NO333922B1 - 2-oksybenzoksazinonderivater, fremgangsmåte for fremstilling, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av fedme samt farmasøytisk preparat og matprodukt omfattende forbindelsen - Google Patents

2-oksybenzoksazinonderivater, fremgangsmåte for fremstilling, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av fedme samt farmasøytisk preparat og matprodukt omfattende forbindelsen Download PDF

Info

Publication number
NO333922B1
NO333922B1 NO20013381A NO20013381A NO333922B1 NO 333922 B1 NO333922 B1 NO 333922B1 NO 20013381 A NO20013381 A NO 20013381A NO 20013381 A NO20013381 A NO 20013381A NO 333922 B1 NO333922 B1 NO 333922B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
aryl
compound
halogen
Prior art date
Application number
NO20013381A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013381L (no
NO20013381D0 (no
Inventor
Harold Francis Hodson
Robert Downham
Timothy John Mitchell
Beverley Jane Carr
Christopher Robert Dunk
Richard Michael John Palmer
Original Assignee
Norgine Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9900413.7A external-priority patent/GB9900413D0/en
Priority claimed from GBGB9917294.2A external-priority patent/GB9917294D0/en
Application filed by Norgine Bv filed Critical Norgine Bv
Publication of NO20013381D0 publication Critical patent/NO20013381D0/no
Publication of NO20013381L publication Critical patent/NO20013381L/no
Publication of NO333922B1 publication Critical patent/NO333922B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring

Description

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer kjente og nye forbindelser, deres
anvendelse ved inhibering av et enzym hvis foretrukne virkningsmåte er å katalysere hydrolysen av en estergruppe ( in vivo, ettersom enzymet opptrer naturlig), deres anvendelse innen medisinen og særlig ved forhindring og/eller behandling av fedme eller en fedmerelatert forstyrrelse. Det er også tilveiebrakt fremgangsmåter for forhindring og/eller behandling av fedme eller en fedmerelatert forstyrrelse, og til fremming av/hjelpe til med ikke-medisinsk vekttap, og anvendelse av forbindelsene ved fremstillingen av et medikament for de ovenfor nevnte indikasjoner. Når det gjelder nye forbindelser, tilveiebringer oppfinnelsen også fremgangsmåter for deres fremstilling, preparater som inneholder dem, og fremgangsmåter for fremstilling av slike preparater.
I løpet av de siste 20 årene har det vært en økende trend til fedme hos befolknings-populasjonene i de industrialiserte landene. Den økte hyppighet av fedme skyldes delvis den lette tilgjengeligheten til mat i et stort antall utsalg og vestlig kosthold som har høyt innhold av mettet fett og lavt innhold av fiber, slik at maten er energitett. Livsstilen til populasjonene i industri-landene er også blitt mer stillesittende med den økte mekanisering av samfunnet og den stadige reduksjon i manuelt arbeidskrevende industrier. Det foreligger nå en energiubalanse mellom energiinntaket fra kaloritette matvarer og det reduserte energiforbruk som er påkrevet for en stillesittende livsstil. Noe av overskuddet av energiinntaket lagres som fett i fettvevet, og denne akkumuleringen resulterer over et tidsrom i fedme og kan være en betydelig bidragsfaktor til annen sykdom og andre forstyrrelser.
Fedme er nå anerkjent av den medisinske profesjon som en metabolsk sykdom. I USA er det beregnet at 25 % av den voksne populasjon anses som klinisk fete (kroppsvektindeks
>30). Fedme kan være en svekkende tilstand som reduserer livskvaliteten og øker risikoen for relaterte forstyrrelser, slik som sukkersyke, hjertesykdom og høyt blodtrykk. Det er blitt beregnet at 45 milliarder US-dollar i helseomsorgskostnader, eller 8 % pr. år av det totale forbruk til helseomsorg, er som et direkte resultat av fedme. De tradisjonelle fremgangsmåtene for langvarig vekthåndtering, slik som kost og trening, har vist seg å være ineffektive alene til å kontrollere omfanget av fedme. I dag er det mer enn noensinne betydelig interesse for å utvikle sikre, effektive legemidler til behandling av fedme.
Farmakologiske fremgangsmåter til behandling av fedme har fokusert enten på utvikling av legemidler som øker energiforbruk, eller legemidler som reduserer energiinntak. Én fremgangsmåte for reduksjon av energiinntak er å redusere kroppens evne til å fordøye og absorbere mat, særlig fett. Nøkkelenzymene som er involvert i fordøyelsen av fett, er hydrolyt-iske enzymer. Det viktigste av de fettnedbrytende enzymer er lipaser, hovedsakelig, men ikke utelukkende bukspyttkjertellipase som utskilles av bukspyttkjertelen i tarmhulrommet. Lipase-inhibitoren lipstatin har dannet grunnlag for antifedmelegemidlet orlistat. Orlistat er gjenstand for publisert europeisk patentsøknad nr. EP129748 som vedrører forbindelser med formel: hvor A er -(CH2)s- eller:
og deres anvendelse ved inhibering av bukspyttkjertellipase og behandling av hyperlipemi og fedme. Orlistat har som sin viktigste aktive rest en beta-laktongruppe som reagerer slik at det dannes en ester med sidekjedehydroksylgruppen i serin 152 i det aktive sete i pankreatisk lipase.
Selv om orlistat tilveiebringer en effektiv fremgangsmåte for behandling av fedme, gjenstår det et behov for å tilveiebringe alternative legemidler og fremgangsmåter for anvendelse ved kontroll og behandling av fedme og fedmerelaterte forstyrrelser, og ved fremming eller avhjelping av ikke-medisinsk vekttap. Inhibitorer for enzymer som er involvert i nedbrytningen av fett, tilveiebringes her og er vist å være effektive ved forhindringen og/eller behandlingen av fedme, fedmerelatert sykdom og/eller ved befordring av kosmetisk vekttap.
I US patentskrift nr. 4 665 070 (Syntex) beskrives en bred klasse av 2-oksy-4H-3,l-benzoksazin-4-oner med formel:
hvor a er et helt tall fra 0 til 4; hver R' kan være valgt fra et bredt spekter av substituenter; A er en binding eller en Ci-g-alkylengruppe; og R er H (bortsett fra at når A er en binding), fenyl, imidazolyl eller C3^-sykloalkyl, hvor alle ringene eventuelt kan være substituert. R'-gruppene sies fortrinnsvis å være i 5- og/eller 7-stillingene i ringen. En foretrukket verdi for gruppen A er lavere alkylen med 1-4 karbonatomer. I de mest foretrukne forbindelser er A etylen. Forbindelsene hevdes å være anvendbare som serinproteaseinhibitorer og til behandling av fysiologiske tilstander og sykdomstilstander som er kjent for å involvere enzymer, eller som befruktningshindrende midler. I beskrivelsen beskrives forskjellige tilstander og sykdommer som involverer enzymatiske reaksjonsspor, inkludert betennelse, artritt, tumorcellemetastase, lungeemfysem, mukokutanøst lymfeknutesyndrom, åndenødssyndrom hos voksne og pankreatitt.
Det er også foreslått at forbindelsene kan ha antiparasittisk, antikoagulerende og/eller antiviral aktivitet. Lignende forbindelser er også beskrevet i US patentskrift nr. 4 745 116.
I internasjonal patentsøknad nr. WO 89/07639 (BP Chemicals Ltd.) beskrives detergentpreparater i vandig oppløsning som omfatter et overflateaktivt middel, en forløper-forbindelse som er i stand til å gi opphav til en peroksygenforbindelse i nærvær av vann, et skumundertrykkende middel, en detergentbygger og en blekemiddelaktivator som kan ha formel:
hvor R blant annet er en alkoksygruppe, og Ri, R2, R3og R4(som kan være like eller
forskjellige) er valgt fra H, halogen, alkyl-, alkenyl-, aryl-, hydroksyl-, alkoksyl-, amino-, alkyl-amino-, -COOR5- og karbonylgrupper. Antallet karbonatomer i alkylgruppen og restene er ikke definert, men de spesifikke eksemplene er av lavere alkyl og alkoksygrupper, f.eks. kan R være etoksy.
I østtysk patentskrift nr. DD 246996A1 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av 2-alkoksy- og 2-aryloksy-3,l-benzoksazin-4-oner med formel:
hvor R'n er ett eller flere H-atomer og/eller andre substituenter, slik som alkyl, alkoksy, aralkyl, aryl, tiocyanato, merkapto, alkyltio, halogen eller nitro, og R<2>er en alkyl-, aralkyl- eller arylrest. Forbindelsene hevdes å være anvendbare som herbicider og fungicider og ha aktivitet som inhibitorer for chymotrypsin. Spesifikke eksempler for R2 er etyl, benzyl og fenyl.
Vi har nå funnet at en bestemt klasse benzoksazinonforbindelser har aktivitet som lipaseinhibitorer.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et første aspekt anvendelse av en forbindelse som omfatter formel (II):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament for behandling av tilstander som krever inhibering av et enzym hvis foretrukne virkningsmåte er å katalysere hydrolysen av en estergruppe, hvor tilstanden er fedme eller en fedmerelatert forstyrrelse; hvor i formel (II): R<1>er forgrenet eller uforgrenet alkyl (eventuelt avbrutt av ett eller flere oksygenatomer), alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, redusert heteroaryl, eller et substituert derivat av hvilken som helst av gruppene ovenfor, hvor substituentene er én eller flere uavhengig av hverandre valgt fra halogen, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, cyan, nitro, -C(0)R<4>, -C02R<5>, -NR<6>R<7>, - OR6, -SR6, -C(0)NR<5>R<4>, med det forbehold at hvilken som helst hetero-atomsubstituent i R<1>må være atskilt fra det eksosykliske oksygenatom med minst
to karbonatomer (fortrinnsvis mettet);
og hvor:
R<4>er hydrogen, -OR<6>eller -NR<6>R<7>;
R<5>er hydrogen, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl;
R og R er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, eller -(CH2)n(OR )m,
hvor n er 1-12, fortrinnsvis 2-10, hvor m er 1-3 og R<5>mest foretrukket er C2-10-alkyl;
R<8>er hydrogen, halogen eller alkyl;
R<9>er hydrogen, halogen, hydroksy, amino, nitro, cyan eller alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller en gruppe R<I2>Q, hvor Q er O, NHCO, S eller SO2,
og R<12>er hydrogen eller alkyl;
R<10>er hydrogen, halogen, hydroksy, amino, sykloalkyl eller alkyl som eventuelt er
substituert med halogen;
R<11>er hydrogen, halogen eller alkyl;
hvor
alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper er rettkjedede eller forgrenede, og inneholder 1-30 karbonatomer;
arylgrupper er eventuelt substituerte, umettede, monosykliske eller bisykliske ringer med opp til 12 karbonatomer; og
heteroarylgrupper er eventuelt substituerte, 5- eller 6-leddede heterosykliske aromatiske ringer som inneholder 1-4 heteroatomer valgt blant N, O og S, og som eventuelt er kondensert til en fenylring.
Ved et andre aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye forbindelser med formel (Ila):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
hvor:
R<la>er
(i) Cio-30forgrenet eller uforgrenet alkyl, eventuelt substituert uavhengig av hverandre med én eller flere av C3_6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, aryl, heteroaryl, redusert heteroaryl, -C(0)R<13>, -C02R<13>, -SOR<13>, -S02R<13>, -NR<I>3R14, -OR13, -SR<13>, -C(0)NR<13>R<14>, -NR<14>C(0)R<13>, halogen, cyan og nitro, og/eller eventuelt avbrutt av ett eller flere oksygenatomer, med det forbehold at hvilket som helst heteroatom i R<1>må være atskilt fra det eksosykliske oksygenatom (eller fra hvilket som helst annet heteroatom) med minst to karbonatomer (fortrinnsvis mettet); (ii) Cio-25-alkenyl, C2-25-alkynyl, C3-6-sykloalkenyl, aryl-C2-25-alkenyl, heteroaryl-C2-25-alkenyl, redusert heteroaryl, redusert heteroaryl-Ci-25-alkyl eller et substituert derivat av hvilken som helst av de ovenfor nevnte grupper, hvor substituentene uavhengig av hverandre er én eller flere av Ci-6-alkyl, halogensubstituert C1-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, redusert heteroaryl, redusert heteroaryl-Ci-6-alkyl, Ci-e-alkoksy, aryl-Ci-6-alkoksy, -C(0)R13, -C02R13, -SOR13, -S02R13,
-NR<I3>R<14>, -OR<13>, -SR<13>, -C(0)NRI3R1<4>, -NR<I4>C(0)R<13>, halogen, cyan og nitro, med det forbehold at hvilket som helst heteroatom i R<1>må være atskilt fra det eksosykliske oksygenatom (eller fra hvilket som helst annet heteroatom) med
minst to karbonatomer (fortrinnsvis mettet);
(iii) en C2-9-alkylgruppe avbrutt av ett eller flere oksygenatomer og eventuelt substituert uavhengig av hverandre med én eller flere av C3-6-sykloalkyl, C3.6-sykloalkenyl, aryl, heteroaryl, redusert heteroaryl, -C(0)R13, -C02R13, -SOR<13>, - S02R13, NR<I3>R<14>, OR<13>, SR<13>, -C(0)NRI3R1<4>, -NRI4C(0)R<13>, halogen, cyan og nitro, med det forbehold at hvilket som helst heteroatom i R<1>må være atskilt fra det eksosykliske oksygenatom (eller fra ethvert annet heteroatom) med minst to
karbonatomer (fortrinnsvis mettet); eller
(iv) en Ci-9-alkylgruppe substituert med en gruppe valgt fra -C(0)R<13>, -C02R13, SOR<13>, S02R13, NR<I3>R<14>, OR<13>, SR<13>, C(0)NR<I>3R14,NRI4C(0)R<13>; tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrrolyl, piperidinyl, cyan, nitro, bisyklisk aryl, bisyklisk heteroaryl, monosyklisk eller bisyklisk, redusert heteroaryl, monosyklisk heteroaryl bortsett fra imidazolyl; (v) en fenylgruppe substituert med en gruppe valgt fra OR17, -COR<13>, SOR13, S02R13,
CONR<I3>R<14>, NR<I4>C(0)R<13>; halogensubstituert d-6-alkyl, aryl, aryl-Ci.6-alkyl,
heteroaryl og heteroaryl-Ci-6-alkyl; eller
(vi) en bisyklisk aryl-, bisyklisk heteroaryl-, monosyklisk eller bisyklisk, redusert heteroaryl-, eller monosyklisk heteroarylgruppe bortsett fra imidazolyl, eventuelt substituert med en gruppe valgt fra OR<17>, -COR13, -C02R13, SOR13, S02R13, CONR<I3>R14,NRI4C(0)R<13>; halogensubstituert Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl og heteroaryl-Ci-6-alkyl;
hvor R<13>og R<14>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-io-alkyl, C2.io-alkenyl, C2. lo-alkynyl, C3-6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, aryl, aryl-Ci-io-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-io-alkyl, redusert heteroaryl eller redusert heteroaryl, Ci-io-alkyl, og R<17>er hydrogen eller C2.io-alkenyl, C2.io-alkynyl, C3-6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, aryl, aryl-Ci-io-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-io-alkyl, redusert heteroaryl
eller redusert heteroaryl-Ci-io-alkyl,
og R<8a>, R<9a>, RIOa og R<IIa>uavhengig av hverandre er hydrogen,
halogen, hydroksy, amino, nitro, cyan, tiol, Ci-io-alkyl, Ci-io-alkoksy, Ci-io-sykloalkyl, Ci-io-sykloalkoksy, C(0)R<15>, C(0)NR<15>R<16>, S(0)R<15>eller halogen-Ci.
io-alkyl;
hvor R<15>og R<16>uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-ioalkyl.
I forbindelser med formel (Ila):
Når R<la>er en gruppe definert i (i), er denne fortrinnsvis en Ci0-25, f.eks. en Cio-20 forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe, fordelaktig en Ci2-i8, f.eks. en Ch-is forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe, eventuelt avbrutt av ett eller flere oksygenatomer. Eventuelle substituenter for alkylgruppene er fortrinnsvis valgt fra én eller flere av aryl, f.eks. fenyl; heteroaryl, f.eks. tienyl; aryloksy, f.eks. fenoksy; heteroaryloksy, f.eks. benzoksazinyloksy; - C02R<13>, feks. COOH; NR<I3>R<14>, f.eks. NH2; -CONR<I3>R<14>, f.eks. CONHCH3; cyan, nitro, halogen og OH. R<13>og R<14>er fortrinnsvis uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-6-alkyl.
Når R<Ia>er en gruppe definert med (ii), er denne fortrinnsvis en Ci0-25, f.eks. en C10-20forgrenet eller uforgrenet alkenyl- eller alkynylgruppe, fordelaktig en Cn-ig forgrenet eller uforgrenet alkenyl- eller alkynylgruppe. Foretrukne eventuelle substituenter er de som er definert som foretrukne substituenter i gruppe (i).
Når R<la>er en gruppe definert med (iii), inneholder Ci-9-gruppen fortrinnsvis ett eller to oksygenatomer. Foretrukne eventuelle substituenter er som definert ovenfor for gruppene (i) og (ii).
Når R<Ia>er en gruppe definert med (iv), er foretrukne substituenter som definert ovenfor for gruppene (i)-(iii).
Når R<Ia>er en gruppe definert ved (v), er foretrukne substituenter valgt fra OR<17>, CO2R<13>, C(0)NR<I3>R<14>, NR<I4>C(0)R<13>og aryl-Ci-io-alkyl. Fenylgruppen R<Ia>og enhver ytterligere fenylgruppe eller -rest i substituenten kan også være substituert med én eller flere av halogen, alkyl eller halogenalkyl.
Når R<Ia>er en gruppe definert med (vi), er denne fortrinnsvis valgt fra naftyl, pyridyl, pyrrolyl og piperidinyl.
R<Ia>er fortrinnsvis valgt fra gruppene (i) og (v) definert ovenfor.
R<Ia>er fortrinnsvis Cio-20forgrenet eller uforgrenet alkyl, eventuelt avbrutt av ett eller to oksygenatomer, og/eller eventuelt substituert med én eller flere av aryl, f.eks. fenyl; aryloksy, f.eks. fenoksy, hvor fenylresten eventuelt kan være substituert med alkyl, halogenalkyl, halogen eller fenoksy; heteroaryl, f.eks. tienyl; heteroaryloksy, f.eks. benzoksazinyloksy (som eventuelt kan bære en oksosubstituent); cyan, nitro, -C02R<13>, -NR<I3>R<14>, -CONR<I3>R14, OH og halogen.
R<Ia>er også fordelaktig fenyl substituert med én eller flere, men mest foretrukket én, avOR<17>, -C02R<13>, -C(0)NR<1>3R14,NR14C(0)R<13>og aryl-Ci-10-alkyl.
R1<3>og R<14>er fortrinnsvis uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-6-alkyl.
R<17>er fortrinnsvis fenyl, eventuelt substituert med alkyl, halogenalkyl, halogen eller fenoksy, hvor fenylresten også eventuelt kan være substituert med alkyl, halogenalkyl eller halogen.
Mest foretrukket er R<Ia>en uforgrenet alkylkjede med 14,15,16,17 eller 18 karbonatomer.
R<8a>er fortrinnsvis hydrogen eller halogen, f.eks. fluor; mest foretrukket hydrogen.
R<9a>er fortrinnsvis hydrogen eller lavere forgrenet eller uforgrenet alkyl som har 1-10 karbonatomer, fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis metyl, syklisk alkyl med 3-6 karbonatomer, fortrinnsvis syklopropyl, halogen-Ci-6-alkyl, fortrinnsvis trifluormetyl, eller et halogen, fortrinnsvis klor eller fluor;
R10<a>er fortrinnsvis hydrogen, lavere forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-10 karbonatomer, fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis metyl, syklisk alkyl med 3-6 karbonatomer, fortrinnsvis syklopropyl, halogen-Ci-6-alkyl, fortrinnsvis trifluormetyl, eller et halogen, fortrinnsvis klor eller fluor;
Rll<a>er fortrinnsvis hydrogen, halogen, f.eks. fluor; eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-10 karbonatomer, fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl.
Fortrinnsvis er i forbindelser med formel (Ila) minst én av R<8>a,R9a,RIOaog R<IIa>en annen substituent enn hydrogen. Således kan f.eks.R<8a>være et hydrogenatom og R<9a>, RIOaog
R<lla>er som definert ovenfor. Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform er hver av R<8a>og R<lla>et hydrogenatom, R<9a>er en substituent som definert ovenfor, og R<IOa>er et hydrogenatom eller en substituent. Ved en ytterligere utførelsesform er R<8a>, R<9a>og R<IOa>hydrogen, og R<IIa>er en substituent som definert ovenfor, f.eks. metyl. Mest foretrukket er hver av R<8a>,RIOaogR<IIa>et hydrogenatom, og R<9a>er en substituent som definert ovenfor, fordelaktig en Ci-6-alkylgruppe, spesielt metyl.
En ytterligere gruppe av nye forbindelser innenfor omfanget av formel (II) er den hvor R<1>er som definert for formel (II), og minst én av R<8>, R<9>, R<10>ogR<n>er en Cg^o-alkylgruppe, fortrinnsvis en Cg.io-alkylgruppe. Mest foretrukket ved denne utførelsesformen er enten R<9>eller R<10>en C<g.>io-alkylgruppe, og de gjenværende substituenter på benzenringen er alle hydrogen.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av de ovenfor nevnte forbindelser omfatter de som er avledet fra organiske syrer, slik som metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre, slike mineralsyrer som saltsyre og svovelsyre, og lignende, som gir henholdsvis metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, hydroklorid og sulfat, og lignende, eller de som er avledet fra slike baser som organiske og uorganiske baser. Eksempler på egnede uorganiske baser for dannelsen av salter av forbindelser for denne oppfinnelsen omfatter hydroksidene, karbonatene og bikarbonatene av ammoniakk, litium, natrium, kalsium, kalium, aluminium, jern, magnesium, sink og lignende. Salter kan også dannes med egnede organiske baser. Slike baser egnet for dannelsen av farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter organiske baser som er ikke-toksiske og tilstrekkelig sterke til å danne salter. Slike organiske baser er allerede velkjent innenfor teknikken og kan omfatte slike aminosyrer som arginin og lysin, mono-, di- eller trihydroksy-alkylaminer, slik som mono-, di- og trietanolamin, kolin, mono-, di- og trialkylaminer, slik som metylamin, dimetylamin og trimetylamin, guanidin; N-metylglukosamin; N-metylpiperazin; morfolin; etylendiamin; N-benzylfenetylamin; tris(hydroksymetyl)aminometan; og lignende.
Salter kan fremstilles på en vanlig måte ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente innenfor teknikken. Syreaddisjonssalter av de basiske forbindelsene kan fremstilles ved å oppløse de frie baseforbindelsene ifølge det første eller andre aspekt av oppfinnelsen i vann-eller vann-alkohol-oppløsning, eller andre egnede oppløsningsmidler som inneholder den påkrevde syre. Når en forbindelse med formel (I) inneholder en syregruppe, kan et basesalt av forbindelsen fremstilles ved å omsette forbindelsen med en egnet base. Syre- eller basesaltet kan fraskilles direkte eller kan fås ved å konsentrere oppløsningen f.eks. ved inndamping. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også foreligge i solvatisert eller hydratisert form.
Representative forbindelser ifølge det første og/eller andre aspekt av oppfinnelsen er de som omfatter:
Foretrukne forbindelser med formel (II) angitt i tabell 1, omfatter forbindelsesnumrene 4, 5, 8,10, 11,12,13,14,21,26,27,28,30, 32, 33, 34, 35 og 78.
Foretrukne forbindelser med formel (Ila) angitt i tabell 1, omfatter forbindelsesnumrene 15,16,17, 18, 19, 20,22, 23, 24, 25, 29, 31, 36, 37, 38, 39, 79, 80, 81, 82, 84 og 85.
Særlig foretrukne forbindelser med formel (Ila) er:
15: 2-decyloksy-6-mety 1-4H-3,1 -benzoksazin-4-on
16: 6-metyl-2-tetradecyloksy-4H-3,l-benzoksazin-4-on
18: 2-heksadecyloksy-6-metyl-4H-3,l-benzoksazin-4-on
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen angitt ovenfor, omfatter tautomerene derav, samt farmasøytisk akseptable salter, estere, eller amider.
Et tredje aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av hvilken som helst eller hvilke som helst av de nye forbindelsene eller derivater ifølge det første eller andre aspekt av oppfinnelsen. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av en ny forbindelse med formel (II), særlig en forbindelse med formel (Ila), som omfatter:
fremgangsmåte (A) omsetning av en forbindelse med formel (IV):
med en forbindelse med formel (V):
eller
fremgangsmåte (B) ringslutning av en forbindelse med formel (VI):
hvorR1 ogR8-R<n>er som definert ovenfor, og R<18>er hydrogen eller Ci^-alkyl, eller: fremgangsmåte (C) omsetning av en forbindelse med formel (VII):
med en forbindelse med formel (VIII):
eller:
fremgangsmåte (D) omdannelse av en forbindelse med formel (I), (II) eller (Ila) til en annen forbindelse med formel (Ila), f.eks. ved: (i) reduksjon av en forbindelse med formel (Ila) hvor hvilken som helst av R<1>, R<8>,R9, R<10>ogR<n>inneholder en alkenyl- eller alkynylgruppe eller -rest, til den tilsvarende alkyl- eller alkenylgruppe eller -rest; eller (ii) alkylering av en forbindelse med formel (Ila) hvor én eller flere av R<8>, R<9>, R<10>og R<n>er et halogenatom.
Fremgangsmåte (A) kan utføres ved å omsette en forbindelse med formel (IV) med et klorformiat med formel (V). Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis under basiske betingelser, f.eks. ved å anvende pyridin. Reaksjonsblandingen kan avkjøles for å unngå overoppvarming. Det resulterende karbamatmellomprodukt ringsluttes så ved omsetning med overskudd av klorformiat eller ved tilsetning av et annet ringslutningsreagens som fremmer ringlukning. Egnede ringslutningsreagenser omfatter f.eks. metylklorformiat, karbonyldiimidazol, eddiksyreanhydrid, fosgen, oksalylklorid, tionylklorid eller et peptid-koblingsmiddel, slik som disykloheksylkarbodiimid (DCC). Ringslutningsreagenset er fortrinnsvis fosgen, trifosgen eller tionylklorid. Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at når det anvendes et klorformiat til å bevirke ringslutningen, kan dette tilveiebringes ved å anvende et overskudd av forbindelsen med formel (V). Et klorformiat med lav molekylvekt anvendes imidlertid fortrinnsvis på grunn av kostnaden og lettheten ved å fjerne den resulterende alkohol.
Forbindelser med formel (V) for anvendelse i fremgangsmåte (A) kan fremstilles ved hjelp av standardmetoder som er velkjente innenfor teknikken, f.eks. ved omsetning av den tilsvarende alkohol R<]>OH med fosgen i et slikt oppløsningsmiddel som toluen. Produktet kan isoleres på vanlig måte ved fjerning av oppløsningsmiddel og flyktige biprodukter.
Fremgangsmåte (B) kan utføres ved omsetning av en forbindelse (VI) hvor R 1 R er hydrogen, i nærvær av et ringslutningsreagens, f.eks. et alkylklorformiat, f.eks. som beskrevet for fremgangsmåte (A). Alternativt kan en forbindelse (VI) ringsluttes ved behandling med et slikt dehydratiseringsmiddel som konsentrert svovelsyre.
Forbindelsene (VI) hvor R 1 R er en alkylgruppe, kan fremstilles ved å omsette en ester som tilsvarer formel (IV) med f.eks. fosgen og en slik base som pyridin, hvorved man får det tilsvarende isocyanat, etterfulgt av behandling med en alkohol R<]>OH. Om ønsket, kan esteren (dvs. hvor R<18>er alkyl) hydrolyseres til den tilsvarende syre (R<I8=>H) under anvendelse av f.eks. litiumhydroksid i f.eks. vandig tetrahydrofuran eller vandig dioksan.
Det vil forstås at fremgangsmåte (A) også forløper via et mellomprodukt med formel (VI) og følgelig er en variant av fremgangsmåte (B).
Fremgangsmåte (C) kan utføres ved å omsette en forbindelse med formel (VII) med en alkohol R<]>OH i nærvær av en base, f.eks. Hunigs base (diisopropyletylamin). En forbindelse med formel (VII) kan fremstilles fra det tilsvarende anhydrid med formel (IX)
ved omsetning med f.eks. fosforoksyklorid (POCI3) ved forhøyet temperatur, f.eks. 100 °C.
Anhydridet med formel (IX) kan selv fås ved ringslutning av en forbindelse med formel (IV), f.eks. ved å anvende fosgen eller en syntetisk ekvivalent.
I fremgangsmåte (D) kan reduksjon av en alkenyl- eller alkynylgruppe utføres f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av f.eks. 10% palladium-på-aktivt karbon i et alkoholisk oppløsningsmiddel, slik som etanol, under 1 atmosfære hydrogengass.
Alkylering ifølge fremgangsmåte (D)(ii) kan utføres ved å anvende en Stille- eller annen palladiumkatalysert krysskoblingsfremgangsmåte, f.eks. ved å anvende tetraalkyltinn, slik som tetrametyltinn og PhCH2Pd(PPh3)2Cl i HMPA ved forhøyet temperatur, f.eks. 50-100 °C. Andre halogenider eller pseudohalogenider, f.eks. triflater, kan anvendes som utgangsmaterialer.
Et fjerde aspekt av oppfinnelsen er en forbindelse ifølge det første og andre aspekt av oppfinnelsen (dvs. forbindelser med formlene (II) og (Ila)) for anvendelse innen medisinen. Foretrukne trekk ved det første og det andre aspekt av oppfinnelsen gjelder også for det fjerde aspekt. Ytterligere detaljer vedrørende det fjerde aspekt av oppfinnelsen er angitt i teksten som følger.
Et femte aspekt av oppfinnelsen vedrører en forbindelse ifølge det første og/eller andre aspekt av oppfinnelsen for anvendelse ved inhiberingen av et enzym hvis foretrukne virkningsmåte er å katalysere hydrolysen av en estergruppe. Dette omfatter både in vivo og in vitro anvendelser og andre anvendelser, slik som industrielle anvendelser. Et slikt enzym er et som katalyserer nedbrytningen av et substrat som inneholder en estergruppe, ved tilsetning av vann, noe som resulterer i spaltingen av en kjemisk binding. Slike enzymer er involvert i nøkkel-prosesser i kroppen. Enzymer ifølge denne oppfinnelsen omfatter lipaser (hydrolyserer fettsyre-estere), esteraser (hydrolyserer estere) og fosfataser (hydrolyserer fosfatestere).
Enzymet er fortrinnsvis en lipase. Lipaser omfatter pankreatisk lipase, gastrisk lipase, lipoproteinlipase, tungemuskellipase, fettvevslipase, hormonsensitiv lipase, fosfolipase Al, A2, B, C, D, etc, hepatisk lipase og andre triacyl-, diacyl- og monoacylglyserollipaser i pattedyrkroppen. Mange lignende slike lipaser er også kjent i planter, sopper og mikroorgan-ismer.
Også dekket er esteraseenzymer og fosfataseenzymer. Esteraseenzymer omfatter svineleveresterase, kolesterylesterase, retinylesterase, l-alkyl-2-acetylglyserofosfokolinesterase, karboksylsyreesterhydrolaser og kolesterolesterase. Fosfataseenzymer omfatter serin/treonin-fosfataser PP1, PP2 og PP3, fosfoproteinfosfatase, myosin-lettkjedefosfatase, proteinfosfoprotein 2C og proteintyrosinfosfatase.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen for anvendelse innen medisinen er primært for anvendelse i forbindelse med forhindring og/eller behandling av en slik medisinsk tilstand som fedme, hyperlipemi, hyperlipidemi og beslektede sykdommer, slik som hyperglykemi (sukkersyke av type II), høyt blodtrykk, hjerte- og karsykdom, slag, mage- og tarmkanalsykdom og mage- og tarmkanaltilstander. Forbindelser ifølge det første og andre aspekt av oppfinnelsen er anvendbare ved disse og andre tilstander på grunn av deres evne til å inhibere et enzym hvis foretrukne virkningsmåte er å katalysere hydrolysen av en estergruppe (w vivo, ettersom enzymet opptrer naturlig). Oppfinnelsen vedrører også ikke-medisinsk vekttap, slik som kosmetisk vekttap, og omfatter forbedring av kroppsutseende generelt. Gjennom denne teksten betyr forhindring og/eller behandling av hvilken som helst forstyrrelse, hvilken som helst effekt som lindrer hvilken som helst skade eller hvilken som helst medisinsk forstyrrelse, i et hvilket som helst omfang, og omfatter forhindring og behandling i seg selv. Uttrykket "behandling" betyr enhver forbedring av forstyrrelse, sykdom, syndrom, tilstand, smerte eller en kombinasjon av to eller flere derav.
Det er klart at en viktig anvendelse av oppfinnelsen er i forhold til vekttap (av alle typer som beskrevet ovenfor) hos mennesker. Oppfinnelsen gjelder imidlertid medisinsk og ikke-medisinsk vekttap hos hvilket som helst dyr hvis metabolisme av fett og fettderivater involverer et enzym hvis foretrukne virkningsmåte er å katalysere hydrolysen av en estergruppe ( in vivo, ettersom enzymet opptrer naturlig). Oppfinnelsen har således veterinærapplikasjon og er særlig nyttig i forbindelse med medisinsk og ikke-medisinsk vekttap hos slike kjæledyr som katter og hunder, samt hos dyr som gir kjøtt til menneskekonsum. I det sistnevnte tilfelle er anvendelsen av foreliggende oppfinnelse å redusere fettinnhold for å tilveiebringe et magrere kjøttprodukt.
Det antas også at forbindelsene kan være nyttige til å redusere nivåer av toksiner (f.eks. dioksiner og PCB-er) lagret i kroppsfett. Uten å ønske å være bundet av teori, antas det at økning av mengden av ufordøyd fett som passerer gjennom kroppen, øker diffusjon av toksiner fra fett lagret i kroppen til fett i blodet, og således inn i tarmen.
Et sjette aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer et preparat som omfatter en ny forbindelse ifølge det første eller andre aspekt av oppfinnelsen, i kombinasjon med en farmasøyt-isk akseptabel bærer eller fortynner. Egnede bærere og/eller fortynnere er velkjent innenfor teknikken, og omfatter stivelse av farmasøytisk finhetsgsrad, mannitol, laktose, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellulose, glukose, sukrose (eller annet sukker), magnesium karbonat, gelatin, olje, alkohol, detergenter, emulgeringsmidler eller vann (fortrinnsvis sterilt). Preparatet kan være et blandet preparat av en sammensetning eller kan være et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensvis anvendelse (inkludert administrering).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved de ovenfor nevnte indikasjoner kan administreres ved hjelp av hvilken som helst passende metode, f.eks. ved oral (inkludert ved inhalasjon), parenteral, mukosal (f.eks. bukkal, sublingual, nasal), rektal eller transdermal administrering, og preparatene tilpasset tilsvarende.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres som væsker eller faste stoffer, f.eks. oppløsninger, siruper, suspensjoner eller emulsjoner, tabletter, kapsler og sugetabletter.
Et væskepreparat vil generelt bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller fysiologisk akseptabelt salt i én eller flere egnede, vandige eller ikke-vandige, flytende bærer(e), f.eks. vann, etanol, glyserol, polyetylenglykol eller en olje. Preparatet kan også inneholde et oppslemningsmiddel, konserveringsmiddel, smaksmiddel eller fargemiddel.
Et preparat i form av en tablett kan fremstilles ved å anvende hvilken eller hvilke som helst egnede farmasøytiske bærere som rutinemessig anvendes til fremstilling av faste preparater. Eksempler på slike bærere omfatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose og mikrokrystallinsk cellulose.
Et preparat i form av en kapsel kan fremstilles ved å anvende rutinemessige innkapslingsfremgangsmåter. For eksempel kan pulvere, granuler eller pellets som inneholder den aktive bestanddel, fremstilles ved å anvende standardbærere, og så fylles i en hard gelatinkapsel, alternativt kan en dispersjon eller suspensjon fremstilles ved å anvende hvilken eller hvilke som helst egnede farmasøytiske bærere, f.eks. vandige gummier, celluloser, silikater eller oljer, og dispersjonen eller suspensjonen kan så fylles i en myk gelatinkapsel.
Preparater for oral administrering kan utformes for å beskytte den aktive bestanddel mot nedbrytning etter hvert som den passerer gjennom fordøyelseskanalen, f.eks. ved hjelp av en ytre belegning av formuleringen på en tablett eller kapsel.
Typiske parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen eller fysiologisk akseptabelt salt i en steril, vandig eller ikke-vandig bærer eller parenteralt akseptabel olje, f.eks. polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecitin, arakisolje eller sesamolje. Alternativt kan oppløsningen lyofiliseres og så rekondisjoneres med et egnet oppløsningsmiddel like før administrering.
Preparater for nasal eller oral administrering kan passende formuleres som aerosoler, dråper, geler og pulvere. Aerosolpreparater omfatter vanligvis en oppløsning eller fin suspensjon av det aktive stoff i et fysiologisk akseptabelt, vandig eller ikke-vandig oppløsnings-middel, og presenteres vanligvis i én- eller flerdosemengder i steril form i en lukket beholder som kan ha form av en patron eller refill for bruk med en forstøvningsanordning. Alternativt kan den lukkede beholder være en enhetsdispenseringsanordning, slik som en enkeltdose-neseinhalator eller en aerosoldispenser utstyrt med en måleventil som er ment for kassering når innholdet i beholderen først er blitt støtt ut. Når doseringsformen omfatter en aerosoldispenser, vil den inneholde et farmasøytisk akseptabelt drivmiddel. Aerosoldoseirngsformene kan også ha form av en pumpeforstøver.
Preparater egnet for bukkal eller sublingual administrering, omfatter tabletter, sugetabletter og pastiller, hvor den aktive bestanddel er formulert med en bærer, slik som sukker og akasie, tragant eller gelatin og glyserol.
Preparater for rektal eller vaginal administrering er passende i form av suppositorier (som inneholder en vanlig suppositoriumbase, slik som kakaosmør), pessarer, vaginaltabletter, skum eller klystér.
Preparater egnet for transdermal administrering, omfatter salver, geler, plastere og injeksjoner, inkludert pulverinjeksjoner.
Passende er preparatet i enhetsdoseform, slik som en tablett, kapsel eller ampulle.
Preparatene ifølge det sjette aspekt av oppfinnelsen kan anvendes ved forhindring og/eller behandling av fedme, fedmerelatert forstyrrelse, annet medisinsk vekttap og ikke-medisinsk relatert vekttap. Foretrukne trekk ved dette aspektet av oppfinnelsen er som beskrevet ovenfor for det første til femte aspekt av oppfinnelsen.
Et syvende aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat ifølge det sjette aspekt av oppfinnelsen. Fremstillingen kan utføres ved hjelp av standardteknikker som er velkjent innenfor fagområdet, og som omfatter kombinering av en forbindelse ifølge det første eller andre aspekt av oppfinnelsen og den farmasøytisk akseptable bærer eller fortynner. Preparatet kan være i hvilken som helst form, inkludert en tablett, en væske, en kapsel og et pulver, eller i form av et matprodukt, f.eks. en funksjonell matvare. I det sistnevnte tilfellet kan matproduktet i seg selv virke som den farmasøytisk akseptable bærer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beregnet for forhindring og/eller behandling av fedme eller en fedmerelatert forstyrrelse, fortrinnsvis i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner (som ifølge det sjette aspekt av oppfinnelsen). Fedmerelaterte forstyrrelser omfatter hyperlipemi, hyperlipidemi, hyperglykemi, høyt blodtrykk, hjerte- og karsykdom, slag, mage- og tarmkanalsykdom og mage- og tarmkanaltilstander. Forbindelsen eller preparatet administreres fortrinnsvis til en pasient som trenger det, og i en mengde som er tilstrekkelig til å forhindre og/eller behandle symptomene på tilstanden, forstyrrelsen eller sykdommen. For alle aspektene av oppfinnelsen, særlig de medisinske aspekter, har administreringen av en forbindelse eller et preparat et doseringsregime som til sist vil bli bestemt av den behandlende lege, og vil ta i betraktning slike faktorer som forbindelsen som anvendes, dyrearten, alderen, vekten, alvorligheten av symptomene, administreringsmåten, skadelige reaksjoner og/eller andre kontraindikasjoner. Spesifikt definerte doseringsområder kan bestemmes ved hjelp av standardutformede kliniske forsøk, idet utviklingen hos pasienten og helbredelsen overvåkes fullstendig. Slike forsøk kan gjøre bruk av en eskalerende doseutforming ved å anvende en lav prosentandel av den maksimalt tolererte dose hos dyrene som startdose hos menneske.
De fysiologisk akseptable forbindelser ifølge oppfinnelsen vil normalt bli administrert i et daglig doseringsregime (for en voksen pasient) med f.eks. en oral dose mellom 1 mg og 2 000 mg, fortrinnsvis mellom 30 mg og 1 000 mg, f.eks. mellom 10 og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose mellom 0,1 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 0,1 mg og 50 mg, f.eks. mellom 1 og 25 mg av forbindelsen med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, beregnet som den frie base, idet forbindelsen administreres 1 til 4 ganger pr. dag. Forbindelsene vil passende bli administrert i et tidsrom med kontinuerlig terapi, f.eks. i en uke eller mer.
Et åttende aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en kosmetisk fremgangsmåte (ikke-terapeutisk) for opprettholdelse av en bestemt vekt, eller for kosmetisk vekttap, hvor fremgangsmåten omfatter administrering av en forbindelse ifølge det første eller andre aspekt av oppfinnelsen, fortrinnsvis i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner (som ifølge det sjette aspekt av oppfinnelsen). Forbindelsen eller preparatet administreres fortrinnsvis til et individ som trenger det, eller som ønsker det, og i en tilstrekkelig mengde til å opprettholde en bestemt vekt, eller for kosmetisk vekttap.
Det åttende og niende aspekt av oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter som er anvendbare for mennesker og andre dyr, særlig kjæledyr (slik som hunder og katter) og andre dyr som gir kjøtt til menneskekonsum, slik som kveg, griser og sauer (alle av hvilken som helst alder).
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet med henvisning til de etterfølgende eksempler.
Biologiske testmetoder og - resultater
Testforbindelser
Benzoksazinonforbindelsene som anvendes i de følgende tester, er identifisert ved hjelp av referansenummeret tildelt i tabell 1 ovenfor.
Måling av lipaseaktivitet under anvendelse av en kolorimetrisk analyse med kinindiiminfarge-stoff
Inhibitoraktiviteten til de utvalgte forbindelser overfor pankreatisk lipase ble målt i den følgende analyse som er tilgjengelig fra Sigma Ltd. ("Lipase PS", katalognummer 805-A):
Glyserolen som frigjøres fra virkningen av pankreatisk og monoglyseridlipase, ble oksidert for å frigjøre H2O2. Peroksidasereaksjonstrinnet gir så et kininfargestoff som er rosa av farge og absorberer lys ved en bølgelengde på 550 nm.
Inhibitor
Individuelle testforbindeIser ble oppløst i DMSO (dimetylsulfoksid) ved 10 mM. DMSO ble brukt for å unngå eventuelle problemer med forbindelser som er vannuoppløselige. For individuelle forbindelser ble ICso-verdien (den konsentrasjon hvor lipaseaktivitet inhiberes til halvparten av det maksimale) beregnet ved å måle inhibitoraktiviteten fra log-dose-respons-kurver under anvendelse av en rekke inhibitorkonsentrasjoner.
Resultater
En rekke forbindelser ble analysert i den kolorimetriske analyse med kinin-diiminfargestoff som gir en hurtig metode for å måle lipaseinhibitoraktivitet. Ingen av forbindelsene som ble testet, virket inn på den kolorimetriske reaksjon, dvs. de ga ikke falske positive resultater.
En rekke inhibitoraktiviteter for de testede benzoksazinonforbindelser ble observert, noe som indikerer at disse forbindelsene er inhibitorer for human pankreatisk lipase. De følgende forbindelser hadde en IC50på < 100 nM: Forbindelse 9,11-16,18-22,23,24-39, 77, 78,79-82, 84 og 85.
Måling av lipaseenzymaktivitet under anvendelse av en NaOH- titreringsmetode
Inhibitoraktiviteten til de utvalgte forbindelser overfor pankreatisk lipase ble målt i analysen beskrevet i Pasquier et al, 1996, vol. 7, Nutritional Biochemistry, 293-302.
Logdose-/respons-kurver ble konstruert ved å anvende en rekke inhibitorkonsentrasjoner.
Resultater
Utvalgte benzoksazinonforbindelser ble testet i NaOH-titreringsanalysen. I denne analysen måles aktiviteten til porcin pankreatisk lipase i et system som inneholder lipidmiceller. Disse betingelsene er derfor like med de som man støter på i mage- og tarmkanalen.
En rekke inhibitoraktiviteter ble observert for de testede benzoksazinonforbindelser i denne analysen, noe som indikerer at disse forbindelsene er inhibitorer for porcin pankreatisk lipase. De følgende forbindelser hadde IC5o-verdier som er < 1 uM: Forbindelsene 1, 2,4, 6-9, 11-16, 18, 22-25, 27-36, 37-39, 78, 82, 84 og 85.
Resultatene viser således at et antall utvalgte benzoksazinoner er inhibitorer for fettfordøyelse, og at disse forbindelsene kan være særlig egnet til behandlingen av fedme.
Måling av trypsinaktivitet
Porcint trypsin (Boehringer) ble oppløst ved en konsentrasjon på 1 mg/ml i 100 mM MOPS (3-P^-morfolino]propansulfonsyre), pH 7,3, inneholdende 2 mM CaCk. Før bruk ble enzymet fortynnet 500 ganger til en sluttkonsentrasjon på 2 ug/ml.
Utvalgte forbindelser ble rutinemessig lagret som 5 mM standardoppløsninger oppløst i DMSO (dimetylsulfoksid) ved -20 °C. For analysen ble aliquoter aviset og en serie av fortynninger (x100, x200, xl 000, x2 000, xlO 000, x20 000 og x100 000) laget i 100 mM MOPS, pH 7,3, inneholdende 2 mM CaCl2. Substratet Bz-Phe-Val-Arg-pNA (benzoyl-fenyl-alanyl-valyl-arginin-p-nitroanilid) ble oppløst i DMSO slik at man fikk en 10 mM oppløsning. Umiddelbart før bruk ble substratet fortynnet til 0,3 mM (30 ul/ml) i 100 mM MOPS inneholdende 2 mM CaCk.
Analysen ble oppstilt in triplo i en 96-brønners ELISA-plate. 10 ul 2 ug/ml trypsin, 26 ul fortynnet inhibitor og 190 ul substrat ble tilsatt etter hverandre. Platene ble så inkubert ved 37 °C i en "BioRad Benchmark" mikroplateavleser. Frigjørelsesgraden for p-nitroanilin ble målt ved 405 nm over 10 minutter i forhold til den for enzymet uten inhibitor.
Måling av chvmotrvpsinaktivitet
Bovint chymotrypsin (Sigma type 11 kat. nr. C4129) ble oppløst ved en konsentrasjon på 1 mg/ml i 100 mM Tris, pH 7,8. Umiddelbart før bruk ble enzymet fortynnet 20 ganger med den samme buffer.
Utvalgte forbindelser ble rutinemessig lagret som 5 mM standardoppløsninger oppløst i DMSO (dimetylsulfoksid) ved -20 °C. For analysen ble aliquoter opptint og en serie av fortynninger (x20, xlOO, x200, xl 000, x2 000, xlO 000, x20 000 og xlOO 000) laget i 100 mM Tris, pH 7,8. Substratet H-Ala-Ala-Phe-p-nitroanilid (H-alanyl-alanyl-fenylalanin-p-nitroanilid)
(Bachem kat. nr. L-1095) ble oppløst i DMSO, hvorved man fikk en 10 mM standardoppløsning som ble lagret ved 4 °C inntil bruk. Umiddelbart før bruk ble substratet fortynnet til 0,3 mM sluttkonsentrasjon (30 uVml).
Analysen ble satt opp in triplo i en 96-brønners ELISA-plate. 10 ul 50 ug/ml chymotrypsin, 50 ul fortynnet inhibitor og 190 ul substrat ble tilsatt etter hverandre. Platene ble så inkubert ved 37 °C i en "BioRad Benchmark" mikroplateavleser. Frigjørelsesgraden av p-nitroanilin ble målt ved 405 nm over 10 minutter i forhold til den for enzymet uten inhibitor.
Resultater
Selektiviteten til forbindelse 18 mot human pankreatisk lipase, trypsin og chymotrypsin ble målt i analysene beskrevet ovenfor. Inhibitoraktiviteten av forbindelse 18 mot lipase ble fastlagt i den kolorimetriske analyse med kinindiimidfargestoff.
Ved 500 nM hadde forbindelse 18 inhibert 98,7% av den pankreatiske lipaseaktivitet, men bare 4% av trypsinaktiviteten og 12,5% av chymotrypsinaktiviteten. Forbindelse 18 er således en svært selektiv lipaseinhibitor.
Musemodellanalyse
Forbindelse 18 ble analysert i en musemodell som beskrevet av Isler et al., British Journal of Nutrition, 1995, 73:851-862, og ble funnet å være en sterk lipaseinhibitor.
Syntese av mellomprodukter
Syntese av 4- substituerte antranilsyrer
Eksempel: 4-oktylantranilsyre (4-oktyl-2-aminobenzosyre)
Metode basert på den til L.A. Paquette et al., J. Am. Chem. Soc. 99, 3734 (1981)
En oppløsning av l-brom-4-oktylbenzen (9,9 g, 36 mmol) i svovelsyre (20 ml) ble avkjølt i et isbad. Til dette ble det tilsatt salpetersyre (1,44 ml, 36 mmol). Isbadet ble fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. En ytterligere porsjon salpetersyre ble tilsatt (0,07 ml, 1,75 mmol), idet omrøring ble fortsatt i ytterligere 20 minutter. Blandingen ble helt over i vandig kaliumkarbonat som ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med mettet, vandig kaliumkarbonat, vann og saltoppløsning, så tørket (MgS04) og konsentrert. Rensing av råproduktet ved hjelp av hurtigkromatografi (1% EtOAc/heksan) fjernet den uønskede (hoved-) regioisomer og ga det ønskede materiale som en gul olje (1,7 g, 5,4 mmol). Substratet (1,7 g, 5,4 mmol), kobber(I)cyanid (0,533 g, 5,9 mmol) og pyridin (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling ved 150 °C i 2 dager. Konsentrering under vakuum og rensing ved hjelp av hurtigkromatografi (10%-20% EtOAc/heksan) ga det ønskede materiale som en brun olje (739 mg, 2,8 mmol)
Substratet (694 mg, 2,7 mmol) ble varmet opp ved 150 °C i en blanding av vann (2 ml), AcOH (1 ml) og svovelsyre (1 ml) i 2 dager. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, idet den organiske fase ble vasket med vann (x 2), tørket (Na2S04) og konsentrert, hvorved man fikk det ønskede materiale (744 mg, 2,7 mmol).
Utgangsmaterialet (744 mg, 2,7 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml), og til dette ble det tilsatt en oppslemming av 10% palladium-på-aktivt karbon (40 mg) i etanol (4 ml). Kolben ble gjennomboblet med nitrogen og så hydrogen (1 atm), hvoretter omrøring ble opprettholdt over natten. Ytterligere porsjoner av katalysator (5 mg og 25 mg) ble tilsatt, og reaksjonen var fullstendig etter ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, idet det ble grundig skyllet med metanol og etylacetat. Konsentrering ga antranilsyre (597 mg, 2,4 mmol) med tilstrekkelig renhet for anvendelse uten ytterligere rensing; 5H (400 MHz, CDCI3) 0,79-0,81 (3H, m, Me), 1,12-1,36 (10H, m, 5 x CH2), 1,52 (2H, br.s, ArCH2CH2), 2,45 (2H, br.s, ArCH2), 6,42 (2H, br.s, 2 x ArH), 7,74 (1H, br.s, ArH); m/z (ES<+>) 250 (MH<+>).
Syntese av 5- substituerte antranilsvrer
Eksempel: 5-oktylantranilsyre
Fremgangsmåte basert på den til B.R. Baker et al., J. Org. Chem. 17, 141 (1952)
Kloralhydrat (3,97 g, 24 mmol) ble oppløst i vann (50 ml). Til denne oppløsningen ble det sekvensvis tilsatt vannfritt natriumsulfat (5,5 g, 39 mmol), 4-oktylanilin (5 ml, 22 mmol), vann (15 ml), konsentrert saltsyre (2,3 ml) og en vandig oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (4,5 g i 22 ml, 65 mmol). Den heterogene blanding ble varmet opp til 95 °C i 2 timer og så 110 °C i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, den brune utfelling filtrert og vasket med vann. Denne ble oppløst i diklormetan, tørket (MgSC>4) og konsentrert, hvorved man fikk 5,6 g råmateriale som ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silika (20% EtOAc/heksan), hvorved man fikk det ønskede materiale (2 g, 7,2 mmol).
Oksimet (1,8 g, 6,5 mmol) ble tilsatt til en blanding av konsentrert svovelsyre (13 ml) og vann (1 ml) ved 60 °C i løpet av 15 minutter. Blandingen ble så varmet opp til 80 °C i 2 timer og sto så ved romtemperatur over natten. Denne ble så ekstrahert med etylacetat (x3), idet de kombinerte, organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og vann inntil vaskeoppløsningene var nøytrale. Den organiske fase ble tørket (MgSCu) og konsentrert, hvorved man fikk isatinet som et rødt, fast stoff (1,5 g, 5,8 mmol) som ble brukt uten ytterligere rensing.
En blanding av isatinet (1,5 g, 5,8 mmol) og 1,5 M natriumhydroksid (13 ml) ble varmet opp til 50 °C. Varmen ble fjernet, og en oppløsning av 35% vandig hydrogenperoksid (1,5 ml) ble tilsatt ved en hastighet som opprettholdt temperaturen på 50-55 °C. Reaksjonsblandingen fikk så avkjøles og ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Surgjøring til pH 2 med konsentrert saltsyre fikk produktet til å utfelles. Væsken ble avdekantert, og det faste stoffet ble vasket med vann. Det faste stoff ble fordelt mellom vann og diklormetan, og den organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgSC^) og konsentrert, hvorved man fikk den ønskede antranilsyre (1,4 g, 5,6 mmol). Ingen ytterligere rensing var påkrevet: 5 (400 MHz, CDC13) 0,81 (3H, t, J 6,6, Me), 1,20-1,23 (10H, m, 5 x CH2), 1,49 (2H, br.s, ArCH2CH2), 2,41-2,44 (2H, m, ArCH2), 6,55 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,09 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,65 (1H, s, ArH); m/z (ES<+>) 250 (MH<+>).
Fremstilling av arylklorformiater:
Eksempel: 4- fenoksvfenvlklorformiat
4-fenoksyfenol (1,68 g, 9 mmol), l,4-dimetylimidazolidin-2-on (0,051 ml, 0,45 mmol) og fosgenoppløsning (4,5 ml av en 20% oppløsning i toluen, 9 mmol) ble varmet opp til 40 °C i 30 minutter. Temperaturen ble så økt til 80 °C, og fem ytterligere porsjoner
fosgenoppløsning (2,25 ml hver, 4,5 mmol) ble tilsatt ved 30 minutters intervaller. 30 minutter etter den siste tilsetningen fikk oppløsningen avkjøles til romtemperatur og fikk stå over natten. En aliquot ble tilsatt til MeOH/pyridin, hvorved det stabile metylkarbamat ble dannet, hvoretter tic (10% EtOAc/heksan) viste nesten fullstendig forsvinning av utgangsmateriale. Klorformiatoppløsningen ble brukt direkte i fremstillingen av forbindelse 29 under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 nedenunder.
Syntese av nve forbindelser ifølge oppfinnelsen
Eksempel 1
6- metvl- 2- oktyloksv- 4H- 3. 1 - benzoksazin- 4- on (referansenummer 11)
En oppløsning av 2-amino-5-metylbenzosyre (302 mg, 2 mmol) i pyridin (10 ml) ble avkjølt til 0 °C og behandlet dråpevis med oktylklorformiat (1,15 ml, 6 mmol). Den resulterende blanding fikk varmes opp til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Pyridinet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i etylacetat (50 ml). Denne oppløsning ble vasket med 1 M HC1 (10 ml) og saltoppløsning (5 ml), tørket (MgSCv) og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, hvorved man fikk et lyst, orange, oljeaktig, fast stoff. Rekrystallisasjon fra heksan ga det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (144 mg, 25%); 5H (400 MHz, DMSO-de) 0,68 (3H, t, J 7, CH2CH3), 1,26-1,40 (10H, m, 5 x CH2), 1,73 (2H, tt, J, J' 7, OCH2CH2), 2,35 (3H, s, CH3), 4,35 (2H, t, J 7, OCH2), 7,34 (1H, d, J 8, Ph), 7,65 (1H, d, J 8, Ph), 7,83 (1H, s, Ph); m/z (ES<+>) 290
(MH<+>).
Eksempel 2
6- metyl- 2- fenoksv- 4H- 3, 1 - benzoksazin- 4- on (referansenummer 8)
En oppløsning av 2-amino-5-metylbenzosyre (1,0 g, 6,6 mmol) i pyridin (10 ml) ble avkjølt til 0 °C og behandlet dråpevis med fenylklorformiat (3,3 ml, 26 mmol). Den resulterende blanding fikk varmes opp til romtemperatur og omrørt i 16 timer, hvoretter pyridinet ble fjernet under vakuum. Resten ble vasket med vann (20 ml) og tørket under vakuum. Rekrystallisasjon fra toluen ga det ønskede produkt som et lysebrunt, fast stoff (692 mg, 41%); 8h (400 MHz, DMSO-de) 2,40 (3H, s, CH3), 7,33-7,45 (3H, m, Ph), 7,48-7,55 (3H, m, Ph), 7,63 (1H, d, J 8, Ph), 7,89 (1H, s, Ph-H5); m/z (ES<+>) 254 (MH<+>).
Eksempel 3
2- propoksv- 6- metyl- 4H- 3, 1 - benzoksazin- 4- on (referansenummer 9)
En oppløsning av 2-amino-5-metylbenzosyre (1,0 g, 6,6 mmol) i pyridin (10 ml) ble avkjølt til 0 °C og behandlet dråpevis med propylklorformiat (3,0 ml, 26 mmol). Den resulterende blanding fikk varmes opp til romtemperatur og omrørt i 4 timer, hvoretter pyridinet ble fjernet under vakuum. Resten ble vasket med vann (25 ml) og tørket under vakuum, hvorved man fikk det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff (0,96 g, 66%); 5H (400 MHz, DMSO-d6) 1,03 (3H, t, J 7, CH2CH3), 1,82 (2H, tq, J, J' 7, CH2CH3), 2,46 (3H, s, CH3), 4,42 (2H, t, J 7, OCH2), 7,40 (1H, d, J 8, Ph), 7,71 (1H, d, J 8, Ph), 7,89 (1H, s, Ph); m/z (ES<+>) 219 (MH^).
Eksempel 4
2- heksadecvloksv- 6- metyl- 4H- 3, l- benzoksazin- 4- on ( forbindelse 18)
Fremstilling 1
Trinn 1:
COCI23 ekv.
THF/toluen
1,5 time
1-heksadekanol (0,78 g, 3,2 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i den minimale mengde THF under nitrogen. Til dette ble det tilsatt en 20% oppløsning av fosgen i toluen (2,34 ml, 5 mmol, 1,5 ekv.). Etter 45 minutter ble det tilsatt en andre, lignende porsjon av fosgenoppløsning. Etter ytterligere 45 minutter ble apparatet gjennomboblet med nitrogen (skrubbet etter utløp med 5 M natriumhydroksid) for å fjerne overskudd av fosgen.
Trinn 2:
2-amino-5-metylbenzosyre (100 mg, 0,64 mmol, 0,2 ekv.) ble oppløst i pyridin (10 ml). Klorformiatoppløsningen ble tilsatt dråpevis ved hjelp av sprøyte og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med 10% vandig sitronsyre (100 ml, x2), mettet natriumbikarbonatoppløsning (100 ml, x2), vann (100 ml) og mettet saltoppløsning (100 ml). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum.
Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silika under eluering med 1:5:94 diisopropyletylamin/etylacetat/heksan, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (40 mg, 15%) 5H (400 MHz, CDC13) 0,87 (3H, t, J 6,8, CH2CH3), 1,24-1,45 (26H, m, 13 x CH2), 1,75-1,83 (2H, m, OCH2CH2), 2,41 (3H, s, ArCH3), 4,41 (2H, t, J 6,7, OCH2), 7,30 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,51 (1H, dd, J 8,5, 2,0, ArH), 7,90 (1H, d, J 1,1, ArH); m/z (ES<+>) 402 (MH<+>); smp. 72-73 °C.
Tynnsjiktskromatogrammer (oppløsning 1% diisopropylamin/5% etylacetat/94% heksan) ble visualisert med UV og fosfomolybdensyre i etanol (Rf (forbindelse 18) = 0,6).
Fremstilling 2
Trinn 1:
COCI23 ekv.
THF/toluen
1,5 time
1-heksadekanol (5,01 g, 20,6 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i THF (10 ml) under nitrogen og tilsatt til en 20% oppløsning av fosgen i toluen (29 ml, 62,5 mmol, 3 ekv.). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og så ble apparatet gjennomboblet med nitrogen (skrubbet etter utløp med 5 M natriumhydroksid) for å fjerne overskudd av fosgen.
Trinn 2:
2-amino-5-metylbenzosyre (2,71 g, 17,9 mmol, 0,87 ekv.) ble oppløst i pyridin (24 ml) og tilsatt til klorformiatoppløsningen fremstilt ovenfor. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,75 time. Metylklorformiat (13,6 ml, 176 mmol, 8,5 ekv.) ble sakte tilsatt, og så fikk blandingen stå med omrøring ved omgivelsestemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (20 ml) og vasket med vann (15 ml) og 10% vandig sitronsyre (20 ml). De kombinerte, vandige faser ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket med vann (20 ml) og saltoppløsning (20 ml), og så konsentrert, hvorved man fikk et fast stoff. Dette ble oppslemmet i pentan (5 ml), filtrert, så oppslemmet i acetonitril (5 ml), filtrert og renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silika (1,5% diisopropyletylamin i diklormetan), hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (2,51 g, 31%) 5H (400 MHz, CDC13) 0,87 (3H, t, J 6,8, CH2CH3), 1,24-1,45 (26H, m, 13 x CH2), 1,75-1,83 (2H, m, OCH2CH2), 2,41 (3H, s, ArCH3), 4,41 (2H, t, J 6,7, OCH2), 7,30 (1H, d, J 8,3, ArH), 7,51 (1H, dd, J 8,5, 2,0, ArH), 7,90 (1H, d, J 1,1, ArH); m/z (ES<+>) 402 (MH<+>); smp. 72-73 °C.
Eksempel 5
De øvrige forbindelsene angitt i tabell 1, kan fremstilles på en lignende måte som i eksemplene 1-4 ovenfor, særlig ble de følgende forbindelser fremstilt ved å anvende utgangs-materialene som er angitt:
Beskrivelsen ovenfor angir bestemte forbindelser, preparater, fremgangsmåter og anvendelser som kan brukes for å utøve foreliggende oppfinnelse. Fagfolk innen teknikken vil imidlertid vite hvordan man skal anvende alternative, pålitelige fremgangsmåter for å nå frem til alternative utførelsesformer av oppfinnelsen som er omfattet her.

Claims (21)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel (II):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament for behandling av tilstander som krever inhibering av et enzym hvis foretrukne virkningsmåte er å katalysere hydrolysen av en estergruppe, hvor tilstanden er fedme eller en fedmerelatert forstyrrelse; hvor i formel (II): R<1>er forgrenet eller uforgrenet alkyl (eventuelt avbrutt av ett eller flere oksygenatomer), alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, redusert heteroaryl, eller et substituert derivat av hvilken som helst av gruppene ovenfor, hvor substituentene er én eller flere uavhengig av hverandre valgt fra halogen, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, cyan, nitro, -C(0)R<4>, -C02R<5>, -NR<6>R<7>, - OR6, -SR6, -C(0)NR<5>R<4>, med det forbehold at hvilken som helst hetero-atomsubstituent i R<1>må være atskilt fra det eksosykliske oksygenatom med minst to karbonatomer (fortrinnsvis mettet); og hvor: R<4>er hydrogen, -OR<6>eller -NR<6>R7; R<5>er hydrogen, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl; R6 og R<7>er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, eller -(CH2)n(OR<5>)m, hvor n er 1-12, fortrinnsvis 2-10, hvor m er 1-3 og R<5>mest foretrukket er C2-10-alkyl; R<8>er hydrogen, halogen eller alkyl; R<9>er hydrogen, halogen, hydroksy, amino, nitro, cyan eller alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller en gruppe R<I2>Q, hvor Q er O, NHCO, S eller SO2, og R<12>er hydrogen eller alkyl; R<10>er hydrogen, halogen, hydroksy, amino, sykloalkyl eller alkyl som eventuelt er substituert med halogen; R<11>er hydrogen, halogen eller alkyl; hvor alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper er rettkjedede eller forgrenede, og inneholder 1-30 karbonatomer; arylgrupper er eventuelt substituerte, umettede, monosykliske eller bisykliske ringer med opp til 12 karbonatomer; og heteroarylgrupper er eventuelt substituerte, 5- eller 6-leddede heterosykliske aromatiske ringer som inneholder 1-4 heteroatomer valgt blant N, O og S, og som eventuelt er kondensert til en fenylring.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor i forbindelsen med formel (II), R<1>er enten en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med opp til 25 karbonatomer, en arylgruppe, en arylalkyl-gruppe hvor alkylresten har opp til 25 karbonatomer, eller en arylarylgruppe, hvor arylalkylgruppen eller arylarylgruppen kan være atskilt med et mellomledd, og hvor mellom-leddet kan være én eller flere av O eller CH2; R<8>er hydrogen eller fluor; R<9>er lavere uforgrenet alkyl med 1-10 karbonatomer, syklisk alkyl med 3-10 karbonatomer, halogenalkyl eller et halogenatom; R<10>er hydrogen, lavere uforgrenet alkyl med 1-10 karbonatomer, syklisk alkyl med 3-10 karbonatomer, halogenalkyl eller et halogenatom; og Rn er hydrogen, lavere uforgrenet alkyl med 1-10 karbonatomer eller et halogenatom.
3. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, hvor den fedmerelaterte tilstanden er valgt fra hyperlipemi, hyperlipidemi, hyperglykemi (sukkersyke av type II), høyt blodtrykk, hjerte- og karsykdom, slag, mage- og tarmkanalsykdom og mage- og tarmkanaltilstander.
4. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, hvor medikamentet er ment for reduksjon av nivåer av toksiner i kroppsfett.
5. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor medikamentet er ment for administrering til mennesker.
6. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor medikamentet er ment for administrering til dyr.
7. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel (Ila):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvor: R<Ia>er (i) Cio-3o forgrenet eller uforgrenet alkyl, eventuelt substituert uavhengig av hverandre med én eller flere av C3-6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, aryl, heteroaryl, redusert heteroaryl, -C(0)R<13>, -C02R<13>, -SOR13, -S02R13, -NRI3R14, -OR13, -SR<13>, - C(0)NR<I3>R<14>, -NR<I4>C(0)R<13>, halogen, cyan og nitro, og/eller eventuelt avbrutt av ett eller flere oksygenatomer, med det forbehold at hvilket som helst heteroatom i R<1>må være atskilt fra det eksosykliske oksygenatom (eller fra hvilket som helst annet heteroatom) med minst to karbonatomer (fortrinnsvis mettet); (ii) Cio-25-alkenyl, C2.25-alkynyl, C3-6-sykloalkenyl, aryl-C2.25-alkenyl, heteroaryl-C2. 25-alkenyl, redusert heteroaryl, redusert heteroaryl-Ci.25-alkyl eller et substituert derivat av hvilken som helst av de ovenfor nevnte grupper, hvor substituentene uavhengig av hverandre er én eller flere av Ci-6-alkyl, halogensubstituert Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, redusert heteroaryl, redusert heteroaryl-Ci-6-alkyl, Ci-e-alkoksy, aryl-Ci.6-alkoksy, -C(0)R13, -C02R13, -SOR13, -S02R13, -NR<13>R<14>, -OR<13>, -SR<13>, -C(0)NR13R1<4>, -NR<14>C(0)R<13>, halogen, cyan og nitro, med det forbehold at hvilket som helst heteroatom i R<1>må være atskilt fra det eksosykliske oksygenatom (eller fra hvilket som helst annet heteroatom) med minst to karbonatomer (fortrinnsvis mettet); (iii) en C2.9-alkylgruppe avbrutt av ett eller flere oksygenatomer og eventuelt substituert uavhengig av hverandre med én eller flere av C3-6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, aryl, heteroaryl, redusert heteroaryl, -C(0)R13, -C02R13, -SOR<13>, - S02R13, NR<13>R<14>, OR<13>, SR<13>, -C(0)NR13R1<4>, -NR14C(0)R<13>, halogen, cyan og nitro, med det forbehold at hvilket som helst heteroatom i R<1>må være atskilt fra det eksosykliske oksygenatom (eller fra ethvert annet heteroatom) med minst to karbonatomer (fortrinnsvis mettet); eller (iv) en Ci-9-alkylgruppe substituert med en gruppe valgt fra -C(0)R13, -C02R13, SOR<13>, S02R13, NR<13>R<14>, OR<13>, SR<13>, C(0)NR<1>3R14,NR14C(0)R<13>; tetrahydronaftyl, pyridyl, pyrrolyl, piperidinyl, cyan, nitro, bisyklisk aryl, bisyklisk heteroaryl, monosyklisk eller bisyklisk, redusert heteroaryl, monosyklisk heteroaryl bortsett fra imidazolyl; (v) en fenylgruppe substituert med en gruppe valgt fra OR17, -COR<13>, SOR<13>, S02R<13>, CONR<I3>R14,NRI4C(0)R<13>; halogensubstituert C^-alkyl, aryl, aryl-C^-alkyl, heteroaryl og heteroaryl-Ci-6-alkyl; eller (vi) en bisyklisk aryl-, bisyklisk heteroaryl-, monosyklisk eller bisyklisk, redusert heteroaryl-, eller monosyklisk heteroarylgruppe bortsett fra imidazolyl, eventuelt substituert med en gruppe valgt fra OR<17>, -COR13, -C02R13, SOR<13>, S02R<13>, CONR<I3>R<14>, NR<I4>C(0)R<13>; halogensubstituert Ci.6-alkyl, aryl, aryl-Ci.6-alkyl, heteroaryl og heteroaryl-Ci-6-alkyl; hvor R<13>og R<14>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-io-alkyl, C2.io-alkenyl, C2. lo-alkynyl, C3-6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, aryl, aryl-Ci-io-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-io-alkyl, redusert heteroaryl eller redusert heteroaryl, Ci_i0-alkyl, og R<17>er hydrogen eller C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, C3-6-sykloalkyl, C3-6-sykloalkenyl, aryl, aryl-Ci-io-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-io-alkyl, redusert heteroaryl eller redusert heteroaryl-Ci-io-alkyl, og R8a,R<9a>, R<IOa>og R<IIa>uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, hydroksy, amino, nitro, cyan, tiol, Ci-io-alkyl, Ci-io-alkoksy, C\.\ o-sykloalkyl, Ci-io-sykloalkoksy, C(0)R<15>, C(0)NR<I5>R<16>, S(0)R<15>eller halogen-Ci. lo-alkyl; hvorR15og R<16>uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-io- alkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor R<la>er Cio-2o forgrenet eller uforgrenet alkyl, eventuelt avbrutt av ett eller to oksygenatomer og/eller eventuelt substituert med én eller flere av aryl, aryloksy, heteroaryl, heteroaryloksy, cyan, nitro, -C02R<13>, -NR<I3>R<14>, -CONR<I3>R14, OH og halogen, hvor R13og R<14>uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci-6-alkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 7 eller 8, hvor R<Ia>er en uforgrenet alkylkjede med 14,15, 16, 17 eller 18 karbonatomer.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 7-9, hvor R<8a>er hydrogen eller halogen.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 7-10, hvor R<9a>er hydrogen, lavere forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-10 karbonatomer, syklisk alkyl med 3-6 karbonatomer, halogen-Ci-6-alkyl eller et halogenatom.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 7-11, hvor R<10a>er hydrogen, lavere forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-10 karbonatomer, syklisk alkyl med 3-6 karbonatomer, halogen-Ci-6-alkyl eller et halogenatom.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 7-12, hvor R<lla>er hydrogen, halogen eller forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-10 karbonatomer.
14. Forbindelse med formel (Ila) ifølge hvilket som helst av kravene 7-13, hvor den er valgt blant: 2-decyloksy-6-mety 1-4H-3,1 -benzoksazin-4-on, 6-metyl-2-tetradecyloksy-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 6-metyl-2-pentadecyloksy-4H-3,1 -benzoksazin-4-on, 2-heptadecyloksy-6-metyl-4H-3,1 -benzoksazin-4-on, 6-metyl-2-oktadecyloksy-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 2-(3,7-dimetyloktyloksy)-6-metyl-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 2-[2-(2-heksyloksyetoksy)etoksy]-6-metyl-4H-3,1 -benzoksazin-4-on, 2-(oktadeka-9-enyloksy)-6-metyl-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 2-( 10-fenyldecyloksy)-6-metyl-4H-3,1 -benzoksazin-4-on, 6-metyl-2-(4-fenoksyfenoksy)-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 2-dodecy loksy-6-metyl-4H-3,1 -benzoksazin-4-on, 6-metyl-2-(12-fenyldodecyloksy)-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 6-metyl-2-(oktadeka-11 -yny loksy)-4H-3,1 -benzoksazin-4-on, 6- metyl-2-[ 10-(tien-2-yl)-decyloksy]-4H-3,1 -benzoksazin-4-on, 7- oktyl-2-oktyloksy-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 6-oktyl-2-oktyloksy-4H-3,l-benzoksazin-4-on, 2-(5-klorpentyloksy)-6-metyl-4H-3,1 -benzoksazin-4-on, 2,2'-( 1,16-heksadecylidendioksy)-bis-4H-3,1 -benzoksazin-4-on, 6-metyl-2-(6-fenoksyheksyloksy)-4H-3,l-benzoksazin-4-on, og 6-metyl-2-[6-(4-fenoksyfenoksy)heksyloksy]-4H-3,l-benzoksazin-4-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse med formel (Ila) ifølge hvilket som helst av kravene 7-12, hvor den er: 2-heksadecyloksy-6-metyl-4H-3,1-benzoksazin-4-on.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en ny forbindelse med formel (II) som definert i hvilket som helst av kravene 7-15, karakterisert vedat den omfatter: fremgangsmåte (A) omsetning av en forbindelse med formel (IV):
med en forbindelse med formel (V):
eller fremgangsmåte (B) ringslutning av en forbindelse med formel (VI):
hvorR1 ogR8-R<n>er som definert ovenfor, og R<18>er hydrogen eller Ci^-alkyl, eller: fremgangsmåte (C) omsetning av en forbindelse med formel (VII):
med en forbindelse med formel (VIII):
eller: fremgangsmåte (D) omdannelse av en forbindelse med formel (II) eller (Ila) til en annen forbindelse med formel (Ila).
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 7-15 for anvendelse innen medisinen.
18. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en ny forbindelse med formel (II) ifølge hvilket som helst av kravene 7-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
19. Matprodukt, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel (II) ifølge hvilket som helst av kravene 7-15, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-15 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til å redusere fettinnhold hos dyr som gir kjøtt for humankonsum.
21. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-15 til fremstilling av et medikament for opprettholdelse av en bestemt vekt, eller for vektreduksjon.
NO20013381A 1999-01-08 2001-07-06 2-oksybenzoksazinonderivater, fremgangsmåte for fremstilling, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av fedme samt farmasøytisk preparat og matprodukt omfattende forbindelsen NO333922B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9900413.7A GB9900413D0 (en) 1999-01-08 1999-01-08 Inhibitors
GBGB9917294.2A GB9917294D0 (en) 1999-07-22 1999-07-22 Inhibitors
PCT/GB2000/000032 WO2000040247A1 (en) 1999-01-08 2000-01-06 2-oxy-benzoxazinone derivatives for the treatment of obesity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013381D0 NO20013381D0 (no) 2001-07-06
NO20013381L NO20013381L (no) 2001-09-07
NO333922B1 true NO333922B1 (no) 2013-10-21

Family

ID=26314965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013381A NO333922B1 (no) 1999-01-08 2001-07-06 2-oksybenzoksazinonderivater, fremgangsmåte for fremstilling, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av fedme samt farmasøytisk preparat og matprodukt omfattende forbindelsen

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6624161B2 (no)
EP (1) EP1143977B3 (no)
JP (1) JP3822439B2 (no)
KR (1) KR100678998B1 (no)
CN (2) CN1315813C (no)
AR (1) AR022204A1 (no)
AT (1) ATE293447T1 (no)
AU (1) AU765147C (no)
CA (1) CA2359819C (no)
CH (1) CH1143977H1 (no)
DE (1) DE60019555C5 (no)
DK (1) DK1143977T3 (no)
ES (1) ES2240052T7 (no)
HK (2) HK1047588B (no)
HU (1) HUP0105003A3 (no)
MX (1) MXPA01006921A (no)
MY (1) MY122578A (no)
NO (1) NO333922B1 (no)
NZ (1) NZ512740A (no)
PL (1) PL207383B1 (no)
PT (1) PT1143977E (no)
RU (1) RU2245331C2 (no)
SI (1) SI1143977T1 (no)
WO (1) WO2000040247A1 (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022204A1 (es) * 1999-01-08 2002-09-04 Norgine Bv Compuesto, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y producto comestible que lo comprende.
GB0001572D0 (en) 2000-01-24 2000-03-15 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
US6504028B2 (en) * 2000-07-11 2003-01-07 The Procter & Gamble Co. Process for preparing benzoxazin-4-one polymer conjugates
CA2462200A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
MXPA04001922A (es) * 2001-08-30 2005-03-07 Alizyme Therapeutics Ltd Tieno-(1,3)-oxazin-4-onas con actividad inhibidora de lipasa.
EA009368B1 (ru) 2001-12-20 2007-12-28 Оси Фармасьютикалз, Инк. Соединения-ингибиторы липазы поджелудочной железы, их синтез и применение
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
WO2004110338A2 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Biomas Ltd. Methods of treating obesity and related disorders using tellurium and selenium compounds
GB0319124D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US20050244367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
MX2007004889A (es) 2004-10-25 2007-09-11 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas del receptor cannabinoide cb1 y activadores de canales de potasio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i, la obesidad y trastornos relacionados.
US20090082435A1 (en) * 2005-04-28 2009-03-26 The Regents Of The University Of California Methods, Compositions, And Compounds For Modulation Of Monoacylglycerol Lipase, Pain, And Stress-Related Disorders
ES2434072T3 (es) 2005-06-09 2013-12-13 Norgine Bv Preparación sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxacin-4-ona
JP2010254623A (ja) * 2009-04-24 2010-11-11 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾオキサジノン化合物の結晶
DK2575768T3 (en) 2010-05-24 2018-03-12 Swedish Oat Fiber Ab Aqueous Dispersion Comprehensive Galactolipids and Procedures for their Preparation
WO2013092786A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Norgine B.V. Compositions comprising cetilistat
NL2009995C2 (en) * 2011-12-23 2013-09-18 Norgine Bv Compositions.
DE202012104963U1 (de) 2012-12-19 2013-01-14 Norgine B.V. Cetilistat aufweisende Zusammensetzungen
CN103936687B (zh) * 2014-03-24 2016-03-30 重庆东得医药科技有限公司 一种制备西替利司他的方法
CN104374836A (zh) * 2014-09-19 2015-02-25 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 西替利司他及有关杂质的hplc测定方法
CN105622538B (zh) * 2014-10-27 2019-02-01 中国医学科学院药物研究所 一锅法高收率制备新利司他
CN104341370B (zh) * 2014-11-11 2017-02-22 山东创新药物研发有限公司 一种西替利司他的制备方法
CN105669585A (zh) * 2016-01-06 2016-06-15 北京修正创新药物研究院有限公司 一种新利司他的制备方法
CN105566164A (zh) * 2016-01-06 2016-05-11 北京修正创新药物研究院有限公司 一种新利司他杂质的制备方法
WO2018011676A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Symed Labs Limited Novel processes for the preparation of 2-oxy-benzoxazinone derivatives

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE246996C (no)
US4657893A (en) * 1984-05-09 1987-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and use as enzyme inhibitors
US4665070A (en) * 1985-06-25 1987-05-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and pharmaceutical use
US4745116A (en) * 1985-06-25 1988-05-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and pharmaceutical use
DD246996A1 (de) * 1986-02-26 1987-06-24 Univ Leipzig Verfahren zur herstellung von gegebenenfalls substituierten 2-alkoxy- bzw. 2-aroxy-3,1-benzoxazin-4-onen
CA1309556C (en) * 1987-06-09 1992-10-27 Masayuki Kokubo 4h-3,1-benzoxazin-4-one compounds and pharmaceutical composition thereoffor the inhibition of serine proteases
US5652237A (en) 1994-09-09 1997-07-29 Warner-Lambert Company 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes
US5985872A (en) * 1995-05-24 1999-11-16 G.D. Searle & Co. 2-amino-benzoxazinones for the treatment of viral infections
US5776756A (en) * 1995-08-31 1998-07-07 Toyo Hakko Co., Ltd. Fermentation compositions having superoxide dismutating activity and an antihypertensive agent for treatment of constipation each having the superoxide dismutating activity
US6207371B1 (en) * 1996-10-04 2001-03-27 Lexicon Genetics Incorporated Indexed library of cells containing genomic modifications and methods of making and utilizing the same
US6139833A (en) * 1997-08-08 2000-10-31 Lexicon Genetics Incorporated Targeted gene discovery
US6136566A (en) * 1996-10-04 2000-10-24 Lexicon Graphics Incorporated Indexed library of cells containing genomic modifications and methods of making and utilizing the same
CN1280574A (zh) * 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
US6080576A (en) * 1998-03-27 2000-06-27 Lexicon Genetics Incorporated Vectors for gene trapping and gene activation
AR022204A1 (es) * 1999-01-08 2002-09-04 Norgine Bv Compuesto, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y producto comestible que lo comprende.

Also Published As

Publication number Publication date
US6624161B2 (en) 2003-09-23
US7858617B2 (en) 2010-12-28
JP2002534388A (ja) 2002-10-15
HUP0105003A3 (en) 2004-11-29
CN1915981A (zh) 2007-02-21
EP1143977B3 (en) 2012-10-24
CA2359819C (en) 2008-08-12
DE60019555C5 (de) 2009-07-09
HK1103928A1 (en) 2007-12-28
ES2240052T3 (es) 2005-10-16
DE60019555T2 (de) 2006-02-23
US20030195206A1 (en) 2003-10-16
US8877750B2 (en) 2014-11-04
WO2000040247A8 (en) 2001-02-15
PT1143977E (pt) 2005-08-31
CN1915981B (zh) 2011-09-28
NO20013381L (no) 2001-09-07
AU765147C (en) 2007-05-31
AR022204A1 (es) 2002-09-04
DE60019555D1 (de) 2005-05-25
WO2000040247A9 (en) 2002-10-24
US20030027821A1 (en) 2003-02-06
RU2245331C2 (ru) 2005-01-27
NZ512740A (en) 2003-10-31
CA2359819A1 (en) 2000-07-13
JP3822439B2 (ja) 2006-09-20
US7825113B2 (en) 2010-11-02
PL207383B1 (pl) 2010-12-31
HK1047588A1 (en) 2003-04-24
CN1315813C (zh) 2007-05-16
MY122578A (en) 2006-04-29
NO20013381D0 (no) 2001-07-06
SI1143977T1 (no) 2005-08-31
US20080161301A1 (en) 2008-07-03
AU1884600A (en) 2000-07-24
CN1359378A (zh) 2002-07-17
MXPA01006921A (es) 2003-06-04
KR100678998B1 (ko) 2007-02-07
WO2000040247A1 (en) 2000-07-13
HUP0105003A2 (en) 2002-06-29
EP1143977B1 (en) 2005-04-20
AU765147B2 (en) 2003-09-11
KR20020000542A (ko) 2002-01-05
ES2240052T7 (es) 2013-02-14
ATE293447T1 (de) 2005-05-15
EP1143977A1 (en) 2001-10-17
DK1143977T3 (da) 2005-08-15
US20110065697A1 (en) 2011-03-17
CH1143977H1 (fr) 2007-02-15
HK1047588B (zh) 2007-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333922B1 (no) 2-oksybenzoksazinonderivater, fremgangsmåte for fremstilling, anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av fedme samt farmasøytisk preparat og matprodukt omfattende forbindelsen
NO321058B1 (no) Anvendelse av 2-aminobenzoksazinonderivater ved fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av overvekt eller en overvektsrelatert forstyrrelse, 2-aminobenzoksazinonderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske preparater og matprodukter som inneholder derivatene, anvendelser av derivatene samt kosmetisk fremgangsmate ved administrering derav.
EP1255742B1 (en) 2-thio-4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives for use as enzyme inhibitors
US20090029978A1 (en) Thieno-(1,3)-oxazin-4-ones with lipase inhibiting activity
PL203688B1 (pl) Pochodne 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees