DE60019555T2

DE60019555T2 - 2-oxy-benzoxazinonderivate zur behandlung von fettleibigkeit

Info

Publication number: DE60019555T2
Application number: DE60019555T
Authority: DE
Inventors: Harold Francis Beckenham HODSON; Robert Downham; Timothy John Mitchell; Beverley Jane Carr; Christopher Robert Dunk; Richard M.J Palmer
Original assignee: Alizyme Therapeutics Ltd
Current assignee: Norgine BV
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 2000-01-06
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2020-01-07
Also published as: DK1143977T3; SI1143977T1; MXPA01006921A; MY122578A; US20030027821A1; EP1143977A1; ATE293447T1; CH1143977H1; US6624161B2; NZ512740A; JP3822439B2; US7825113B2; US20080161301A1; KR100678998B1; HK1047588B; WO2000040247A9; US20110065697A1; PL207383B1; NO20013381D0; EP1143977B1

Description

Die vorliegende Erfindung bietet bekannte und neuartige Verbindungen, deren Verwendung bei der Hemmung eines Enzyms, dessen bevorzugte Wirkungsweise das Katalysieren der Hydrolyse einer Esterfunktionalität ist (in vivo, da das Enzym natürlich vorkommt), sowie deren Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Verhinderung und/oder Behandlung von Obesität (Fettleibigkeit) oder einer mit Obesität in Zusammenhang stehende Störung. Ferner bereitgestellt werden Verfahren zur Verhinderung und/oder Behandlung von Obesität oder einer mit Obesität in Zusammenhang stehenden Störung und zur Förderung/Unterstützung nichtmedizinischer Gewichtsreduktion, sowie die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung eines Medikamentes für die vorgenannten Indikationen. Bezüglich neuartiger Verbindungen bietet die Erfindung ferner Verfahren zu deren Herstellung, Zusammensetzungen, welche die Verbindungen enthalten und Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen.
In den letzten 20 Jahren gab es eine steigende Tendenz zu Obesität innerhalb der Bevölkerung der entwickelten Welt. Das gesteigerte Auftreten der Obesität ist teilweise zurückzuführen auf die schnelle und einfache Verfügbarkeit von Nahrungsmitteln in zahllosen Geschäften sowie auf die westliche Ernährung, welche reich an mehrfach gesättigten Fetten ist und weniger Balaststoffe enthält, so dass die Nahrung eine hohe Energiedichte besitzt. Mit der gestiegenen Mechanisierung der Gesellschaft und der ständigen Reduzierung manueller arbeitsintensiver Industrien übernahm die Bevölkerung der entwickelten Welt immer mehr eine sitzende Lebensweise. So herrscht dort nun ein Energieungleichgewicht zwischen der Energieaufnahme aus kalorienreichen Nahrungsmitteln und dem verringerten Energieverbrauch durch die sitzende Lebensweise. Ein Teil der überschüssig aufgenommenen Energie wird als Fett im Fettgewebe gespeichert, dessen Akkumulation mit der Zeit zu Obesität führt und ein wesentlicher mitwirkender Faktor für andere Erkrankungen und Störungen sein kann.
Obesität wird heute von Medizinern als eine Stoffwechselerkrankung anerkannt. Schätzungen zufolge gelten in den USA 25 % der erwachsenen Bevölkerung als klinisch adipös (Body Mass Index >30). Obesität kann zu einer Schwächung führen, welche die Lebensqualität verringert, und das Risiko damit in Zusammenhang stehender Störungen wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankung und Hypertonie erhöhen. Man schätzt, dass 45 Milliarden Dollar der US- amerikanischen Kosten für das Gesundheitswesen, oder jährlich 8 % der gesamten Ausgaben für das Gesundheitswesen direkt aufgrund von Obesität zustande kommen.
Die traditionellen Ansätze zur langfristigen Gewichtskontrolle wie Diäten und Leibesübung allein haben sich als nicht wirksam genug erwiesen, um die Verbreitung von Obesität zu kontrollieren. Heute gibt es, mehr als jemals, zuvor ein beachtliches Interesse an der Entwicklung sicherer, effektiver Arzneimittel zur Behandlung von Obesität.
Pharmakologische Ansätze für die Behandlung von Obesität haben sich bisher entweder auf die Entwicklung von Arzneimitteln konzentriert, welche den Energieverbrauch erhöhen, oder auf Arzneimittel, welche die Energiezufuhr verringern. Ein Ansatz zur Verringerung der Energiezufuhr ist die Verringerung der Fähigkeit des Körpers, Nahrungsmittel, insbesondere Fett zu verdauen und zu absorbieren. Die an der Verdauung von Fetten beteiligten Schlüsselenzyme sind hydrolytische Enzyme. Die wichtigsten der fettabbauenden Enzyme sind Lipasen, primär, jedoch nicht ausschließlich, Pankreaslipase, welche durch die Bauchspeicheldrüse in das Darmlumen ausgeschieden wird. Der Lipasehemmer Lipstatin bildete die Grundlage des Anti-Obesitäts-Arzneimittels Orlistat. Orlistat ist der Gegenstand der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. EP129748, welche Verbindungen der folgenden Formel betrifft:
ist,
sowie deren Verwendung bei der Hemmung der Pankreaslipase und Behandlung von Hyperlipämie und Obesität. Orlistat besitzt als seine aktive Hauptkomponente eine Beta-Lacton-Gruppe, welche unter Ausbildung eines Esters, mit der Seitenkette Hydroxylgruppe von Serin 152 innerhalb der aktiven Stelle der Pankreaslipase reagiert.
Selbst wenn Orlistat ein effektives Verfahren zur Behandlung von Obesität darstellt, besteht weiterhin Bedarf, alternative Arzneimittel und Verfahren zur Verwendung bei der Kontrolle und Behandlung von Obesität und mit Obesität in Zusammenhang stehenden Störungen sowie bei der Förderung oder Unterstützung von nicht-medizinischer Gewichtsreduktion bereitzustellen.
Hemmstoffe von Enzymen, welche am Fettabbau beteiligt sind, werden hier bereitgestellt, und sie sind nachweislich effektiv bei der Verhinderung und/oder Behandlung von Obesität, mit Obesität in Zusammenhang stehenden Störungen und/oder bei der Förderung von kosmetischer Gewichtsreduktion.
US-Patentschrift Nr. 4,665,070 (Syntex) beschreibt eine breite Klasse von 2-Oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-onen mit der folgenden Formel:
wobei a eine ganze Zahl von 0–4 ist; jedes R' kann aus einer großen Auswahl an Substituenten ausgewählt sein; A ist eine Bindung oder eine C_1-8-Alkylengruppe; und R ist H (außer wenn A eine Bindung ist), Phenyl, Imidazolyl oder C_3-6-Cycloalkyl, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls substituiert sein kann. Die R'-Gruppen befinden sich bevorzugt an Position 5 und/oder 7 des Rings. Ein bevorzugter Wert der Gruppe A ist ein Niederalkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen. In den bevorzugtesten Verbindungen ist A Ethylen. Die Verbindungen gelten als wertvolle Serinproteasehemmer und zur Behandlung physiologischer Beschwerden und Krankheitsstadien, von denen bekannt ist, dass Enzyme daran beteiligt sind, oder als Kontrazeptiva. Die Spezifikation beschreibt verschiedene Zustände und Erkrankungen, an denen enzymatische Reaktionen beteiligt sind, einschließlich Entzündung, Arthritis, Tumorzellenmetastase, Lungenemphysem, Schleimhaut-Lymphknoten-Syndrom, akute respiratorische Insuffizienz und Pankreatitis. Es wird außerdem suggeriert, dass die Verbindungen antiparasitische, gerinnungshemmende und/oder antivirale Aktivität haben können. Ähnliche Verbindungen werden auch in US-Patentschrift Nr. 4,745,116 beschrieben.
Die internationale Patentanmeldung Nr. WO89/07639 (BP Chemicals Ltd.) beschreibt eine Detergentszusammensetzung in wässriger Lösung, welche einen Oberflächen aktiven Stoff, eine Vorläuferverbindung, welche in der Lage ist, in Gegenwart von Wasser eine Peroxygenverbindung zu erzeugen, ein Schaum-unterdrückendes Agens, einen Detergentsaufbaustoff und einen Bleichaktivator umfassen, welche folgende Formel aufweisen können:
wobei R unter anderem eine Alkoxygruppe ist, und R₁, R₂, R₃ und R₄ (welche das Gleiche oder unterschiedlich sein können) sind ausgewählt aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Hydroxyl, Alkoxyl, Amino, Alkylamino, -COOR₅ und Carbonyl-Funktionen. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in den Alkylgruppen und -anteilen ist nicht definiert, aber die spezifischen Beispiele bestehen aus Niederalkyl- und Alkoxygruppen, z.B. kann R Ethoxy sein.
Die Ostdeutsche Patentschrift Nr. DD 246996A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy- und 2-Aryloxy-3,1-benzoxazin-4-onen mit der Formel:
wobei R'_n für ein oder mehrere H-Atome und/oder andere Substituenten wie Alkyl, Alkoxy, Aralkyl, Aryl, Thiocyanato, Mercapto, Alkylthio, Halogen oder Nitro steht, und R² steht für einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest. Die Verbindungen gelten als wertvoll für die Verwendung als Herbizide und Fungizide und wirken als Hemmstoffe von Chymotrypsin. Spezifische Beispiele für R² sind Ethyl, Benzyl und Phenyl.
Wir haben nun herausgefunden, dass eine bestimmte Klasse von Benzoxazinonverbindungen als Lipasehemmer wirken.
Dementsprechend bietet die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt die Verwendung einer Verbindung, welche Formel (II):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester oder Amid davon aufweist, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Zuständen, welche die Hemmung eines Enzyms erfordern, dessen bevorzugte Wirkungsweise das Katalysieren der Hydrolyse einer Esterfunktionalität ist, wobei es sich bei dem Zustand um Obesität oder eine mit Obesität in Zusammenhang stehende Störung handelt,
wobei in Formel (II):
R¹ ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl (gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehrere Sauerstoffatome), Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, reduziertes Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, reduziertes Aryl, reduziertes Heteroaryl, reduziertes Heteroarylalkyl oder ein substituiertes Derivat einer der vorgenannten Gruppen ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ein oder mehrere aus Halogen, Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, reduziertem Heteroaryl, reduziertem Heteroarylalkyl, Arylalkoxy, Cyano, Nitro, -C(O)R⁴, -CO₂R⁵, -SOR⁴, -SO₂R¹, -NR⁶R⁷, -OR⁶, -SR⁶, -C(O)CX¹X²NR⁶R⁷, -C(O)N(OH)R⁶, -C(O)NR⁵R⁴, -NR⁶C(O)R⁴, -CR⁶(NH₂)CO₂R⁶, -NHCX¹X²CO₂R⁶, -N(OH)C(O)NR⁶R⁷, -N(OH)C(O)R⁴, -NHC(O)NR⁶R⁷, -C(O)NHNR⁶R⁷ oder -C(O)N(OR⁵)R⁶ sind, mit der Maßgabe, dass jeder beliebige Heteroatomsubstituent in R¹ durch mindestens zwei Kohlenstoffatome (vorzugsweise gesättigt) vom exocyclischen Sauerstoffatom getrennt sein muss,
und wobei:
R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, reduziertes Heteroaryl, reduziertes Heteroarylalkyl, -OR⁶, -NHCX¹X²CO₂R⁶ oder -NR⁶R⁷ ist,
R⁵ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, reduziertes Heteroaryl oder reduziertes Heteroarylalkyl ist, und
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, reduziertes Heteroaryl, reduziertes Heteroarylalkyl oder -(CH₂)n(OR⁵)m sind, wobei n 1 bis 12, bevorzugt 2 bis 10 ist, und wobei m 1–3 und R⁵ am bevorzugtesten C₂-C₁₀-Alkyl ist, und
X¹ und X² unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, reduziertes Heteroaryl oder reduziertes Heteroarylalkyl sind.
In Verbindungen der Formel (II) kann jede beliebige Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylgruppe und -anteile eine gerade Kette (unverzweigt) oder eine verzweigte Kette sein. Geradkettige Alkyl-, Alkenyl- und Alkynyl-Gruppen oder -Anteile können 1 bis 30 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. 1 bis 25 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 20 Kohlenstoffatome. Verzweigte Ketten aus Alkyl-, Alkenyl- und Alkynyl-Gruppen oder Komponenten können 1 bis 50 Kohlenstoffatome enthalten, bevorzugt 1 bis 30 Kohlenstoffatome.
Bevorzugte Werte für R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X¹ und X² sind wie unten für Formel (II) und (IIa) definiert. Insbesondere bevorzugte Werte für R⁴, R⁵ und R⁶ sind wie für R¹³ im Nachfolgenden definiert, und bevorzugte Werte für R⁷ sind wie für R¹⁴ im Nachfolgenden definiert.
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano,
oder eine Gruppe R¹, wie oben definiert,
oder eine Gruppe R¹² Q, wobei Q O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO₂ oder SO₂NH₂ ist,
und R¹² ist Wasserstoff oder eine Gruppe R¹ wie oben definiert,
oder eine Gruppe R¹R²N, wobei R¹ wie oben definiert ist, und R² ist Wasserstoff oder R¹, mit der Maßgabe, dass jeder beliebige Heteroatomsubstituent in R¹ und/oder R² durch mindestens zwei Kohlenstoffatome (vorzugsweise gesättigt) vom aromatischen Heteroatomsubstituenten getrennt sein muss.
In diesem Dokument bedeutet „reduziert" im Kontext von „reduziertes Heteroaryl" und ähnlichem vollständig oder teilweise gesättigt.
Zu Arylgruppen zählen zum Beispiel wahlweise substituierte, ungesättigte monocyclische oder bicyclische Ringe aus bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl und Naphthyl, sowie teilweise gesättigte bicyclische Ringe wie Tetrahydronaphthyl.
Zu Beispielen von Substituenten, welche an einer Arylgruppe vorhanden sein können, zählen ein oder mehrere aus Halogen, Amino, Nitro, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Phenoxy und Phenoxy substituiert durch ein oder mehrere aus Halogen, Alkyl oder Alkoxy.
Eine Heteroarylgruppe oder -anteil kann zum Beispiel ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer aromatischer Ring sein, welcher 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus O, N und S enthalten kann. Der heterocyclische Ring kann gegebenenfalls mit einem Phenylring verschmolzen sein. Zu Beispielen für Heteroarylgruppen zählen somit Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxazinyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Triazinyl, Pyridazyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Pyridopyrrolyl. Zu geeigneten Substituenten zählen ein oder mehrere aus Halogen, Oxo, Amino, Nitro, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Phenoxy und Phenoxy substituiert durch ein oder mehrere aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy.
Eine reduzierte Heteroarylgruppe oder -anteil kann zum Beispiel ein vollständig oder teilweise gesättigtes Derivat der obengenannten Heteroarylgruppen sein. Zu Beispielen reduzierter Heteroarylgruppen zählen somit Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl und Piperidinyl.
Die Verbindungen der Formel (II) sind nützliche Hemmstoffe von Enzymen, welche am Abbau von Fetten beteiligt sind. Bevorzugt bietet der erste Aspekt der Erfindung daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (II) wie vorgenannt definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Esters, Amids oder Pro-Pharmakons davon, bei der Herstellung eines Medikamementes zur Kontrolle oder Behandlung von Obesität oder mit Obesität in Zusammenhang stehenden Störungen, oder zur Förderung der nichtmedizinischen Gewichtsreduktion.
R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X¹ und X² sind wie oben für Formel (I) definiert; und
Bevorzugte Werte von R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ sind wie unten für Verbindungen der Formel (IIa) definiert.
Bevorzugterweise weist eine Verbindung zur Verwendung gemäß des ersten Aspektes der Erfindung eine Verbindung der Formel (II), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, Amid oder Pro-Pharmakon davon auf, wobei:
R¹ entweder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit bis zu 25, z.B. bis zu 20 Kohlenstoffatomen, ein Aryl (z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 2-Naphthyl), eine Arylalkylgruppe, wobei der Alkylanteil bis zu 25, z.B. bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Arylarylgruppe ist, wobei die Arylalkylgruppe oder die Arylarylgruppe durch einen Spacer getrennt sein kann, und wobei der Spacer ein oder mehrere aus einem Ester, Amid, O, CH₂ oder einem Keton ist, und wobei jede beliebige Arylgruppe bevorzugt ein Phenyl, wahlweise substituiert durch Alkyl, Halogenalkyl oder Halogen ist;
R⁸ ist Wasserstoff oder Fluor;
R⁹ ist verzweigtes oder unverzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, cyclisches Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Cyclopropyl, Halogenalkyl, bevorzugt Trifluormethyl, oder ein Halogen, am bevorzugtesten Chlor oder Fluor;
R¹⁰ ist Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, cyclisches Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Cyclopropyl, Halogenalkyl, bevorzugt Trifluormethyl, oder ein Halogen, am bevorzugtesten Chlor oder Fluor;
R¹¹ ist Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder ein Halogen, bevorzugt Fluor.
Insbesondere ist R¹ eine unverzweigte Alkylgruppe mit 12, 14, 15, 16, 17 oder 18 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Zusätzlich zu dieser bestimmten Auswahl für R¹ kann R⁹ Methyl sein.
In einem zweiten Aspekt bietet die vorliegende Erfindung neuartige Verbindungen der Formel (IIa):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester oder Amid davon, wobei:
R^1a
(i) ein verzweigtes oder unverzweigtes C_10-30-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere unabhängig voneinander C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, reduziertem Heteroaryl, -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, Halogen, Cyano und Nitro und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen, mit der Maßgabe, dass jedes beliebige Heteroatom in R¹ durch mindestens zwei Kohlenstoffatome (vorzugsweise gesättigt) vom exocyclischen Sauerstoffatom (oder von jedem beliebigen anderen Heteroatom) getrennt sein muss;
(ii) C_10-25-Alkenyl, C_2-25-Alkynyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Aryl-C_2-25-Alkenyl, Heteroaryl-C_2-25-Alkenyl, reduziertes Heteroaryl, reduziertes Heteroaryl-C_1-25-Alkyl oder ein substituiertes Derivat einer der vorgenannten Gruppen ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ein oder mehrere aus C_1-6-Alkyl, halogensubstituiertem C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-Alkyl, Heteroaryl, reduziertem Heteroaryl, reduziertem Heteroaryl-C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-6-Alkoxy, -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, Halogen, Cyano und Nitro sind, mit der Maßgabe, dass jedes beliebige Heteroatom in R¹ durch mindestens zwei Kohlenstoffatome (vorzugsweise gesättigt) vom exocyclischen Sauerstoffatom (oder von jedem beliebigen anderen Heteroatom) getrennt sein muss;
(iii) eine C_1-9-Alkylgruppe unterbrochen durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und gegebenenfalls unabhängig substituiert durch ein oder mehrere aus C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, reduziertem Heteroaryl, -C(O)R¹³, CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹³, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, Halogen, Cyano und Nitro ist, mit der Maßgabe, dass jedes beliebige Heteroatom in R¹ durch mindestens zwei Kohlenstoffatome (vorzugsweise gesättigt) vom exocyclischen Sauerstoffatom (oder von jedem beliebigen anderen Heteroatom) getrennt sein muss; oder
(iv) eine C_1-9-Alkylgruppe substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, Cyano, Nitro, bicyclischem Aryl, bicyclischem Heteroaryl, monocyclischem oder bicyclischem reduziertem Heteroaryl und monocyclischem Heteroaryl außer Imidazolyl ist;
(v) eine Phenylgruppe substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus -OR¹⁷, -COR¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, halogensubstituiertem C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-Alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-C_1-6-Alkyl ist, oder
(vi) eine bicyclische Aryl-, bicyclische Heteroaryl-, monocyclische oder bicyclische reduzierte Heteroaryl- oder monocyclische Heteroarylgruppe, außer Imidazolyl ist, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus -OR¹⁷, -COR¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, halogensubstituiertem C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-Alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-C_1-6-Alkyl;
wobei R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C_1-10-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-10-Alkyl, reduziertes Heteroaryl oder reduziertes Heteroaryl-C_1-10-Alkyl stehen, und R¹⁷ steht für Wasserstoff oder C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C_1-10-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-10-Alkyl, reduziertes Heteroaryl oder reduziertes Heteroaryl-C_1-10-Alkyl;
und R^8a, R^9a, R^10a und R^11a sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Thiol, C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, C_1-10-Cycloalkyl, C_1-10-Cycloalkoxy, C(O)R¹⁵, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)R¹⁵ oder Halogen-C_1-10-Alkyl;
wobei R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-10-Alkyl stehen.
In Verbindungen der Formel (IIa):
Steht R^1a für eine in (i) definierte Gruppe, ist dies bevorzugt eine C_10-25-, z.B. eine verzweigte oder unverzweigte C_10-25-Alkylgruppe, vorteilhaft ist eine verzweigte oder unverzweigte C_12-18-, z.B. ein C_14-18-Alkylgruppe, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehrere Sauerstoffatome.
Gegebenenfalls Substituenten für die besagten Alkylgruppen sind bevorzugt aus ein oder mehreren aus Aryl, z.B. Phenyl, Heteroaryl, z.B. Thienyl, Aryloxy, z.B. Phenoxy, Heteroaryloxy, z.B. Benzoxazinyloxy, -CO₂R¹³, z.B. COOH, NR¹³R¹⁴, z.B. NH₂, CONR¹³R¹⁴, z.B. CONHCH₃, Cyano, Nitro, Halogen und OH ausgewählt. R¹³ und R¹⁴ stehen bevorzugt jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl.
Steht R^1a für eine durch (ii) definierte Gruppe, ist diese bevorzugt eine C_10-25-, z.B. eine verzweigte oder unverzweigte C_10-20-Alkenyl- oder Alkynylgruppe, vorteilhaft ist eine verzweigte oder unverzweigte C_14-18-Alkenyl- oder Alkynylgruppe. Bevorzugte gegebenenfalls Substituenten sind die als bevorzugte Substituenten in Gruppe (i) definierten.
Steht R^1a für eine durch (iii) definierte Gruppe, enthält die C_1-9-Gruppe bevorzugt ein oder zwei Sauerstoffatome. Bevorzugte gegebenenfalls Substituenten sind wie oben für Gruppe (i) und (ii) definiert.
Steht R^1a für eine durch (iv) definierte Gruppe, sind bevorzugte Substituenten wie oben für Gruppe (i) – (iii) definiert.
Steht R^1a für eine durch (v) definierte Gruppe steht, sind bevorzugte Substituenten ausgewählt aus OR¹⁷, CO₂R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³ und Aryl-C_1-10-Alkyl. Die Phenylgruppe R^1a und jede weitere Phenylgruppe oder -anteile in dem Substituenten können auch durch ein oder mehrere aus Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiert sein.
Steht R^1a für eine durch (vi) definierte Gruppe, ist diese bevorzugt aus Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl und Piperidinyl ausgewählt.
R^1a ist bevorzugt aus den oben definierten Gruppen (i) und (v) ausgewählt.
R^1a ist bevorzugt verzweigtes oder unverzweigtes C_10-20-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei Sauerstoffatome
und/oder gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere aus Aryl, z.B. Phenyl, Aryloxy, z.B. Phenoxy, wobei die Phenylanteil wahlweise durch Alkyl, Halogenalkyl, Halogen oder Phenoxy substituiert sein kann, Heteroaryl, z.B. Thienyl, Heteroaryloxy, z.B. Benzoxazinyloxy (welcher gegebenenfalls einen Oxo-Substituenten tragen kann), Cyano, Nitro, -CO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -CONR¹³R¹⁴, OH und Halogen.
R^1a ist außerdem vorteilhaft Phenyl substituiert durch ein oder mehrere, am bevorzugtesten jedoch eines, aus OR¹⁷, -CO₂R¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³ und Aryl-C_10-20-Alkyl.
R¹³ und R¹⁴ stehen bevorzugt jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl.
R¹⁷ steht bevorzugt für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Halogenalkyl, Halogen oder Phenoxy, wobei der Phenylanteil auch gegebenenfalls durch Alkyl, Halogenalkyl oder Halogen substituiert sein kann.
Am bevorzugtesten ist R^1a eine unverzweigte Alkylkette mit 14, 15, 16, 17 oder 18 Kohlenstoffatomen.
R^8a ist bevorzugt Wasserstoff oder Halogen, z.B. Fluor, am bevorzugtesten Wasserstoff.
R^9a ist bevorzugt Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt Methyl, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Cyclopropyl, Halogen-C_1-6-Alkyl, bevorzugt Trifluormethyl, oder ein Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor.
R^10a ist bevorzugt Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt Methyl, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Cyclopropyl, Halogen-C_1-6-Alkyl, bevorzugt Trifluormethyl, oder ein Halogen, bevorzugt Chlor oder Fluor.
R^11a ist bevorzugt Wasserstoff, Halogen, z.B. Fluor, oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, z.B. Methyl. Bevorzugt steht in Verbindungen der Formel (IIa) zumindest eines aus R^8a, R^9a, R^10a und
R^11a für einen anderen Substituenten als Wasserstoff. So kann R^8a zum Beispiel für ein Wasserstoffatom stehen, und R^9a, R^10a und R^11a sind wie oben definiert. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R^8a und R^11a jeweils für ein Wasserstoffatom, R^9a steht für einen wie oben definierten Substituenten und R^10a steht für ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten. In einer weiteren Ausführungsform stehen R^8a, R^9a und R^10a für Wasserstoff und R^11a steht für einen wie oben definierten Substituenten, z.B. Methyl. Am bevorzugtesten stehen R^8a, R^11a und R^11a jeweils für ein Wasserstoffatom, und R^9a steht für einen wie oben definierten Substituenten, von Vorteil eine C_1-6-Alkylgruppe, insbesondere Methyl.
Eine weitere Gruppe neuartiger Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel (II) ist diejenige, bei der R¹ wie für Formel (II) definiert ist, und zumindest eines aus R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ steht für eine C_8-20-Alkylgruppe, bevorzugt eine C_8-10-Alkylgruppe. Am bevorzugtesten steht bei dieser Ausführungsform entweder R⁹ oder R¹⁰ für eine C_8-10-Alkylgruppe, und die übrigen Substituenten auf dem Benzenring sind alle Wasserstoff.
Zu Beispielen pharmazeutisch akzeptabler Salze der obengenannten Verbindungen zählen diejenigen, welche aus organischen Säuren abgeleitet sind, wie Methansulfonsäure, Benzensulfonsäure und p-Toluensulfonsäure, Mineralsäuren wie Salz- und Schwefelsäure und ähnliche, was Methansulfonat, Benzensulfonat, p-Toluensulfonat, Hydrochlorid und Sulfat bzw. ähnliches ergibt, oder diejenigen, welche von Basen wie organischen und anorganischen Basen abgeleitet sind. Zu Beispielen geeigneter anorganischer Basen zur Bildung von Salzen der Verbindungen für diese Erfindung zählen die Hydroxide, Carbonate und Bicarbonate von Ammoniak, Lithium, Natrium, Calcium, Kalium, Aluminium, Eisen, Magnesium, Zink und ähnlichen. Salze können auch mit geeigneten organischen Basen gebildet werden. Zu solchen Basen, welche für die Bildung pharmazeutisch akzeptabler Basenadditionssalze mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, zählen organische Basen, welche nichttoxisch und stark genug sind, um Salze zu bilden. Solche organischen Basen sind in der Technik bereits gut bekannt, und zu ihnen können Aminosäuren wie Arginin und Lysin, Mono-, Di- oder Trihydroxyalkylamine wie Mono-, Di- und Triethanolamin, Cholin, Mono-, Di- und Trialkylamine wie Methylamin, Dimethylamin und Trimethylamin, Guanidin, N-Methylglucosamin, N-Methylpiperazin, Morpholin, Ethylendiamin, N-Benzylphenethylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan und ähnliche zählen.
Salze können auf eine herkömmliche Art und Weise mittels in der Technik gut bekannter Verfahren hergestellt werden. Säureadditionssalze der besagten Verbindungen können durch das Auflösen der freien Basenverbindungen gemäß dem ersten oder zweiten Aspekt der Erfindung in wässriger Lösung oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösemitteln, welche die erforderliche Säure enthalten, hergestellt werden. Beinhaltet eine Verbindung der Formel (II) eine Säurefunktion, kann ein Basensalz der besagten Verbindung hergestellt werden, indem die besagte Verbindung mit einer geeigneten Base reagiert wird. Das Säuren- oder Basensalz kann direkt abgetrennt werden oder durch Konzentrieren der Lösung, z.B. durch Verdunstung gewonnen werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in aufgelöster oder hydrierter Form vorliegen.
Repräsentative Verbindungen nach dem ersten und/oder zweiten Aspekt der Erfindung sind diejenigen, zu welchen Folgende zählen:
Tabelle 1
Außer den Verbindungen 1–3, 6, 7 und 9, gelten die Verbindungen der Tabelle 1 als neuartig und bilden als solche bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
Zu bevorzugten Verbindungen der Formel (II) aufgelistet in Tabelle 1 zählen die Verbindungen Nummer 4, 5, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 26, 27, 28, 30, 32, 33, 34, 35 und 78. Diese spezifischen Verbindungen gelten als neuartig und bilden als solche einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Zu bevorzugten Verbindungen der Formel (IIa) aufgelistet in Tabelle 1 zählen die Verbindungen Nummer 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 29, 31, 36, 37, 38, 39, 79, 80, 81, 82, 84 und 85.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (IIa) sind:
15: 2-Decyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
16: 6-Methyl-2-tetradecyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on
18: 2-Hexadecyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
Oben aufgeführte bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen die Tautomere davon, sowie (jedoch nicht darauf beschränkt) pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester oder Amide davon.
Ein dritter Aspekt der Erfindung bietet ein Verfahren zur Herstellung einer beliebigen oder mehrerer der neuartigen Verbindungen oder Derivate nach dem ersten oder zweiten Aspekt der Erfindung. Somit bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer neuartigen Verbindung der Formel (II), insbesondere einer Verbindung der Formel (IIa), wobei das Verfahren Folgendes aufweist:

Verfahren A) Reagieren einer Verbindung der Formel (IV):
mit einer Verbindung der Formel (V):
oder:
Verfahren (B) Zyklisieren einer Verbindung der Formel (VI)
wobei R¹ und R⁸–R¹¹ wie vorgenannt definiert sind und R¹⁸ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist. oder:
Verfahren (C) Reagieren einer Verbindung der Formel (VII)
mit einer Verbindung der Formel (VIII) R¹OH (VIII)oder:
Verfahren (D) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (IIa) in eine andere Verbindung der Formel (IIa), durch, zum Beispiel, (i) Reduktion einer Verbindung der Formel (IIa), wobei jedes beliebige von R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ eine Alkenyl- oder Alkynylgruppe oder -Anteil enthält, zur entsprechenden Alkyl- oder Alkenylgruppe oder -Anteil; oder (ii) Alkylierung einer Verbindung der Formel (IIa), wobei ein oder mehrere von R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ für ein Halogenatom stehen.

Verfahren (A) kann durch das Reagieren einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Chlorformiat der Formel (V) bewirkt werden. Das Verfahren wird bevorzugt unter basischen Bedingungen, z.B. unter Verwendung von Pyridin durchgeführt.
Die Reaktion kann zur Vermeidung von Überhitzung gekühlt werden. Das so entstehende Carbamat-Zwischenprodukt wird dann durch Reaktion mit überschüssigem Chlorformiat oder durch Hinzufügen eines anderen Zyklisierungsreagens, welches den Ringschluss fördert, zyklisiert. Zu geeigneten Zyklisierungsreagenzien zählen zum Beispiel Methylchlorformiat, Carbonyldiimidazol, Essigsäureanhydrid, Phosgen, Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder ein Peptidkupplungsagens wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC). Das Zyklisierungsreagens ist bevorzugt Phosgen, Triphosgen oder Thionylchlorid. Der Fachmann wird verstehen, dass, wenn ein Chlorformiat eingesetzt wird, um die Zyklisierung zu bewirken, dies durch den Einsatz eines Überschusses der Verbindung der Formel (V) erreicht werden kann. Bevorzugt wird jedoch aus Kostengründen und aufgrund der einfachen Entfernung des entstehenden Alkohols ein Chlorformiat mit niedrigem Molekülgewicht verwendet.
Verbindungen der Formel (V) zur Verwendung im Verfahren (A) können durch Standardverfahren hergestellt werden, welche in der Technik gut bekannt sind, z.B. durch das Reagieren des entsprechenden Alkohols R¹OH mit Phosgen in einem Lösemittel wie Toluen. Das Produkt kann auf herkömmliche Weise durch das Entfernen des Lösemittels und flüchtiger Nebenprodukte isoliert werden.
Verfahren (B) kann durch das Reagieren einer Verbindung (VI), wobei R¹⁸ Wasserstoff ist, in Gegenwart eines Zyklisierungsreagens, z.B. eines Alkylformiates, zum Beispiel wie für Verfahren (A) beschrieben, bewirkt werden. Alternativ dazu kann eine Verbindung (VI) durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel wie konzentrierter Schwefelsäure zyklisiert werden.
Verbindungen (VI), wobei R¹⁸ eine Alkylgruppe ist, können durch Reagieren eines Esters, welcher der Formel (IV) entspricht, mit z.B. Phosgen und einer Base wie Pyridin zur Bereitstellung des entsprechenden Isocyanates, gefolgt von der Behandlung mit einem Alkohol ROH hergestellt werden. Falls gewünscht kann der Ester (d.h. wobei R¹⁸ Alkyl ist) unter Verwendung von zum Beispiel Lithiumhydroxid in z.B. wässrigem Tetrahydrofuran oder wässrigen Dioxan zur entsprechenden Säure (R¹⁸=H) hydrolysiert werden.
Es dürfte klar sein, dass Verfahren (A) auch über ein Zwischenprodukt der Formel (VI) verläuft und daher eine Variante von Verfahren (B) ist.
Verfahren (C) kann durch das Reagieren einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Alkohol R¹OH in Gegenwart einer Base, z.B. Hunig-Base (Diisopropylethylamin) bewirkt werden. Eine Verbindung der Formel (VII) kann aus dem entsprechenden Anhydrid der Formel (IX),
durch Reaktion mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid (POCl₃) bei erhöhter Temperatur, z.B. 100°C, hergestellt werden.
Das Anhydrid der Formel (IX) selbst erhält man durch das Zyklisieren einer Verbindung der Formel (IV), zum Beispiel unter Verwendung von Phosgen oder eines synthetischen Äquivalents.
Bei Verfahren (D) kann die Reduktion einer Alkenyl- oder Alkynylgruppe zum Beispiel durch katalytische Hydrierung mittels z.B. 10 % Palladium auf Holzkohle (Aktivkohle) in einem alkoholischen Lösemittel wie Ethanol unter 1 Atmosphäre Wasserstoffgas bewirkt werden.
Die Alkylierung nach Verfahren (D) (ii) kann mit Hilfe eines Stille- oder eines anderen Palladium-katalysierten Kreuzkopplungsverfahren, unter Verwendung von z.B. Tetra-Alkylzinn wie Tetramethylzinn und PhCH₂Pd(PPh₃)₂Cl in HMPA bei erhöhter Temperatur, z.B. 50–100°C, bewirkt werden. Es können andere Halogenide oder Pseudohalogenide, z.B. Triflat, als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.
Ein vierter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung nach dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung (z.B. Verbindungen der Formeln (II) und (IIa)) zur Verwendung in der Medizin. Bevorzugte Merkmale des ersten und zweiten Aspektes der Erfindung gelten auch für den vierten Aspekt. Weitere Einzelheiten des vierten Aspektes der Erfindung sind im folgenden Text aufgeführt.
Ein fünfter Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung nach dem ersten und/oder zweiten Aspekt der Erfindung zur Verwendung bei der Hemmung eines Enzyms, dessen bevorzugte Wirkungsweise das Katalysieren der Hydrolyse einer Esterfunktionalität ist.
Dies beinhaltet sowohl in vivo als auch in vitro Verwendungen und weitere Verwendungen wie industrielle Verwendungen. Ein solches Enzym ist eines, welches die Aufspaltung eines Substrates, welches eine Esterfunktionalität enthält, durch die Zugabe von Wasser katalysiert, was zur Aufspaltung der chemischen Bindung führt. Solche Enzyme sind an Schlüsselprozessen im Körper beteiligt. Zu Enzymen nach dieser Erfindung zählen Lipasen (welche Fettsäureester hydrolysieren), Esterasen (welche Ester hydrolysieren) und Phosphatasen (welche Phosphatester hydrolysieren).
Das Enzym ist bevorzugt eine Lipase. Zu Lipasen zählen Pankreaslipase, Magenlipase, Lipoproteinlipase, Zungenlipase, Fettgewebelipase, Hormon-sensible Lipase, Phospholipase A1, A2, B, C, D, etc., Leberlipase und weitere Triacyl-, Diacyl- und Monoacylglycerol-Lipasen im Säugetierkörper. Viele ähnliche solcher Lipasen sind auch in Pflanzen, Pilzen und Mikroorganismen bekannt.
Außerdem abgedeckt sind Esteraseenzyme und Phosphataseenzyme. Zu Esteraseenzymen zählen Schweineleberesterase, Cholesterylesterase, Retinylesterase, 1-Alkyl-2-Acetylglycerophosphocholin-Esterase, Carboxylesterhydrolasen und Cholesterolesterase. Zu Phosphataseenzymen zählen die Serin/Threoninphosphatasen PP1, PP2 und PP3, Phosphoproteinphosphatase, Myosin-Leichtketten-Phosphatase, Proteinphosphoprotein 2C und Proteintyrosinphosphatase.
Verbindungen nach der Erfindung zur Verwendung in der Medizin dienen primär der Verwendung in Verbindung mit der Verhinderung und/oder Behandlung einer medizinischen Kondition wie Obesität, Hyperlipämie, Hyperlipidämie und verwandten Erkrankungen wie Hyperglykämie (Diabetes Typ II), Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Schlaganfall, Magen-Darm-Erkrankung und Magen-Darm-Beschwerden. Verbindungen nach dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung sind von Nutzen bei diesen und anderen Erkrankungen aufgrund ihrer Fähigkeit, ein Enzym zu hemmen, dessen bevorzugte Wirkungsweise das Katalysieren der Hydrolyse einer Esterfunktionalität ist (in vivo, da das Enzym natürlich vorkommt). Die Erfindung betrifft außerdem nicht-medizinische Gewichtsreduktion wie kosmetische Gewichtsreduktion und beinhaltet die Verbesserung des körperlichen Erscheinungsbildes im Allgemeinen. In diesem gesamten Text bedeutet die Verhinderung und/oder Behandlung einer Störung jede Wirkung, welche einen Schaden oder eine medizinische Störung in jedem Maß lindert und beinhaltet die Verhinderung und Behandlung selbst.
Der Begriff „Behandlung" bedeutet eine Verbesserung der Störung, der Krankheit, des Syndroms, der Beschwerden, des Schmerzes oder einer Kombination aus zweien oder mehreren daraus.
Ganz klar steht eine wichtige Anwendung der Erfindung in Zusammenhang mit Gewichtsreduktion (von allen oben beschriebenen Arten) bei Menschen. Die Erfindung gilt jedoch für medizinische und nicht-medizinische Gewichtsreduktion bei jedem Tier, an dessen Fett- und Fettderivatstoffwechsel ein Enzym beteiligt ist, dessen bevorzugte Wirkungsweise das Katalysieren der Hydrolyse einer Esterfunktionalität ist (in vivo, da das Enzym natürlich vorkommt). Somit beinhaltet die Erfindung eine Veterinäranwendung und ist insbesondere von Nutzen in Zusammenhang mit medizinischer und nicht-medizinischer Gewichtsreduktion bei Begleittieren wie Katzen und Hunden als Haustiere sowie bei Tieren, deren Fleisch vom Menschen verzehrt wird. In letzterem Fall dient die Anwendung der vorliegenden Erfindung der Reduzierung des Fettgehaltes zur Bereitstellung eines magereren Fleischproduktes.
Man glaubt außerdem, dass die Verbindungen bei der Reduzierung der Levels von Toxinen (z.B. Dioxine und PCBs), welche im Körperfett gespeichert sind, von Nutzen sein können. Ohne an die Theorie gebunden zu sein glaubt man, dass die Erhöhung der Menge von unverdautem Fett, welches durch den Körper passiert, die Diffusion von Toxinen aus Fett, welches im Körper gespeichert ist, in Fette im Blut und somit in den Darm ankurbelt.
Ein sechster Aspekt der Erfindung bietet eine Zusammensetzung, welche eine neuartige Verbindung nach dem ersten oder zweiten Aspekt der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel aufweist. Geeignete Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel sind in der Technik gut bekannt, und zu ihnen zählen Stärke, Mannitol, Lactose, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Sucrose (oder anderer Zucker), Magnesiumcarbonat, Gelatine, Öl, Alkohol, Detergenten, Emulgatoren oder Wasser (bevorzugt steril) pharmazeutischen Grades. Die Zusammensetzung kann eine gemischte Zubereitung einer Zusammensetzung oder eine kombinierte Zubereitung zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung (einschließlich Verabreichung) sein.
Die Verbindungen nach der Erfindung zur Verwendung bei den obengenannten Indikationen können in jeder geeigneten Methode verabreicht werden, zum Beispiel durch orale (einschließlich durch Inhalation), parenterale, mukosale (z.B. bukkale, sublinguale, nasale), rektale oder transdermale Verabreichung, wobei die Verbindungen entsprechend angepasst werden.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen als Flüssigkeiten oder Feststoffe formuliert werden, zum Beispiel Lösungen, Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Pastillen.
Eine flüssige Formulierung besteht im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des physiologisch akzeptablen Salzes in (einer) geeigneten wässrigen oder nicht-wässrigen, flüssigen Trägersubstanzen) wie zum Beispiel Wasser, Ethanol, Glycerin, Polyethylenglykol oder ein Öl. Die Formulierung kann auch ein Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Geschmacks- und -farbstoffe enthalten.
Eine Zusammensetzung in der Form einer Tablette kann mit Hilfe (jeder) geeigneten/r pharmazeutischen/r Trägersubstanzen) hergestellt werden, welche routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird werden. Zu Beispielen solcher Trägersubstanzen zählen Magnesiumstearat, Stärke, Laktose, Sucrose und mikrokristalline Zellulose.
Eine Zusammensetzung in der Form einer Kapsel kann mit Hilfe von routinemäßig angewandten Kapselungsverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Pulver, Körnchen oder Pellets, welche den aktiven Inhaltsstoff enthalten, mit Hilfe von standardmäßigen Trägersubstanzen hergestellt und dann in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden; alternativ dazu kann mit Hilfe (einer) beliebigen/r geeigneten/r Trägersubstanz(en), zum Beispiel wässriger Gummi, Zellulosen, Silikate oder Öle, eine Dispersion oder Suspension hergestellt werden, und die Dispersion oder Suspension wird dann in eine weiche Gelatinekapsel gefüllt.
Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können dazu ausgelegt sein, den aktiven Inhaltsstoff auf seinem Weg durch den Verdauungstrakt vor der Zersetzung zu schützen, zum Beispiel durch eine äußere Beschichtung der Formulierung auf einer Tablette oder Kapsel.
Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des physiologisch akzeptablen Salzes in einer sterilen wässrigen oder nichtwässrigen Trägersubstanz oder einem parenteral akzeptablen Öl, zum Beispiel Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl. Alternativ dazu kann die Lösung lyophilisiert und dann kurz vor der Einnahme mit einem geeigneten Lösemittel wieder aufgelöst werden.
Zusammensetzungen zur nasalen oder oralen Verabreichung können geeigneterweise als Aerosole, Tropfen, Gele und Pulver formuliert sein. Aerosolformulierungen weisen normalerweise eine Lösung oder feine Suspension der aktiven Substanz in einem physiologisch akzeptablen, wässrigen oder nicht-wässrigen Lösemittel auf und werden üblicherweise in Einzel- oder Mehrfachdosierungsmengen in steriler Form in einem abgedichteten Behälter bereitgestellt, welcher die Form einer Patrone oder einer Nachfüllung zur Verwendung mit einem Zerstäubungsgerät haben kann. Alternativ dazu kann der abgedichtete Behälter ein einheitliches Vorratsgerät wie ein Einzeldosis-Nasalinhalationsgerät oder ein Aerosolspender ausgestattet mit einem Messventil sein, welche nach dem Aufbrauchen des Inhaltes des Behälters entsorgt wird. Weist die Dosierungsform einen Aerosolspender auf, so enthält dieser ein pharmazeutisch akzeptables Treibgas. Die Aerosoldosierungsformen können auch die Form eines Pumpzerstäubers haben.
Zu Zusammensetzungen, welche für die bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, zählen Tabletten, Lutschtabletten und Pastillen, wobei der aktive Inhaltsstoff mit einer Trägersubstanz wie Zucker und Akaziengummi, Tragantgummi oder Gelatine und Glycerin formuliert ist.
Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung haben geeigneterweise die Form eines Zäpfchens (welches eine herkömmliche Zäpfchenbasis wie Kakaobutter enthält), eines Pessars, Vaginaltabletten, Schäume oder Einläufe.
Zu Zusammensetzungen, welche für die transdermale Verabreichung geeignet sind, zählen Salben, Gele, Pflaster und Injektionen, einschließlich Pulverinjektionen. Geeigneterweise ist die Zusammensetzung in einer Einheitsdosisform wie eine Tablette, Kapsel oder Ampulle.
Die Zusammensetzungen des sechsten Aspektes der Erfindung sind von Nutzen bei der Verhinderung und/oder Behandlung von Obesität, einer mit Obesität in Zusammenhang stehenden Störung, anderer medizinischer Gewichtsreduktion und nicht-medizinischer Gewichtsreduktion. Bevorzugte Merkmale dieses Aspektes der Erfindung sind wie für den ersten bis fünften Aspekt der Erfindung oben beschrieben.
Ein siebenter Aspekt der Erfindung bietet ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach dem sechsten Aspekt der Erfindung. Die Herstellung kann mit in der Technik gut bekannten Standardtechniken erfolgen und beinhaltet das Kombinieren einer Verbindung nach dem ersten oder zweiten Aspekt der Erfindung und des pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Verdünnungsmittels. Die Zusammensetzung kann in jeder beliebigen Form sein, einschließlich einer Tablette, einer Flüssigkeit, einer Kapsel und eines Pulvers, oder in der Form eines Nahrungsmittelproduktes, z.B. eines funktionalen Nahrungsmittels. In letzterem Fall kann das Nahrungsmittelprodukt selbst als die pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanz agieren.
Die Verbindungen der Erfindung dienen der Verhinderung und/oder Behandlung von Obesität oder einer mit Obesität in Zusammenhang stehenden Störung, bevorzugt in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel (gemäß dem sechsten Aspekt der Erfindung). Zu mit Obesität in Zusammenhang stehenden Störungen zählen Hyperlipämie, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Hypertonie, Herz-Kreislauf-Krankheit, Schlaganfall, Magen-Darm-Krankheit und Magen-Darm-Beschwerden. Die Verbindung oder Zusammensetzung wird bevorzugt einem Patienten verabreicht, der dieser Behandlung bedarf und in einer Menge, die ausreichend ist, die Symptome der Beschwerden, Störung oder Erkrankung zu verhindern und/oder zu behandeln. Bei allen Aspekten der Erfindung, insbesondere den medizinischen, hat die Verabreichung einer Verbindung oder Zusammensetzung ein Dosierungssystem, welches letztendlich durch den betreuenden Arzt festgelegt wird, und es zieht solche Faktoren wie die verwendete Verbindung, die Tierart, das Alter, das Gewicht, die Schwere der Symptome, die Verabreichungsmethode, Nebenwirkungen und/oder andere Gegenanzeigen in Betracht. Spezifisch definierte Dosierungsbereiche können durch standardmäßige klinische Tests, bei denen Patientenfortschritt und -genesung komplett überwacht werden, bestimmt werden. Solche Tests können eine ansteigende Dosierung mit einem geringen Prozentsatz der maximal tolerierten Dosis bei Tieren als Startdosis beim Menschen verwenden.
Die physiologisch akzeptablen Verbindungen der Erfindung werden normalerweise nach einem täglichen Dosierungssystem (für einen erwachsenen Patienten) verabreicht, zum Beispiel eine orale Dosis zwischen 1 mg und 2000 mg, bevorzugt zwischen 30 mg und 1000 mg, z.B. zwischen 10 und 250 mg, oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis zwischen 0,1 mg und 100 mg, bevorzugt zwischen 0,1 mg und 50 mg, z.B. zwischen 1 und 25 mg der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon berechnet als die freie Basis, wobei die Verbindung 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht wird. Geeigneterweise werden die Verbindungen für einen Zeitraum kontinuierlicher Therapie, zum Beispiel für eine Woche oder länger, verabreicht.
Ein achter Aspekt der Erfindung bietet eine kosmetische Methode (nicht-therapeutisch) zur Beibehaltung eines gegebenen Gewichtes oder zur kosmetischen Gewichtsreduktion, wobei die Methode die Verabreichung einer Verbindung nach dem ersten oder zweiten Aspekt der Erfindung aufweist, bevorzugt in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel (wie nach dem sechsten Aspekt der Erfindung). Die Verbindung oder Zusammensetzung wird bevorzugt einer Person verabreicht, welche dieser Behandlung benötigt oder das Bedürfnis danach hat, und zwar in einer Menge, die ausreichend ist, ein gegebenes Gewicht zu halten oder zur kosmetischen Gewichtsreduktion.
Die Erfindung wird nun mit Verweis auf die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele beschrieben.
Biologische Testverfahren und Ergebnisse
Testverbindungen
Die in den folgenden Tests verwendeten Benzoxazinonverbindungen werden durch die in Tabelle 1 oben zugewiesene Referenznummer identifiziert.
Messung der Lipaseaktivität mit Hilfe des kolorimetrischen Chinindiiminfarbstoff-Assays Die inhibitorische Wirkung der ausgewählten Verbindungen auf Pankreaslipase wurde im folgenden Assay gemessen, welches von der Sigma Ltd. (Lipase-PS^TM, Katalognummer 805-A) bereitgestellt wurde:
Das aus der Wirkung von Pankreas- und Monoglyceridlipase freigesetzte Glycerol wurde oxidiert, um H₂O₂ freizusetzen. Der Peroxidasereaktionsschritt erzeugt dann einen Chininfarbstoff welcher eine rosa Farbe aufweist und Licht bei einer Wellenlänge von 550 nm absorbiert.
Hemmstoff
Einzelne Testverbindungen wurden in DMSO (Dimethylsulfoxid) mit 10 mM aufgelöst. DMSO wurde verwendet, um Probleme mit wasser-unlöslichen Verbindungen zu vermeiden. Bei einzelnen Verbindungen wurde die IC₅₀ (Konzentration, bei der die Lipasewirkung auf die Hälfte des Maximums gesenkt wird) berechnet, indem die inhibitorische Aktivität aus Log-Dosis-Reaktionskurven mittels einer Reihe unterschiedlicher Hemmstoffkonzentrationen gemessen wurde.
Ergebnisse
Eine Auswahl von Verbindungen wurde im kolorimetrischen Chinindiiminfarbstoff-Assay untersucht, welches ein schnelles Verfahren zur Messung der Lipase-hemmenden Wirkung bietet. Keine der getesteten Verbindungen beeinträchtigte die kolorimetrische Reaktion, d.h. sie zeigten keine falsch-positiven Ergebnisse.
Für die getesteten Benzoxazinonverbindungen wurde eine Reihe inhibitorischer Wirkungen beobachtet, was zeigt, dass diese Verbindungen Hemmstoffe der humanen Pankreaslipase sind. Die folgenden Verbindungen wiesen eine IC₅₀ von ≤ 100 nM auf:
Verbindungen 9, 11–16, 18–22, 23, 24–39, 77, 78, 79–82, 84 und 85.
Messung der Lipase-Enzym-Wirkung mittels eines NaOH-Titrationsverfahrens
Die inhibitorische Wirkung der ausgewählten Verbindungen gegenüber Pankreaslipase wurde mit dem in Pasquier et al, 1996, Vol. 7, Nutritional Biochemistry, 293–302 beschriebenen Assay gemessen.
Log-Dosis/Reaktionskurven wurden mittels einer Reihe unterschiedlicher Hemmstoffkonzentrationen erstellt.
Ergebnisse
Ausgewählte Benzoxazinonverbindungen wurden im NaOH-Titrationsassay untersucht. Bei diesem Assay wird die Wirkung von Schweine-Pankreaslipase in einem Lipidmizellenenthaltenden System aufgezeichnet. Diese Bedingungen sind daher ähnlich denen, welche man im Verdauungstrakt vorfindet.
Für die in diesem Assay getesteten Benzoxazinonverbindungen wurde eine Reihe inhibitorischer Wirkungen beobachtet, was zeigt, dass diese Verbindungen Hemmstoffe der Schweine-Pankreaslipase sind. Die folgenden Verbindungen wiesen eine IC₅₀ von ≤ 1 μM auf:
Verbindungen 1, 2, 4, 6–9, 11–16, 18, 22–25, 27–36, 37–39, 78, 82, 84 und 85.
Die Ergebnisse zeigen, dass eine Reihe ausgewählter Benzoxazinone, Hemmstoffe der Fettverdauung sind, und dass diese Verbindungen besonders für die Behandlung von Obesität geeignet sein können.
Messung der Trypsinwirkung
Schweinetrypsin (Boehringer) wurde mit einer Konzentration von 1 mg/ml in 100 mM MOPS (3-[N-Morpholin]propansulfonsäure), pH 7,3, mit 2 mM CaCl₂ gelöst. Vor der Verwendung wurde das Enzym 500-fach verdünnt, um eine Endkonzentration von 2 μg/ml zu erreichen.
Ausgewählte Verbindungen wurden routinemäßig als 5 mM Stammlösungen gelöst in DMSO (Dimethylsulfoxid) bei –20°C gelagert. Für das Assay wurden Aliquote entfrostet und eine Reihe von Verdünnungen (x100, x200, x1.000, x2.000, x10.000, x20.000 und x100.000) in 100 mM MOPS, pH 7,3, mit 2 mM CaCl₂, hergestellt. Das Substrat Bz-Phe-Val-Arg-pNA (Benzoyl-phenylalanyl-valyl-arginin-p-nitroanilid) wurde in DMSO gelöst, um eine 10 mM Lösung zu erhalten. Unmittelbar vor der Verwendung wurde das Substrat auf 0,3 mM (30 μl/ml) in 100 mM MOPS mit 2 M CaCl₂ verdünnt.
Das Assay wurde in dreifacher Ausführung in einer 96-Well-ELISA-Platte durchgeführt. 10 μl 2μl/ml Trypsin, 26 μl verdünnter Hemmstoff und 190 μl Substrat wurden nacheinander zugegeben. Die Platten wurden dann bei 37°C in einem BioRad Benchmark Microplate Reader inkubiert. Die Freisetzungsrate von p-Nitroanilin wurde bei 405 nM über 10 Minuten im Vergleich zu der des Enzyms ohne Hemmstoff gemessen.
Messung der Chymotrypsinwirkung
Schweinechymotrypsin (Sigma Typ 11, Katalognummer C4129) wurde mit einer Konzentration von 1 mg/ml in 100 mM Tris, pH 7,8 gelöst. Unmittelbar vor der Verwendung wurde das Enzym mit dem gleichen Puffer 20-fach verdünnt.
Ausgewählte Verbindungen wurden routinemäßig als 5 mM Stammlösungen gelöst in DMSO (Dimethylsulfoxid), bei –20°C gelagert. Für das Assay wurden Aliquote entfrostet und eine Reihe von Verdünnungen (x20, x100, x200, x1.000, x2.000, x10.000, x20.000 und x100.000) in 100 mM Tris, pH 7,8 hergestellt. Das Substrat H-Ala-Ala-Phe-p-Nitroanilid (Halanyl-alanyl-phenylalanin-p-nitroanilid) (Bachem Katalognummer L-1095) wurde in DMSO gelöst, um eine 10 mM Stammlösung zu erzeugen, und bis zur Verwendung bei 4°C gelagert. Unmittelbar vor der Verwendung wurde das Substrat auf 0,3 mM Endkonzentration (30 μl/ml) verdünnt.
Das Assay wurde in dreifacher Ausführung in einer 96-Well-ELISA-Platte durchgeführt. 10 μl 50μl/ml Chymotrypsin, 50 μl verdünnter Hemmstoff und 190 μl Substrat wurden nacheinander zugegeben. Die Platten wurden dann bei 37°C in einem BioRad Benchmark Microplate Reader inkubiert. Die Freisetzungsrate von p-Nitroanilin wurde bei 405 nM über 10 Minuten im Vergleich zu der des Enzyms ohne Hemmstoff gemessen.
Ergebnisse
Die Selektivität von Verbindung 18 gegenüber der humanen Pankreaslipase, Trypsin und Chymotrypsin, wurde in den oben beschriebenen Assays gemessen. Die inhibitorische Wirkung der Verbindung 18 gegenüber Lipase wurde im kolorimetrischen Chinindiiminfarbstoff-Assay bewertet.
Bei 500 nM verhinderte die Verbindung 18, 98,7 % der Pankreaslipasewirkung, jedoch nur 4 % der Trypsinwirkung und 12,5 % der Chymotrypsinwirkung. Somit ist Verbindung 18 ein hochselektiver Lipasehemmer.
Mausmodell-Assay
Verbindung 18 wurde in einem Mausmodell wie von Isler et al., British Journal of Nutrition, 1995, 73:851-862 beschrieben untersucht und es stellte sich heraus, dass es sich dabei um einen wirksamen Lipasehemmer handelt.
Synthese von Zwischenprodukten Synthese von 4-substituierten Anthranilsäuren Beispiel: 4-Octylanthranilsäure (4-Octyl-2-Aminobenzoesäure) Verfahren basierend auf dem von L.A. Paquette et al., J. Am. Chem. Soc. 99, 3734 (1981)
Eine Lösung aus 1-Brom-4-Octylbenzen (9,9 g, 36 mmol) in Schwefelsäure (20 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Dazu wurde Salpetersäure (1,44 ml, 36 mmol) hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Ein weiterer Teil Salpetersäure (0,07 ml, 1,75 mmol) wurde hinzugegeben und das Rühren für weitere 20 Minuten fortgesetzt. Die Mischung wurde in wässriges Kaliumcarbonat gegossen, welches mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das organische Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Kaliumcarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung des Rohproduktes durch Flash-Chromatographie (1 EtOAc/Hexan) entfernte das unerwünschte (Haupt-) Regioisomer und ergab das gewünschte Material als ein gelbes Öl (1,7 g, 5,4 mmol).
Das Substrat (1,7 g, 5,4 mmol), Kupfer-(I)-Cyanid (0,533 g, 5,9 mmol) und Pyridin (20 ml) wurden bei 150°C für 2 Tage refluxiert. Konzentration in vacuo und Reinigung durch Flash-Chromatographie (10 % bis 20 % EtOAc/Hexan) ergaben das gewünschte Material als ein braunes Öl (739 mg, 2,8 mmol).
Das Substrat (694 mg, 2,7 mmol) wurde bei 150°C in einer Mischung aus Wasser (2 ml), AcOH (1 ml) und Schwefelsäure (1 ml) für 2 Tage erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser (x 2) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, wodurch das gewünschte Material (744 mg, 2,7 mmol) entstand.
Das Ausgangsmaterial (744 mg, 2,7 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und dazu wurde ein Schlamm aus 10 % Palladium auf Holzkohle (Aktivkohle) (40 mg) in Ethanol (4 ml) hinzugefügt. Der Kolben wurde mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff (1 atm) gespült, wonach das Rühren über Nacht fortgesetzt wurde. Es wurden weitere Teile des Katalysators (5 mg und 25 mg) zugefügt, und die Reaktion war nach weiteren 24 h abgeschlossen. Die Reaktionsmischung wurde durch Celit gefiltert, wobei sie mit Methanol und Ethylacetat gründlich gespült wurde. Konzentration ergab die Anthranilsäure (597 mg, 2,4 mmol) mit ausreichender Reinheit zur Verwendung ohne weitere Reinigung; δ_H(400 MHz, CDCl₃) 0,79-0,81 (3H, m, Me), 1,12-1,36 (10H, m, 5 × CH₂), 1,52 (2H, br.s, ArCH₂CH₂), 2,45 (2H, br.s, ArCH₂), 6,42 (2H, br.s, 2 × ArH), 7,74 (1H, br.s, ArH); m/z (ES⁺) 250 (MH⁺).
Synthese von 5-substituierten Anthranilsäuren Beispiel: 5-Octyl-Anthranilsäure Methode basierend auf der von B.R. Baker et al., J. Org. Chem. 17, 141 (1952)
Chloralhydrat (3,97 g, 24 mmol) wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde nacheinander Folgendes hinzugefügt: wasserfreies Natriumsulfat (5,5 g, 39 mmol), 4-Octylanilin (5 ml, 22 mmol), Wasser (15 ml), konzentrierte Salzsäure (2,3 ml) und eine wässrige Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (4,5 g in 22 ml, 65 mmol). Die heterogene Mischung wurde für 2 h auf 95°C erhitzt, dann für eine weitere Stunde auf 110°C. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das braune Präzipitat gefiltert und mit Wasser gewaschen. Es wurde in Dichlormethan aufgelöst, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, so dass 5,6 g Rohmaterial entstanden, welches durch Flash-Chromatographie auf Silica (20 % EtOAc/Hexan) gereinigt wurde, um das gewünschte Material (2 g, 7,2 mmol) zu erhalten.
Das Oxim (1,8 g, 6,5 mmol) wurde zu einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (13 ml) und Wasser (1 ml) bei 60°C über 15 Minuten hinweg hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 2 h auf 80°C erhitzt, und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen lassen. Diese Mischung wurde dann mit Ethylacetat (x3) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, bis die Waschungen neutral waren. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um das Isatin als rote Festsubstanz (1,5 g, 5,8 mmol) zu erzeugen, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Mischung aus dem Isatin (1,5 g, 5,8 mmol) und 1,5 M Natriumhydroxid (13 ml) wurde auf 50°C erwärmt. Die Wärmequelle wurde entfernt und eine Lösung aus 35 % wässrigem Wasserstoffperoxid (1,5 ml) hinzugefügt, und zwar so, dass die Temperatur auf 50–55°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Ansäuerung auf pH 2 mit konzentrierter Salzsäure verursachte die Präzipitation des Produktes. Die Flüssigkeit wurde dekantiert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, so dass die gewünschte Anthranilsäure (1,4 g, 5,6 mmol) entstand. Es war keine weitere Reinigung notwendig;
δ (400 MHz, CDCl₃) 0,81 (3H, t, J 6,6, Me), 1,20-1,23 (10H, m, 5 × CH₂), 1,49 (2H, br.s, ArCH₂CH₂), 2,41-2,44 (2H, m, ArCH₂), 6,55 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,09 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,65 (1H, s, ArH); m/z (ES⁺) 250 (MH⁺).
Herstellung von Aryl-Chlorformiat: Beispiel: 4-Phenoxyphenyl-Chlorformiat
4-Phenoxyphenol (1,68 g, 9 mmol), 1,4-Dimethylimidazolidin-2-on (0,051 ml, 0,45 mmol) und Phosgen-Lösung (4,5 ml einer 20 % Lösung in Toluen, 9 mmol) wurden für 30 Minuten auf 40°C erhitzt. Die Temperatur wurde dann auf 80°C erhöht, und es wurden in 30 Minuten Intervallen fünf weitere Teile Phosgen-Lösung (je 2,25 ml, 4,5 mmol) zugegeben. 30 Minuten nach der letzten Zugabe wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehen gelassen. Zu dem McOH/Pyridin wurde eine Aliquote hinzugefügt, um ein stabiles Methylcarbamat zu bilden, woraufhin tlc (10 % EtOAc/Hexan) ein nahezu vollständiges Verschwinden des Ausgangsmaterials zeigte. Die Chlorformiatlösung wurde direkt in der Herstellung der Verbindung 29 verwendet, mittels des in Beispiel 4 unten beschriebenen Verfahrens.
Synthese neuartiger Verbindungen nach der Erfindung Beispiel 1 6-Methyl-2-octyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on (Referenznummer 11)
Eine Lösung aus 2-Amino-5-methylbenzoesäure (302 mg, 2 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Octyl-Chlorformiat (1,15 ml, 6 mmol) behandelt. Die entstehende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 4 Stunden gerührt. Das Pyridin wurde unter Vakuum entfernt und der Rest in Ethylacetat (50 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 1 M HCl (10 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel in vacuo entfernt, um einen blass-orangefarbenen, öligen Feststoff zu erzeugen.
Die Rekristallisierung aus Hexan ergab das gewünschte Produkt als einen cremefarbigen Feststoff (144 mg, 25 %); δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 0,68 (3H, t, J 7, CH₂CH₃), 1,26-1,40 (10H, m, 5 × CH₂), 1,73 (2H, tt, J, J' 7, OCH₂CH₂), 2,35 (3H, s, CH₃), 4,35 (2H, t, J 7, OCH₂), 7,34 (1H, d, J 8, Ph), 7,65 (1H, d, J 8, Ph), 7,83 (1H, s, Ph); m/z (ES⁺) 290 (MH⁺).
Beispiel 2 6-Methyl-2-phenoxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on (Referenznummer 8)
Eine Lösung aus 2-Amino-5-methylbenzoesäure (1,0 g, 6,6 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Phenyl-Chlorformiat (3,3 ml, 26 mmol) behandelt. Die entstehende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 16 Stunden gerührt. Danach wurde das Pyridin in vacuo entfernt. Der Rest wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen und in vacuo getrocknet. Die Rekristallisierung aus Toluen ergab das gewünschte Produkt als einen blassbraunen Feststoff (692 mg, 41 %); δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 2,40 (3H, s, CH₃), 7,33-7,45 (3H, m, Ph), 7,48-7,55 (3H, m, Ph), 7,63 (1H, d, J 8, Ph), 7,89 (1H, s, PhH5); m/z (ES⁺) 254 (MH⁺).
Beispiel 3 6-Propoxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (Referenznummer 9)
Eine Lösung aus 2-Amino-5-methylbenzoesäure (1,0 g, 6,6 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Propyl-Chlorformiat (3,0 ml, 26 mmol) behandelt. Die entstehende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 4 Stunden gerührt. Danach wurde das Pyridin in vacuo entfernt. Der Rest wurde mit Wasser (25 ml) gewaschen und in vacuo getrocknet, wodurch sich das gewünschte Produkt als einen cremefarbigen Feststoff (0,96 g, 66 %) ergab; δ_H, (400 MHz, DMSO-d₆) 1,03 (3H, t, J 7, CH₂CH₃), 1,82 (2H, tq, J, J' 7, CH₂CH₃), 2,46 (3H, s, CH₃), 4,42 (2H, t, J 7, OCH₂), 7,40 (1H, d, J 8, Ph), 7,71 (1H, d, J 8, Ph), 7,89 (1H, s, Ph); m/z (ES⁺) 219 (MH⁺).
Beispiel 4 6-Hexadecyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (Verbindung 18) Herstellung 1 Schritt 1:
1-Hexadecanol (0,78 g, 3,2 mmol, 1 eq.) wurde in der minimalsten Menge THF unter Stickstoff gelöst. Dazu wurde eine 20 % Lösung Phosgen in Toluen (2,34 ml, 5 mmol, 1,5 Äqui.) hinzugegeben. Nach 45 Minuten wurde ein zweiter ähnlicher Teil Phosgenlösung zugegeben. Nach weiteren 45 Minuten wurde die Vorrichtung mit Stickstoff gereinigt (am Ausgang mit 5 M Natriumhydroxid gewaschen), um überschüssiges Phosgen zu entfernen.
Schritt 2:
2-Amino-5-methylbenzoesäure (100 mg, 0,64 mmol, 0,2 Äqui.) wurde in Pyridin (10 ml) gelöst. Die Chlorformiatlösung wurde tropfenweise mittels einer Spritze hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit 10 % wässriger Zitronensäure (100 ml, x2), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml, x2), Wasser (100 ml) und gesättigter Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum getrocknet.
Der Rest wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt, mit 1:5:94 Düsopropylethylamin/Ethylacetat/Hexan eluiert, was einen weißen Feststoff (40 mg, 15 %) ergab;
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0,87 (3H, t, J 6,8, CH₂CH₃), 1,24-1,45 (26H, m, 13 × CH_Z), 1,75-1,83 (2H, m, OCH₂CH₂), 2,41 (3H, s, ArCH₃), 4,41 (2H, t, J 6,7, OCH₂), 7,30 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,51 (1H, dd, J 8,5, 2,0, ArH), 7,90 (1H, d, J 1,1, ArH); m/z (ES⁺) 402 (MH⁺); MPt. 72-73°C.
Dünnschichtchromatogramme (Lösemittel 1 % Diisopropylamin/5 % Ethylacetat/94 % Hexan) wurden mit UV und Phosphor-Molybdänsäure in Ethanol (R_f (Verbindung 18) = 0,6) visualisiert.
Herstellung 2 Schritt 1:
1-Hexadecanol (5,01 g, 20,6 mmol, 1 Äqui.) wurde in THF (10 ml) unter Stickstoff gelöst und zu einer 20 % Lösung Phosgen in Toluen (29 ml, 62,5 mmol, 3 Äqui.) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Vorrichtung mit Stickstoff gereinigt (am Ausgang mit 5 M Natriumhydroxid gewaschen), um überschüssiges Phosgen zu entfernen.
Schritt 2:
2-Amino-5-methylbenzoesäure (2,71 g, 17,9 mmol, 0,87 Äqui.) wurde in Pyridin (24 ml) gelöst und zu der oben hergestellten Chlorformiatlösung hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,75 Stunden gerührt. Methylchlorformiat (13,6 ml, 176 mmol, 8,5 Äqui.) wurde langsam hinzugefügt, dann wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit Wasser (15 ml) und 10 % wässriger Zitronensäure (20 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, dann konzentriert, um einen Feststoff zu erzeugen.
Dieser wurde in Pentan (5 ml) aufgeschlämmt, gefiltert, dann in Acetonitril (5 ml) aufgeschlämmt, gefiltert und mittels Flash-Chromatographie auf Silica (1,5 Diisopropylethylamin in Dichlormethan) gereinigt, was einen weißen Feststoff (2,51 g, 31 %) ergab; δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0,87 (3H, t, J 6,8, CH₂CH₃), 1,24-1,45 (26H, m, 13 × CH₂), 1,75-1,83 (2H, m, OCH₂CH₂), 2,41 (3H, s, ArCH₃), 4,41 (2H, t, J 6,7, OCH₂), 7,30 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,51 (1H, dd, J 8,5, 2,0, ArH), 7,90 (1H, d, J 1,1, ArH); m/z (ES⁺) 402 (MH⁺); MPt. 72-73°C.
Beispiel 5
Die anderen in Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen können auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1 bis 4 oben hergestellt werden, insbesondere wurden die folgenden Verbindungen mit Hilfe der angegebenen Ausgangsmaterialien hergestellt:
Die vorangehende Beschreibung detailliert spezifische Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden und Verwendungen, welche eingesetzt werden können, um die vorliegende Erfindung in der Praxis umzusetzen. Dem Fachmann wird jedoch bekannt sein, wie alternative zuverlässige Methoden zur Anstrebung alternativer Ausführungsformen der Erfindung, welche hierin eingeschlossen sind, angewandt werden.

Claims

Verwendung einer Verbindung, welche Formel (II):
oder einen pharmazeutisch akzeptables/n Salz, Ester oder Amid davon aufweist, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Zuständen, welche die Hemmung eines Enzyms erfordern, dessen bevorzugte Wirkungsweise das Katalysieren der Hydrolyse einer Esterfunktionalität ist, wobei es sich bei dem Zustand um Obesität oder eine mit Obesität in Zusammenhang stehende Störung handelt, wobei in Formel (II): R¹ ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl (optional unterbrochen durch ein oder mehrere Sauerstoffatome), Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, reduziertes Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, reduziertes Aryl, reduziertes Heteroaryl, reduziertes Heteroarylalkyl oder ein substituiertes Derivat einer der vorgenannten Gruppen ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander eines oder mehrere aus Halogen, Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, reduziertem Heteroaryl, reduziertem Heteroarylalkyl, Arylalkoxy, Cyano, Nitro, -C(O)R⁴, -CO₂R⁵, -SOR⁴, -SO₂R⁴, -NR⁶R⁷, -OR⁶, -SR⁶, -C(O)CX¹X²NR⁶R⁷, -C(O)N(OH)R⁶, -C(O)NR⁵R⁴, -NR⁶C(O)R⁴, -CR⁶(NH₂)CO₂R⁶, -NHCX¹X²CO₂R⁶, -N(OH)C(O)NR⁶R⁷, -N(OH)C(O)R⁴, -NHC(O)NR⁶R⁷, -C(O)NHNR⁶R⁷ oder -C(O)N(OR⁵)R⁶ sind, mit der Maßgabe, dass jeder beliebige Heteroatomsubstituent in R¹ durch mindestens zwei Kohlenstoffatome (vorzugsweise gesättigt) vom exocyclischen Sauerstoffatom getrennt sein muss, und wobei: R⁴ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, reduziertes Heteroaryl, reduziertes Heteroarylalkyl, -OR⁶, -NHCX¹X²CO₂R⁶ oder -NR⁶R⁷ ist, R⁵ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, reduziertes Heteroaryl, reduziertes Heteroarylalkyl, und R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, reduziertes Heteroaryl, reduziertes Heteroarylalkyl oder -(CH₂)n(OR⁵)m sind, wobei n 1 bis 12, bevorzugt 2 bis 10 ist, und wobei m 1–3 und R⁵ am bevorzugtesten C₂-C₁₀-Alkyl ist, und X¹ und X² unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, reduziertes Heteroaryl oder reduziertes Heteroarylalkyl sind, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano oder eine Gruppe R¹, wie oben definiert, sind oder eine Gruppe R¹²Q, wobei Q O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO₂ oder SO₂NH₂ ist, und R¹² Wasserstoff oder eine Gruppe R¹ wie oben definiert ist, oder eine Gruppe R¹R²N, wobei R¹ wie oben definiert ist, und R² Wasserstoff oder R¹ ist, mit der Maßgabe, dass jeder beliebige Heteroatomsubstituent in R¹ und/oder R² durch mindestens zwei Kohlenstoffatome (vorzugsweise gesättigt) vom aromatischen Heteroatomsubstituenten getrennt sein muss.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (II) R¹ entweder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine Arylalkylgruppe, in welcher die Alkylkomponente bis zu 25 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Arylarylgruppe ist, wobei die Arylalkylgruppe oder die Arylarylgruppe durch einen Spacer getrennt sein kann, und wobei der Spacer einer oder mehrere aus einem Ester, Amid, O, CH₂ oder einem Keton ist; R⁸ ist Wasserstoff oder Fluor, R⁹ ist verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl oder ein Halogen, R¹⁰ ist Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl oder ein Halogen, und R¹¹ ist Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die mit Obesität in Zusammenhang stehende Störung aus Hyperlipämie, Hyperlipidämie, Hyperglykämie (Diabetes Typ II), Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Schlaganfall, Magen-Darm-Erkrankung und Gastrointestinalstörungen ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei das Medikament zur Reduzierung der Toxinniveaus im Körperfett dient.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament zur Verabreichung an Menschen bestimmt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament zur Verabreichung an Tiere bestimmt ist.
Verbindung der Formel (IIa):
oder einen pharmazeutisch akzeptables/n Salz, Ester oder Amid davon, wobei: R^1a (i) ein verzweigtes oder unverzweigtes C_10-30-Alkyl ist, gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert durch eines oder mehrere aus C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, reduziertes Heteroaryl, -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, Halogen, Cyano und Nitro und/oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen, mit der Maßgabe, dass jedes beliebige Heteroatom in R¹ durch mindestens zwei Kohlenstoffatome (vorzugsweise gesättigt) vom exocyclischen Sauerstoffatom (oder von jedem beliebigen anderen Heteroatom) getrennt sein muss; (ii) C_10-25-Alkenyl, C_2-25-Alkynyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Aryl-C_2-25-Alkenyl, Heteroaryl-C_2-25-Alkenyl, reduziertes Heteroaryl, reduziertes Heteroaryl-C_1-25-Alkyl oder ein substituiertes Derivat einer der vorgenannten Gruppen ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander eines oder mehrere aus C_1-6-Alkyl, halogensubstituiertes C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-Alkyl, Heteroaryl, reduziertes Heteroaryl, reduziertes Heteroaryl-C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl-C_1-6-Alkoxy, -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, Halogen, Cyano und Nitro sind, mit der Maßgabe, dass jedes beliebige Heteroatom in R¹ durch mindestens zwei Kohlenstoffatome (vorzugsweise gesättigt) vom exocyclischen Sauerstoffatom (oder von jedem beliebigen anderen Heteroatom) getrennt sein muss; (iii) eine C_2-9-Alkylgruppe unterbrochen durch ein oder mehrere Sauerstoffatome und gegebenenfalls unabhängig substituiert durch eines oder mehrere aus C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, reduziertes Heteroaryl, -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)R¹³, Halogen, Cyano und Nitro ist, mit der Maßgabe, dass jedes beliebige Heteroatom in R¹ durch mindestens zwei Kohlenstoffatome (vorzugsweise gesättigt) vom exocyclischen Sauerstoffatom (oder von jedem beliebigen anderen Heteroatom) getrennt sein muss; oder (iv) eine C_1-9-Alkylgruppe substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³; Tetrahydronaphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Piperidinyl, Cyano, Nitro, bicyclischem Aryl, bicyclischem Heteroaryl, monocyclischem oder bicyclischem reduziertem Heteroaryl, monocyclischem Heteroaryl, außer Imidazolyl ist; (v) eine Phenylgruppe substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus -OR¹⁷, -COR¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)R¹³; halogensubstituiertem C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-Alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl--C_1-6-Alkyl ist; oder (vi) eine bicyclische Aryl-, bicyclische Heteroaryl-, monocyclische oder bicyclische reduzierte Heteroaryl- oder monocyclische Heteroarylgruppe, außer Imidazolyl ist, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus -OR¹⁷, -COR¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, halogensubstituiertem C_1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-Alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-C_1-6-Alkyl; wobei R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C_1-10-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-10-Alkyl, reduziertes Heteroaryl oder reduziertes Heteroaryl -C_1-10-Alkyl stehen, und R¹⁷ Wasserstoff oder C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkynyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C_1-10-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-10-Alkyl, reduziertes Heteroaryl oder reduziertes Heteroaryl-C_1-10-Alkyl repräsentiert; und R^8a, R^9a, R^10a und R^11a sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Thiol, C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, C_1-10-Cycloalkyl, C_1-10-Cycloalkoxy, C(O)R¹⁵, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)R¹⁵ oder Halogen-C_1-10-Alkyl; wobei R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-10-Alkyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R^1a verzweigtes oder unverzweigtes C_1-20-Alkyl ist, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei Sauerstoffatome und/oder gegebenenfalls substituiert durch eines oder mehrere aus Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Cyano, Nitro, -CO₂R¹³, -R¹³R¹⁴, -CONR¹³R¹⁴, OH und Halogen, wobei R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 7 oder 8, wobei R^1a eine unverzweigte Alkylkette mit 14, 15, 16, 17 oder 18 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei R^8a Wasserstoff oder Halogen ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei R^9a Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen-C_1-6-Alkyl oder ein Halogen ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, wobei R^10a Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen-C_1-6-Alkyl oder ein Halogen ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, wobei R^11a Wasserstoff, Halogen oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindung der Formel (IIb)
wobei R¹ wie für Formel (II) definiert ist, und mindestens eines aus R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ eine C_8-20-Alkylgruppe, bevorzugt eine C_8-10-Alkylgruppe repräsentiert.
Neuartige Verbindung der Formel (II), ausgewählt aus: 2-(4-Methylphenoxy)-4H-3,1-benzoxazin-4-on; 2-(4-Chlorphenoxy)-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-phenoxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-(2-Ethylhexyloxy)-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-octyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-Hexyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2(2-Ethylhexyloxy)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-Ethyl-2-hexyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 7-Ethyl-2-hexyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 7-Ethyl-2-octyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-Octyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methoxy-2-octyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-Hexyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Iod-2-octyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-Octyloxy-7-propyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-(8-phenyloctyloxy)-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-(4-phenylbutyloxy)-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 5-Methyl-2-octyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, oder einem pharmazeutisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon.
Verbindung der Formel (IIa) ausgewählt aus: 2-Decyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-tetradecyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-pentadecyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-Heptadecyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-octadecyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-(3,7-Dimethyloctyloxy)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-[2-(2-Hexyloxyethoxy)ethoxy]-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-(Octadeca-9-enyloxy)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-(10-Phenyldecyloxy)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-(4-phenoxyphenoxy)-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-Dodecyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-(12-phenyldodecyloxy)-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-(octadeca-11-enyloxy)-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-(octadeca-11-ynyloxy)-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-[-10-(thien-2-yl)-decyloxy]-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 7-Octyl-2-octyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Octyl-2-octyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2-(5-Chlorpentyloxy)-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 2,2'-(1,16-Hexadecylidendioxy)-bis-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-(6-phenoxyhexyloxy)-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-[6-(4-phenoxyphenoxy)hexyloxy]-4H-3,1-benzoxazin-4-on, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Ester oder Amid davon.
Verbindung der Formel (IIa), welche: 2-Hexadecyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on oder ein pharmazeutisch akzeptables/r Salz, Ester oder Amid davon ist.
Verfahren zur Herstellung einer neuartigen Verbindung der Formel (II), wie in einem der Ansprüche 7 bis 17 definiert, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Verfahren (A) Reagieren einer Verbindung der Formel (IV):
mit einer Verbindung der Formel (V):
oder: Verfahren (B) Cyclisieren einer Verbindung der Formel (VI)
wobei R¹ und R⁸–R¹¹ wie vorgenannt definiert sind und R¹⁸ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist oder: Verfahren (C) Reagieren einer Verbindung der Formel (VII)
mit einer Verbindung nach (VIII) R¹OH (VIII) oder: Verfahren (D) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (IIa) in eine andere Verbindung der Formel (IIa).
Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 17 zur Verwendung in der Medizin.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine neuartige Verbindung der Formel (II) nach einem der Ansprüche 7 bis 17 oder einen pharmazeutisch akzeptables/n Salz, Ester oder Amid davon umfasst, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
Verbindung nach Anspruch 19 oder Zusammensetzung nach Anspruch 20 zur Verwendung bei der Behandlung von Obesität oder einer mit Obesität in Zusammenhang stehenden Störung.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die mit Obesität in Zusammenhang stehende Störung aus Hyperlipämie, Hyperlipidämie, Hyperglykämie (Diabetes Typ II), Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Schlaganfall, Magen-Darm-Erkrankung und Gastrointestinalstörungen ausgewählt ist.
Nahrungsmittelprodukt, welches eine Verbindung der Formel (II) nach einem der Ansprüche 7 bis 17 oder einen pharmazeutisch akzeptables/n Salz, Ester oder Amid davon aufweist.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 7 bis 17 definiert, zur Verwendung bei der Hemmung eines Enzyms, dessen bevorzugte Wirkungsweise das Katalysieren der Hydrolyse einer Esterfunktionalität ist.
Kosmetisches Verfahren zur Beibehaltung eines bestimmten Gewichtes oder zur kosmetischen Gewichtsreduzierung, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 17 definiert umfasst.
Zwischenprodukt der Formel (VI), wobei R¹ und R⁸–R¹¹ nach einem der Ansprüche 7 bis 17 sind und R¹⁸ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist.