy), oraz wytwarzanie i przetwórstwo liposomów (np. dla wyrobów stosowanych w ochronie zdrowia, srodków diagnostycznych, w terapii genowej), obróbka odpadów przemys lowych (np. obróbka scieków z pa- pierni) oraz zapobieganie rozk ladowi zywno sci zawieraj acej t luszcz (np. w wyrobach czekoladowych). W zwi azku z tym rozwa za si e tak ze takie wyroby i procesy, np. produkty zywno sciowe zawieraj acePL 203 688 B1 16 zwi azek wed lug wynalazku, zw laszcza produkty zywno sciowe o wysokiej zawarto sci t luszczu, takie jak ciastka, herbatniki, wyroby cukiernicze itp., oraz wyroby czekoladowe. Korzystne powy zej opisane cechy dotycz a enzymów, którego korzystny sposób dzia lania stanowi katalizowanie hydrolizy funkcyj- nej grupy estrowej (in vivo, gdy z enzym wyst epuje w warunkach naturalnych), przedstawionych w poprzednich postaciach wynalazku. Jak podano powy zej, wynalazek dotyczy równie z srodka zawieraj acego nowy zwi azek wed lug wynalazku w po laczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym no snikiem lub rozcie nczalnikiem. Odpo- wiednie no sniki i/lub rozcie nczalniki s a dobrze znane i obejmuj a farmaceutyczne gatunki skrobi, man- nitolu, laktozy, stearynianu magnezu, sacharynianu sodu, talku, celulozy, glukozy, sacharozy (lub innego cukru), w eglanu magnezu, zelatyny, oleju, alkoholu, detergentów, emulgatorów lub wody (ko- rzystnie sterylnej). Srodek mo ze stanowi c zmieszany preparat srodka lub mo ze to by c po laczony pre- parat do równoczesnego, odr ebnego lub kolejnego stosowania (w tym do podawania). Zwi azki wed lug wynalazku do stosowania w wy zej wspomnianych wskazaniach mo zna poda- wa c dowolnym znanym sposobem, np. doustnie (w tym przez wdychanie), pozajelitowo, do sluzówko- wo (np. podpoliczkowo, podj ezykowo, do nosa), doodbytniczo lub przezskórnie, stosuj ac odpowiednio dopasowane srodki. Do podawania doustnie zwi azki mo zna formu lowa c jako p lyny lub w postaci sta lej, np. jako roz- twory, syropy, zawiesiny lub emulsje, tabletki, kapsu lki i pastylki do ssania. P lynny preparat b edzie zazwyczaj stanowi c zawiesin e lub roztwór zwi azku lub fizjologicznie do- puszczalnej soli w odpowiednim wodnym lub niewodnym ciek lym no sniku (no snikach), np. w wodzie, etanolu, glicerynie, glikolu polietylenowym lub oleju. Preparat mo ze równie z zawiera c srodek suspen- duj acy, srodek konserwuj acy, srodek aromatyzuj acy lub srodek barwi acy. Srodek w postaci tabletki mo zna wytwarza c z u zyciem jednego lub wi ekszej liczby farmaceu- tycznych no sników, zazwyczaj stosowanych do wytwarzania sta lych preparatów. Do takich no sników przyk ladowo nale za stearynian magnezu, skrobia, laktoza, sacharoza i celuloza mikrokrystaliczna. Srodek w postaci kapsu lki mo zna wytwarza c znanymi sposobami kapsu lkowania. Tak np. wy- tworzy c mo zna proszki, granulki lub peletki zawieraj ace substancj e czynn a z u zyciem zwyk lych no sni- ków, po czym nape lni c nimi tward a kapsu lk e zelatynow a; alternatywnie, wytworzy c mo zna dyspersj e lub suspens e z u zyciem jednego lub wi ekszej liczby farmaceutycznych no sników, np. wodnych roz- tworów zywic, celuloz, krzemianów lub olejów i otrzyman a dyspersj a lub suspensj a nape lni c nast epnie mi ekk a kapsu lk e zelatynow a. Srodki do podawania doustnie mog a by c wykonane tak, aby chroni c substancj e czynn a przed rozk ladem podczas przechodzenia przez przewód pokarmowy, np. przez wytworzenie zewn etrznej pow loki na tabletce lub kapsu lce. Typowe srodki pozajelitowe stanowi a roztwór lub zawiesina zwi azku lub fizjologicznie dopusz- czalnej soli w sterylnym no sniku lub wodnym lub niewodnym, albo w oleju dopuszczalnym do stoso- wania pozajelitowego, np. w glikolu polietylenowym, poliwinylopirolidonie, lecytynie, oleju arachido- wym lub oleju sezamowym. Alternatywnie, roztwór mo ze by c liofilizowany, a nast epnie roztwarzany w odpowiednim rozpuszczalniku tu z przed podaniem. Srodki do podawania do nosa lub doustnie mo zna dogodnie formu lowa c jako aerozole, krople, zele i proszki. Preparaty aerozolowe zawieraj a zazwyczaj roztwór lub subteln a suspensj e substancji czynnej w fizjologicznie dopuszczalnym wodnym lub niewodnym rozpuszczalniku i zazwyczaj wyst e- puj a w jedno- lub wielodawkowej ilo sci w sterylnej postaci w zamkni etym pojemniku, który mo ze by c w postaci wk ladu lub pojemnika do ponownego nape lniania, do stosowania z urz adzeniem rozpyla- j acym. Alternatywnie szczelnie zamkni ety pojemnik mo ze by c jednostkowym urz adzeniem dozuj acym, takim jak jednodawkowy inhalator do nosa lub dozownik aerozolowy wyposa zony w zawór dozuj acy, przeznaczony do wyrzucenia po wdechnieciu zawarto sci pojemnika. Gdy posta c dawkowania stanowi pojemnik aerozolowy, b edzie on zawiera c farmaceutycznie dopuszczalny propelent. Aerozolowe po- stacie dawkowania mog a by c równie z w postaci rozpylacza z pompk a. Do srodków odpowiednich do podawania podpoliczkowo lub podj ezykowo nale za tabletki, cu- kierki do ssania i pastylki, w których substancj e czynn a formuluje si e w no sniku, taki jak cukier i guma arabska, tragakant lub zelatyna i gliceryna. Srodki do podawania doodbytowego lub dopochwowego s a zazwyczaj w postaci czopków (za- wierajacych zwyk le pod lo ze czopka, takie jak mas lo kakaowe), pesariów, dopochwowych wk ladek, pianek lub wlewów.PL 203 688 B1 17 Srodki przydatne do podawania przezskórnego obejmuj a ma sci, zele i plastry oraz preparaty do iniekcji, w tym preparaty proszkowe do iniekcji sporz adzane bezpo srednio przed podaniem. Dogodnie srodek stanowi jednostkow a posta c dawkowan a, tak a jak tabletka, kapsu lka lub ampu lka. Srodki wed lug wynalazku s a przydatne w zapobieganiu i/lub leczeniu oty losci, zaburzenia zwi a- zanego z oty loscia, innego zrzucania wagi zwi azanego ze zdrowiem i zrzucania wagi nie zwi azanego ze zdrowiem. Korzystne cechy tej postaci wynalazku opisano powy zej. Srodek wed lug wynalazku mo zna wytwarza c zwyk lymi, dobrze znanymi sposobami. Wytwarza- nie obejmuje po laczenie zwi azku wed lug wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalnego no snika lub rozcie nczalnika. Srodek mo ze by c w dowolnej postaci, takiej jak tabletka, p lyn, kapsu lka i proszek, lub w postaci srodka spo zywczego, np. zywno sci funkcjonalnej. W tym ostatnim przypadku srodek spo- zywczy mo ze spe lnia c role farmaceutycznie dopuszczalnego no snika. Zwi azki wed lug wynalazku znajduj a zastosowanie w sposobie zapobiegania i/lub leczenia oty- losci lub zaburzenia zwi azanego z oty loscia, który obejmuje podawanie zwi azku wed lug wynalazku, korzystnie w po laczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym no snikiem lub rozcie nczalnikiem (jak zde- finiowano powy zej). Do zaburze n zwi azanych z oty lo sci a nale zy hiperlipemia, hiperlipidemia, hipergli- kemia, nadci snienie, choroba uk ladu sercowo-naczyniowego, udar, choroba uk ladu zo ladkowo- jelitowego i zaburzenia uk ladu zoladkowo-jelitowego. Zwi azek lub srodek korzystnie podaje si e wyma- gaj acemu tego pacjentowi w ilo sci wystarczaj acej do zapobiegania i/lub leczenia objawów stanu, za- burzenia lub choroby. W przypadku wszystkich aspektów wynalazku, zw laszcza medycznych, poda- wanie zwi azku lub srodka b edzie przebiega c wed lug trybu, który ostatecznie b edzie ustalany przez prowadz acego lekarza, z uwzgl ednieniem czynników, takich jak stosowany zwi azek, rodzaj zwierz e- cia, wiek, waga, ostrosc objawów, sposób podawania, niekorzystne reakcje i/lub inne przeciwwskaza- nia. Konkretne ustalane zakresy dawek mo zna okre sli c na podstawie standardowo zaprojektowanych prób klinicznych z pe lnym monitorowaniem post epu i terapii i zdrowienia pacjenta. Takie próby mog a obejmowa c rosn acy tryb dawkowania z u zyciem niewielkiego u lamka maksymalnej dawki tolerowanej przez zwierz eta jako wyj sciowej dawki dla cz lowieka. Fizjologicznie dopuszczalne zwi azki wed lug wynalazku b edzie si e zazwyczaj podawa c wed lug dziennego trybu dawkowania (w przypadku doros lego pacjenta) obejmuj acego np. dawk e doustn a od 1 mg do 2000 mg, korzystnie od 30 mg do 1000 mg, np. np. od 10 do 250 mg lub dawk e do zyln a, podskórn a lub domiesniow a od 0,1 mg do 100 mg, korzystnie od 0,1 mg do 50 mg, np. od 1 do 25 mg zwi azku wed lug wynalazku lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, liczonej jako wolna zasada, przy czym zwi azek b edzie podawany 1-4 razy na dob e. Dogodnie zwi azki b ed a podawane przez okres kontynuowania terapii, np. przez tydzie n lub d luzej. Jak podano powy zej, zwi azki wed lug wynalazku znajduj a zastosowanie w kosmetycznym (nie leczniczym) sposobie utrzymywania danej wagi lub kosmetycznego zrzucania wagi, zgodnie z którym podaje si e zwi azek wed lug wynalazku, korzystnie w po laczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym no snikiem lub rozcie nczalnikiem (jak zdefiniowano powy zej). Zwi azek lub srodek korzystnie podaje si e wymagaj acemu lub potrzebuj acemu tego pacjentowi w ilo sci wystarczaj acej do utrzymania danej wagi lub kosmetycznego zrzucenia wagi. Powy zsze sposoby odnosz a si e do ludzi i innych zwierz at, w szczególno sci udomowionych zwierz at (takich jak psy i koty). Wynalazek zostanie poni zej opisany w odniesieniu do ponizszych przyk ladów. Testy biologiczne - sposoby i wyniki Badane zwi azki Zwi azki benzoksazynonowe stosowane w poni zszych testach oznaczono numerami odniesie- nia, podanymi powy zej w tabeli 1. Pomiar aktywno sci lipazy w te scie z kolorymetrycznym oznaczaniem barwnika chininodiimi- nowego. Dzia lanie hamuj ace wybranych zwi azków na lipaz e trzustkow a zmierzono w nast epuj acym te- scie, dost epnym z Sigma Ltd. (Lipase PS™, numer katalogowy 805-A): 1,2-dibutyryna ? ? ? ? ? ? ??? ? trzustkowa Lipidaza 2-monogliceryd + kwas t luszczowy 2-monogliceryd ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??? ? ydowa monoglicer Lipidaza gliceryna + kwas t luszczowyPL 203 688 B1 18 gliceryna + ATP ? ? ? ? ? ? ??? ? a glicerynow Kinaza 3-fosforan gliceryny + ADP 3-fosforan gliceryny + O 2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??? ? gliceryny fosforanu Oksydaza fosforan dihydroksyacetonu + H 2 O 2 H 2 O 2 + 4-AAP + TOOS ? ? ? ? ?? ? a Peroksydaz barwnik chininodiiminowy + 4H 2 O Gliceryn e uwolnion a w wyniku dzia lania lipazy trzustkowej i lipazy monoglicerydowej utleniano w celu uwolnienia H 2 O 2 . Nast epnie w reakcji z udzia lem peroksydazy powstaje barwnik chininowy o ró zowym zabarwieniu, poch laniaj acy swiat lo o d lugo sci fali 550 nm. Inhibitor Poszczególne badane zwi azki rozpuszczano w DMSO (dimetylosulfotlenku) w st ezeniu 10 mM. DMSO zastosowano, aby unikn ac problemów ze zwi azkami nierozpuszczalnymi w wodzie. Dla po- szczególnych zwi azków warto sci IC 50 (st ezenie, przy którym aktywno sc lipazy zostaje zahamowana do po lowy warto sci maksymalnej) wyliczano przez pomiar dzia lania hamuj acego z krzywych zale zno- sci logarytmu odpowiedzi od dawki, w okre slonym zakresie steze n inhibitora. Wyniki Szereg zwi azków przebadano w te scie z kolorymetrycznym oznaczaniem barwnika chinino- diiminowego, stanowi acym szybk a metod e pomiaru hamowania dzia lania lipazy. Zaden z badanych zwi azków nie zak lóca l reakcji kolorymetrycznej, tak ze nie daj a one zafa lszowanych dodatnich wy- ników. Zaobserwowano pewien zakres hamuj acego dzia lania zwi azków benzoksazynonowych, co wskazuje, ze zwi azki te s a inhibitorami ludzkiej lipazy trzustkowej. Nast epuj ace zwi azki wykazywa ly warto sci IC 50 = 100 nM: Zwi azki o numerach odniesienia 3 do 35. Pomiar aktywno sci enzymu lipazowego metod a miareczkowania NaOH Dzia lanie hamuj ace wybranych zwi azków na lipaz e trzustkow a zmierzono w te scie opisanym przez Pasquiera i innych, 1986, tom 7, Nutritional Biochemistry, 293-302. Wyznaczono krzywe zale z- no sci logarytmu odpowiedzi od dawki w pewnym zakresie st eze n inhibitora. Wyniki Wybrane zwi azki benzoksazynonowe zbadano w te scie miareczkowania NaOH. W te scie tym rejestruje si e aktywno sc wieprzowej lipazy trzustkowej w uk ladzie zawieraj acym micele lipidu. S a to warunki podobne do wyst epuj acych w przewodzie zoladkowo-jelitowym. Zaobserwowano pewien zakres hamuj acego dzia lania zwi azków benzoksazynonowych, co wskazuje, ze zwi azki te s a inhibitorami wieprzowej lipazy trzustkowej. Nast epuj ace zwi azki wykazywa- ly warto sci IC 50 = 1 µM: Zwi azki o numerach odniesienia 1-9, 13-16, 18-29, 33, 34 i 35. W zwi azku z tym wyniki wskazuj a, ze przebadane benzoksazynony s a inhibitorami trawienia t luszczu i ze zwi azki te s a szczególnie odpowiednie do leczenia oty lo sci. Pomiar aktywno sci trypsyny Swi nsk a trypsyn e (Boehringer) rozpuszczono w st ezeniu 1 mg/ml w 100 mM MOPS (kwasie 3-[N-morfolino]propanosulfonowym) o pH 7,3, zawieraj acym 2 mM CaCl 2 . Przed u zyciem enzym roz- cie nczono 500 razy, w wyniku czego otrzymano jego ostateczne st ezenie 2 µg/ml. Wybrane zwi azki rutynowo przechowywano w postaci 5 mM roztworów podstawowych w DMSO (dimetylosulfotlenku) w -20°C. W celu przeprowadzenia bada n porcje rozmra zano i wykonywano se- ryjne rozcie nczenia (x 100, x 200, x 1000, x 2000, x 10000, x 20000 i x 100000) w 100 mM MOPS o pH 7,3, zawieraj acym 2 mM CaCl 2 . Substrat Bz-Phe-Val-Arg-pNA (benzoilo-fenyloalanylo-walilo- arginino-p-nitroanilid) rozpuszczono w DMSO do otrzymania 10 mM roztworu. Bezpo srednio przed u zy- ciem substrat rozcie nczono do st ezenia 0,3 mM (30 µl/ml) w 100 mM MOPS, zawieraj acym 2 mM CaCl 2 . Test wykonywano w trzech powtórkach na 96 studzienkowej plytce ELISA. Kolejno dodawano 10 µl trypsyny o st ezeniu 2 µg/ml, 26 µl rozcie nczonego inhibitora i 190 µl substratu. P lytki inkubowa- no nast epnie w 37°C w czytniku p lytek BioRad Benchmark Microplate Reader. Szybko sc uwalniania p-nitroaniliny mierzono przy 405 nm w ci agu 10 minut, w stosunku do enzymu bez inhibitora. Pomiar aktywno sci chymotrypsyny Chymotrypsyne bydl ec a (Sigma Type 11, nr katalogowy C4129) rozpuszczono w st ezeniu 1 mg/ml w 100 mM Tris o pH 7,8. Przed u zyciem enzym rozcie nczano 20 tym samym buforem, bez- po srednio przed zastosowaniem.PL 203 688 B1 19 Wybrane zwi azki rutynowo przechowywano w postaci 5 mM roztworów podstawowych w DMSO (dimetylosulfotlenku) w -20°C. W celu przeprowadzenia bada n porcje rozmra zano i wykonywano se- ryjne rozcie nczenia (x 20, x 100, x 200, x 1000, x 2000, x 10000, x 20000 i x 100000) w 100 mM Tris pH 7,8. Substrat H-Ala-Ala-Phe-p-nitroanilid (H-alanylo-alanylo-fenyloalanino-p-nitroanilid) (Bachem, nr katalogowy L-1095) rozpuszczono w DMSO, w wyniku czego otrzymano 10 mM roztwór podstawo- wy, który przechowywano w 4°C a z do wykorzystania. Bezpo srednio przed u zyciem substrat rozcie n- czono do ostatecznego st ezenia 0,3 mM (30 ul/ml), tu z przed u zyciem. Test wykonywano w trzech powtórkach na 96 studzienkowej plytce ELISA. Kolejno dodawano 10 µl 50 µg/ml chymotrypsyny, 50 µl rozcie nczonego inhibitora i 190 µl substratu. P lytki inkubowano nast epnie w 37°C w czytniku p lytek BioRad Benchmark Microplate Reader. Szybko sc uwalniania p-nitroaniliny mierzono przy 405 nm w ci agu 10 minut, w stosunku do enzymu bez inhibitora. Wyniki Selektywno sc zwi azku o numerze odniesienia 9 w stosunku do ludzkiej lipazy trzustkowej, trypsyny i chymotrypsyny zmierzono w opisanych powy zej testach. Dzia lanie hamuj ace zwi azku o numerze odniesienia 9 w stosunku do lipazy w te scie z kolorymetrycznym oznaczaniem barwnika chininodiiminowego. Przy st ezeniu wynosz acym 500 nM zwi azek o numerze odniesienia 9 wykazywa l hamowanie ak- tywno sci lipazy trzustkowej w 98,7%, ale tylko w 4% aktywno sc trypsyny i 12,5% aktywno sc chymotrypsy- ny. W zwi azku z tym zwi azek o numerze odniesienia 9 jest wysoce selektywnym inhibitorem lipazy. Test z modelem mysim Zwi azek o numerze odniesienia 9 zbadano na modelu mysim, który opisali Isler i inni, British Journal of Nutrition, 1995, 73: 851-862 i stwierdzono, ze jest on silnym inhibitorem lipazy. Synteza zwi azków po srednich Synteza kwasów antranilowych podstawionych w pozycji 4 P r z y k l a d: Kwas 4-oktyloantranilowy (kwas 4-oktylo-2-aminobenzoesowy) Sposób oparty jest na metodzie L.A. Paquette'a i innych, J. Am. Chem. Soc. 99, 3734 (1981) Roztwór 1-bromo-4-oktylobenzenu (9,9 g, 36 mmoli) w kwasie siarkowym (20 ml) och lodzono w la zni z lodem. Dodano do niego kwasu azotowego (1,44 ml, 36 mmoli). La zni e z lodem usuni eto i mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Dodano kolejn a porcj e kwasu azotowego (0,07 ml, 1,75 mmola) i mieszanie kontynuowano przez kolejne 20 minut. Mieszani- n e wylano do wodnego roztworu w eglanu potasu i ca lo sc wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto nasyconym wodnym roztworem w eglanu potasu, wod a i solank a, po czym wysu- szono (MgSO 4 ) i zatezono. W wyniku oczyszczania surowego produktu metod a chromatografii flash (1% EtOAc/heksan) usuni eto niepozadany (g lówny) regioizomer i otrzymano zadany zwi azek w posta- ci zó ltego oleju (1,7 g, 5,4 mmola). Substrat (1,7 g, 5,4 mmola), cyjanek miedzi(I) (0,533 g, 5,9 mmola) i pirydyn e (20 ml) ogrzewa- no w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 150°C przez 2 dni. W wyniku zat ezenia pod pró zni a i oczyszczania metod a chromatografii flash (10% do 20% EtOAc/heksan) otrzymano za- dany zwi azek w postaci brunatnego oleju (739 mg, 2,8 mmola). Substrat (694 mg, 2,7 mmola) ogrzewano w 150°C w mieszaninie wody (2 ml), AcOH (1 ml) i kwasu siarkowego (1 ml) przez 2 dni. Mieszanin e wyekstrahowano octanem etylu, faz e organiczn aPL 203 688 B1 20 przemyto wod a (x 2), wysuszono (Na 2 SO 4 ) i zat ezono, w wyniku czego otrzymano zadany zwi azek (744 mg, 2,7 mmola). Materia l wyj sciowy (744 mg, 2,7 mmola) rozpuszczono w etanolu (10 ml) i dodano zawiesiny 10% palladu na w eglu drzewnym (40 mg) w etanolu (4 ml). Kolb e przedmuchano azotem, a nast epnie wodorem (0,1 MPa), po czym mieszanie kontynuowano przez noc. Dodano kolejne porcje katalizatora (5 mg i 25 mg), a reakcja przebieg la do ko nca po kolejnych 24 godzinach. Mieszanin e reakcyjn a prze- s aczono przez celit, który dok ladnie przep lukano metanolem i octanem etylu. W wyniku zat ezenia otrzymano kwas antranilowy (597 mg, 2,4 mmola) o czysto sci wystarczaj acej do zastosowania bez dalszego oczyszczania; d H (400 MHz, CDCl 3 ) 0,79-0,81 (3H, m, Me), 1,12-1,36 (10H, m, 5 x CH 2 ), 1,52 (2H, br.s, ArCH 2 CH 2 ), 2,45 (2H, br.s, ArCH 2 ), 6,42 (2H, br.s, 2 x ArH), 7,74 (1H, br.s, ArH); m/z (ES + ) 250 (MH + ). Synteza kwasów antranilowych podstawionych w pozycji 5 P r z y k l a d : Kwas 5-oktyloantranilowy Sposób oparty jest na metodzie B.R. Bakera i innych, J. Org. Chem. 17, 141 (1952) Hydrat chloralu (3,97 g, 24 mmole) rozpuszczono w wodzie (50 ml). Do roztworu tego dodano kolejno bezwodnego siarczanu sodu (5,5 g, 39 mmoli), 4-oktyloaniliny (5 ml, 22 mmole), wody (15 ml), st ezonego kwasu chlorowodorowego (2,3 ml) i wodnego roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (4,5 g w 22 ml, 65 mmoli). Niejednorodna mieszanin e ogrzewano w 95°C przez 2 godziny, a nast epnie w 110°C przez kolejn a 1 godzin e. Mieszanin e reakcyjn a och lodzono do temperatury pokojowej, po czym wytr acony brunatny osad ods aczono i przemyto wod a. Rozpuszczono go w dichlorometanie, wysuszono (MgSO 4 ) i zat ezono, w wyniku czego otrzymano 5,6 g surowego materia lu, który oczysz- czano metod a chromatografii flash na zelu krzemionkowym (20% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymano zadany zwi azek (2 g, 7,2 mmola). Oksym (1,8 g, 6,5 mmola) dodano do mieszaniny stezonego kwasu siarkowego (13 ml) i wody (1 ml) w 60°C w ci agu 15 minut. Mieszanin e ogrzewano nast epnie w 80°C przez 2 godziny, a potem odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszanin e wyekstrahowano octanem etylu (x 3), po la- czone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorow eglanu sodu i wod a, a z ciecz z przemycia by la oboj etna. Faz e organiczn a wysuszono (MgSO 4 ) i zat ezono, w wyniku czego otrzymano izatyn e w postaci czerwonej substancji sta lej (1,5 g, 5,8 mmola), któr a zastosowano bez dalszego oczyszczania. Mieszanin e izatyny (1,5 g, 5,8 mmola) i 1,5M wodorotlenku sodu (13 ml) ogrzano do 50°C. Zró- d lo ciep la usuni eto i dodano 35% wodnego roztworu nadtlenku wodoru (1,5 ml), z tak a szybko scia,PL 203 688 B1 21 aby utrzyma c temperatur e 50-55°C. Mieszanin e reakcyjn a pozostawiono nast epnie do ostygni ecia i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Zakwaszenie do pH 2 st ezonym kwasem chlo- rowodorowym spowodowa lo wytr acenie si e produktu. Ciecz zdekantowano, a substancj e sta la prze- myto wod a. Substancj e sta la rozdzielono pomi edzy wod e i dichlorometan, faz e organiczn a przemyto solank a, wysuszono (MgSO 4 ) i zatezono, w wyniku czego otrzymano zadany kwas antranilowy (1,4 g, 5,6 mmola). Dodatkowe oczyszczanie nie by lo konieczne: d (400 MHz, CDCl 3 ) 0,81 (3H, t, J 6,6, Me), 1,20-1,23 (10H, m, 5 x CH 2 ), 1,49 (2H, br.s, ArCH 2 CH 2 ), 2,41-2,44 (2H, m, ArCH 2 ), 6,55 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,09 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,65 (1H, s, ArH); m/z (ES+) 250 (MH + ). Wytwarzanie chloromrówczanów arylu: P r z y k l a d: Chloromrówczan 4 -fenoksyfenylu 4-Fenoksyfenol (1,68 g, 9 mmoli), 1,4-dimetyloimidazolidyn-2-on (0,051 ml, 0,45 mmola) i roz- twór fosgenu (4,5 ml 20% roztworu w toluenie, 9 mmoli) ogrzewano w 40°C przez 3 0 minut. Tempera- tur e podwy zszono nast epnie do 80°C i dodano 5 kolejnych porcji roztworu fosgenu (po 2,25 ml, 4,5 mmola) w odst epach 30 minutowych. Po 30 minutach od dodania ostatniej porcji roztworowi umo zli- wiono ostygni ecie do temperatury pokojowej, po czym odstawiono go na noc. Niewielk a porcj e doda- no do roztworu MeOH/pirydyna i otrzymano trwa ly karbaminian metylu, po czym tlc (10% EtO- Ac/heksan) wykaza la prawie ca lkowite przereagowanie materia lu wyj sciowego. Roztwór chloro- mrówczanu zastosowano bezpo srednio do wytwarzania zwi azku o numerze odniesienia 19, z zasto- sowaniem sposobu opisanego poni zej w przyk ladzie 3. Synteza nowych zwi azków wed lug wynalazku P r z y k l a d 1 6-Metylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on (zwi azek o numerze odniesienia 3) Roztwór kwasu 2-amino-5-metylobenzoesowego (302 mg, 2 mmole) w pirydynie (10 ml) och lodzono do 0°C i wkroplono do niego chloromrówczan oktylu (1,15 ml, 6 mmoli). Otrzymanej mieszaninie umo zliwiono ogrzanie si e do temperatury pokojowej i mieszano j a przez 4 godziny. Pirydyn e usuni eto pod pró zni a, a pozosta lo sc rozpuszczono w octanie etylu (50 ml). Roztwór ten przemyto 1M HCl (10 ml) i solank a (5 ml), wysuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod pró z- ni a, w wyniku czego otrzymano bladopomara nczow a oleist a substancj e sta la. W wyniku rekrystali- zacji z heksanu otrzymano zadany produkt w postaci bia lawej substancji sta lej (144 mg, 25%); d H (400 MHz, DMSO-d 6 ) 0,68 (3H, t, J 7, CE 2 CH 3 ), 1,26-1,40 (10H, m, 5 x CH 2 ), 1,73 (2H, tt, J, J' 7, OCH 2 CH 2 ), 2,35 (3H, s, CH 3 ), 4,35 (2H, t, J 7, OCH 2 ), 7,34 (1H, d, J8, Ph), 7,65 (1H, d, J 8, Ph), 7,83 (1H, s, Ph); m/z (ES+) 290 (MH + )PL 203 688 B1 22 P r z y k l a d 2 2-Fenoksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on (zwi azek o numerze odniesienia 2) Roztwór kwasu 2-amino-5-metylobenzoesowego (1,0 g, 6,6 mmola) w pirydynie (10 ml) och lo- dzono to 0°C i wkroplono do niego chloromrówczan fenylu (3,3 ml, 26 mmoli). Otrzymanej mieszaninie umo zliwiono ogrzanie si e do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin, po czym pirydyn e usuni eto pod pró zni a. Pozosta lo sc przemyto woda (20 ml) i wysuszono pod pró zni a. W wyniku rekry- stalizacji z toluenu otrzymano zadany produkt w postaci bladobrunatnej substancji sta lej (692 mg, 41%); d H (400 MHz, DMSO-d 6 ) 2,40 (3H, s, CH 3 ), 7,33-7,45 (3H, m, Ph), 7,48-7,55 (3H, m, Ph), 7,63 (1H, d, J 8, Ph), 7,89 (1H, s, Ph-H5); m/z (ES + ) 254 (MH+). P r z y k l a d 3 2-Heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on (zwi azek o numerze odniesienia 9) Przepis 1 Etap 1: 1-Heksadekanol (0,78 g, 3,2 mmola, 1 równowa znik) rozpuszczono w minimalnej ilo sci THF w atmosferze azotu. Do roztworu tego dodano 20% roztworu fosgenu w toluenie (2,34 ml, 5 mmoli, 1,5 równowa znika). Po 45 minutach dodano drug a podobn a porcj e roztworu fosgenu. Po kolejnych 45 minutach aparatur e przedmuchano azotem (wprowadzanym na wylocie do p luczki z 5M wodorotlen- kiem sodu), w celu usuni ecia nadmiaru fosgenu. Kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy (100 mg, 0,64 mmola, 0,2 równowa znika) rozpuszczono w pirydynie (10 ml). Roztwór chloromrówczanu wkroplono ze strzykawki i mieszanin e reakcyjn a mie- szano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszanin e rozcie nczono octanem etylu (100 ml) i przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (100 ml, x 2), nasyconym roztworem wodo- row eglanu sodu (100 ml, x 2), wod a (100 ml) i solank a (100 ml). Faz e organiczn a wysuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod pró zni a. Pozostalo sc oczyszczano metod a chromatografii flash na zelu krzemionkowym, z eluowaniem mieszanin a 1:5:94 diizopropyloetyloamina/octan etylu/heksan, w wyniku czego otrzymano bia la sub- stancj e stala (40 mg, 15%) d H (400 MHz, CDCl 3 ) 0,87 (3H, t, J 6,8, CH 2 CH 3 ), 1,24-1,45 (26H, m, 13 x CH 2 ), 1,75-1,83 (2H, m, OCH 2 CH 2 ), 2,41 (3H, s, ArCH 3 ), 4,41 (2H, t, J 6,7, OCH 2 ), 7,30 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,51 (1H, dd, J 8,5, 2,0, ArH), 7,90 (1H, d, J 1,1, ArH); m/z (ES + ) 402 (MH + ) ; temperatura top- nienia 72-73°C. Chromatogramy cienkowarstwowe (rozpuszczalnik - 1% diizopropyloaminy/5% octanu ety- lu/94% heksanu) wizualizowano w UV z u zyciem kwasu fosfomolibdenowego w etanolu (R f (zwi azek o numerze odniesienia 9) = 0,6).PL 203 688 B1 23 Przepis 2 Etap 1: 1-Heksadekanol (5,01 g, 20,6 mmola, 1 równowaznik) rozpuszczono w THF (10 ml) w atmosfe- rze azotu i dodano do 20% roztworu fosgenu w toluenie (29 ml, 62,5 mmola, 3 równowa zniki). Mie- szanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym aparatur e przedmuchano azo- tem (wprowadzanym na wylocie do pluczki z 5M wodorotlenkiem sodu), w celu usuni ecia nadmiaru fosgenu. Etap 2: Kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy (2,71 g, 17,9 mmola, 0,87 równowa znika) rozpuszczono w pirydynie (24 ml) i dodano do otrzymanego powy zej roztworu chloromrówczanu. Mieszanin e mie- szano w temperaturze pokojowej przez 1,75 godziny. Powoli dodano chloromrówczanu metylu (13,6 ml, 176 mmoli, 8,5 równowa znika), po czym mieszanin e mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszanin e rozcie nczono octanem etylu (20 ml) i przemyto wod a (15 ml) i 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (20 ml). Po laczone fazy wodne wyekstrahowano octanem etylu (20 ml). Ekstrakty organiczne po laczono i przemyto wod a (20 ml) i solank a (20 ml), po czym zat ezono, w wyniku czego otrzymano substancj e stala. Zdyspergowano j a w pentanie (5 ml), ods aczono, dyspergowano w acetonitrylu (5 ml), ods aczono i oczyszczano metod a chromatografii flash na zelu krzemionko- wym (1,5% diizopropyloetyloamina w dichlorometanie), w wyniku czego otrzymano bia la substancj e sta la (2,51 g, 31%) d H (400 MHz, CDCl 3 ) 0,87 (3H, t, J 6,8, CH 2 CH 3 ), 1,24-1,45 (26H, m, 13 x CH 2 ), 1,75-1,83 (2H, m, OCH 2 CH 2 ), 2,41 (3H, s, ArCH 3 ), 4,41 (2H, t, J 6,7, OCH 2 ), 7,30 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,51 (1H, dd, J 8,5, 2,0, ArH), 7,90 (1H, d, J 1,1, ArH); m/z (ES + ) 402 (MH + ); temperatura topnienia 72-73°C. P r z y k l a d 4 Inne zwi azki wymienione w tabeli 1 mo zna otrzyma c w podobny sposób, jak w powy zszych przyk ladach 1 - 3. W szczególno sci otrzymano nast epuj ace zwi azki, stosuj ac podane materia ly wyj- sciowe: Zwi azek nr Materia l wyj sciowy 1 Materia l wyj sciowy 2 1 2 3 1 kwas 2-aminobenzoesowy chloromrówczan 4-metylofenylu 2 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy chloromrówczan fenylu 3 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy chloromrówczan oktylu 4 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy chloromrówczan heksylu 5 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy chloromrówczan 2-etyloheksylu 6 kwas 2-amino-5-etylobenzoesowy chloromrówczan heksylu 7 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy dekanol 8 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy 1-tetradekanolPL 203 688 B1 24 cd. tabeli 1 2 3 10 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy 1-heptadekanol 11 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy 1-oktadekanol 12 kwas 4-etylo-2-aminobenzoesowy chloromrówczan heksylu 13 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy 3,7-dimetyloktan-1-ol 14 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy 2-(2-heksyloksyetoksy)etanol 15 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy Z-9-oktadecen-1-ol 16 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy 10-fenylodekan-1-ol 17 kwas 4-etylo-2-aminobenzoesowy chloromrówczan oktylu 18 kwas 5-metoksy-2-aminobenzoesowy chloromrówczan oktylu 19 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy 4-fenoksyfenol 20 kwas 2-aminobenzoesowy 1-dodekanol 21 kwas 5-jodo-2-aminobenzoesowy chloromrówczan oktylu 22 kwas 4-butylo-2-aminobenzoesowy chloromrówczan oktylu 23 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy 8-fenylooktan-1-ol 24 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy 4-fenylobutan-1-ol 25 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy 12-fenylododekan-1-ol 26 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy Z-11-oktadecen-1-ol 27 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy 11-oktadecyn-1-ol 28 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy 10-(2-tienylo)dekan-1-ol 29 kwas 6-metylo-2-aminobenzoesowy chloromrówczan oktylu 30 kwas 4-oktylo-2-aminobenzoesowy chloromrówczan oktylu 31 kwas 5-oktylo-2-aminobenzoesowy chloromrówczan oktylu 32 kwas 5-metylo-2-aminobenzoesowy 5-chloropentan-1-ol 33 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy 1,16-heksadekanodiol 34 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy 6-fenoksyheksan-1-ol 35 kwas 2-amino-5-metylobenzoesowy 6-(4-fenoksyfenoksy)heksan-1-ol PL

Claims (18)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Pochodne 2-oksy-4h-3,1-benzoksazyn-4-onu o ogólnym wzorze (Ila): w którym R 1a oznaczaPL 203 688 B1 25 (i) rozga leziony lub nierozga leziony C 10-30 alkil, ewentualnie podstawiony fenylem, tienylem lub grup a , i/lub ewentualnie zawieraj acy w la ncuchu jeden lub wi eksz a liczb e atomów tlenu, przy czym ka zdy heteroatom w R 1a musi by c oddzielony od egzocyklicznego atomu tlenu (lub jakiegokol- wiek innego heteroatomu) co najmniej dwoma atomami w egla (korzystnie nasyconymi); (ii) C 2-25 alkenyl, C 2-25 alkinyl; (iii) C 1-9 alkil podstawiony atomem chlorowca lub grup a OR 13 , w której R 13 oznacza fenyl ewen- tualnie podstawiony fenoksylem, (iv) fenyl podstawiony grup a OR 17 , w której R 17 oznacza fenyl; a ka zdy z R 8a , R 9a , R 10a i R 11a niezale znie oznacza atom wodoru lub C 1-10 alkil; z tym, ze w przypadku, gdy R 8a , R 9a , R 10a i R 11a oznaczaj a atomy wodoru, to wówczas R 1a ma znaczenie inne ni z CH 2 CH 2 Cl lub C 3 -alkenyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. 2. Zwi azek wed lug zastrz. 1, w których R 1a oznacza rozgaleziony lub nierozga leziony C 10-20 al- kil, ewentualnie zawieraj acy w la ncuchu jeden lub dwa atomy tlenu i/lub ewentualnie podstawiony fenylem, tienylem lub grup a
3. 3. Zwi azek wed lug zastrz. 1 albo 2, w którym R 1a oznacza nierozga leziony C 14-18 alkil.
4. 4. Zwi azek wed lug zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R 8a oznacza atom wodoru.
5. 5. Zwi azek wed lug zastrz. 1 albo 2, albo 3 albo 4, którym R 9a oznacza atom wodoru albo roz- ga leziony lub nierozga leziony C 1-10 alkil.
6. 6. Zwi azek wed lug zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, w którym R 10a oznacza atom wodoru albo rozga leziony lub nierozga leziony C 1-10 alkil.
7. 7. Zwi azek wed lug zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, w którym R 11a oznacza atom wodoru albo rozga leziony lub nierozga leziony C 1-10 alkil.
8. 8. Pochodne 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu o ogólnym wzorze (Ilb): w którym R 1b oznacza nierozgaleziony C 1-10 alkil, a ka zdy z R 8b , R 9b , R 10b i R 11b niezale znie oznacza atom wodoru lub C 1-10 alkil, z tym, ze co najmniej jeden z R 8b , R 9b , R 10b i R 11b oznacza C 8-10 alkil.
9. 9. Zwi azków wybrany z grupy obejmujacej 2-(4-metylofenoksy)-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-fenoksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-heksyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(2-etyloheksyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-etylo-2-heksyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 7-etylo-2-heksyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 7-etylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metoksy-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-jodo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 7-butylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(8-fenylooktyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(4-fenylobutyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on i 5-metylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on.
10. 10. Zwi azek o ogólnym wzorze (Ila) lub (Ilb) wybrany z grupy obejmuj acej 2-decyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on,PL 203 688 B1 26 6-metylo-2-tetradecyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-heptadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-oktadecyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(3,7-dimetylooktyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-[2 -(2 -heksyloksyetoksy)etoksy]-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-(oktadeka-9-enyloksy)-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(10-fenylodecyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(4-fenoksyfenoksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-dodecyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(12-fenylododecyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-(oktadeka-11-enyloksy)-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-(oktadeka-11-ynyloksy)-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-metylo-2-[10-(tien-2-ylo)decyloksy]-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 7-oktylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 6-oktylo-2-oktyloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(5-chloropentyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2,2'-(1,16-heksadecylidenodioksy)-6,6'-metylo-bis-4H-3,1-benzoksazyn-4-on, 2-(6-fenoksyheksyloksy)-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on i 2-[6-(4-fenoksyfenoksy)heksyloksy]-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on.
11. 11. Zwi azek o wzorze (Ila), który stanowi 2-heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-on.
12. 12. Sposób wytwarzania zwi azków okre slonych w zastrz. 1-8, 10 i 11, znamienny tym, ze obej- muje: sposób (A) - reakcj e zwi azku o wzorze (IV): ze zwi azkiem o wzorze (V) : gdzie R 1 i R 8 -R 11 maja znaczenia podane w zaostrz. 1-8, 10 i 11 odno snie odpowiednio R 1a /R 1b i R 8a /R 8b do R 11a /R 11b , w warunkach zasadowych; albo sposób (B) - cyklizacj e zwi azku o wzorze (VI): gdzie R 1 i R 8 -R 11 maj a powy zej podane znaczenie, a R 18 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil, w obecno sci odczynnika cyklizuj acego, takiego jak chloromrówczan alkilu; albo sposób (C) - reakcj e zwi azku o wzorze (VII):PL 203 688 B1 27 ze zwi azkiem o wzorze (VIII): R 1 OH (VIII) gdzie R 1 i R 8 -R 11 maj a powy zej podane znaczenie, w obecno sci zasady, takiej jak zasada Huniga.
13. 13. Sposób wytwarzania zwi azków okre slonych w zastrz. 9, znamienny tym, ze obejmuje: sposób (A) - reakcj e zwi azku o wzorze (IV) ze zwi azkiem o wzorze (V): gdzie R 1 oznacza 4-metylofenyl, a ka zdy z R 8 , R 9 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza fenyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza heksyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza 2-etyloheksyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza heksyl, R 9 oznacza etyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza heksyl, R 10 oznacza etyl, a ka zdy z R 8 , R 9 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 10 oznacza etyl, a ka zdy z R 8 , R 9 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 9 oznacza metoksyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 9 oznacza atom jodu, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 10 oznacza butyl, a ka zdy z R 8 , R 9 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza 8-fenylooktyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza 4-fenylobutyl, R 9 oznacza metyl, a ka zdy z R 8 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; lub R 1 oznacza oktyl, R 8 oznacza metyl, a ka zdy z R 9 , R 10 i R 11 oznacza atom wodoru; w warun- kach zasadowych; albo sposób (B) - cyklizacj e zwi azku o wzorze (VI): w którym R 1 i R 8 -R 11 maj a powy zej podane znaczenie, a R 18 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil, w obecno sci odczynnika cyklizuj acego, takiego jak chloromrówczan alkilu; albo sposób (C) - reakcj e zwi azku o wzorze (VII):PL 203 688 B1 28 ze zwi azkiem o wzorze (VIII): R 1 OH (VIII) gdzie R 1 i R 8 -R 11 maj a powy zej podane znaczenie, w obecno sci zasady, takiej jak zasada Huniga.
14. 14. Zwi azek okre slony w zastrz. 1 - 11, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zasto- sowania jako lek.
15. 15. Srodek farmaceutyczny zawieraj acy substancj e czynn a i farmaceutycznie dopuszczalny no- snik lub rozcie nczalnik, znamienny tym, ze jako substancj e czynn a zawiera zwi azek okre slony w zastrz. 1-11 lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól.
16. 16. Zastosowanie zwi azku zdefiniowanego w zastrz. 1 - 11, lub jego farmaceutycznie dopusz- czalnej soli, do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia oty losci lub zaburze n zwi azanych z oty lo- sci a wybranych z grupy obejmuj acej hiperlipemi e, hyperlipidemi e, hiperglikemi e (cukrzyc e typu II), nadci snienie, chorob e uk ladu sercowo-naczyniowego, udar, chorob e uk ladu zo ladkowo-jelitowego i zaburzenia uk ladu zo ladkowo-jelitowego.
17. 17. Zwi azek zdefiniowany w zastrz. 1 - 11, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do za- stosowania do hamowania enzymu lipazy.
18. 18. Zastosowanie zwi azku zdefiniowanego w zastrz. 1 -11, lub jego farmaceutycznie dopusz- czalnej soli, do wytwarzania leku do utrzymywania danej wagi lub do kosmetycznego zrzucania wagi. Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL