KR20020000542A - 비만 치료용 2-옥시-4ｈ-3,1-벤족사진-4-온 - Google Patents

비만 치료용 2-옥시-4ｈ-3,1-벤족사진-4-온 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바람직한 작용 방식이 에스테르 작용기의 가수분해를 촉매하는 것인 효소의 억제, 예를 들어 제품 및 공정에서 원치 않는 효소의 제어 및 억제에 있어 하기 화학식 I을 포함하는 화합물 또는 그 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
또한, 상기 화합물은 의약, 예를 들어 비만 및 관련 증상의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 화학식 I 내에 포함되는 신규 화합물, 그 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I에서, A는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, R1은 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬(하나 이상의 산소원자에 의해 임의로 차단된), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 환원된 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 환원된 아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬, 또는 이들 기 중 임의의 것의 치환된 유도체이다.

Description

비만 치료용 2-옥시-4Ｈ-3,1-벤족사진-4-온{2-OXY-4H-3,1-BENZOXAZIN-4-ONES FOR TREATMENT OF OBESITY}
최근 20 년 동안, 선진 사회에서는 비만 인구가 계속적으로 증가하는 추세에 있다. 비만 발생의 증가는 높은 포화 지방 함량 및 낮은 섬유 함량을 가짐으로써 에너지 집약적인 서구화된 식품과 수 많은 소매점 내의 식품을 용이하게 구입할 수 있다는 것에 부분적으로 기인한다. 또한, 선진 사회 대중의 생활 방식은 사회의 기계화 증가 및 육체 노동 집약 산업의 점진적인 감소로 인하여 앉아 지내는 시간이 보다 많아지고 있다. 현재, 칼로리 집약적 식품으로부터 얻어지는 에너지 섭취량과앉아서 지내는 생활 방식에 필요한 저하된 에너지 소비량 사이의 에너지 불균형이 존재한다. 잉여의 에너지 섭취량 중 일부는 지방 조직에 지방으로 축적되고, 일정 기간에 걸쳐 그것이 누적됨에 따라 비만이 초래되며, 이는 다른 질병 및 질환의 중요한 발병 인자가 될 수 있다.
현재, 비만은 의료계에서는 대사 질환으로서 인식되어 있다. 미국에서, 성인인구의 25%는 임상적 비만(체질량 지수 ＞30)인 것으로 추산되고 있다. 비만은 삶의 질을 저하시키고 당뇨병, 심혈관 질환 및 고혈압과 같은 관련 질환의 위험을 증가시키는 약화 증상일 수 있다. 미국 건강관리 비용의 450 억불 또는 년간 건강관리 총지출액의 8%는 비만의 직접적인 결과로서 지출되는 것으로 추산되고 있다. 다이어트 또는 운동과 같은 장기간 체중 관리에 대한 전형적인 접근법만으로는 비만의 확산을 제어하는 데 효과가 없는 것으로 입증되었다. 최근에는, 비만 치료를 위한 안전하고 효과적인 약물을 개발하는 데 예전보다 훨씬 더 많은 상당한 관심이 모아지고 있다.
비만의 치료에 대한 약리학적 접근법은 에너지 소비량을 증가시키는 약물 또는 에너지 섭취량을 감소시키는 약물의 개발에 집중되어 있다. 에너지 섭취량을 감소시키는 하나의 접근법은 식품, 특히 지방을 소화 및 흡수시킬 수 있는 신체 능력을 감소시키는 것이다. 지방의 소화와 관련된 핵심 효소는 가수분해 효소이다. 지방 분해 효소 중 가장 중요한 효소는 리파아제로서, 이것으로는 주로 췌장에 의해 장 내강 내로 분비되는 췌장 리파아제가 있으나, 이것에만 국한되는 것은 아니다. 리파아제 억제제인 립스타틴(lipstatin)은 비만 방지 약물인 올리스타트(orlistat)에 근거하여 제조된 것이다. 올리스타트는 하기 화학식의 화합물 및 췌장 리파아제를 억제시키고 고지혈증 및 비만을 치료하는 데 있어 상기 화합물의 용도에 관한 유럽 특허 출원 EP129748호의 주요 대상이다. 올리스타트는 췌장 리파아제의 활성 부위 내에 있는 세린 152의 측쇄 히드록실기와 에스테르를 형성하도록 반응하는 베타-락톤기를 주요 활성 부위로서 갖는다.
상기 식 중,
A는 -(CH2)5- 또는이다
올리스타트가 비만 치료에 효과적인 방법을 제공한다고 해도, 비만 및 비만 관련 질환의 제어 및 치료, 그리고 비의약적 체중 감소의 촉진 또는 보조에 사용하기 위한 대체 약물 및 방법의 제공이 여전히 요구되고 있다. 본 발명에서는 지방의 분해와 관련된 효소의 억제제를 제공하며, 이 억제제는 비만 및 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료, 및/또는 미용적 체중 감소에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
미국 특허 제4,665,070호(신텍스)에는 하기 화학식의 2-옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온의 광범위한 부류가 기재되어 있다.
상기 식 중,
a는 0 내지 4의 정수이고,
각 R'는 광범위한 치환기 중에서 선택할 수 있으며,
A는 결합, 또는 C1∼C8알킬렌기이고,
R은 H(단, A가 결합인 경우는 제외), 페닐, 이미다졸릴 또는 C3∼C6시클로알킬로서, 이들 고리는 각각 임의로 치환될 수 있다.
R'기는 고리의 5 위치 및/또는 7 위치에 존재하는 것이 바람직한 것으로 기재되어 있다. A기의 바람직한 값은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬렌이다. 가장 바람직한 화합물에서 A는 에틸렌이다. 또한, 상기 화합물은 세린 프로테아제 억제제로서 유용하고, 효소를 수반하는 것으로 공지된 생리학적 증상 및 질환을 치료하며, 또는 피임제로서 유용한 것으로 기재되어 있다. 상기 명세서에는, 염증, 관절염, 종양 세포 전이, 폐기종, 점막표피 림프절 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군 및 췌장염을 비롯하여 효소 경로를 동반하는 각종 증상 및 질환을 기재하고 있다. 또한, 상기 화합물은 항기생충 활성, 항응고 활성 및/또는 항바이러스 활성을 가질 수도 있다고 제시하고 있다. 또한, 유사한 화합물이 미국 특허제4,745,116호에도 기재되어 있다.
국제 특허 출원 제WO89/07639호(BP 케미칼스 리미티드)에는 계면활성제, 물의 존재 하에 과산소 화합물을 발생시킬 수 있는 전구체 화합물, 거품 억제제, 세제 증강제, 및 하기 화학식을 가질 수 있는 표백 활성화제를 포함하는 수용액 중의 세제 조성물이 기재되어 있다.
상기 식 중,
R은 특히 알콕시기이고,
R1, R2, R3및 R4(이들은 동일하거나 또는 다를 수 있음)는 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 아릴, 히드록실, 알콕실, 아미노, 알킬아미노, -COOR5및 카르보닐 작용기 중에서 선택되고, 알킬기 및 알킬부 중의 탄소 원자의 개수는 한정되지 않으나, 구체적인 예는 저급 알킬 및 알콕시기로서, 예를 들어 R은 에톡시일 수 있다.
독일 특허 제 DD 246996A1호는 하기 화학식의 2-알콕시- 및 2-아릴옥시-3,1-벤족사진-4-온의 제조 방법을 기재하고 있다.
상기 식 중,
R'n은 하나 이상의 H 원자 및/또는 알킬, 알콕시, 아르알킬, 아릴, 티오시아네이토, 머캡토, 알킬티오, 할로겐 또는 니트로 등의 다른 치환기를 나타내고,
R2는 알킬, 아르알킬 또는 아릴 잔기를 나타낸다. 상기 화합물은 제초제 및 항진균제로서 유용하고, 키모트립신의 억제제로서 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다. R2의 구체적인 예는 에틸, 벤질 및 페닐이다.
본 출원인은 특정 부류의 벤족사지논 화합물이 리파아제 억제제로서 활성을 갖는다는 점을 발견하였다.
본 발명은 공지된 화합물 및 신규한 화합물, (효소가 생체 내에서 본래 그러하듯이) 바람직한 작용 방식이 에스테르 작용기의 가수 분해를 촉매하는 것인 효소를 억제하는 데 있어서의 그 용도, 의약, 특히 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료에서의 그 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법과, 비의약적 체중 감소를 촉진/보조하는 방법과, 전술한 징후를 위한 의약의 제조시 상기 화합물의 용도를 제공한다. 신규한 화합물과 관련하여, 본 발명은 또한 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물, 그리고 이러한 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
따라서, 하나의 실시형태에서, 본 발명은 바람직한 작용 방식이 에스테르 작용기의 가수분해를 촉매하는 것인 효소의 억제를 필요로 하는 증상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어 하기 화학식 I을 포함하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물의 용도를 제공한다.
상기 식 중,
A는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고,
R1은 분지형 또는 비분지형 알킬(하나 이상의 산소 원자에 의해 임의로 차단됨), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 환원된 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 환원된 아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬, 또는 전술한 기들 중 임의의 것의 치환된 유도체로서, 이때 치환기는 할로겐, 알킬, 할로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 시아노, 니트로, -C(O)R4, -CO2R5, -SOR4, -SO2R4, -NR6R7, -OR6, -SR6, -C(O)CX1X2NR6R7, -C(O)N(OH)R6, -C(O)NR5R4, -NR6C(O)R4, -CR6(NH2)CO2R6, -NHCX1X2CO2R6, -N(OH)C(O)NR6R7, -N(OH)C(O)R4, -NHC(O)NR6R7, -C(O)NHNR6R7, -C(O)N(OR5)R6, 또는 지질 또는 스테로이드(천연 또는 합성) 중에서 각각 선택된 하나 이상이고, 단 R1중의 임의의 헤테로 원자 치환기는 2개 이상의 탄소 원자(바람직하게는 포화된 것)에 의해 환외(環外) 산소원자로부터 분리되어야 하며,
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬, -OR6, -NHCX1X2CO2R6또는 -NR6R7이고,
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴알킬이며,
R6및 R7은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬 또는 -(CH2)n(OR5)m이고, 이때 n은 1 내지 12, 바람직하게는 2 내지 10이며, m은 1 내지 3이고, R5은 가장 바람직하게는 C2∼C10알킬이며,
X1및 X2는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, 임의의 알킬, 알케닐 및 알키닐기 및 부는 직쇄(비분지쇄) 또는 분지쇄일 수 있다. 직쇄형 알킬, 알케닐 및 알키닐기 또는 부는 1 내지 30개의 탄소원자, 예를 들어 1 내지 25개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 분지쇄형 알킬, 알케닐 및 알키닐기 또는 부는 1 내지 50개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 30개의 탄소원자를 함유할 수 있다.
R1, R4, R5, R6, R7, X1및 X2의 바람직한 값은 이하 화학식 II 및 IIa에서 정의한 바와 같다. 특히, R4, R5및 R6의 바람직한 값은 이하 R13에 대해 정의한 바와같고, R7의 바람직한 값은 이하 R14에 대해 정의한 바와 같다.
본 명세서에 있어, "환원된 헤테로아릴" 등의 문맥에서 "환원된"은 완전 포화 또는 부분 포화된 것을 의미한다.
아릴기로는, 예를 들어 12개 이하의 탄소원자를 함유하는 임의로 치환된 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리(예, 페닐 및 나프틸), 테트라히드로-나프틸 등의 부분 포화된 비시클릭 고리가 있다. 아릴기 상에 존재할 수 있는 치환기의 예로는 할로겐, 아미노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 페녹시, 및 하나 이상의 할로, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환된 페녹시 중 하나 이상이 있다.
헤테로아릴기 또는 부는, 예를 들어 O, N 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 방향족 고리일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 페닐 고리에 임의로 결합할 수 있다. 따라서, 헤테로아릴기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사지닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다질, 피리미디닐, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사지닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴, 피리도피롤릴 등이 있다. 적당한 치환기로는 할로겐, 옥소, 아미노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 페녹시, 및 하나 이상의 할로, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시에 의해 치환된 페녹시가 있다,
환원된 헤테로아릴기 또는 부는, 예를 들어 전술한 헤테로아릴기의 완전 또는 부분 포화된 유도체일 수 있다. 따라서, 환원된 헤테로아릴기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐 및 피페리디닐이 있다.
화학식 I의 화합물은 지방의 분해에 관여하는 효소의 유용한 억제제이다. 따라서, 본 발명의 제1 실시 형태는 바람직하게도 상기 정의한 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물의 비만 또는 비만 관련 질환의 제어 또는 치료를 위한, 또는 비의약적 체중 감소를 촉진시키기 위한 의약의 제조 시의 용도를 제공한다.
바람직하게도, 본 발명의 제1 실시 형태에 따라 사용할 수 있는 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그(prodrug)이다.
상기 식 중,
R1, R4, R5, R6, R7, X1및 X2는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
R8, R9, R10, R11은 각각 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 또는 상기 정의한 R1기이거나, 또는
R12Q 기 (식 중, Q는 O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO2, 또는 SO2NH2이고, R12는수소 또는 상기 정의한 R1기임)이거나, 또는
R1R2N 기(식 중, R1은 상기 정의한 바와 같고, R2는 수소 또는 R1임)이고, 단 R1및/또는 R2중의 임의의 헤테로원자 치환기는 2개 이상의 탄소원자(바람직하게는 포화된 것)에 의해 방향족 헤테로원자 치환기로부터 분리되어야 한다. R1, R8R9R10및 R11의 바람직한 값은 이하 화학식 IIa의 화합물에서 정의한 바와 같다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 제1 실시형태에 따른 용도를 위한 화합물은 이하 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 포함한다.
R1은 25개 이하, 예를들어 20개 이하의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬, 아릴(예를 들어, 임의로 치환된 페닐 또는 2-나프틸), 아릴알킬기, 또는 아릴 아릴기로서, 이때 상기 알킬부는 25개 이하, 예를 들어 20개 이하의 탄소원자를 가지고, 아릴 알킬기 또는 아릴 아릴기는 스페이서에 의해 분리될 수 있으며, 스페이서는 에스테르, 아미드, O, CH2또는 케톤 중 하나 이상일 수 있으며, 임의의 아릴기는 알킬, 할로알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐인 것이 바람직하고,
R8은 수소 또는 불소이며,
R9는 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 저급 알킬, 바람직하게는 메틸, 3개 내지 10개의 탄소원자를 가진 시클릭 알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 또는 할로겐, 가장 바람직하게는 염소 또는 불소이고,
R10은 수소, 1 내지 10개의 탄소원자를 저급 분지쇄형 또는 비분지쇄형 저급 알킬, 바람직하게는 메틸, 3 내지 10개의 탄소원자를 가진 시클릭 알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 또는 할로겐, 가장 바람직하게는 염소 또는 불소이며,
R11은 수소, 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 저급 알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 할로겐, 바람직하게는 불소이다.
특히, R1은 알킬쇄 중에 12, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 탄소원자를 가진 비분지쇄형 알킬기이다. R1에 대한 구체적 선택 사항 이외에, R9는 메틸일 수도 있다.
제2 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 신규 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 제공한다.
상기 식 중,
R1a는
(i) C3∼C6시클로알킬, C3∼C6시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13, -SR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13, 할로겐, 시아노 및 니트로 중에서 각각 선택된 하나 이상에 의해 임의로 치환되고/되거나 하나 이상의 산소 원자에 의해 임의로 차단된 C10∼C30분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬로서, 단 R1중의 임의의 헤테로 원자는 2개 이상의 탄소원자(바람직하게는 포화된 것)에 의해 환외 산소 원자(또는 임의의 다른 헤테로 원자)로부터 분리되어야 하거나,
(ii) C2∼C25알케닐, C2∼C25알키닐, C3∼C6시클로알케닐, 아릴-C2∼C25알케닐, 헤테로아릴-C2∼C25알케닐, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴-C1∼C25알킬 또는 전술한 기들 중 임의의 것의 치환된 유도체로서, 상기 치환기들은 C1∼C6알킬, 할로 치환된 C1∼C6알킬, 아릴, 아릴-C1∼C6알킬, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴-C1∼C6알킬, C1∼C6알콕시, 아릴-C1∼C6알콕시, -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13, -SR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13, 할로겐, 시아노 및 니트로 중에서 각각 선택된 하나 이상으로서, 단 R1중의 임의의 헤테로 원자는 2개 이상의 탄소원자(바람직하게는 포화된 것)에 의해 환외 산소 원자(또는 임의의 다른 헤테로 원자)로부터 분리되어야 하거나,
(iii) 하나 이상의 산소원자에 의해 차단되고, C3∼C6시클로알킬, C3∼C6시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13, -SR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13, 할로겐, 시아노 및 니트로 중에서 각각 선택된 하나 이상에 의해 임의로 치환된 C1∼C9알킬기로서, 단 R1중의 임의의 헤테로 원자는 2개 이상의 탄소원자(바람직하게는 포화된 것)에 의해 환외 산소 원자(또는 임의의 다른 헤테로 원자)로부터 분리되어야 하거나, 또는
(iv) -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13, -SR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13, 할로겐, 시아노, 니트로, 비시클릭 아릴, 비시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 환원된 헤테로아릴, 및 이미다졸릴 이외의 모노시클릭 헤테로아릴 중에서 선택된 기에 의해 치환된 C1∼C9알킬기이거나, 또는
(v) -OR17, -COR13, -CO2R13, SOR13, SO2R13, CONR13R14, NR14C(O)R13, 할로치환된 C1∼C6알킬, 아릴, 아릴C1∼C6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1∼C6알킬 중에서 선택된 기에 의해 치환된 페닐기이거나, 또는
(vi) OR17, -COR13, -CO2R13, SOR13, SO2R13, CONR13R14, NR14C(O)R13, 할로치환된 C1∼C6알킬, 아릴, 아릴C1∼C6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1∼C6알킬 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 아릴, 비시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 환원된 헤테로아릴, 또는 이미다졸릴 이외의 모노시클릭 헤테로아릴기로서,
상기 R13및 R14는 각각 수소, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C3∼C6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1∼C10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1∼C10알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴, C1∼C10알킬이고, R17은 수소 또는 C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C3∼C6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1∼C10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1∼C10알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴, C1∼C10알킬이며,
R8a, R9a, R10a및 R11a는 각각 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, C1∼C10알킬, C1∼C10알콕시, C1∼C10시클로알킬, C1∼C10시클로알콕시, C(O)R15, C(O)NR15R16, S(O)R15또는 할로C1∼C10알킬이고,
R15및 R16은 각각 수소 또는 C1∼C10알킬이다.
화학식 IIa의 화합물에서,
R1a가 (i)에 정의된 기를 나타내는 경우, 이것은 하나 이상의 산소 원자에 의해 임의로 차단된, C10∼C25, 예를 들어 C10∼C20분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬기, 유리하게는 C12∼C18, 예를 들어 C14∼C18분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬기인 것이 바람직하다. 상기 알킬기에 대한 임의의 치환기는 아릴(예, 페닐), 헤테로아릴(예, 티에닐), 아릴옥시(예, 페녹시), 헤테로아릴옥시(예, 벤족사지닐옥시), -CO2R13(예, COOH), NR13R14(예, NH2), -CONR13R14(예, CONHCH3), 시아노, 니트로, 할로겐 및 OH 중 하나 이상 중에서 선택하는 것이 바람직하다. R13및 R14는 각각 수소 또는 C1∼C6알킬이다.
R1a가 (ii)에 정의된 기를 나타내는 경우, 이것은 C10∼C25, 예를 들어C10∼C20분지쇄형 또는 비분지쇄형 알케닐 또는 알키닐기, 유리하게는 C14∼C18분지쇄형 또는 비분지쇄형 알케닐 또는 알키닐기인 것이 바람직하다. 바람직한 선택적 치환기는 (i)에서 바람직한 치환기로 정의한 것이다.
R1a가 (iii)에 정의된 기를 나타내는 것인 경우, C1∼C9기는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 것이 바람직하다. 바람직한 선택적 치환기는 (i) 및 (ii)에서 정의한 바와 같다.
R1a가 (iv)에 정의된 기를 나타내는 것인 경우, 바람직한 치환기는 (i) 내지 (iii)에서 정의한 바와 같다.
R1a가 (v)에서 정의한 기를 나타내는 것인 경우, 바람직한 치환기는 OR17, CO2R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13및 아릴C1∼C10알킬 중에서 선택된다. 치환기 중의 페닐기 R1a및 임의의 추가 페닐기 또는 부는 또한 할로겐, 알킬 또는 할로알킬 중 하나 이상에 의해 치환될 수도 있다.
R1a가 (vi)에서 정의한 기를 나타내는 것인 경우, 이것은 나프틸, 피리딜, 피롤릴 및 피페리디닐 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R1a는 상기 정의한 (i) 및 (v)에서 정의한 기 중에서 선택하는 것이 바람직하다.
R1a가 1 또는 2개의 산소 원자에 의해 임의로 차단되고/되거나 하나 이상의 아릴(예, 페닐), 아릴옥시(예, 페녹시)[여기서, 페닐부는 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 페녹시에 의해 임의로 치환될 수도 있음], 헤테로아릴(예, 티에닐), 헤테로아릴옥시(예, 벤족사지닐옥시(이것은 옥소 치환기를 임의로 보유할 수 있음), 시아노, 니트로, -CO2R13, -NR13R14, -CONR13R14, OH 및 할로겐 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 C1∼C10분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬인 것이 바람직하다.
R1a는 또한 OR17, -CO2R13, -C(O)NR13R14, NR14C(O)R13및 아릴 C1∼C10알킬 중 하나 이상, 가장 바람직하게는 하나에 의해 치환된 페닐인 것이 유리하다.
R13및 R14는 각각 수소 또는 C1∼C6알킬인 것이 바람직하다.
R17은 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 페녹시에 의해 임의로 치환된 페닐인 것이 바람직하고, 여기서 페닐부는 또한 알킬, 할로알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수도 있다.
R1a는 14, 15, 16, 17 또는 18개의 탄소 원자를 가진 비분지쇄형 알킬쇄인 것이 가장 바람직하다.
R8a는 수소 또는 할로겐, 예를 들어 불소인 것이 바람직하고, 수소인 것이 가장 바람직하다.
R9a는 수소, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 저급 알킬, 바람직하게는 메틸, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 시클릭 알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 할로 C1∼C6알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
R10a는 바람직하게는 수소, 1 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 저급 알킬, 바람직하게는 메틸, 3 내지 6개의 탄소원자를 가진 시클릭 알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 할로C1∼C6알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
R11a는 수소, 할로겐, 예를 들어 불소, 또는 1 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬, 예를 들어 메틸인 것이 바람직하다.
화학식 IIa의 화합물에서, R8a, R9a, R10a및 R11a중 하나 이상은 수소 이외의 치환기인 것이 바람직하다. 따라서, 예를 들어, R8a는 수소 원자일 수 있고, R9a, R10a및 R11a는 전술한 바와 같다. 또다른 바람직한 실시 형태에서, R8a및 R11a는 각각 수소 원자이고, R9a는 전술한 치환기를 나타내며, R10a는 수소 원자 또는 치환기를나타낸다. 또다른 실시 형태에서, R8a, R9a및 R10a는 수소 원자이고, R11a는 전술한 치환기, 예를 들어 메틸을 나타낸다. R8a, R10a및 R11a는 각각 수소 원자이고, R9a는 전술한 치환기, 유리하게는 C1∼C6알킬기, 특히 메틸인 것이 가장 바람직하다.
화학식 II의 범위 내에 포함되는 신규 화합물의 또다른 군은, R1이 화학식 II에서 정의한 바와 같고, R8a, R9a, R10a및 R11a중 하나 이상이 C8∼C20알킬기, 바람직하게는 C8∼C10알킬기를 나타내는 것이다. 이 실시 형태에서는, R9또는 R10중 하나가 C8∼C10알킬기이고, 벤젠 고리 상의 나머지 치환기는 모두 수소인 것이 가장 바람직하다.
전술한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 염산염 및 황산염 등을 각각 제공하는 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등의 유기산, 염산 및 황산 등의 무기산으로부터 유도된 것, 또는 유기 및 무기 염기 등의 염기로부터 유도된 것들이 있다. 본 발명의 화합물의 염을 형성하기에 적합한 무기 염기의 예로는 암모니아, 리튬, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 알루미늄, 철, 마그네슘, 아연 등의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염이 있다. 또한, 염은 적당한 유기 염기와 함께 형성될 수도 있다. 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 형성하는 데 적합한 그러한 염기로는 염을 형성하기에 충분히 강하고 비독성인 유기 염기가 있다. 그러한 유기염기는 당업계에 공지되어 있고, 그 예로는 아르기닌 및 리신 등의 아미노산, 모노-, 디- 및 트리에탄올아민 등의 모노-, 디- 또는 트리히드록시알킬아민, 콜린, 메틸아민, 디메틸아민 및 트리메틸아민 등의 모노-, 디-, 및 트리알킬아민, 구아니딘, N-메틸글루코사민, N-메틸피페라진, 모르폴린, 에틸렌디아민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등이 있다.
염은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 산부가염은 본 발명의 제1 또는 제2 실시 형태에 따른 유리 염기 화합물을 원하는 산을 함유하는 수성 또는 수성 알콜 용액 또는 다른 적당한 용매 중에 용해시켜 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 산성 작용기를 포함하는 경우, 상기 화합물의 염기 염은 적당한 염기와 상기 화합물을 반응시켜 제조할 수도 있다. 산 또는 염기 염은 직접 분리시킬 수 있거나, 또는 예를 들어 증발을 통해 용액을 농축시켜 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 용매화된 형태 또는 수화된 형태로 존재할 수도 있다.
또한, 본 발명은 전술한 화합물의 전구 약물까지도 포함한다. 전구 약물은 체 내에서 활성 성분 또는 약물로 전환되는 활성 성분 또는 약물의 비활성 또는 보호된 유도체로서 통상 기재된다.
본 발명의 제1 및/또는 제2 실시 형태에 따른 대표적 화합물로는 다음과 같은 것들이 있다.
참고 번호 구조 화합물 명
1 2-에톡시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
2 2-페녹시-4H-3,1-벤족사진-4-온
3 2-(4-메톡시페녹시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
4 2-(4-메틸페녹시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
5 2-(4-클로로페녹시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
6 2-(2-클로로에톡시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
7 2-프로폭시-4H-3,1-벤족사진-4-온
8 6-메틸-2-페녹시-4H-3,1-벤족사진-4-온
9 6-메틸-2-프로폭시-4H-3,1-벤족사진-4-온
10 2-(2-에틸헥실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
참고 번호 구조 화합물 명
11 6-메틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
12 2-핵실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
13 2-(2-에틸헥실옥시)-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
14 6-에틸-2-헥실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
15 2-데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
16 6-메틸-2-테트라데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
17 6-메틸-2-펜타데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
18 2-헥사데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
19 2-헵타데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
20 6-메틸-2-옥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
21 7-에틸-2-헥실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
22 2-(3,7-디메틸옥틸옥시)-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
참고 번호 구조 화합물 명
23 2-[2-(2-헥실옥시에톡시)에톡시]-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
24 (Z)-6-메틸-2-(옥타데카-9-에닐옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
25 6-메틸-2-(10-페닐데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
26 7-에틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
27 2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
28 6-메톡시-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
29 6-메틸-2-(4-페녹시페녹시)4H-3,1-벤족사진-4-온
30 2-헥실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
31 2-도데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
32 6-요오도-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
33 7-부틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
34 6-메틸-2-(8-페닐옥틸옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
35 6-메틸-2-(4-페닐부틸옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
참고 번호 구조 화합물 명
36 6-메틸-2-(12-페닐도데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
37 (Z)-6-메틸-2-(옥타데카-11-에닐옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
38 6-메틸-2-(옥타데카-11-이닐옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
39 6-메틸-2-[10-(티엔-2-일)데실옥시]-4H-3,1-벤족사진-4-온
40 5-플루오로-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
41 8-플루오로-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
42 6-플루오로-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
43 6-클로로-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
44 6-시클로프로필-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
45 2-헥사데실옥시-6-히드록시-4H-3,1-벤족사진-4-온
46 2-헥사데실옥시-6-머캡토-4H-3,1-벤족사진-4-온
47 6-아미노-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
참고 번호 구조 화합물 명
48 2-헥사데실옥시-6-니트로-4H-3,1-벤족사진-4-온
49 6-시아노-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
50 2-헥사데실옥시-6-트리플루오로메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
51 6-포르밀-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
52 6-아세트아미도-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
53 2-헥사데실옥시-6-설포-4H-3,1-벤족사진-4-온
54 2-헥사데실옥시-7-트리플루오로메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
55 2-헥사데실옥시-7-히드록시-4H-3,1-벤족사진-4-온
56 7-아미노-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
57 7-시클로프로필-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
58 7-클로로-2-헥사데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
59 2-헥사데실옥시-4H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
60 (E)-2-(헥사데카-5-에닐옥시)4H-3,1-벤족사진-4-온
62 2-(2-나프틸옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온-온
64 2-(3-피리딜옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
65 2-(2-피리딜옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
66 2-(2-피페리디닐옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
67 2-[6-(2-피롤)일헥실옥시]-4H-3,1-벤족사진-4-온
69 2-(14-시아노테트라데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
70 2-(14-니트로테트라데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
71 2-(15-메톡시펜타데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
72 2-(15-페닐펜타데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
73 2-(14-카르복시테트라데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
74 2-(14-아미노테트라데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
75 2-(14-히드록시테트라데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
76 2-(12-N-메틸카르바모일도데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
77 2-헥사데실옥시-6,7-디메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
78 5-메틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
79 7-옥틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
80 6-옥틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
81 2-(5-클로로펜틸옥시)-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
82 2,2'-(1,16-헥사데실리덴디옥시)-비스-4H-3,1-벤족사진-4-온
83 6,8-디메틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
84 6-메틸-2-(6-페녹시헥실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온
85 6-메틸-2-[6-(4-페녹시페녹시)헥실옥시]-4H-3,1-벤족사진-4-온
화합물 1 내지 3, 6, 7 및 9를 제외한, 표 1 내지 표 7의 화합물은 신규하고, 그 자체로서 본 발명의 바람직한 실시 형태를 형성하는 것으로 판단된다.
표 1 내지 표 7에 제시한 화학식 II의 바람직한 화합물로는 화합물 번호 4, 5, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 26, 27, 28, 30, 32, 33, 34, 35 및 78이 있다.
이들 구체적 화합물은 신규하고, 그 자체로서 본 발명의 또다른 실시 형태를 형성하는 것으로 판단된다.
표 1 내지 표 7에 제시한 화학식 IIa의 바람직한 화합물로는 화합물 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 29, 31, 36, 37, 38, 39, 79, 80, 81, 82, 84 및 85가 있다.
화학식 IIa의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
15: 2-데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
16: 6-메틸-2-테트라데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온
18: 2-헥사데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온
상기 나열한 본 발명의 바람직한 화합물은 그 호변 이성체 뿐 아니라, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구 약물, 또는 하나 이상의 지질 기(천연 또는 합성)를 임의로 가진 유도체까지도 포함한다.
본 발명의 제3 실시 형태는 본 발명의 제1 또는 제2 실시 형태에 따른 신규 화합물 또는 유도체 중 임의의 하나 이상의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 화학식 II의 신규한 화합물, 특히 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은
방법(A) - 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 방법, 또는
방법(B) - 하기 화학식 VI의 화합물을 고리화시키는 방법, 또는
방법(C) - 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 방법, 또는
방법(D) - 예를 들어, (i) R1, R8, R9, R10및 R11중 임의의 것이 알케닐 또는 알키닐 기 또는 부를 포함하는 것인 화학식 IIa의 화합물을 상응하는 알킬기 또는 알케닐기 또는 부로 환원시키는 방법, 또는 (ii) R8, R9, R10및 R11중 하나 이상이 할로겐 원자를 나타내는 것인 화학식 IIa의 화합물을 알킬화시키는 방법에 의해, 화학식 I, II 또는 IIa의 화합물을 화학식 IIa의 다른 화합물로 전환시키는 방법
을 포함한다:
R1OH
상기 식 중,
R1및 R8내지 R11은 전술한 바와 같고,
R18은 수소 또는 C1∼C6알킬이다.
방법(A)는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 클로로포르메이트와 반응시켜실시할 수 있다. 이 방법은, 예를 들어 피리딘을 사용하는 염기성 조건 하에 실시하는 것이 바람직하다. 이 반응은 과열을 방지하기 위해 냉각시킬 수도 있다. 이어서, 생성된 카르바메이트 중간체는 과량의 클로로포르메이트와 반응시켜, 또는 고리 폐쇄를 촉진시키는 또다른 고리화 시약을 첨가하여 고리화시킨다. 적당한 고리화 시약으로는 예를 들어 메틸 클로로포르메이트, 카르보닐 디이미다졸, 아세트산 무수물, 포스겐, 염화옥살릴, 염화티오닐 또는 펩티드 결합제, 예를 들어 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC)가 있다. 고리화 시약은 포스겐, 트리포스겐 또는 염화티오닐이 바람직하다. 클로로포르메이트를 사용하여 고리화시키는 경우에는, 화학식 V의 화합물을 과량으로 사용하여 실시할 수 있다. 그러나, 생성된 알콜의 제거 용이성 및 비용을 고려하면, 저분자량의 클로로포르메이트를 사용하는 것이 바람직하다.
방법(A)에 유용한 화학식 V의 화합물은 당업계에 공지된 표준 방법, 예를 들어 톨루엔 등의 용매 중에서 상응하는 알콜 R1OH을 포스겐과 반응시켜 제조할 수도 있다. 생성물은 용매 및 휘발성 부산물을 제거함으로써 통상적인 방식으로 분리할 수도 있다.
방법(B)는, 예를 들어 방법(A)에 기재된 바와 같이 R18이 수소인 화합물 VI을 고리화 시약(예, 알킬 클로로포르메이트)의 존재 하에 반응시킴으로써 실시할 수도 있다. 대안적으로, 화합물 VI은 농축된 황산 등의 탈수제로 처리하여 고리화시킬 수도 있다.
R18이 알킬기인 화합물 VI은 화학식 IV에 상응하는 에스테르를, 예를 들어 포스겐 및 피리딘 등의 염기와 반응시켜 상응하는 이소시아네이트를 제공한 후, 알콜 R1OH로 처리하여 제조할 수도 있다. 필요에 따라, 에스테르(즉, R18이 알킬임)를 예를 들어 수성 테트라히드로푸란 또는 수성 디옥산 중에서 수산화리튬을 사용하여 상응하는 산(R18=H)으로 가수분해 시킬 수도 있다.
또한, 방법(A)는 화학식 VI의 중간체를 경유하여 진행하므로 방법(B)의 병형법이다.
방법(C)는 화학식 VII의 화합물을 염기, 예를 들어 허니그 염기(디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 알콜 R1OH과 반응시켜 실시할 수도 있다. 화학식 VII의 화합물은 상응하는 하기 화학식 IX의 무수물을 고온(예, 100℃)에서 예를 들어 옥시염화인(POCl3)과 반응시켜 제조할 수도 있다.
화학식 IX의 무수물 자체는, 예를 들어 포스겐 또는 합성 등가물을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 고리화시켜 얻을 수도 있다.
방법(D)에서, 알케닐 또는 알키닐기의 환원은 예를 들어 알콜 용매(예, 에탄올) 중의 10% 팔라듐/목탄을 사용하여 1 기압의 수소 가스 하에 촉매적 수소화를 통해 실시할 수도 있다.
방법(D)(ii)에 따른 알킬화는 고온(예, 50∼100℃)에서 HMPA 중의 테트라메틸 주석 등의 테트라알킬 주석 및 PhCH2Pd(PPh3)2Cl을 사용하여 스틸(Stille) 또는 다른 팔라듐 촉매화된 교차 결합 방법을 이용하여 실시할 수도 있다. 다른 할라이드 또는 슈도 할라이드(예, 트리플레이트)를 출발 물질로 사용할 수도 있다,
본 발명의 제4 실시 형태는, 의약에 유용한 본 발명의 제1 및 제2 실시 형태에 따른 화합물(즉, 화학식 I, II 및 IIa의 화합물)이다. 또한, 본 발명의 제1 및 제2 실시 형태의 바람직한 특징은 제4 실시 형태에도 적용된다. 본 발명의 제4 실시 형태의 추가 세부사항은 후술하는 바와 같다.
본 발명의 제5 실시 형태는 바람직한 작용 방식이 에스테르 작용기의 가수분해를 촉매하는 것인 효소의 억제에 유용한 본 발명의 제1 및/또는 제2 실시 형태에 따른 화합물에 관한 것이다. 이것에는 생체내 및 시험관내 용도와, 공업 용도 등의 다른 용도 모두가 포함된다. 그러한 효소는 물을 첨가함으로써 에스테르 작용기를 포함하는 기재의 분해를 촉매하는 것으로, 그 결과 화학 결합이 분해된다. 그러한 효소는 체내 주요 과정과 연관이 있다. 본 발명에 따른 효소는 리파아제(지방산 에스테르를 가수분해), 에스테라아제(에스테르를 가수분해) 및 포스파타아제(인산염 에스테르를 가수분해)가 있다.
효소는 리파아제가 바람직하다. 포유동물 체내의 리파아제로는 췌장 리파아제, 위 리파아제, 지단백 리파아제, 혀 리파아제, 지방 조직의 리파아제, 호르몬 민감성 리파아제, 포스포리파아제 A1, A2, B, C, D 등, 간 리파아제, 및 다른 트리아실, 디아실 및 모노아실글리세롤 리파아제가 있다. 또한, 그러한 많은 유사한 리파아제는 식물, 진균류 및 미생물에도 공지되어 있다.
또한, 에스테라아제 효소 및 포스파타아제 효소도 포함된다. 에스테라아제 효소로는 돼지간 에스테라아제, 콜레스테릴 에스테라아제, 레티닐 에스테라아제, 1-알킬-2-아세틸글리세로포스포콜린 에스테라아제, 카르복실 에스테르 히드롤라아제, 및 콜레스테롤 에스테라아제가 있다. 포스파타아제 효소로는 세린/트레오닌 포스파타아제 PP1, PP2 및 PP3, 인단백질 포스파타아제, 미오신-광-체인 포스파타아제, 단백질 포스파타아제 2C, 및 단백질 타이로신 포스파타아제가 있다,
의약에 유용한 본 발명에 따른 화합물은 주로 비만, 지방 과잉혈증, 고지혈증 및 관련 질환, 예를 들어 고혈당증(타입 II 당뇨병), 고혈압, 심혈관 질환, 발작, 위장 질환 및 위장 증상 등의 의약적 증상의 예방 및/또는 치료와 관련하여 사용된다. 본 발명의 제1 및 제2 실시 형태에 따른 화합물은 (효소가 생체 내에서 본래 그러하듯이) 바람직한 작용 방식이 에스테르 작용기의 가수분해를 촉매하는 것인 효소를 억제하는 능력을 가지고 있기 때문에, 이들 및 다른 증상에 유용하다. 또한, 본 발명은 비의약적 체중 감소, 예를 들어 미용적 체중 감소에 관한 것이며, 일반적으로 외모를 개선시키는 것이 포함된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 임의의 질환의 예방 및/또는 치료는 임의의 손상 또는 임의의 의약적 질환을 임의의 정도까지 완화시키는 임의의 효과를 의미하며, 자체적 예방 및 치료도 포함된다. 용어 "치료"라는 것은 질환, 질병, 증후군, 증상, 통증 또는 이들 중 2개 이상의 조합에 대한 임의적인 완화를 의미하는 것이다.
본 발명의 중요한 용도는 인간의 (전술한 바와 같은 모든 종류의) 체중 감소와 관련이 있음이 명백하다. 그러나, 본 발명은 지방 및 지방 유도체의 대사가 (효소가 생체 내에서 본래 그러하듯이) 바람직한 작용 방식이 에스테르 작용기의 가수분해를 촉매하는 것인 효소를 동반하는 임의의 동물에 있어서의 의약적 및 비의약적 체중 감소에 적용된다. 따라서, 본 발명은 수의학적 용도를 가지며, 애완 동물(예, 애완용 고양이 및 개) 뿐 아니라 인간 소비용 고기를 제공하는 동물에 있어서의 의약적 및 비의약적 체중 감소와 관련하여 특히 유용하다. 후자의 경우, 본 발명의 용도는 살코기 제품을 제공하기 위해 지방 함량을 줄이는 것이다.
또한, 상기 화합물은 체 지방에 저장된 독소(예, 다이옥신 및 PCB)의 수준을 저하시키는 데 유용할 수도 있다. 이론에 국한시키고자 하는 바는 아니지만, 소화되지 않고 신체를 통과하는 지방의 양이 증가하면 독소가 체내에 저장된 지방으로부터 혈내 지방으로 확산되어, 결과적으로 장 내로 확산된다.
본 발명의 제5 실시 형태는 중요한 용도를 갖는다. 이것으로는 시험 방법 및 진단 방법과, 임의의 과정 또는 임의의 제품에 있어 원치 않는 효소, 바람직하게는 리파아제의 제어 및 억제가 있다. 바람직하게는 리파아제를 수반하는 과정 또는 제품으로는, 농작물(예, 오일시드)의 가공, 생명 공학 공정으로부터 효소의 회수 및 분리(예, 미생물의 분해 수반), 미정제 오일(특히, 오일 및 플라스틱)의 제조 및 추출, 트리글리세라이드 또는 다른 지방의 공업적 제조, 계면활성제, 비누 또는 세제를 포함하는 건강관리 제품(예, 목욕 오일, 크림)의 제조, 리포좀의 제조 및 가공(예, 건강관리 제품, 진단 및 유전자 세라피), 공업 폐기물의 처리(예, 종이 유출물 처리), 및 지방을 포함하는 식품의 분해 방지(예, 초콜렛 가공)이 있다. 따라서, 본 발명은 이들 제품 및 공정, 예를 들어 본 발명의 제1 실시 형태에 따른 화합물을 포함하는 식품, 특히 케익, 비스켓, 패스트리 제품 등 및 초콜렛 제품 등의 고지방 식품에 관한 것이기도 하다. (효소가 생체 내에서 본래 그러하듯이) 바람직한 작용 방식이 에스테르 작용기의 가수분해를 촉매하는 것인 효소를 포함하는 본 발명의 제5 실시 형태의 바람직한 특징은 본 발명의 이전의 실시 형태에서 거론한 바와 같다.
본 발명의 제6 실시 형태는 본 발명의 제1 또는 제2 실시 형태에 따른 신규 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 적당한 담체 및/또는 희석제는 당업계에 공지되어 있으며, 이것으로는 약학 용도의 전분, 만니톨, 락토오즈, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로즈, 글루코즈, 수크로즈, (또는 다른 당), 탄산마그네슘, 젤라틴, 오일, 알콜, 세제, 유화제 또는 물(바람직하게는 살균수)이 있다. 상기 조성물은 조성물의 혼합 제제이거나, 또는 자동, 별도 또는 순차적 이용(예, 투여)을 위한 조합 제제일 수도 있다.
전술한 징후에 유용한 본 발명에 따른 화합물은 임의의 통상적인 방법, 예를 들어 경구(예, 흡입), 비경구, 점막(예, 협측, 설하, 비강), 직장 또는 경피 투여 및 이에 상응하게 적합한 조성물로 투여할 수도 있다,
경구 투여시, 화합물은 액체 또는 고체, 예를 들어 용액, 시럽, 현탁액 또는 에멀젼, 정제, 캡슐 및 로진즈 형태로 제형화할 수 있다,
액체 제제는 통상 적당한 수성 또는 비수성 액상 담체(들), 예를 들어 물, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중의 화합물 또는 생리학적 허용 염으로 된 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 또한, 액체 제제는 현탁화제, 방부제, 향료 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
정제 형태의 조성물은 고형 제제를 제조하는 데 통상 사용되는 임의의 적당한 약학 담체(들)를 사용하여 제조할 수 있다. 그러한 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 전분, 락토오즈, 수크로즈 및 미정질 셀룰로즈가 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 과정을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 분말, 과립 또는 펠릿은 표준 담체를 사용하여 제조한 후 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킬 수 있고, 대안적으로 분산액 또는 현탁액을 임의의 적당한 약학적 담체(들), 예를 들어 수성 검, 셀룰로즈, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조한 후, 이 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킬 수 있다.
경구 투여용 조성물은, 예를 들어 정제 또는 캡슐 상의 제제의 외부 코팅에 의해, 활성 성분이 소화관을 통과함에 따라 분해되지 않고 보호되도록 고안할 수도 있다.
통상의 비경구 조성물은 무균 수성 또는 비수성 담체 또는 비경구적 허용 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름 중의 화합물 또는 생리학적으로 허용 가능한 염의 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 대안적으로, 상기 용액은 동결시킨 후, 투여 직전에 적당한 용매로 재구성할 수 있다.
비강 또는 경구 투여용 조성물은 에어로졸, 점액(點液), 겔 및 파우더로 용이하게 제형화할 수도 있다. 에어로졸 제제는 통상 생리학적 허용의 수성 또는 비수성 용매 중의 활성 물질로 된 용액 또는 미세한 현탁액을 포함하고, 대개 밀봉된 용기 내에 무균 형태로 단일 또는 다수 투여량으로 제공한다. 상기 용기는 분무 장치와 함께 사용할 수 있는 카트리지 또는 리필 형태를 취할 수 있다, 대안적으로, 밀봉된 용기는, 용기의 내용물이 배출된 후 폐기시키도록 되어 있는, 측량 밸브가 설치된 단일 투여 비강 흡입기 또는 에어로졸 분배기 등의 단일 분배 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우, 이것은 약학적으로 허용 가능한 추진제를 함유한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기 형태를 가질 수도 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물로는 정제, 로진즈 및 정제(pastilles)가 있으며, 여기서 활성 성분은 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린 등의 담체와 함께 배합된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 좌약(코코아 버터 등의 통상의 좌약 기제를 함유), 패서리, 질내 정제, 포옴 또는 관장제의 형태가 용이하다.
경피 투여에 적합한 조성물로는 연고, 겔, 패치, 및 분말 주사제를 비롯한 주사제가 있다.
상기 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플 등의 단위 투여 형태인 것이 용이하다.
본 발명의 제6 실시 형태의 조성물은 비만, 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료, 다른 의약적 체중 감소 및 비의약적 관련 체중 감소에 유용하다. 본 발명의 이 실시 형태의 바람직한 특징은 본 발명의 제1 내지 제5 실시 형태에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제7 실시 형태는 본 발명의 제6 실시 형태에 따른 조성물의 제조 방법을 제공한다. 제조 과정은, 당업계에 공지된 표준 기술을 통해 수행할 수 있으며, 본 발명의 제1 또는 제2 실시 형태에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 혼합하는 과정을 포함한다. 상기 조성물은 정제, 액체, 캡슐 및 분말을 비롯한 임의의 형태, 또는 식품(예, 기능성 식품) 형태일 수 있다. 후자의 경우, 식품 자체가 약학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수도 있다.
본 발명의 제8 실시 형태는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 제1 또는 제2 실시 형태에 따른 화합물을 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제(본 발명의 제6 실시 형태에서와 같이)와 함께 투여하는 단계를 포함한다, 비만 관련 질환으로는 지방 과잉혈증, 고지혈증, 고혈당증, 고혈압, 심혈관 질환, 발작, 위장 질환 및 위장 증상이 있다. 상기 화합물 또는 조성물은 상기 증상, 질환 또는 질병의 증상을 예방하고/하거나 치료하기에 충분한 양으로 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 모든 실시 형태의 경우, 특히 의약적 실시 형태의 경우, 화합물 또는 조성물의 투여는 주치의가 궁극적으로 결정하고, 인자(예, 사용 화합물,동물 유형, 연령, 체중, 증상의 심각도, 투여 방법, 유해 반응 및/또는 다른 금기)를 고려하는 투여 처방을 갖는다. 구체적으로 한정된 투여량 범위는 환자의 진행 및 회복을 전체적으로 관찰하면서 표준 설계의 임상 실험에 의해 결정할 수 있다. 그러한 실험에서는, 동물에서의 최대 허용적 투여량의 낮은 퍼센테이지를 인간에서의 출발 투여량으로 사용하는 점증적 투여 형태를 이용할 수도 있다,
본 발명의 생리학적으로 허용 가능한 화합물은 대개 화학식 I의 화합물 또는 유리 염기 형태로 계산된 그 생리학적 허용 염을, 예를 들어 경구 투여시 1 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 30 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 10 mg 내지 250 mg, 또는 정맥, 피하 또는 근육내 투여시 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 50 mg, 예를 들어 1 mg 내지 25 mg의 일일 투여 처방(성인 환자의 경우)으로 투여하며, 상기 화합물은 1일 1회 내지 4회 투여한다. 상기 화합물은 연속 치료 기간 동안, 예를 들어 1 주일 이상동안 투여하는 것이 적당하다.
본 발명의 제9 실시 형태는 주어진 체중을 유지시키거나, 또는 미용적 체중 감소를 위한 미용(비치료적) 방법을 제공하는데, 이 방법은, 본 발명의 제1 또는 제2 실시 형태에 따른 화합물을 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제(본 발명의 제6 실시 형태에서와 같이)와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 상기 화합물 또는 조성물은 주어진 체중을 유지시키거나 또는 미용적 체중 감소를 위해 충분한 양으로 그것을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제8 및 제9 실시 형태는 인간 및 다른 동물, 특히 애완용 동물(예, 개 및 고양이)과, 소, 돼지 및 양(연령은 무관)과 같이 인간 소비용 고기를 제공하는 다른 동물에게 적용할 수 있는 방법에 관한 것이다.
이하에서는 실시예를 참고하여 본 발명을 설명하기로 할 것이며, 이 실시예에 의해 본 발명이 국한되는 것은 아니다.
생물학적 시험 방법 및 결과
시험 화합물
이하의 시험에 사용된 벤족사지논 화합물은 전술한 표 1 내지 표 7에 제시한 참고 번호로 표시한다.
퀴닌 디이민 염료 비색 분석을 이용한 리파아제 활성의 측정
췌장 리파아제에 대한 선택된 화합물의 억제 활성은 시그마 리미티드(리파아제-PS(상표명), 카탈로그 번호 805-A)에서 입수한 이하의 분석법으로 측정하였다.
췌장 리파아제 및 모노글리세라이드 리파아제의 작용으로부터 방출된 글리세롤은 산화되어 H2O2를 방출한다. 이어서, 퍼옥시다아제 반응 단계에 의해 퀴닌 염료가 형성되는데, 이것은 550 nm의 파장에서 광을 흡수하고 색상은 핑크이다.
억제제
개개의 시험 화합물을 10 mM의 DMS(디메틸 설폭시드)에 용해시켰다. DMSO는 화합물이 수불용성인 점과 관련한 문제점을 해소하기 위해 사용하였다. 개별 화합물의 경우, 일정 범위의 억제제 농도를 사용하여 로그-투여량 반응 곡선으로부터 억제 활성을 측정하여 IC50(리파아제의 활성이 최대의 1/2까지 억제되는 농도)를 계산하였다.
결과
급속 방법을 제공하는 퀴닌 디이민 염료 비색 분석법으로 일정 범위의 화합물을 분석하여 리파아제 억제 활성을 측정하였다. 시험 화합물 중 비색 반응을 방해한 것은 아무것도 없었는데, 다시 말하면 이들은 거짓의 포지티브 결과를 제공하지는 않았다.
시험한 벤족사지논 화합물에 대한 억제 활성 범위를 관찰하였으며, 이는 이들 화합물이 인간의 췌장 리파아제의 억제제임을 지시해준다. 화합물 9, 11∼16, 18∼22, 23, 24∼39, 77, 78, 79∼82, 84 및 85는 IC50≤100 nM이었다.
NaOH 역가법을 이용한 리파아제 효소 활성의 측정
파스콰이어 등의 문헌 [1996, Vol 7,Nutritional Biochemistry, 293-302]에기재된 분석법으로 췌장 리파아제에 대한 선택된 화합물의 억제 활성을 측정하였다.
일정 범위의 억제제 농도를 사용하여 로그 투여량/반응 곡선을 작성하였다.
결과
NaOH 역가 분석법으로 선택된 벤족사지논 화합물을 시험하였다. 이 분석법에서는, 지질 미셀을 함유하는 시스템에 있어 돼지의 췌장 리파아제 활성을 기록한다. 따라서, 이들 조건은 위장관 내에서 접하게 되는 조건과 유사하다.
이 측정법에서는, 시험한 벤족사지논 화합물에 대한 억제 활성 범위를 관찰하였으며, 이는 이들 화합물이 돼지 췌장 리파아제의 억제제임을 지시해준다. 화합물 1, 2, 4, 6∼9, 11∼16, 18, 22∼25, 27∼36, 37∼39, 78, 82, 84 및 85는 IC50≤1 μM이었다.
상기 결과는, 다수의 선택된 벤족사지논이 지방 분해 억제제라는 점과, 이들 화합물이 비만 치료에 특히 적합할 수 있다는 점을 입증해준다,
트립신 활성의 측정
돼지의 트립신(뵈링거 제공)을 2 mM의 CaCl2를 함유하는 100 mM의 MOPS(3-[N-모르폴리노]프로판설폰산)(pH 7.3)에 1 mg/ml의 농도로 용해시켰다. 사용 전에, 상기 효소를 500배로 희석하여 최종 농도를 2 ㎍/ml로 제공하였다.
선택된 화합물을 -20℃ 하에 DMSO(디메틸설폭시드)에 용해된 5 mM 원액으로 저장하였다. 분석을 위해, 분획을 결빙시키고, 2 mM의 CaCl2를 함유하는 100 mM의MOPS(pH 7.3) 중의 연속 희석물(x100, x200, x1,000, x2,000, x10,000, x20,000 및 x100,000)을 제조하였다. 기질 Bz-Phe-Val-Arg-pNa(벤조일-페닐알라닐-발릴-아르기닌-p-니트로아닐리드)을 DMSO에 용해시켜 10 mM 용액을 제공하였다. 사용 직전에, 기질을 2 M CaCl2을 함유하는 100 mM의 MOPS에 0.3 mM(30 ㎕/ml)로 희석하였다.
분석은 96웰의 ELISA 플레이트에서 3회씩 실시하였다. 10 ㎕의 2 ㎍/ml 트립신, 26 ㎕의 희석된 억제제 및 190 ㎕의 기질을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 상기 플레이트를 바이오라드 벤취마크 마이크로플레이트 리더에서 37℃ 하에 항온 처리하였다. p-니트로아닐린의 방출율은 10분에 걸쳐 405 nM에서 측정하여, 억제제를 함유하지 않은 효소의 것과 비교하였다,
키모트립신 활성의 측정
소의 키모트립신(시그마 타입 11 카탈로그 번호 C4129)을 pH 7.8의 100 mM 트리스에 1 mg/ml의 농도로 용해시켰다. 사용 직전에, 상기 효소를 동일한 완충제를 사용하여 20배로 희석하였다.
선택된 화합물은 보통 -20℃ 하에 DMSO(디메틸설폭시드)에 용해된 5 mM 원액으로 저장하였다. 분석을 위해, 분획을 결빙시키고, 100 mM의 트리스(pH 7.8) 중의 연속 희석물(x20, x100, x200, x1,000, x2,000, x10,000, x20,000 및 x100,000)을 제조하였다. 기질 H-Ala-Ala-Phe-p-니트로아닐리드(H-알라닐-알라닐-페닐알라닌-p-니트로아닐리드)(바켐 카탈로그 번호 L-1095)를 DMSO에 용해시켜 10 mM 원액을 제공하고, 사용할 때까지 4℃에서 저장하였다. 사용 직전에, 기질을 0.3 mM(30 ㎕/ml)의 최종 농도로 희석하였다.
측정은 96웰의 ELISA 플레이트에서 3회씩 실시하였다. 10 ㎕의 50 ㎍/ml 키모트립신, 50 ㎕의 희석된 억제제 및 190 ㎕의 기질을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 상기 플레이트를 바이오라드 벤취마크 마이크로플레이트 리더에서 37℃ 하에 항온 처리하였다. p-니트로아닐린의 방출율은 10분에 걸쳐 405 nM에서 측정하여, 억제제를 함유하지 않은 효소의 것과 비교하였다,
결과
화합물 18의 인간 췌장 리파아제, 트립신 및 키모트립신에 대한 선택성을 전술한 분석법으로 측정하였다. 리파아제에 대한 화합물 18의 억제 활성은 퀴닌 디이민 염료 비색 분석법으로 측정하였다,
화합물 18은 500 nM에서 췌장 리파아제 활성의 98.7%를, 그러나 트립신 활성은 4%만을, 그리고 키모트립신 활성은 12.5%를 억제하였다. 따라서, 화합물 18은 상당히 선택적인 리파아제 억제제이다.
마우스 모델 분석
화합물 18은 아이슬러 등의 문헌 [British Journal of Nutrition, 1995, 73:851-862]에 기재된 바와 같이 마우스 모델에서 분석한 결과, 잠재적 리파아제 억제제인 것으로 밝혀졌다.
중간체의 합성
4-치환된 안트라닐산의 합성
실시예: 4-옥틸 안트라닐산(4-옥틸-2-아미노벤조산)
L.A. 파퀘 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 99, 3734(1981)]에 근거한 방법
황산(20 ml) 중의 1-브로모-4-옥틸벤젠(9.9 g, 36 mmol) 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 여기에 질산(1.44 ml, 36 mmol)을 첨가하고, 빙조를 제거한 후, 혼합물을 20분동안 실온에서 교반하였다. 20분 동안 계속 더 교반하면서 추가분의 질산을 첨가하였다(0.07 ml, 1.75 mmol). 이 혼합물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물은 포화된 수성 탄산칼륨, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(1% EtOAc/헥산)로 정제하여 원치않는(주요) 영역 이성체를 제거하여, 황색 오일로서 원하는 물질을 제공하였다(1.7 g, 5.4 mmol).
기질(1.7 g, 5.4 mmol), 시안화구리(I)(0.533 g, 5.9 mmol) 및 피리딘(20 ml)을 2 일 동안 150℃에서 환류시켰다. 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(10% 내지 20%의 EtOAc/헥산)로 정제하여, 원하는 물질을 갈색 오일로서 얻었다(739 mg, 2.8 mmol).
기질(694 mg, 2.7 mmol)을 물(2 ml), AcOH(1 ml)과 황산(1 ml)의 혼합물 중에서 150℃ 하에 2 일동안 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 2회 세정하고 건조시킨 후(Na2SO4), 농축시켜 원하는 물질을 제공하였다(744 mg, 2.7 mmol).
출발 물질(744 mg, 2.7 mmol)을 에탄올(10 ml)에 용해시킨 후, 여기에 에탄올(4 ml) 중의 10% 팔라듐/목탄(40 mg) 슬러리를 첨가하였다. 상기 플라스크를 질소와 수소(1 기압)로 순차적으로 세정한 후, 밤새 계속 교반하였다. 추가분의 촉매(5 mg 및 25 mg)를 첨가하고, 24시간 후에 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 철저히 세정하였다. 이어서, 농축시켜, 추가 정제없이 사용하기에 충분한 순도를 가진 안트라닐산(597 mg, 2.4 mmol)을 제공하였다; δH(400 MHz, CDCl3) 0.79-0.81(3H,m.Me), 1.12-1.36(10H, m, 5 x CH2), 1.52(2H, br.s, ArCH2CH2), 2.45(2H, br.s, ArCH2), 6.42(2H, br.s, 2 x ArH), 7.74(1H, br.s, ArH); m/z(ES+) 250(MH+).
5-치환된 안트라닐산의 합성
실시예: 5-옥틸 안트라닐산
B.R. 베이커 등의 문헌[J. Org. Chem 17, 141(1952)]에 근거한 방법
클로랄 히드레이트(3.97 g, 24 mmol)를 물(50 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 무수 황산나트륨(5.5 g, 39 mmol), 4-옥틸아닐린(5 ml, 22 mmol), 물(15 ml), 농축된 염산(2.3 ml) 및 히드록실아민 염산염의 수용액(22 ml 중의 4.5 g, 65 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이 이종 혼합물을 2 시간동안 95℃로 가열한 후 다시 1 시간동안 110℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 갈색 침전물을 여과하여 물로 세정하였다. 이것을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조시킨 후(MgSO4) 농축시켜 5.6 g의 미정제 물질을 제공하였는데, 이것은 실리카(20% EtOAc/헥산) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 물질을 제공하였다(2 g, 7.2 mmol).
옥심(1.8 g, 6.5 mmol)을 농축된 황산(13 ml)과 물(1 ml)의 혼합물에 60℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여, 세정물이 중성이 될때까지 포화된 수성 중탄산나트륨 및 물로 세정하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 적색 고형물로서 이사틴(1.5 g, 5.8 mmol)을 얻었으며, 이것은 추가 정제없이 사용하였다.
이사틴(1.5 g, 5.8 mmol)과 1.5 M의 수산화나트륨(13 ml)의 혼합물을 50℃로 가온하였다. 열을 제거하고, 35%의 수성 과산화수소(1.5 ml) 용액을 온도가 50∼55℃로 유지될 정도의 속도로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 농축된 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켜 생성물을 침전화시켰다. 액체를 경사 분리하고, 고형물은 물로 세정하였다. 고형물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 유기상은 염수로 세정하여 건조시킨 후(MgSO4) 농축시켜 안트라닐산(1.4 g, 5.6 mmol)을 제공하였다. 추가의 정제는 필요치 않았다; δH(400 MHz, CDCl3) 0.81(3H, t. J6.6, Me), 1.20-1.23(10H, m, 5 x CH2), 1.49(2H, br.s, ArCH2CH2), 2.41-2.44(2H, m, ArCH2), 6.55(1H, d, J8.3, ArH), 7.09(1H, d, H8.3, ArH), 7.65(1H, s, ArH); m/z(ES+) 250(MH+)
아릴 클로로포르메이트의 제조
실시예: 4-페녹시페닐클로로포르메이트
4-페녹시페놀(1.68 g, 9 mmol), 1,4-디메틸이미다졸리딘-2-온(0.051 ml, 0.45 mmol) 및 포스겐 용액(톨루엔 중의 20% 용액 4.5 ml, 9 mmol)을 30 분 동안 40℃로 가열하였다. 이어서, 온도를 80℃로 상승시키고, 5개의 추가분의 포스겐 용액(각각 2.25 ml, 4.5 mmol)을 30분 간격으로 첨가하였다. 최종 첨가 30분 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 방치하였다. 분획을 MeOH/피리딘에 첨가하여 안정한 메틸 카르바메이트를 형성하였으며, tlc(10% EtOAc/헥산) 결과 출발물질이 거의 완전히 사라졌다. 상기 클로로포르메이트 용액은 이하 실시예 4에 기재된 방법을 이용하여 화합물 29의 제조 시에 직접 사용하였다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 합성
실시예 1
6-메틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온(참고 번호 11)
피리딘(10 ml) 중의 2-아미노-5-메틸벤조산(302 mg, 2 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 옥틸 클로로포르메이트(1.15 ml, 6 mmol)로 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후 4 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 피리딘을 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트(50 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 1 M HCl(10 ml) 및 염수(5 ㎖)로 세정하고 건조시킨 후(MgSO4), 진공 하에 용매를 제거하여 흐린 오렌지색의 유성 고형물을 제공하였다. 헥산으로 재결정화하여, 회백색 고형물로서 원하는 생성물을 얻었다(144 mg, 25%); δH(400 MHz, DMSO-d6) 0.68(3H, t, J7, CH2CH3), 1.26-1.40(10H, m, 5 x CH2), 1.73(2H, tt, J, J'7, OCH2CH2), 2.35(3H, s, CH3), 4.35(2H, t, J7, OCH2), 7.34(1H, d, J8, Ph), 7.65(1H, d, J8, Ph), 7.83(1H, s, Ph); m/z(ES+) 290(MH+)
실시예 2
6-메틸-2-페녹시-4H-3,1-벤족사진-4-온(참고 번호 8)
피리딘(10 ml) 중의 2-아미노-5-메틸벤조산(1.0 g, 6.6 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 페닐 클로로포르메이트(3.3 ml, 26 mmol)로 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 피리딘을 제거하였다. 잔류물은 물(20 ml)로 세정하여 진공 하에 건조시켰다. 톨루엔으로 재결정화하여, 흐린 갈색 고형물로서 원하는 생성물을 얻었다(692 mg, 41%); δH(400 MHz, DMSO-d6) 2.40(3H, s, CH3), 7.33-7.45(3H, m, Ph), 7.48-7.55(3H, m, Ph),7.63(1H, d, J8, Ph), 7.89(1H, s, Ph-H5); m/z(ES+) 254(MH+)
실시예 3
2-프로폭시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온(참고 번호 9)
피리딘(10 ml) 중의 2-아미노-5-메틸벤조산(1.0 g, 6.6 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 페닐 클로로포르메이트(3.0 ml, 26 mmol)로 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후 4 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 피리딘을 제거하였다. 잔류물은 물(25 ml)로 세정하고 진공 하에 건조시켜 회백색 고형물로서 원하는 생성물을 얻었다(0.96 g, 66%); δH(400 MHz, DMSO-d6) 1.03(3H, t, J7, CH2CH3), 1.82(2H, tq, H,H'7, CH2CH3), 2.46(3H, s, CH3), 4.42(2H, t, J7, OCH2), 7.40(1H, d, J8, Ph), 7.71(1H, d, J8, Ph), 7.89(1H, s, Ph); m/z(ES+) 219(MH+)
실시예 4
2-헥사데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온(참고 번호 18)
제조 1
단계 1:
1-헥사데칸올(0.78 g, 3.2 mmol, 1 당량)을 질소 하에 최소량의 THF에 용해시켰다. 여기에 톨루엔(2.34 ml, 5 mmol, 1.5 당량) 중의 20% 포스겐 용액을 첨가하였다. 45분 후, 유사량의 제2 포스겐 용액을 첨가하였다. 다시 45 분 후, 장치를 질소로 세정(배출시 5M 수산화나트륨으로 세정)하여 과량의 포스겐을 제거하였다.
단계 2:
2-아미노-5-메틸벤조산(100 mg, 0.64 mmol, 0.2 당량)을 피리딘(10 ml)에 용해시켰다. 클로로포르메이트 용액을 주사기를 통해 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, 10% 수성 구연산(100 ml x 2), 포화된 중탄산나트륨 용액(100 ml x 2), 물(100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 세정하였다. 유기상은 건조시키고(MgSO4) 진공 하에 농축시켰다.
잔류물은 1:5:94의 디이소프로필에틸아민/에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고형물을 얻었다(40 mg, 15%); δH(400 MHz, CDCl3) 0.87(3H, t, J6.8, CH2CH3), 1.24-1.45(26H, m, 13 x CH2), 1.75-1.83(2H, m, OCH2CH2), 2.41(3H, s, ArCH3), 4.41(2H, t, J6.7, OCH2), 7.30(1H, d, J8, ArH), 7.51(1H, dd, J8.5, 2.0, ArH), 7.90(1H, d, J1.1, ArH); m/z(ES+) 402(MH+); MPt. 72∼73℃.
박층 크로마토그램(용매 1% 디이소프로필아민/5% 에틸 아세테이트/94% 헥산)을 에탄올 중에서 UV와 포스포몰리브딘산으로 가시화하였다(Rf(화합물 18) = 0.6).
제조 2
단계 1:
1-헥사데칸올(5.01 g, 20.6 mmol, 1 당량)을 질소 하에 THF에 용해시키고, 톨루엔(29 ml, 62.5 mmol, 3 당량) 중의 20% 포스겐 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 장치를 질소로 세정(배출시 5M 수산화나트륨으로 세정)하여 과량의 포스겐을 제거하였다.
단계 2:
2-아미노-5-메틸벤조산(2.71 g, 17.9 mmol, 0.87 당량)을 피리딘(24 ml)에용해시키고, 상기 제조한 클로로포르메이트 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1.75 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트(13.6 ml, 176 mmol, 8.5 당량)를 서서히 첨가한 후, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 물(15 ml) 및 10% 수성 구연산(20 ml)으로 세정하였다. 수성상은 합하여 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 유기상은 합하여 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세정한 후, 농축시켜 고형물을 얻었다. 이것을 펜탄(5 ml)에 슬러리화하고, 여과한 후, 아세토니트릴(5 ml)에 슬러리화한 후, 여과하고, 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 1.5% 디이소프로필에틸아민)를 통해 정제함으로써 백색 고형물을 얻었다(2.51 g, 31%). δH(400 MHz, CDCl3) 0.87(3H, t, J6.8, CH2CH3), 1.24-1.45(26H, m, 13 x CH2), 1.75-1.83(2H, m, OCH2CH2), 2.41(3H, s, ArCH3), 4.41(2H, t, J6.7, OCH2), 7.30(1H, d, J8.3, ArH), 7.51(1H, dd, J8.5, 2.0, ArH), 7.90(1H, d, J1.1, ArH); m/z(ES+) 402(MH+); MPt. 72∼73℃.
실시예 5
표 1 내지 표 7에 열거한 나머지 화합물들은 상기 실시예 1 내지 4에서와 유사한 방식으로 제조할 수도 있고, 특히 이하의 화합물들은 지시한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
화합물 번호 출발 물질 1 출발 물질 2
4 2-아미노벤조산 4-메틸페닐 클로로포르메이트
5 2-아미노벤조산 4-클로로페닐 클로로포르메이트
8 2-아미노-5-메틸벤조산 페닐 클로로포르메이트
10 2-아미노벤조산 2-에틸헥실 클로로포르메이트
11 2-아미노-5-메틸벤조산 옥틸 클로로포르메이트
12 2-아미노-5-메틸벤조산 헥실 클로로포르메이트
13 2-아미노-5-메틸벤조산 2-에틸헥실 클로로포르메이트
14 2-아미노-5-에틸벤조산 헥실 클로로포르메이트
15 2-아미노-5-메틸벤조산 데칸올
16 2-아미노-5-메틸벤조산 1-테트라데칸올
17 2-아미노-5-메틸벤조산 1-펜타데칸올
19 2-아미노-5-메틸벤조산 1-헵타데칸올
20 2-아미노-5-메틸벤조산 1-옥타데칸올
21 4-에틸-2-아미노벤조산 헥실 클로로포르메이트
22 5-메틸-2-아미노벤조산 3,7-디메틸옥탄-1-올
23 5-메틸-2-아미노벤조산 2-(2-헥실옥시에톡시)에탄올
24 5-메틸-2-아미노벤조산 Z-9-옥타데켄-1-올
25 5-메틸-2-아미노벤조산 10-페닐데칸-1-올
26 4-에틸-2-아미노벤조산 옥틸 클로로포르메이트
27 2-아미노벤조산 옥틸 클로로포르메이트
28 5-메톡시-2-아미노벤조산 옥틸 클로로포르메이트
29 5-메틸-2-아미노벤조산 4-페녹시페놀
30 2-아미노벤조산 헥실 클로로포르메이트
31 2-아미노벤조산 1-도데칸올
32 5-요오도-2-아미노벤조산 옥틸 클로로포르메이트
33 4-부틸-2-아미노벤조산 옥틸 클로로포르메이트
34 5-메틸-2-아미노벤조산 8-페닐옥탄-1-올
35 5-메틸-2-아미노벤조산 4-페닐부탄-1-올
36 5-메틸-2-아미노벤조산 12-페닐도데칸-1-올
37 5-메틸-2-아미노벤조산 Z-11-옥타데켄-1-올
38 5-메틸-2-아미노벤조산 11-옥타데신-1-올
39 5-메틸-2-아미노벤조산 10-(2-티에닐)데칸-1-올
78 6-메틸-2-아미노벤조산 옥틸 클로로포르메이트
79 4-옥틸-2-아미노벤조산 옥틸 클로로포르메이트
80 5-옥틸-2-아미노벤조산 옥틸 클로로포르메이트
81 5-메틸-2-아미노벤조산 5-클로로펜탄-1-올
82 2-아미노-5-메틸벤조산 1,16-헥사데칸디올
83 3,5-디메틸-2-아미노벤조산 옥틸 클로로포르메이트
84 2-아미노-5-메틸벤조산 6-페녹시헥산-1-올
85 2-아미노-5-메틸벤조산 6-(4-페녹시페녹시)헥산-1-올
전술한 설명은 본 발명을 실시하는 데 사용할 수 있는 구체적 화합물, 조성물, 방법 및 용도를 상술한 것이다. 그러나, 당업자들은 본 명세서에 포함되는 본 발명의 대안적 실시 형태를 지향하는 대안적인 확실한 방법을 이용하는 방법을 알 것이다.

Claims (33)

  1. 바람직한 작용 방식이 에스테르 작용기의 가수분해를 촉매하는 것인 효소의 억제를 필요로 하는 증상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어 하기 화학식 I을 포함하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의 용도:
    화학식 I
    상기 식 중,
    A는 6원의 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고,
    R1은 분지형 또는 비분지형 알킬(하나 이상의 산소 원자에 의해 임의로 차단됨), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 환원된 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 환원된 아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬, 또는 전술한 기들 중 임의의 것의 치환된 유도체로서, 이때 치환기는 할로겐, 알킬, 할로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 시아노, 니트로, -C(O)R4, -CO2R5, -SOR4, -SO2R4, -NR6R7, -OR6, -SR6, -C(O)CX1X2NR6R7, -C(O)N(OH)R6, -C(O)NR5R4, -NR6C(O)R4, -CR6(NH2)CO2R6, -NHCX1X2CO2R6, -N(OH)C(O)NR6R7, -N(OH)C(O)R4, -NHC(O)NR6R7, -C(O)NHNR6R7, -C(O)N(OR5)R6, 또는 지질 또는 스테로이드(천연 또는 합성) 중에서 각각 선택된 하나 이상이고, 단 R1중의 임의의 헤테로 원자 치환기는 2개 이상의 탄소 원자(바람직하게는 포화된 것)에 의해 환외(環外) 산소원자로부터 분리되어야 하며,
    R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬, -OR6, -NHCX1X2CO2R6또는 -NR6R7이고,
    R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴알킬이며,
    R6및 R7은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬 또는 -(CH2)n(OR5)m이고, 이때 n은 1 내지 12, 바람직하게는 2 내지 10이며, m은 1 내지 3이고, R5은 가장 바람직하게는 C2∼C10알킬이며,
    X1및 X2는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 I이 하기 화학식 II의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그인 용도:
    화학식 II
    상기 식 중,
    R1, R4, R5, R6, R7, X1및 X2는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
    R8, R9, R10, R11은 각각 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 또는 상기 정의한 R1기이거나, 또는
    R12Q 기 (식 중, Q는 O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO2, 또는 SO2NH2이고, R12는 수소 또는 상기 정의한 R1기임)이거나, 또는
    R1R2N 기(식 중, R1은 상기 정의한 바와 같고, R2는 수소 또는 R1임)이고, 단 R1및/또는 R2중의 임의의 헤테로원자 치환기는 2개 이상의 탄소원자(바람직하게는 포화된 것)에 의해 방향족 헤테로원자 치환기로부터 분리되어야 한다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서, R1이 25개 이하의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 또는 아릴 아릴기로서, 이때 상기 알킬부는 25개 이하의 탄소원자를 가지고, 아릴 알킬기 또는 아릴 아릴기는 스페이서에 의해 분리될 수 있으며, 스페이서는 에스테르, 아미드, O, CH2또는 케톤 중 하나 이상일 수 있고,
    R8은 수소 또는 불소이며,
    R9는 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 저급 알킬, 3개 내지 10개의 탄소원자를 가진 시클릭 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이고,
    R10은 수소, 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 저급 알킬, 3 내지 10개의 탄소원자를 가진 시클릭 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이며,
    R11은 수소, 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 저급 알킬 또는 할로겐인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 증상은 비만, 지방 과잉혈증, 고지혈증, 고혈당증(타입 II 당뇨병), 고혈압, 심혈관 질환, 발작, 위장 질환 및 위장 증상 중에서 선택되는 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 의약이 체지방 내 독소의 수준을 감소시키기 위한 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약이 인체에 투여하기 위한 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 의약이 동물에 투여하기 위한 것인 용도.
  8. 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그:
    화학식 IIa
    상기 식 중,
    R1a는
    (i) C3∼C6시클로알킬, C3∼C6시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13, -SR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13, 할로겐, 시아노 및 니트로 중에서 각각 선택된 하나 이상에 의해 임의로 치환되고/되거나 하나 이상의 산소 원자에 의해 임의로 차단된 C10∼C30분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬로서, 단 R1중의 임의의 헤테로 원자는 2개 이상의 탄소원자(바람직하게는 포화된 것)에 의해 환외 산소 원자(또는 임의의 다른 헤테로 원자)로부터 분리되어야 하거나,
    (ii) C2∼C25알케닐, C2∼C25알키닐, C3∼C6시클로알케닐, 아릴-C2∼C25알케닐, 헤테로아릴-C2∼C25알케닐, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴-C1∼C25알킬 또는 전술한 기들 중 임의의 것의 치환된 유도체로서, 상기 치환기들은 C1∼C6알킬, 할로 치환된 C1∼C6알킬, 아릴, 아릴-C1∼C6알킬, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴-C1∼C6알킬, C1∼C6알콕시, 아릴-C1∼C6알콕시, -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13, -SR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13,할로겐, 시아노 및 니트로 중에서 각각 선택된 하나 이상으로서, 단 R1중의 임의의 헤테로 원자는 2개 이상의 탄소원자(바람직하게는 포화된 것)에 의해 환외 산소 원자(또는 임의의 다른 헤테로 원자)로부터 분리되어야 하거나,
    (iii) 하나 이상의 산소원자에 의해 차단되고, C3∼C6시클로알킬, C3∼C6시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13, -SR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13, 할로겐, 시아노 및 니트로 중에서 각각 선택된 하나 이상에 의해 임의로 치환된 C1∼C9알킬기로서, 단 R1중의 임의의 헤테로 원자는 2개 이상의 탄소원자(바람직하게는 포화된 것)에 의해 환외 산소 원자(또는 임의의 다른 헤테로 원자)로부터 분리되어야 하거나, 또는
    (iv) -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13, -SR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13, 테트라히드로나프틸, 피리딜, 피롤릴, 피페리디닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 비시클릭 아릴, 비시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 환원된 헤테로아릴, 이미다졸릴 이외의 모노시클릭 헤테로아릴 중에서 선택된 기에 의해 치환된 C1∼C9알킬기이거나,
    (v) OR17, -COR13, -CO2R13, SOR13, SO2R13, CONR13R14, NR14C(O)R13, 할로치환된C1∼C6알킬, 아릴, 아릴C1∼C6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1∼C6알킬 중에서 선택된 기에 의해 치환된 페닐기이거나, 또는
    (vi) OR17, -COR13, -CO2R13, SOR13, SO2R13, CONR13R14, NR14C(O)R13, 할로치환된 C1∼C6알킬, 아릴, 아릴C1∼C6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1∼C6알킬 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 비시클릭 아릴, 비시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 비시클릭 환원된 헤테로아릴, 또는 이미다졸릴 이외의 모노시클릭 헤테로아릴기로서,
    상기 R13및 R14는 각각 수소, C1∼C10알킬, C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C3∼C6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1∼C10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1∼C10알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴, C1∼C10알킬이고, R17은 수소 또는 C2∼C10알케닐, C2∼C10알키닐, C3∼C6시클로알킬, C3∼C6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1∼C10알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1∼C10알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴, C1∼C10알킬이며,
    R8a, R9a, R10a및 R11a는 각각 수소, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, C1∼C10알킬, C1∼C10알콕시, C1∼C10시클로알킬, C1∼C10시클로알콕시,C(O)R15, C(O)NR15R16, S(O)R15또는 할로C1∼C10알킬이고,
    R15및 R16은 각각 수소 또는 C1∼C10알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, R1a가 1 또는 2개의 산소 원자에 의해 임의로 차단되고/되거나 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시아노, 니트로, CO2R13, -NR13R14, -CONR13R14, OH 및 할로겐 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 C10∼C20분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬이고, R13및 R14는 각각 수소 또는 C1∼C6알킬인 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R1a가 14, 15, 16, 17 또는 18개의 탄소원자를 가진 비분지쇄형 알킬쇄인 화합물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R8a가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R9a가 수소; 1 내지 10개의탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 저급 알킬; 3 내지 6개의 탄소원자를 가진 시클릭 알킬; 할로 C1∼C6알킬 또는 할로겐인 화합물.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R10a가 수소; 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 저급 알킬; 3 내지 6개의 탄소원자를 가진 시클릭 알킬; 할로 C1∼C6알킬 또는 할로겐인 화합물.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R11a가 수소, 할로겐, 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬인 화합물.
  15. 하기 화학식 IIb의 화합물:
    화학식 IIb
    상기 식 중,
    R1은 화학식 II에서 정의한 바와 같고, R8, R9, R10및 R11중 하나 이상은 C8∼C20알킬기, 바람직하게는 C8∼C10알킬기이다.
  16. 2-(4-메틸페녹시)-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-(4-클로로페녹시)-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-페녹시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-(2-에틸헥실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-헥실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-(2-에틸헥실옥시)-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-에틸-2-헥실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    7-에틸-2-헥실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    7-에틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메톡시-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-헥실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-요오도-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-옥틸옥시-7-프로필-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-(8-페닐옥틸옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-(4-페닐부틸옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    5-메틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온 중에서 선택되는 화학식 II의 신규화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그.
  17. 2-데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-테트라데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-펜타데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-헵타데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-옥타데실옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-(3,7-디메틸옥틸옥시)-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-[2-(2-헥실옥시에톡시)에톡시]-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-(옥타데카-9-에닐옥시)-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-(10-페닐데실옥시)-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-(4-페녹시페녹시)-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-도데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-(12-페닐도데실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-(옥타데카-11-에닐옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-(옥타데카-11-이닐옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-[10-(티엔-2-일)-데실옥시]-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    7-옥틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-옥틸-2-옥틸옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2-(5-클로로펜틸옥시)-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    2,2'-(1,16-헥사데실리덴디옥시)-비스-4H-3,1-벤족사진-4-온
    6-메틸-2-(6-페녹시헥실옥시)-4H-3,1-벤족사진-4-온,
    6-메틸-2-[6-(4-페녹시페녹시)헥실옥시]-4H-3,1-벤족사진-4-온 중에서 선택되는 화학식 IIa의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그.
  18. 2-헥사데실옥시-6-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온인 화학식 IIa의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그.
  19. 방법(A) - 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 방법, 또는
    방법(B) - 하기 화학식 VI의 화합물을 고리화시키는 방법, 또는
    방법(C) - 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 방법, 또는
    방법(D) - 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물을 화학식 IIa의 다른 화합물로 전환시키는 방법
    을 포함하는 화학식 II의 신규 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    R1OH
    상기 식 중,
    R1및 R8내지 R11은 전술한 바와 같고,
    R18은 수소 또는 C1∼C6알킬이다.
  20. 의약에 사용하기 위한 제8항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
  21. 화학식 II의 신규 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약학 조성물.
  22. 화학식 II의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 함유하는 식품.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물, 또는 제21항 또는 제22항에 기재된 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
  24. 바람직한 작용 방식이 에스테르 작용기의 가수분해를 촉매하는 것인 효소의 억제에 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물.
  25. 인간 소비용 고기를 제공하는 동물의 지방 함량을 저하시키는 데 있어 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 아미드 또는 프로드러그의 용도.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 주어진 체중을 유지하거나, 또는 미용적 체중 감소를 위한 미용 방법.
  27. 하나 이상의 실시예를 참조하여 전술한 화학식 I을 포함하는 화합물.
  28. 하나 이상의 실시예를 참조하여 전술한 화학식 I을 포함하는 화합물의 제조 방법.
  29. 하나 이상의 실시예를 참조하여 전술한, 바람직한 작용 방식이 에스테르 작용기의 가수분해를 촉매하는 것인 효소의 억제에 있어 화학식 I을 포함하는 화합물의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 과정 또는 제품에서 원치않는 효소의 제어 및 억제시 화학식 I의 화합물의 용도,
  31. 제30항에 있어서, 계면활성제, 비누 또는 세제를 포함하는 건강관리 제품의 제조에 있어서의 용도.
  32. 제30항에 있어서, 지방을 포함하는 식품의 분해를 예방하는 데 있어서의 용도.
  33. 전술한 바와 같은 신규한 화학식 VI의 중간체.
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