KR100934256B1 - 리파제 억제 활성을 갖는 티에노(1,3)옥사진-4-온 - Google Patents

리파제 억제 활성을 갖는 티에노(1,3)옥사진-4-온 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비만 및 비만 관련 질환의 치료에서의 하기 화학식 I의 화합물, 이의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I에서의 신규한 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004007856419-pct00118
상기 화학식에서, A는 임의로 치환된 티에닐 부분이고, Y는 O, S 또는 NR2이고, R1은 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 (1 이상의 산소 원자가 임의로 삽입됨), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 환원된 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 환원된 아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬 또는 상기 임의의 기의 치환된 유도체이고, R2는 수소 또는 R1에서 정의된 바와 같은 기이다.

Description

리파제 억제 활성을 갖는 티에노(1,3)옥사진-4-온{THIENO-(1,3)-OXAZIN-4-ONES WITH LIPASE INHIBITING ACTIVITY}
본 발명은 티에노-옥사지논 화합물, 의약에서의 이의 용도, 특히 비만 또는 비만 관련 질환, 예컨대 당뇨병의 예방 및/또는 치료에서의 용도, 에스테르 작용기의 가수분해를 촉진시키는 바람직한 작용을 갖는 효소의 억제에서의 용도에 관한 것이다. 또한, 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법, 비의약적 체중 감량의 촉진/보조 방법 및, 전술한 징후를 위한 약제의 제조에서 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
지난 20 년간, 선진국에서는 비만이 증가하는 추세에 있다. 비만 발병률의 증가는 많은 소매점에서의 식품의 즉석 구매 가능 및 서구화된 식단에서 부분적인 원인을 찾을 수 잇는데, 이는 높은 포화 지방 및 낮은 섬유 함량을 지녀서 식품은 에너지량이 높게 된다. 또한, 선진국 국민의 생활 습관은 앉아서 일하는 사회 구조의 증가와 더불어 육체 노동 집약적인 산업의 꾸준한 감소 추세에 있다. 그래서, 고칼로리 식품으로부터 섭취하게 되는 에너지와 앉아서 일하는 생활습관에 요구되는 에너지 소비량 감소간에는 에너지 불균형이 존재하게 된다. 과도한 에너지 섭취는 지방 조직에서의 지방으로 축적되며, 오랜 기간에 걸친 지방의 축적은 비만을 초래하게 되며, 이는 또한 기타의 질환 및 질병을 일으키는데 중요한 역할을 하게 된다.
현재 의학계에서는 비만을 대사 질환으로서 인식하고 있다. 미국에서는 성인 인구의 25%가 임상적으로 지나치게 살이 찐 것으로 추정되고 있다. (신체 질량 지수 >30). 비만은 생활의 질을 저하시키며 당뇨병, 심혈관 질환 및 고혈압과 같은 관련 질환의 발병 위험을 증가시키는 쇠약한 상태가 될 수 있다. 미국에서는 450억 달러의 의료비 즉, 한해 총 의료비의 8%가 지출되고 있는데, 이는 비만의 직접 적인 결과로 추정되고 있다. 다이어트나 운동과 같은 장기간의 체중 관리의 전통적인 접근법이 단독으로는 비만의 확산을 제어하는데 있어서 효과적이지 못한 것으로 밝혀졌다. 오늘날, 갈수록 더욱더 비만의 치료를 위한 안전하면서도 효과적인 약물의 개발에 대한 지대한 관심이 집중되고 있다.
비만 치료에 대한 약리학적 접근법은 에너지 소비량을 증가시키는 약물 또는, 에너지 섭취를 감소시키는 약물에 집중되어 왔었다.
에너지 섭취를 감소시키는 접근법 중 하나는 식품, 특히 지방의 신체 소화 및 흡수력을 저하시키는 방법이 있다. 지방의 소화에 관여하는 핵심 효소는 가수분해 효소가 있다. 가장 중요한 지방 분해 효소로는 주로 리파제가 있으며, 췌장에서 장관 내강으로 분비되는 췌장 리파제가 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 리파제 억제제인 테트라히드로립스타틴은 항비만 약물인 올리스탯의 기초를 형성한다. 유럽 특허 출원 제EP129748호는 올리스탯 및 관련 화합물 및, 췌장 리파제의 억제 및 고지혈증 및 비만의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
올리스탯이 비만의 치료 방법으로서 유효하기는 하지만, 비만 및 비만 관련 질환의 제어 및 치료, 비의료용 체중 감량을 촉진 또는 보조하는데 있어서의 이의 사용 방법 및 대체 약물을 제공할 필요성이 있다. 지방 분해에 관여하는 효소의 억제제가 제공되었으며, 이는 비만, 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료에서 및/또는, 미용적 체중 감량을 촉진하는데 있어서 유효한 것으로 나타났다.
미국 특허 제4,760,063호 (Hallenbach et al.)에는 하기 화학식의 2-아미노-티에노옥사진의 합성이 개시되어 있다.
Figure 112004007856419-pct00001
사람을 제외한 동물의 성장 촉진제로서의 이러한 화합물의 용도도 개시되어 있다.
문헌 [Player et al., J. Heterocyclic Chem., 32, 1537-1540 (1995)]에는 6 종의 옥사지논 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 일련의 치환된 인돌-, 티오펜- 및 피롤-접합된 2-디메틸아미노-1,3-옥사진-4-온을 기초로 한다. 이 문헌은 이들 화합물의 제조 및 항종양제로서의 이의 평가에 관한 것이다.
EP-A-0,985,670 및 EP-A-0,908,457 (어메리칸 사이아나미드 컴파니)에는 1-(3-헤테로시클릴페닐)이소티오우레아, 이소우레아, 구아니딘 및 아미딘 화합물의 합성 및 이의 제초제로서의 용도가 개시되어 있다.
Figure 112004007856419-pct00002
이러한 화합물의 합성은 R1 및 R2가 질소, 황 또는 산소가 임의로 삽입되고 1∼3 개의 메틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 4∼7 원 고리가 될 수 있는상기에서 예시한 옥사지논 중간체를 포함한다.
국제 특허 출원 제PCT/GBOO/00031호, 동제PCT/GBOO/00032호 및 동제PCT/GBO1/00171호는 2-아미노, 2-옥시 및 2-티오-벤족사지논 화합물에 관한 것이다. 이러한 출원은 비만 및 비만 관련 질환의 제어 및 치료에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 출원인은 특정 유형의 티에노-옥사지논 화합물이 리파제 억제제로서 활성을 갖는 것을 밝혀냈다.
따라서, 제1의 구체예에서, 본 발명은 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112004007856419-pct00003
상기 화학식에서, A는 임의로 치환된 티에닐 부분이고,
Y는 O, S 또는 NR2이고,
R1은 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬 (1 이상의 산소 원자가 임의로 삽입됨), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 환원된 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 환원된 아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬 또는 상기 임의의 기의 치환된 유도체이고, 여기서 치환체는 할로겐, 알킬, 할로치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 시아노, 니트로, -C(O)R4, -CO2R5, -SOR4, -SO2R4, -NR6R7, -OR6, -SR6, -C(O)CX1X2NR6R7, -C(O)N(OR5)R6, -C(O)NR5R4, -NR6C(O)R4, -CR6(NH2)CO2R6, -NHCX1X2CO2R6, -N(OH)C(O)NR6R7, -N(OH)C(O)R4, -NHC(O)NR6R7, -C(O)NHNR6R7 또는 지질 또는 스테로이드(천연 또는 합성) 중 독립적으로 1 이상이지만, 단 R1에서의 임의의 이종원자 치환체는 2 개 이상의 탄소 원자 (바람직하게는 포화됨)에 의하여 엑소시클릭 이종원자로부터 분리되어 있어야만 하며;
R2는 수소 또는 R1에서 정의된 바와 같은 기이고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬, - OR6, -NHCX1X2CO2R6 또는 -NR6R7 또는 상기 임의의 기의 치환된 유도체이고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴, 환원된 헤테로아릴알킬 또는 -(CH2)n(OR5)m (여기서 n은 1∼12, 바람직하게는 2∼10이고, m은 1∼3임) 또는, 상기 임의의 기의 치환된 유도체이며;
R5는 C2-C10 알킬이 가장 바람직하고;
X1 및 X2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴알킬이고,
R1, R2, R4, R5, R6, R7, X1 및 X2기의 경우, 알킬기는 1∼30 개의 탄소 원자, 알케닐기는 2∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 알키닐기는 2∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 시클로알킬기는 3∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 시클로알케닐기는 3∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 아릴기는 6∼12 개의 탄소 원자를 갖고, 헤테로아릴기는 5∼12 개의 원자를 갖는 것이 바람직하다.
티에닐 부분은 하기에 제시한 바와 같이 2,3-위치, 3,4-위치 또는 3,2-위치에서 옥사지논 고리에 접합된다.
Figure 112004007856419-pct00004
Figure 112004007856419-pct00005
티에닐 부분은 2,3-위치 또는 3,2-위치에서의 옥사지논 고리에 접합되는 것이 바람직하다.
티에닐 부분 A는 수소, 히드록시, 할로겐, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 아릴티오 또는 아릴아미노 중 1 이상으로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴티오, 아릴아미노 및 아릴옥시는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알킬 또는 아미노알킬 중 1 이상으로 치환될 수 있고; 티에닐 부분 A는 R12Q기 (여기서 Q는 O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO2 또는 SO2NH2이고, R12는 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 R1기임) 또는 R1R14N기 [여기서 R1은 상기 정의된 바와 같고, R14 는 H 또는 R1이지만, 단 R1 및/또는 R14에서의 임의의 이종원자 치환체는 2 개 이상의 탄소 원자 (바람직 하게는 포화)에 의하여 방향족 이종원자 치환체로부터 분리되어야만 함]로 임의로 치환될 수 있고;
티에닐 부분 A에 대한 치환체의 경우, 알킬기는 1∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 알케닐기는 2∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 알키닐기는 2∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 시클로알킬기는 3∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 시클로알케닐기는 3∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 아릴기는 6∼12 개의 탄소 원자를 갖고, 헤테로아릴기는 5∼12 개의 원자를 갖는 것이 바람직하다.
또한, 티에닐기는 1 이상의 5, 6 또는 7 원의 아릴, 복소환 또는 시클로알킬 고리에 추가로 접합될 수 있다. 이러한 접합된 고리를 포함하는 복소환기의 예로는 벤조티오펜 등이 있다. 접합된 고리는 임의로 포화될 수 있다.
티에닐기 A는 알킬, 아릴, 할로, 알콕시, 할로알킬, 아릴옥시, 아미노, 헤테로아릴 또는 아릴알킬 중 1 이상으로 임의로 치환되는 것이 바람직하다. 티에닐 부분 A는 수소, 1∼20 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬, 3∼10 개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬, 아릴, 할로알킬 또는 할로겐 중 1 이상으로 임의로 치환되는 것이 더욱 바람직하고;
Y는 바람직하게는 O, S 또는 NR2이고;
R1은 알킬; 또는, 알킬, 할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, OR6, SR6, COR6, CO2R6, NR6, R7로 임의로 치환된 아릴; 또는, 아릴옥시, 아릴티오, SO-아릴, S02-아릴, 알킬아릴, CO-아릴, C02-아릴, CONR6-아릴, NR6CO-아릴 또는 NR6-아릴로 임의로 치환된 아릴 또는 상기 임의의 기의 치환된 유도체인 것이 바람직하다.
R2는 수소 또는 알킬인 것이 바람직하다.
R1, R2, R4, R5, R6, R12, X1 및 X2기에 대하여 임의의 알킬, 알케닐 및 알키닐 기 및 부분은 직쇄 (비분지쇄) 또는 분지쇄일 수 있다. 직쇄 알킬, 알케닐 및 알키닐 기 또는 부분은 1∼30 개의 탄소 원자, 예를 들면 1∼25 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1∼20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 분지쇄 알킬, 알케닐 및 알키닐 기 또는 부분은 1∼50 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1∼30 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
바람직하게는 R1이 알킬기인 경우, 알킬기는 바람직하게는 4∼30 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 4∼20 개의 탄소 원자를 포함한다. 특히, R1은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소 원자를 갖는 비분지쇄 알킬이다.
R2, R4, R5, R6, R12, X1 및 X2 중 1 이상이 알킬기인 경우, 알킬기는 직쇄 (비분지쇄) 또는 분지쇄가 될 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 또는 부분은 1∼10 개의 탄소 원자, 예를 들면 1∼8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1∼5 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이 있다.
아릴기의 예로는
12 개 이하의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 불포화 단일환 또는 이중환 고리, 예컨대 페닐 및 나프틸, 및 부분 포화 이중환 고리, 예컨대 테트라히드로나프틸 등이 있다. 아릴기는 페닐인 것이 바람직하다. 아릴기상에 존재할 수 있는 치환체의 예로는 1 이상의 할로겐, 아미노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 펜옥시; 및 1 이상의 할로, 알킬 또는 알콕시로 치환된 펜옥시 등이 있다. 바람직한 기의 예로는 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필, 할로 및 할로알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸 또는 디클로로에틸 등이 있다.
헤테로아릴 기 또는 부분의 예로는 O, N 또는 S로부터 선택된 1∼4 개의 이종원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 복소환 방향족 고리 등이 있다. 복소환 고리는 페닐 고리에 임의로 접합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사지닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다질, 피리미디닐, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사지닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조티아졸릴 및 피리도피롤릴 등이 있다. 헤테로아릴기는 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 피롤릴인 것이 바람직하다. 치환체의 예로는 1 이상의 할로겐, 아미노, 니트로알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아릴옥시 등이 적절하다. 치환체는 알콕시기, 예컨대 히드록시, 메톡시 또는 에틸옥시가 바람직하며, 히드록시가 가장 바람직하다. 헤테로아릴 기 또는 부분은 완전 또는 부분 환원될 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 '환원된' 또는 '환원'은 원자에 1 이상의 전자의 첨가 또는, 부분에 수소를 첨가하는 것을 의미한다. 이러한 환원된 헤테로아릴 기 또는 부분의 예로는 전술한 헤테로아릴기의 임의의 완전 또는 부분 포화 유도체 등이 있고, 이의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐 및 피페리디닐기 등이 있다.
할로 또는 할로겐기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중 1 이상이다. 아미노 기는 1 이상의 NH2, NHR21, NR21R22 또는 이의 염, 예를 들면 NH3Cl이다. R21 및 R22는 C1-C30 알킬, 바람직하게는 C1-C20 알킬 또는 C6-C 12 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
할로알킬기는 1 이상의 할로겐기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 여기서 할로겐기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 할로알킬기의 예로는 트리플루오로메틸 및 디클로로에틸 등이 있다.
알콕실기는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 여기서 알킬쇄는 1 개 이상의 산소 원자가 임의로 삽입된다. 알콕시기의 예로는 메티옥시 및 에톡시기 등이 있다.
아릴옥시기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기이고, 여기서 아릴기는 1 이상의 산소 원자로 치환된다. 아릴옥시기의 예로는 펜옥시 및 페닐펜옥시기 등이 있다.
제1의 구체예의 더욱 바람직한 특징에 있어서, 본 발명은 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의 용도를 제공하는 것이다.
Figure 112004007856419-pct00006
상기 화학식에서, 기 A는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고, 티에닐기 A는 알킬, 아릴, 할로, 알콕시, 할로알킬, 아릴옥시, 아미노, 헤테로아릴, 또는 아릴알킬 중 1 이상으로 임의로 치환되는 것이 바람직하다. 티에닐 부분 A는 수소, 1∼10 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬, 3∼10 개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬, 6∼12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 1∼10 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 또는 할로겐 중 1 이상으로 임의로 치환되는 것이 더욱 바람직하다.
Y는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 O, S 또는 NR2이고, 여기서 R2는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 가장 바람직하게는 수소이며;
R20은 OR13, SR13, SOR13, -COR13, CO2R 13, SO2R13, CONR13R14, NR14C(O)NR 13, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 할로C1-C10 알킬, 시아노, 할로, 아릴, 아릴 C1-C10 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-C10 알킬로부터 선택된 기인 것이 바람직하며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2 -C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, 아릴, 아릴C1 -C10 알킬, 헤테로아릴, 헤 테로아릴C1-C10 알킬, 환원된 헤테로아릴 또는 환원된 헤테로아릴C1-C10 알킬이며;
상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬할로, C1-C 10 알콕시, C6-C12 아릴, C1-C10 알킬C6-C12 아릴, C6-C12 아릴옥시, 아미노, 히드록시, 니트로, C5-C 12 헤테로아릴옥시 또는 C5-C12 헤테로아릴 중 1 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
R20은 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬할로, C1-C10 알콕시, C6-C12 아릴, C1-C10 알킬C6-C12 아릴, C6-C12 아릴옥시, 아미노, 히드록시, 니트로, C5-C12 헤테로아릴옥시 또는 C5-C12 헤테로아릴 중 1 이상으로 임의로 치환된 페닐옥시, 페닐티오, SO-페닐, SO2-페닐, 알킬페닐, CO-페닐, C02-페닐, CONR14-페닐, NR14CO-페닐 또는 NR14-페닐인 것이 더욱 바람직하다. R20은 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬할로, C1-C10 알콕시, C6-C12 아릴, C1-C10 알킬C6-C12 아릴, C6-C12 아릴옥시, 아미노, 히드록시, 니트로, C5-C12 헤테로아릴옥시 또는 C5-C12 헤테로아릴 중 1 이상으로 임의로 치환된 페닐옥시, 페닐티오, CO2-페닐 또는 CO-페닐이 가장 바람직하다. 치환체는 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 할로겐 또는 알킬할로, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디클로로에틸 중 1 이상인 것이 바람직하다.
R20기는 페닐 고리상에서 Y기에 대하여 오르토, 메타 또는 파라에 위치할 수 있다. R20기는 Y기에 대하여 파라인 것이 바람직하다.
본 발명은 비만 또는 비만 관련 질환의 제어, 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 경우, 비만 관련 질환의 예로는 고지혈증, 고지질혈증, 고혈당증 (타입 II 당뇨병), 고혈압, 심혈관 질환, 졸중, 위장 질환 및 위장 병태 등이 있다. 비만 관련 질환은 환자의 비만 상태와 관련될 수 있다. 또는, 비만 관련 질환은 환자의 유전적인 소인, 환경 조건 또는 기타의 요인에 의하여 야기될 수 있다. 특정의 이론에 한정하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 질환은 환자의 비만 상태와 관련되지 않았으며, 본 출원의 화합물의 용도는 환자의 체중 감량을 유발함으로써 이러한 질환을 예방 또는 치료하는 것을 제안한다. 이와 같은 체중 감량으로 인하여 전술한 질환의 징후를 개선시키거나 또는 경감시키게 된다.
본 발명의 화합물은 고혈당증 (타입 II 당뇨병)의 치료에 특히 유용하다. 고혈당증은 인슐린 내성 및 B 도세포 부전의 가변 조합에 기인한 것이다. 순환중인 인슐린 농도는 크게 감소되지 않을 수 있으며, 비당뇨병성 수치보다 더 높을 수 있기는 하지만, 이는 조직의 인슐린 내성을 극복하기에는 부적절하다. 고혈당증은 다수의 가능한 원인을 갖는 것으로 알려졌다. 이러한 원인 중의 가장 중요한 원인의 하나는 비만과 관련되어 있다. 에너지가 풍부한 지방질 식품 및 신체적 비활동성의 조합으로 인하여 인슐린 내성 및 고혈당증의 증가와 함께 비만이 증가하게 되며, 특히 '서구화된' 생활습관을 갖는 나라에서 증가되고 있다. 피험체의 체중을 저하시키기 위하여, 인슐린 내성은 극복될 수 있으며, 그로 인하여 고혈당증의 징후가 감소 또는 치료된다. 본 발명의 바람직한 특징은 고혈당증 (타입 II 당뇨병)의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서, 임의의 질환의 예방 및/또는 치료는 임의의 손상 또는 임의의 의학적 질환을 어느 정도로 완화시키는 임의의 효능을 의미하는 것으로서, 이는 질환의 예방 및 치료 자체 뿐 아니라, 질환의 제어도 포함한다. 용어 "치료"라는 것은 질환, 질병, 증후군, 병태, 통증 또는 이들 2 이상의 조합의 임의의 향상을 의미하는 것이다. 용어 "제어"라는 것은 병태의 필수적인 향상 없이도 질환의 진전을 중단시킴으로써 병태가 악화 또는 점점더 나빠지는 것을 방지하는 것을 의미한다.
본 발명은 지방 [지질(들) 포함]의 대사 또는 분해에 관여하는 효소, 예를 들면 리파제, 포스파타제 또는 에스테라제의 억제를 위한 약제의 제조에서의 상기에서 정의한 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의 용도를 제공한다. 본 발명은 리파제 효소의 억제, 더욱 바람직하게는 리파제 효소가 지방의 대사 또는 분해에 관여하는 것을 억제하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I 및/또는 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제1의 구체예는 에스테르 작용기의 가수분해를 촉진시키는 바람직한 작용을 갖는 효소의 억제를 위한 약제의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
제2의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그에 관한 것이다.
Figure 112004007856419-pct00007
상기 화학식에서, A는 임의로 치환된 티에닐 부분이고, 티에닐 부분은 하기에 예시된 바와 같은 2,3-위치, 3,4-위치 또는 3,2-위치에서의 옥사지논 고리에 접합되며, 티에닐 부분은 2,3-위치 또는 3,2-위치에서 옥사지논 고리에 접합되는 것이 바람직하다.
Figure 112004007856419-pct00008
Figure 112004007856419-pct00009
Y는 O, S 또는 NR2이고, 여기서 R2는 수소 또는 알킬이며;
R1은 알킬; 또는, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아릴, 알킬아릴, 알킬, 할로알킬, 알콕시 중 1 이상으로 치환된 아릴; 또는, 1 이상 임의로 치환된 아릴옥시, 아릴티오, SO-아릴, S02-아릴, 알킬아릴, CO-아릴, C02-아릴, CONR6-아릴, NR6CO-아릴 또는 NR6-아릴로 치환된 아릴이고;
여기서 R1, R2 및 R6기의 경우, 알킬기는 1∼30 개의 탄소 원자, 알케닐기는 2∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 알키닐기는 2∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 시클로알킬기는 3∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 시클로알케닐기는 3∼30 개의 탄소 원자를 갖고, 아릴기는 6∼12 개의 탄소 원자를 갖고, 헤테로아릴기는 5∼12 개의 원자를 갖는 것이 바람직하다.
제2의 구체예의 바람직한 특징에서, 티에닐 기 A는 알킬, 아릴, 할로, 알콕시, 할로알킬, 아릴옥시, 아미노, 헤테로아릴 또는 아릴알킬 중 1 이상으로 임의로 치환된다. 티에닐 부분 A는 수소, 1∼20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1∼15 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬, 3∼10 개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬, 6∼12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 바람직하게는 페닐, 알킬아릴, 할로알킬 또는 할로겐 중 1 이상으로 임의로 치환되는 것이 더욱 바람직하다. 티에닐기는 할로겐, 알킬 또는 아릴 중 1 이상으로 치환되는 것이 가장 바람직하다. 2,3-위치 또는 3,2-위치에서 접합된 티에닐기는 5- 및/또는 6-위치에서 치환될 수 있다. 티에닐기는 6-위치에서 치환되는 것이 바람직하다. 또는, 티에닐기는 6-원 아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬 고리에, 바람직하게는 페닐, 시클로헥실 또는 피리 딜 고리에 접합될 수 있다.
Y는 O, S 또는 NR2이고; 여기서 R2는 바람직하게는 수소 또는, 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R1은
a) 4∼25 개의 탄소 원자를 갖는 비분지쇄 알킬기, 4∼25 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 알킬기 또는 아릴알킬기 [여기서 알킬 부분은 2∼25 개의 탄소 원자를지님]를 갖는 비분지쇄 알킬기; 특히 R1은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소 원자를 갖는 비분지쇄 알킬, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 알킬기 또는 아릴알킬기 [여기서 알킬기는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 탄소 원자를 갖고, 아릴기는 바람직하게는 페닐이다. 알킬기는 아릴, 할로, C02R21, 알킬, 알키닐, 알케닐 할로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 니트로 중 1 이상으로 치환될 수 있으며, 여기서 R21은 수소, 알킬, 아릴 또는 NR6임];
b) 1 이상 임의로 치환된 페닐옥시, 페닐티오, SO-페닐, S02-페닐, 알킬페닐, CO-페닐, CO2-페닐, CONR16-페닐, NR16CO-페닐 또는 NR16-페닐로 치환된 페닐기 [여기서 알킬기는 바람직하게는 1∼4 개의 탄소 원자를 갖는 비분지쇄 알킬기이고, R16은 수소 또는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이 바람직하며, 상기 페닐옥시, 페닐티오, SO-페닐, SO2-페닐, 알킬페닐, CO-페닐, CO2-페닐, NR16CO-페닐, CONR16-페닐 또는 NR16-페닐기는 1 이상의 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 알킬할로, 알콕시, 아릴, 알킬아릴, 아릴옥시, 아미노, 히드록시 또는 헤테로아릴로 임의로 치환됨];
c) 할로, NR6R7, OR6, SR6, COR6, CO2R 6, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 중 1 이상으로 치환된 페닐기 [페닐기는 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있다. 페닐기는 메타 또는 파라 위치에서 치환되는 것이 바람직하다. R1의 바람직한 예로는 시아노 치환된 페닐, 알콕시 치환된 페닐 및 할로치환된 페닐 등이 있다]인 것이 바람직하다.
제2의 구체예의 바람직한 특징에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그에 관한 것이다.
Figure 112004007856419-pct00010
상기 화학식에서, A기는 상기 화학식 Ia에 대하여 정의된 바와 같고, 할로겐 C1-C10 분지쇄 또는 직쇄 알킬 또는 아릴 중 1 이상으로 임의로 치환된 티에닐 부분이 바람직하고;
Y는 상기 화학식 Ia에 대하여 정의된 바와 같고, 바람직하게는 O, S 또는 NH이고;
R20은 임의로 치환된 페닐옥시, 페닐티오, SO-페닐, S02-페닐, 알킬페닐, CO-페닐, CO2-페닐, CONR6-페닐, NR6CO-페닐 또는 NR6-페닐이고, R20은 할로, 시아노, 알킬, 알킬할로, 알콕시, 아릴, 알킬아릴, 아릴옥시, 아미노, 히드록시 또는 헤테로아릴 중 1 이상으로 임의로 치환된 페닐옥시, 페닐티오, CH2-페닐 또는 CO-페닐이 바람직하다. 치환체는 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 할로겐, 예를 들면 염소 또는 브롬 또는 알킬할로, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디클로로에틸 중 1 이상인 것이 바람직하다.
R20기는 페닐 고리상에서 Y기에 대하여 오르토, 메타 또는 파라에 위치할 수 있다. R20기는 Y기에 대하여 파라인 것이 바람직하다. R20기를 포함하는 페닐기는 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있으며, 바람직하게는 페닐기는 메타 또는 파라 위치에서 치환된다.
본 발명의 제1 및/또는 제2의 구체예의 대표적인 화합물의 예로는 하기와 같은 것이 있다.
참조 번호 화학식 화합물명
1
Figure 112004007856419-pct00011
 2-페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
2
Figure 112004007856419-pct00012
 2-부틸옥시-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
3
Figure 112004007856419-pct00013
 5-메틸-2-페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
4
Figure 112004007856419-pct00014
 5,6-디메틸-2-페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
5
Figure 112004007856419-pct00015
 2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
6
Figure 112004007856419-pct00016
 5-페닐-2-페닐아미노-4H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
7
Figure 112004007856419-pct00017
 2-(4-(3-트리플루오로메틸펜옥시)페닐아미노)-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
8
Figure 112004007856419-pct00018
 5-(1,1-디메틸에틸)-2-페닐아미노-4H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
9
Figure 112004007856419-pct00019
 6-메틸-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
10
Figure 112004007856419-pct00020
 2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
11
Figure 112004007856419-pct00021
 2-(4-페닐메틸)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
12
Figure 112004007856419-pct00022
 2-(4-벤조일)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
13
Figure 112004007856419-pct00023
 6-메틸-2-(4-펜옥시)펜옥시-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
14
Figure 112004007856419-pct00024
 2-(4-(4-트리플루오로메틸펜옥시)페닐아미노)-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
15
Figure 112004007856419-pct00025
 2-(4-(3-트리플루오로메틸펜옥시)펜옥시)-4H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
16
Figure 112004007856419-pct00026
 2-(4-페닐티오)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
17
Figure 112004007856419-pct00027
 5,6-디메틸-2-(4-펜옥시)펜옥시-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
18
Figure 112004007856419-pct00028
 2-도데실아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
19
Figure 112004007856419-pct00029
 2-N-도데실-N-메틸아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
20
Figure 112004007856419-pct00030
 2-도데실아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온

21
Figure 112004007856419-pct00031
 2-도데실티오-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
22
Figure 112004007856419-pct00032
 2-(4-N-(1-메틸에틸)-N-페닐아미노)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
23
Figure 112004007856419-pct00033
 2-(4-페닐설포닐)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
24
Figure 112004007856419-pct00034
 2-(4-페닐카르바모일)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
25
Figure 112004007856419-pct00035
 2-(4-(4-클로로펜옥시)페닐아미노)-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
26
Figure 112004007856419-pct00036
 2-(4-(4-메틸펜옥시)페닐아미노)-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
27
Figure 112004007856419-pct00037
 2-(4-시아노페닐)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
28
Figure 112004007856419-pct00038
 2-(4-시아노페닐)아미노-6-프로필-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
29
Figure 112004007856419-pct00039
 2-(4-시아노페닐)아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
30
Figure 112004007856419-pct00040
 6-페닐메틸-2-(4-시아노페닐)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온

31
Figure 112004007856419-pct00041
 2-(4-시아노페닐)아미노-6-도데실-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
32
Figure 112004007856419-pct00042
 6-메틸-2-(4-페닐부틸)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
33 2-(2-클로로에틸)아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
34
Figure 112004007856419-pct00044
 2-(헵트-6-에닐)아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
35
Figure 112004007856419-pct00045
 2-(5-메톡시카르보닐펜틸)아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
36
Figure 112004007856419-pct00046
 2-페닐아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-벤조티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
37
Figure 112004007856419-pct00047
 2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[3,4-d][1,3]옥사진-4-온
38
Figure 112004007856419-pct00048
 2-(4-(4-트리플루오로메틸펜옥시)페닐아미노)-4H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
39
Figure 112004007856419-pct00049
 6-(4-펜옥시페닐아미노)-7-옥사-9-티아-1,5-디아자플루오렌-8-온
40
Figure 112004007856419-pct00050
 2-(4-시아노페닐)아미노-4H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
41
Figure 112004007856419-pct00051
 2-도데실아미노-4H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
42
Figure 112004007856419-pct00052
 2-(5-메틸헥실)아미노-4H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
43
Figure 112004007856419-pct00053
 5-메틸-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
44
Figure 112004007856419-pct00054
 6-프로필-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
45
Figure 112004007856419-pct00055
 2-헥사데실아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
46
Figure 112004007856419-pct00056
 6-메틸-2-페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
47
Figure 112004007856419-pct00057
 2-부틸아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
48
Figure 112004007856419-pct00058
 6-클로로-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
49
Figure 112004007856419-pct00059
 6-도데실-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
50
Figure 112004007856419-pct00060
 6-페닐메틸-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온

51
Figure 112004007856419-pct00061
 2-(5,5,5-트리플루오로펜틸)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
52
Figure 112004007856419-pct00062
 2-에이코실아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
53
Figure 112004007856419-pct00063
 2-옥타데실아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
54
Figure 112004007856419-pct00064
 2-헥사데실옥시-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
55
Figure 112004007856419-pct00065
 2-(12-니트로도데실)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
56
Figure 112004007856419-pct00066
 2-(12-페닐도데실)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
57
Figure 112004007856419-pct00067
 2-(12-(피리드-2-일)도데실)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
58
Figure 112004007856419-pct00068
 2-옥틸아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
59
Figure 112004007856419-pct00069
 2-(8-페닐옥틸)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
60
Figure 112004007856419-pct00070
 2-(4-페닐설피닐)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온

61
Figure 112004007856419-pct00071
 2-(4-펜옥시카르보닐)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
62
Figure 112004007856419-pct00072
 2-(4-(4-메톡시펜옥시)페닐아미노)-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
63
Figure 112004007856419-pct00073
 2-(4-(4-[디메틸아미노펜옥시)페닐아미노)-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
64
Figure 112004007856419-pct00074
 2-(4-(4-히드록시펜옥시)페닐아미노)-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
65
Figure 112004007856419-pct00075
 2-(3-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
66
Figure 112004007856419-pct00076
 2-(2-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
67
Figure 112004007856419-pct00077
 2-(3-시아노페닐)아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
68
Figure 112004007856419-pct00078
 2-(4-클로로페닐)아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
69
Figure 112004007856419-pct00079
 2-(4-아미노페닐)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
70
Figure 112004007856419-pct00080
 2-(4-히드록시페닐)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
71
Figure 112004007856419-pct00081
 2-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
72
Figure 112004007856419-pct00082
 2-(4-메틸옥시카르보닐페닐)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
73
Figure 112004007856419-pct00083
 2-N-(4-펜옥시)페닐-N-에틸아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
74
Figure 112004007856419-pct00084
 2-N-(4-펜옥시)페닐-N-1-메틸에틸아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
75
Figure 112004007856419-pct00085
 2-(4-펜옥시)페닐티오-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
76
Figure 112004007856419-pct00086
 6-시클로프로필-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
77
Figure 112004007856419-pct00087
 2-(4-펜옥시)페닐아미노-6-트리플루오로메틸-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
78
Figure 112004007856419-pct00088
 6-메톡시-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
79
Figure 112004007856419-pct00089
 6-펜옥시-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
80
Figure 112004007856419-pct00090
 6-메틸-2-(4-메톡시페닐)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온

81
Figure 112007027061850-pct00091
 2-(4-펜옥시)페닐아미노-6-프로필-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
82
Figure 112007027061850-pct00092
 6-시아노-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
83
Figure 112007027061850-pct00093
 6-클로로-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
84
Figure 112007027061850-pct00094
 6-메틸-2-(4-펜옥시)페닐티오-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
85
Figure 112007027061850-pct00095
 6-메틸-2-(4-펜옥시)펜옥시-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
86
Figure 112007027061850-pct00096
 6-메틸-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-4-온
87
Figure 112007027061850-pct00097
 7-메틸-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[3,4-d][1,3]옥사진-4-온
88
Figure 112007027061850-pct00098
 5-메틸-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[3,4-d][1,3]옥사진-4-온
89
Figure 112007027061850-pct00099
 6-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온
상기에 제시된 본 발명의 바람직한 화합물은 이의 호변이성체 뿐 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그 또는 결합된 1 이상의 지질기 (천연 또는 합성)를 임의로 갖는 유도체 등이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명은 전술한 화합물의 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는 생리적 조건하에서 또는 가용매 분해에 의하여 임의의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있는 임의의 화합물이다. 프로드러그는 피험체에 투여시에는 불활성이나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 입체성 (비대칭) 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 라세미 및 광학 활성 형태 (거울상 이성체)로 존재할 수 있다. 본 발명의 제1의 구체예는 라세미 혼합물을 비롯한 모든 거울상 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I, Ia, II 및 IIa의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 염산염 및 황산염 등을 각각 산출하는 유기 산, 예컨대 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산, 무기산, 예컨대 염산 및 황산 등으로부터 유래한 것, 염기, 예컨대 유기 및 무기 염기로부터 유래한 것 등이 있다. 본 발명을 위한 화합물의 염의 형성을 위한 적절한 무기 염기의 예로는 암모니아, 리튬, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 알루미늄, 철, 마그네슘, 아연 등의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등이 있다. 또한, 염은 적절한 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 약학적 허용 염기 부가염의 형성에 적절한 염기의 예로는 염을 형성하기에 충분히 강하며 비독성인 유기 염기 등이 있다. 이러한 유기 염기는 당분야에서 이미 주지되어 있으며, 이의 예로는 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 리신, 모노히드록시알킬아민, 디히드록시알킬아민, 트리히드록시알킬아민, 예컨대 모노에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민, 콜린, 모노알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 에틸렌디아민; N-벤질펜에틸아민; 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등이 있다.
염은 당분야에서 주지된 방법을 사용하는 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 염기성 화합물의 산 부가염은 소정의 산을 포함하는 수성 또는 수성 알콜 용액 또는 기타의 적절한 용매중의 본 발명의 제1의 또는 제2의 구체예에 의한 유리 염기 화합물을 용해시켜 생성될 수 있다. 화학식 I, Ia, II 및/또는 IIa의 화합물이 산성 작용기를 포함하는 경우, 상기 화합물의 염기 염은 화합물을 적절한 염기와 반응시켜 생성될 수 있다. 산 또는 염기 염은 예를 직접 분리할 수 있거나 또는 예를 들면 증발에 의하여 용액을 농축시킴으로써 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 용매화물 형태 또는 수화물 형태로 존재할 수 있다.
또한, 제2의 구체예의 모든 바람직한 특징은 본 발명의 제1의 구체예에 적용된다.
본 발명의 제3의 구체예는 본 발명의 제1의 또는 제2의 구체예에 의한 임의의 1 이상의 신규한 화합물 또는 유도체의 제조 방법을 제공한다. 그래서, 본 발명은
하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 공정 (A) 또는,
하기 화학식 VI의 화합물을 고리화시키는 공정 (B) 또는,
하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 공정 (C) 또는,
하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 공정 (D) 또는,
(i) R1 또는 R2 또는 복소환기 A상의 임의의 치환체가 알케닐 또는 알키닐 기 또는 부분을 포함하는 화학식 I, Ia, II 및/또는 화학식 IIa의 화합물의 해당 알킬 또는 알케닐 기 또는 부분으로의 환원 또는,
(ii) 복소환기 A상의 1 이상의 치환체가 할로겐 원자인 화학식 I, Ia, II 및/또는 화학식 IIa의 화합물의 알킬화
에 의하여 화학식 I, Ia, II 및/또는 화학식 IIa의 화합물을 화학식 I, Ia, II 및/또는 화학식 IIa의 다른 화합물로 전환시키는 공정 (E)를 포함하는 화학식 I, Ia, II 및/또는 화학식 IIa의 신규한 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112004007856419-pct00100
Figure 112004007856419-pct00101
Figure 112004007856419-pct00102
Figure 112004007856419-pct00103
R1-YH
Figure 112004007856419-pct00104
ICH2R1
상기 화학식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, R18은 수소 또는 C1-C 6 알킬이고, Ha1은 할라이드, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I이며, X는 O, S 또는 NH이다.
공정 (A)는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 수행하며, 여기서 화학식 V의 화합물은 클로로티올포르메이트, 클로로포르메이트 또는 염화카르바모일이 될 수 있다. 또한, 화학식 V의 화합물 대신에 이소시아네이트를 사용할 수도 있다. 이러한 방법은 예를 들면 피리딘을 사용하는 염기성 조건하에서 수행되는 것이 바람직하다. 과량 (2 당량 이상)의 화학식 V의 화합물을 사용하면, 초기에 형성된 중간체인 카바메이트가 화학식 V의 화합물 과량과의 반응으로 고리화된다.
공정 (A)에 사용하기 위한 화학식 V의 화합물은 당업계에서 주지된 표준 방법, 예를 들면 해당 티올 R1SH, 알콜 R1OH 또는 아민 R1R2NH와 포스겐과의 반응에 의하여 생성될 수 있다.
공정 (B)는 고리화 시약, 예를 들면 알킬 클로로포르메이트, 예를 들면 상기 공정 (A)에서 설명된 것의 존재하에 화합물 (VI) (여기서 R18는 수소임)의 반응에 의하여 수행될 수 있다. 또는, 화합물 (VI)은 탈수제, 예컨대 진한 황산으로 처리하여 고리화될 수 있다.
또는, R18이 알킬기인 화합물 (VI)은 화학식 IV에 해당하는 에스테르를 예를 들면 포스겐 및 염기, 예컨대 피리딘과 반응시켜 해당 이소시아네이트를 얻은 후 알콜, 티올 또는 아민으로 처리하여 생성될 수 있다. 필요할 경우, 에스테르 (즉, R18는 알킬임)는 예를 들면 수성 테트라히드로푸란 또는 수성 디옥산중의 예를 들면 수산화리튬을 사용하여 해당 산 (R18=H)으로 가수분해할 수 있다.
또한, 공정 (A)는 화학식 VI의 중간체에 의하여 진행될 수 있으며, 이는 공정 (B)의 변형예가 되는 것으로 이해한다.
공정 (C)는 화학식 VII의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 화학식 VIII의 티올, 알콜 또는 아민과 반응시켜 수행할 수 있다.
공정 (D)는 화학식 IX의 화합물을 용매, 예컨대 아세톤중에서 요오드화알킬 및 탄산칼륨과 반응시켜 수행될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 포스겐, 티오포스겐 또는 브롬화시아노겐을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 고리화시켜 생성될 수 있다. 문헌 [Krantz et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (2): 464-479].
공정 (E)에서, 알케닐 또는 알키닐기의 환원은 예를 들면 알콜성 용매, 예컨대 에탄올중의 10% 탄소상 팔라듐을 사용하여 1 atm의 수소 가스하에서 접촉 수소화 반응에 의하여 수행될 수 있다.
공정 (E) (ii)에 의한 알킬화 반응은 예를 들면 HMPA중의 테트라알킬 주석, 예컨대 테트라메틸 주석 및 PhCH2Pd(PPh3)2Cl을 사용하여 고온, 예를 들면 50℃∼100℃에서 Stille 또는 기타의 접촉 교차 커플링 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 기타의 할로겐화물 또는 슈도할로겐화물, 예를 들면 트리플레이트를 출발 물질로서 사용할 수 있다.
또한, 제1의 및 제2의 구체예의 모든 바람직한 특징은 본 발명의 제3의 구체예에 적용된다.
본 발명의 제4의 구체예는 의약에 사용하기 위한 본 발명의 제1의 및/또는 제2의 구체예 (즉, 화학식 I, Ia, II 및/또는 IIa의 화합물)에 의한 화합물이다. 제4의 구체예는 의약에서 사용하기 위한 제2의 구체예의 화합물 (즉, 화학식 Ia 및/또는 IIa의 화합물)에 관한 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명의 제1의 및/또는 제2의 구체예의 바람직한 특징은 제4의 구체예에도 적용할 수 있다. 본 발명 의 제4의 구체예의 세부 설명은 이하에서 설명한다.
의약에 사용하기 위한 본 발명에 의한 화합물은 주로 의약 병태, 예컨대 비만 또는 비만 관련 질환, 예컨대 고지혈증, 고지질혈증, 고혈당증 (타입 II 당뇨병), 고혈압, 심혈관 질환, 졸중, 위장 질환 또는 위장 병태의 예방 및/또는 치료와 관련하여 사용하기 위한 것이다. 또한, 본 발명은 비의약적 체중 감량, 예컨대 미용적 체중 감량에 관한 것이며, 이는 일반적으로 신체의 외형의 개선에 관한 것이다.
본 발명의 제1의 및 제2의 구체예에 의한 화합물은 에스테르 작용기의 가수분해를 촉진시키는 바람직한 작용 (생체내, 효소가 자연적으로 발생함)을 갖는 효소의 억제력에 의한 이러한 병태 또는 기타의 병태에 유효하다. 그러므로, 본 발명의 제4의 구체예는 에스테르 작용기의 가수분해를 촉진시키는 바람직한 작용을 갖는 효소의 억제를 필요로 하는 병태의 예방 또는 치료를 위한 제1의 및/또는 제2의 구체예에서 정의된 바와 같은 화합물을 제공하는 것이다. 제4의 구체예는 지방의 대사 또는 분해에 관여하는 효소의 억제를 필요로 하는 병태의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 제1의 및/또는 제2의 구체예에서 정의된 바와 같은 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 중요한 적용예는 사람에서의 (상기 언급된 바와 같은 모든 유형의) 체중 감량에 관한 것임이 명백하다. 그러나, 본 발명은 모든 동물에서의 의약적 및 비의약적 체중 감량에도 적용된다. 특히, 본 발명은 지방 및 지방 유도체의 대사가 에스테르 작용기의 가수분해를 촉진시키는 바람직한 작용 (생체내, 효소가 자연적으로 발생함)을 갖는 효소를 포함하는 모든 동물에 적용된다. 그래서, 본 발명은 수의학적 적용예를 포함하며, 특히 반려 동물, 예를 들면 애완 고양이 및 개 뿐 아니라 식육용 수육을 제공하는 동물에서의 의약적 및 비의약적 체중 감량과 관련하여 유용할 수 있다.
체중 감량은 개선된 심혈관 기능, 개선된 신체 이미지, 감소된 콜레스테롤 수치 및 에너지의 인지되거나 또는 실제의 증가를 비롯한 피험체에게 다수의 생리적 그리고 정신적 잇점을 제공하게 되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 체중 감량은 비만에 의하여 야기되거나 또는 비만에 의하여 악화되는 병태에서 잇점을 제공하게 된다. 이러한 병태의 예로는 고지혈증, 고지질혈증, 고혈당증 (타입 II 당뇨병), 고혈압, 심혈관 질환, 졸중, 위장 질환 및 위장 병태 등이 있다.
또한, 이러한 화합물은 체지방에 축적된 독소 (예, 다이옥신 및 PCB)의 농도를 감소시키는데 유용할 수 있다. 특정의 이론에 한정시키고자 하는 의도는 아니지만, 신체를 통과하게 되는 소화되지 않은 지방의 함량은 체내에 축적된 지방으로부터의 독소를 혈중의 지방으로, 그리하여 장관으로 확산되는 것을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 제4의 구체예는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 제1의 및 제2의 구체예에서 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 제4의 구체예는 이러한 용도를 위한 제2의 구체예에서 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 제공하는 것이 바람직하다.
또한, 제1의, 제2의 및 제3의 구체예의 모든 바람직한 특징은 본 발명의 제4 의 구체예에 적용된다.
본 발명의 제4의 구체예는 에스테르 작용기의 가수분해를 촉진시키는 바람직한 작용을 갖는 효소의 억제에서의 용도를 위한 본 발명의 제1의 및/또는 제2의 구체예에 의한 화합물에 관한 것이다. 이는 생체내 및 시험관내 용도 그리고 기타의 용도, 예컨대 공업적 용도 모두를 포함한다. 이러한 효소는 물의 첨가에 의하여 에스테르 작용기를 포함하는 기질의 분해를 촉진시키는 것으로서, 이에 의하여 화학 결합이 분해된다. 이러한 효소는 체내에서의 핵심적인 과정에 관여한다. 본 발명에 의한 효소의 예로는 (지방산 에스테르를 가수분해하는) 리파제, (에스테르를 가수분해하는) 에스테라제 및 (포스페이트 에스테르를 가수분해하는) 포스파타제 등이 있다.
효소는 리파제인 것이 바람직하다. 리파제의 예로는 포유동물의 체내에서의 췌장 리파제, 위장 리파제, 지단백질 리파제, 혀 리파제, 지방 조직 리파제, 호르몬 감응성 리파제, 포스포리파제 A1, A2, B, C, D 등, 간 리파제, 및 기타의 트리아실, 디아실 및 모노아실글리세롤 리파제 등이 있다. 다수의 유사한 이러한 리파제는 식물, 진균 및 미생물에서도 알려져 있다.
또한, 에스테라제 효소 및 포스파타제 효소도 포함한다. 에스테라제 효소의 예로는 돼지 간 에스테라제, 콜레스테릴 에스테라제, 레티닐 에스테라제, 1-알킬-2-아세틸글리세로포스포콜린 에스테라제, 카르복실 에스테르 히드롤라제 및 콜레에스테롤 에스테라제 등이 있다. 포스파타제 효소의 예로는 세린/트레오닌 포스파타제 PP1, PP2 및 PP3, 인단백질 포스파타제, 미오신 경쇄 포스파타제, 단백질 인단 백질 2C 및 단백질 티로신 포스파타제 등이 있다.
본 발명의 제5의 구체예는 중요한 적용예에 관한 것이다. 이는 임의의 방법 또는 임의의 생성물 중에서의 원치 않는 효소, 바람직하게는 리파제의 시험 및 진단 방법 및 이의 제어 및 억제에 관한 것이다. 리파제를 포함하는 것이 바람직한 이러한 방법 또는 생성물의 예로는 농업적 1차 상품 (예, 오일시드)의 가공, 생물공학적 방법 (예, 미생물의 용해를 비롯한)으로부터의 효소의 회수 및 분리, 원유의 제조 및 추출 (특히 오일 및 플라스틱), 트리글리세라이드 또는 기타의 지방의 공업적 제조, 계면활성제, 비누 또는 세제 (예, 목욕용 오일, 크림)를 포함하는 건강관리 용품의 제조, 리포좀의 제조 및 가공 (예, 건강관리 제품, 진단제, 유전자 치료), 공업적 폐기물의 처리 (예, 종이 유출물 처리) 및 지방을 포함하는 식료품의 분해의 방지 (예, 초콜릿 가공) 등이 있다. 그래서, 본 발명은 이들 제품 및 방법, 예를 들면 본 발명의 제1의 구체예에 의한 화합물을 포함하는 식료품, 특히 지방 함량이 높은 식료품, 예컨대 케이크, 비스킷, 페이스트리 제품 등 그리고 초콜릿 제품 등에 관한 것이다. 본 발명의 제5의 구체예의 바람직한 특징은 에스테르 작용기의 가수분해를 촉진시키는 바람직한 작용 (생체내, 효소가 자연적으로 발생함)을 갖는 효소를 포함하는 본 발명의 제5의 구체예의 바람직한 특징은 본 발명의 상기의 구체예에서도 논의된 바와 같다.
또한, 제1의, 제2의, 제3의 및 제4의 구체예의 모든 바람직한 특징은 본 발명의 제5의 구체예에도 적용된다.
본 발명의 제6의 구체예는 약학적 허용 담체 또는 희석제와 조합하여 본 발 명의 제1의 또는 제2의 구체예에 의한 신규한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 적절한 담체 및/또는 희석제는 당분야에서 주지되어 있으며, 이의 예로는 약학적 등급의 전분, 만니톨, 락토스, 스테아르산마그네슘, 사카린 나트륨, 탤컴, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, (또는 기타의 당), 탄산마그네슘, 젤라틴, 오일, 알콜, 세제, 유화제 또는 물 (바람직하게는 살균수) 등이 있다. 조성물은 조성물의 혼합 제제가 될 수 있거나 또는 동시에, 별도로 또는 순차적인 사용 (투여 포함)을 위한 조합 제제가 될 수 있다.
전술한 징후에 사용하기 위한 본 발명에 의한 화합물은 임의의 통상의 방법, 예를 들면 경구 (흡입 포함), 비경구, 점막 (예, 협측, 설하, 비강), 직장 또는 경피 투여에 의하여 투여될 수 있으며, 이에 따라 조성물에도 적용된다.
경구 투여의 경우, 화합물은 액제 또는 고형물, 예를 들면 용액, 시럽, 현탁액 또는 에멀젼, 정제, 캡슐 및 로젠지로서 배합될 수 있다.
액상 제제는 일반적으로 적절한 수성 또는 비수성 액체 담체(들), 예를 들면 물, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일중의 화합물 또는 생리적 허용염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 수 있다. 또한, 이러한 제제는 현탁제, 방부제, 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고형 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적절한 약학적 담체(들)를 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스 및 미정질 셀룰로스 등이 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 절차를 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분을 포함하는 분말, 과립 또는 펠릿은 표준 담체를 사용하여 생성된 후, 이를 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키거나; 또는 분산액 또는 현탁액은 임의의 적절한 약학적 담체(들), 예를 들면 수성 껌, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 생성한 후, 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
경구 투여용 조성물은 예를 들면 정제 또는 캡슐상의 제제에 외용 코팅에 의하여 소화관 통과시 활성 성분이 분해되지 않도록 할 수 있다.
통상의 비경구 조성물은 살균 수성 또는 비-수성 담체 또는 비경구 허용 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 낙화생유 또는 참기름중에서 화합물 또는 생리적 허용염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 또는, 용액을 동결건조시킨 후, 이를 투여 직전에 적절한 용매를 사용하여 재구성할 수도 있다.
비강 또는 경구 투여용 조성물은 에어로졸, 드롭, 겔 및 산제로서 간편하게 제제화될 수 있다. 에어로졸 제제는 통상적으로 생리적 허용 수성 또는 비수성 용매중의 활성 물질의 용액 또는 미세현탁액을 포함하며, 통상적으로 분무 장치를 사용하기 위한 카트리지 또는 충전 형태를 취할 수 있는 밀폐 용기내에 살균 형태로 단일 투여량 또는 다수회 투여량으로 제시될 수 있다. 또는, 밀폐된 용기는 용기내의 함유물이 일단 소비되면 폐기하는 계측 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서 또는 단일 투여 비강 흡입기와 같은 단일의 분배 장치가 될 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 이는 약학적 허용 추진제를 포함할 수 있다. 에어로졸 투여 형태는 펌프 분무기의 형태를 취할 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적절한 조성물의 예로는 정제, 로젠지 및 향정 등이 있으며, 여기서 활성 성분은 담체, 예컨대 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 배합될 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 간편하게 (통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터를 포함한) 좌제, 페사리, 바지씨질정, 포말 또는 관장의 형태가 된다.
경피 투여에 적절한 조성물의 예로는 연고, 겔, 패취 및 산제 주사를 포함한 주사제 등이 있다.
조성물은 간편하게는 단위 투여 제형, 예컨대 정제, 캡슐 또는 앰풀이 될 수 있다.
본 발명의 제6의 구체예의 조성물은 비만, 비만 관련 질환의 예방 및/또는 치료, 기타의 체중 감량 및 비의료적 관련 체중 감량에서 유용하다. 본 발명의 이러한 구체예의 바람직한 특징은 본 발명의 제1의 내지 제5의 구체예에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제7의 구체예는 본 발명의 제6의 구체예에 의한 조성물의 제조 방법을 제공한다. 이러한 제조는 당분야에서 주지된 표준의 기법으로 수행될 수 있으며, 본 발명의 제2의 구체예에 의한 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 혼합하는 것을 포함한다. 조성물은 정제, 액제, 캡슐 및 산제를 비롯한 임의의 형태로 또는 식료품, 예를 들면 기능성 식품의 형태가 될 수 있다. 후자의 경우 식료품은 그 자체가 약학적 허용 담체로서 기능할 수 있다.
본 발명의 제1의, 제2의, 제3의, 제4의, 제5의 및 제6의 구체예의 모든 바람직한 특징은 본 발명의 제7의 구체예에도 적용된다.
본 발명의 제8의 구체예는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로서, 이러한 방법은 본 발명의 제1의 또는 제2의 구체예에 의한 화합물을 약학적 허용 담체 또는 희석제 (본 발명의 제6의 구체예와 같은)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 비만 관련 질환의 예로는 고지혈증, 고지질혈증, 고혈당증, 고혈압, 심혈관 질환, 졸중, 위장 질환 및 위장 병태 등이 있다. 화합물 또는 조성물은 병태, 질환 또는 질병의 징후를 예방 및/또는 치료하는데 충분량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 모든 구체예에서, 특히 의약 구체예에서, 화합물 또는 조성물의 투여는 주치의에 의하여 요인, 예컨대 사용한 화합물, 동물의 유형, 연령, 체중, 징후의 경중도, 투여 방법, 부작용 및/또는 기타의 고려사항을 고려하여 결정되는 투여 섭생을 포함한다. 특별히 정의된 투여량 범위는 표준 설계의 임상 시험에 의하여 결정되며, 환자의 진행 및 회복을 철저히 관찰한다. 이러한 시험은 사람에서의 출발 투여량으로서 동물에서의 최대 용인 투여량의 낮은 비율을 사용하는 단계적으로 증가되는 투여량 설계를 사용할 수 있다.
본 발명의 생리적 허용 화합물은 통상적으로 유리 염기를 기준으로 계산하여 경구 투여의 경우, 1 ㎎∼2,000 ㎎, 바람직하게는 30 ㎎∼1,000 ㎎, 예를 들면 10∼250 ㎎, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여의 경우, 0.1 ㎎∼100 ㎎, 바람직하게는 0.1 ㎎∼50 ㎎, 예를 들면 1∼25 ㎎의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리적 허용염 을 1일 투여 섭생 (성인 환자의 경우)으로 투여하며, 화합물은 하루 1∼4 회 투여한다. 화합물은 연속 치료 기간 동안, 예를 들면 1 주간 또는 그 이상 동안 투여하는 것이 적절하다.
또한, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의, 제5의, 제6의 및 제7의 구체예의 모든 바람직한 특징은 본 발명의 제8의 구체예에도 적용된다.
본 발명의 제9의 구체예는 일정한 체중을 유지하기 위한 또는 미용적 체중 감량을 위한 미용적 (비-치료적) 방법에 관한 것으로서, 이러한 방법은 바람직하게는 약학적 허용 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 제1의 또는 제2의 구체예에 의한 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다(본 발명의 제6의 구체예에 해당). 화합물 또는 조성물은 일정한 체중을 유지하거나 또는 미용적 체중 감량에 충분한 함량으로 이를 필요로 하거나 또는 절실히 필요로 하는 피험체에 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제8의 및 제9의 구체예는 사람 및 기타의 동물, 특히 반려 동물 (예컨대 개 및 고양이) 및 식육용 수육을 제공하는 기타의 동물, 예컨대 소, 돼지 및 양 (모든 연령의)에게 적용 가능한 방법에 관한 것이다.
또한, 제1의, 제2의, 제3의, 제4의, 제5의, 제6의, 제7의 및 제8의 구체예도 본 발명의 제9의 구체예에 적용한다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 참조하여 설명하고자 한다.
실시예
본 발명에 의한 신규한 화합물의 합성
상기의 설명은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 특정의 화합물, 조성물, 방법 및 용도에 대하여 상세히 설명하였다. 그러나, 당업자라면, 본 명세서에서 포함된 본 발명의 또다른 구체예를 위한 또다른 신뢰성 있는 방법의 사용법을 숙지할 것이다.
2-페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온의 합성
Figure 112004007856419-pct00105
피리딘 (1 ㎖)중의 t-부틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (1) (0.1 g, 0.5 mmol) 용액을 페닐 이소시아네이트 (65 ㎕, 0.6 mmol)로 처리하고, 이를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 10% 구연산 용액 (10 ㎖)에 붓고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgS04), 증발시켜 크림색 고형물을 산출하였다. 이를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과하여 백색 고형물 (25 ㎎)을 제거하고, 이를 에틸 아세테이트로 헹구고 버렸다. 여과액을 감압하에서 증발시키고, 생성된 고형물을 시클로헥산으로 분쇄하여 회백색 분말인 t-부틸 우레아 (0.13 g)를 산출하였다.
m/z (ES+) 319 (MH+).
미정제 t-부틸 우레아 (2) (50 ㎎, 추정치 0.19 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖)중의 20% CF3CO2H (TFA) 용액중에서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 분말을 산출하고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
m/z (ES+) 263 (MH+).
미정제 산-우레아 (3)를 디클로로메탄 (1 ㎖)에 현탁시키고, 용해가 이루어질 때까지 DMF (3∼5 방울)를 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC, 44 ㎎, 0.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 수성상을 디클로로메탄 (3×10 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 2 부분의 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 증발시켜 갈색 분말을 산출하였다. 이를 THF에 용해시키고, 실리카 상에서 흡착시키고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4)을 산출하였다. (85:15 석유 에테르:에틸 아세테이트 + 수방울의 Et3N). 수율: 15 ㎎, 32%; Rf O.34 (85: 15 석유 에테르: EtOAc);
H(400 ㎒, CDCl3) 6.87 (1H, d, J 5.8, Th-H), 7.00 (1H, s, NH), 7.11 (1H, t, J 7.5, Ph-H), 7.23 (1H, d, J 5.8, Th-H), 7.33 (2H, t, J 7.9, Ph-H), 7.52 (2H, d, J 8.1, Ph-H);
m/z (ES+) 244.9 (MH+).
2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 IV (화합물 5)의 제조를 위한 반응식
Figure 112004007856419-pct00106
2-아미노티오펜-3-카르복실산 t-부틸 에스테르 I
무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 1,4-디티안-2,5-디올 (1.1 g) 및 t-부틸 시아노아세테이트 (2.2 ㎖) 용액을 약 45℃로 가온시키고, 이를 트리에틸아민 (2 ㎖)으로 서서히 처리하였다. 온도를 약 54℃로 승온시키자 황변이 발생하였다. 혼합물을 약 50℃에서 추가의 75 분간 교반하였으며, 색상은 점차로 어두워지고 황색이 되었다. 물 (200 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 아세트산으로 산성화하고, 이를 에테르로 추출하였다. 에테르 추출액을 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류 아세트산을 톨루엔과의 공비 증류에 의하여 제거하였다. 생성된 갈색 액체는 NMR에 의하여 목적 생성물인 것으로 확인하였다. 샘플은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.6 (9H, s); 5.85 (2H, br. s); 6.2 (1H, d); 6.95 (1H, d).
2-[3-(4-펜옥시페닐)-우레이도]-티오펜-3-카르복실산 t-부틸 에스테르 II
무수 피리딘 (20 ㎖)중의 t-부틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (0.6 g) 용액에 4-펜옥시페닐이소시아네이트 (0.84 g)를 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반시키고, 짙은색 용액을 물 (200 ㎖)에 부었다. 교반한 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고, 침전물을 서서히 고화시켜 갈색 고형물을 산출하였다. 약 1 시간후, 고형물을 여과하고, 진공하에서 건조시키고, 아세토니트릴로부터 재결정시켜 회백색 고형물을 산출하였다. mp: 203℃∼205℃.
수율: 0.6 g (48.8%).
2-[3-(4-펜옥시페닐)-우레이도]-티오펜-3-카르복실산 III
에스테르 II (0.49 g)를 40 ㎖의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 0.5 ㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 16 시간후, 샘플의 TLC에 의하면 반응이 불완전한 것으로 나타났다. 용액을 16 시간 동안 환류 가열하고, 이때 TLC에 의하면 에스테르가 잔존하지 않았다. 용액을 진공하에서 무수 상태로 농축시키고, 잔류 고형물을 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
mp: 195℃∼198℃. 수율: 0.32 g (75.6%).
2-(4-펜옥시페닐아미노)-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 IV
무수 디클로로메탄 (40 ㎖) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖)중의 산 III (266 ㎎)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 (0.2 g)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류액을 물 (150 ㎖)로 희석하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 백색 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 회백색 고형물을 산출하였다. 이를 톨루엔으로부터 재결정하여 백색 고형물을 산출하였다.
mp: 206℃∼210℃. 수율: 129 ㎎ (51.2%).
2-(4-페닐설파닐)-페닐아미노-4H-티에노[2,3d][1,3]옥사진-4-온 VII (화합물 16)의 제조를 위한 반응식
Figure 112004007856419-pct00107
2-[3-(4-페닐설파닐페닐)-우레이도]티오펜-3-카르복실산 t-부틸 에스테르 V
트리포스겐 (0.1 g)을 첨가하면서 무수 디클로로메탄 (30 ㎖)중의 4-페닐티오아닐린 (0.21 g)의 용액을 실온에서 교반한 후, 트리에틸아민 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 무수 피리딘 (30 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 t-부틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (0.2 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 아세트산으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 무수 상태로 증발시켜 점성의 갈색 오일을 산출하였다. 이 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물을 산출하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 수율: 0.14 g (32.5%).
NMR(CDCl3) δ (ppm): 1.6 (9H, s); 6.6 (1H, d); 6.7 (1H, br.s); 7.1 (1H, d); 7.2 (1H, m); 7.3 (4H, m); 7.4 (4H, m); 10.7 (1H, br. s).
2-[3-(4-페닐설파닐페닐우레이도]티오펜-3-카르복실산 VI
무수 디클로로메탄 (50 ㎖)중의 에스테르 V (125 ㎎)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)과 함께 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에서 무수 상태로 농축시키고, 회색 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정시켰다. 생성물은 백색 고형물이었다. 수율: 53 ㎎ (48.6%).
NMR(CDCl3, DMSO) δ (ppm): 6.6 (1H, d); 7.2 (5H, m); 7.4 (4H, m); 7.55 (2H, d); 9.85 (1H, br. s); 10.55 (1H, br. s).
2-(4-페닐설파닐페닐)-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 VII
무수 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)중의 산 VI (52 ㎎)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 (0. 15 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발물을 회전 증발로 제거한 후, 잔류물을 물에 붓고, 이를 0.5 시간 동안 교반한 후, 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 잘 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 농축시켰다. 생성된 담황색 고형물을 톨루엔으로부터 재결정시켜 짙은 담황색 고형물을 얻었다. mp: 203℃∼204℃. 수율: 24 ㎎ (49.0%).
6-메틸-2-(4-펜옥시)-4H-페닐아미노-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 XI (화 합물 9)의 제조를 위한 반응식
Figure 112004007856419-pct00108
2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복실산 t-부틸 에스테르 VIII
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)중의 메틸 시아노아세테이트 (1.4 g) 및 황 (0.5 g)의 현탁액에 무수 트리에틸아민 (1.O1 g)을 첨가하였다. 프로피온알데히드 (1.24 g)를 반응 혼합물에 적가한 후, 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에테르 9/1)로 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 수율: 1.54 g (72%).
NMR(CDCl3) : 1.5 (9H, s); 2.25 (3H, s); 5.65 (2H, br. s); 6.55 (1H, s).
5-메틸-2-[3-(4-펜옥시페닐)우레이도]-티오펜-3-카르복실산 t-부틸 에스테르 IX
무수 피리딘 (5 ㎖)중의 t-부틸-5-메틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (0.5 g)의 용액에 4-펜옥시페닐이소시아네이트 (0.31 g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 용액을 증발시켰다. 고형물을 디이소프로필 에테르중에서 분쇄하고, 침전물을 여과하였다. mp: 130℃∼132℃. 수율: 0.68 g (71%).
5-메틸-2-[3-(4-펜옥시페닐)우레이도]티오펜-3-카르복실산 X
무수 디클로로메탄 (50 ㎖)중의 에스테르 IX (0.42 g) 용액을 2 시간 동안 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)과 함께 환류시켰다. TLC로 잔존하는 출발 물질이 없다는 것을 확인한 경우, 용액을 진공하에서 무수 상태로 농축시켜 고형 잔류물을 얻었다.
수율: 0.4 g (100%), mp: 213℃∼215℃
6-메틸-2-(4-펜옥시페닐아미노)-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온 XI
무수 디클로로메탄(1O ㎖) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)중의 산 X (150 ㎎)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 (82 ㎎)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 감압하에서 농축시켰다. 물을 잔류액에 첨가하고, 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하였다. 이를 톨루엔으로부터 재결정시켜 백색 고형물을 산출하였다. 수율: 26 ㎎ (18%).
NMR (DMSO): 2.65 (3H, s); 7.15 (3H, m); 7.32 (3H, m); 7.6 (2H, t); 7.8 (2H, t); 10.85 (1H, s).
생물학적 테스트 방법 및 결과
테스트 화합물
하기 테스트에서 사용한 티에노-옥사지논 화합물은 상기 표 1에서 부여한 번호로 구별한다.
퀴닌 디이민 염료 비색 분석을 사용한 리파제 활성의 측정
췌장 리파제에 대한 선택한 화합물의 억제 활성은 시그마 리미티드 (Lipase-PS™, 카탈로그 번호 805-A)에서 입수 가능한 하기 분석으로 측정하였다.
췌장 리파제
1,2-디부티린 ----------------→ 2-모노글리세라이드 + 지방산
모노글리세라이드 리파제
2-모노글리세라이드 ----------------→ 글리세롤 + 지방산
글리세롤 키나제
글리세롤 + ATP ----------------→ 글리세롤-3-포스페이트 + ADP
글리세롤 포스페이트 옥시다제
글리세롤-3-포스페이트 + 02 ---------→ 디히드록시아세톤 포스페이트 +H202
퍼옥시다제
H202 + 4-AAP + TOOS ----------------→ 퀴닌 디이민 염료 + 4H20
췌장 및 모노글리세라이드 리파제의 작용으로부터 방출된 글리세롤은 산화되어 H202를 방출한다. 그후, 퍼옥시다제 반응 단계는 색상이 분홍색이며 550 ㎚ 파장의 광을 흡수하는 퀴닌 염료를 산출한다.
억제제
각각의 테스트 화합물을 DMSO (디메틸 설폭시드)에 10 mM로 용해시켰다. 수불용성인 화합물과의 모든 문제점을 배제시키기 위하여 DMSO를 사용하였다. 각각의 화합물의 경우, IC50 (리파제 활성이 최대치의 절반을 억제하는 농도)은 소정 범위의 억제제 농도를 사용하여 로그-투여량 반응 곡선으로부터 억제 활성을 측정하여 계산하였다.
NaOH 적정법을 사용한 리파제 효소 활성의 측정
췌장 리파제에 대한 선택한 화합물의 억제 활성은 문헌 [Pasquier et al.; 1996, Vol 7, Nutritional Biochemistry, 293-302]에 기재된 분석으로 측정하였다.
소정 범위의 억제제 농도를 사용하여 로그 투여량/반응 곡선을 작성하였다.
콜레스테롤 에스테라제 활성의 측정
소의 췌장 콜레스테롤 에스테라제 (시그마 카탈로그 번호 C5921)를 1 ㎎/㎖로 100 mM MOPS, 2 mM CaCl2, pH 7.3에 용해시켰다. 선택한 화합물은 통상적으로 DMSO (디메틸설폭시드)중에 용해된 5 mM 스톡 용액으로서 -20℃에서 보관하였다. 사용전, 스톡을 40% DMSO (60% 100 mM MOPS, 2 mM CaCl2, pH 7.3)에 추가로 희석하여 일련의 희석물 (20 배, 100 배, 200 배, 1,000 배, 2,000 배, 10,000 배, 20,000 배 및 100,000 배)을 산출하였다.
분석 기질은 p-니트로페닐 부티레이트 (시그마 카탈로그 번호 N9876) MW 209.2. 밀도 1.2 및 타우로콜산, 나트륨 염 (시그마 카탈로그 번호 T 4009) MW 537.7을 함유한다. 43 ㎎의 타우로콜산 (6 mM 최종 농도) + 87㎕의 p-니트로페닐 부티레이트 (40 μM 최종 농도) + 50 ㎕ 20% Triton X-100 (0.08% 최종 농도)를 10 ㎖의 100 mM MOPS, 2 mM CaCl2, pH 7.3에 용해시켜 분석 기질을 생성하였다. 기질을 흔들어서 성분을 용해시키고, 원심분리하여 분석하였다.
10 ㎕의 효소, 50 ㎕의 억제제 및 190 ㎕의 기질을 96웰 ELISA 평판에서 혼합하여 분석물을 3 개 생성하였다. 평판을 BioRad Benchmark Microplate 판독기내에서 37℃에서 항온처리하고, 10 분에 걸친 색상 전개 속도를 억제제가 없는 효소의 속도에 대하여 측정하였다.
트립신 활성의 측정
돼지 트립신 (베링거)을 2 mM CaCl2를 포함하는 100 mM MOPS (3-[N-모르폴리노]프로판설폰산) pH 7.3중의 1 ㎎/㎖의 농도로 용해시켰다. 사용전에 효소를 500 배 희석하여 2 g/㎖의 최종 농도를 산출하였다.
선택한 화합물은 통상적으로 DMSO (디메틸설폭시드)에 용해된 5 mM의 스톡 용액으로서 -20℃에서 보관하였다. 분석의 경우, 분액을 해동시키고, 2 mM CaCl2를 포함하는 100 mM MOPS pH 7.3에서 일련의 희석물 (100 배, 200 배, 1,000 배, 2,000 배, 10,000 배, 20,000 배 및 100,000 배)을 형성하였다. 기질 Bz-Phe-Val-Arg-pNA (벤조일-페닐알라닐-발릴-아르기닌-p-니트로아닐리드)를 DMSO에 용해시켜 10 mM 용액을 산출하였다. 사용 직전에, 2 M CaCl2를 포함하는 100 mM MOPS에 기질을 0.3 mM (30 ㎕/㎖)로 희석하였다.
96웰 ELISA 평판내에서 분석물을 3회 셋업하였다. 10 ㎕의 2 ㎍/㎖의 트립신, 26 ㎕의 희석된 억제제 및 190 ㎕의 기질을 순차적으로 첨가하였다. 그후, 평판을 BioRad Benchmark Microplate 판독기내에서 37℃에서 항온처리하였다. p-니트로아닐린의 방출 속도를 억제제가 없는 효소의 속도에 대하여 10 분에 걸쳐서 405 nM에서 측정하였다.
결과
리파제 억제 활성을 측정하는 신속한 방법을 제공하는 퀴닌 염료 비색 분석으로 일련의 표준 화합물을 분석하였다. 테스트한 화합물은 모두 비색 반응을 방해하지 않았는데, 즉 이들은 의사 양성 결과를 산출하지 않았다.
테스트한 화합물에 대한 일련의 억제 활성을 관찰하였으며, 이러한 화합물은 사람의 췌장 리파제의 억제제라는 것을 나타낸다. 화합물 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 38, 40, 41, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 및 50은 IC50이 <100 nM이었다.
선택한 티에노-옥사지논 화합물을 NaOH 적정 분석으로 테스트하였다. 이러한 분석에서, 지질 미셀을 포함하는 시스템중에서의 돼지 췌장 리파제의 활성을 기록하였다. 그리하여 이러한 조건은 위장관내에서 접하게 되는 것과 유사한 조건에 해당한다.
이러한 분석에서 테스트한 티에노-옥사지논 화합물에 대한 일련의 억제 활성을 관찰하였으며, 이러한 화합물은 돼지 췌장 리파제의 억제제라는 것을 나타낸다. 화합물 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 및 50은 IC50 값이 1 μM 이하이었다.
이러한 결과는 선택한 티에노-옥사지논이 지방 소화의 억제제이며, 이러한 화합물은 특히 비만의 치료에 매우 적절할 수 있다는 것을 예시한다.
트립신 및 콜레스테롤 에스테라제에 대한 다수의 선택한 티에노-옥사지논 화합물의 활성은 전술한 분석법으로 측정하였다. 이들 화합물은 트립신 또는 콜레스테롤 에스테라제에 대한 억제 활성이 없었다. 그래서, 선택한 티에노-옥사지논 화합물은 선택성이 높은 리파제 억제제이다.
본 발명의 바람직한 구체예를 예시 및 설명하기는 하였지만, 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어남이 없이 각종의 변형예가 이루어질 수 있는 것으로 이해한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제로서, 상기 비만 관련 질환은 고지혈증, 고지질혈증, 고혈당증(타입 II 당뇨병), 고혈압, 심혈관 질환, 졸중, 위장 질환 또는 위장 병태 중 1 이상인 것인 약제:
    화학식 I
    Figure 712009001135368-pct00109
    상기 화학식에서, A는 티에닐 부분, 또는 C1-5 알킬로 치환된 티에닐 부분이고,
    Y는 NR2이고, 여기서, R2는 수소이고,
    R1은 C6-12아릴, 또는 -OR6 또는 -SR6으로 치환된 C6-12아릴이고, 여기서, R6은 C6-12아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 약제:
    화학식 II
    Figure 712009001135368-pct00110
    상기 화학식에서, A기 및 Y는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고,
    R20은 페닐옥시 또는 페닐티오이다.
  3. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 712009001135368-pct00119
    상기 화학식에서, A는 티오페닐 부분, 또는 C1-5알킬로 치환된 티오페닐 부분이고,
    Y는 NR2이고, 여기서, R2는 수소 또는 C1-6 알킬기이고,
    R1은 페닐옥시 또는 페닐티오로 치환된 페닐기이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물인 것인 화합물:
    화학식 IIa
    Figure 712009001135368-pct00120
    상기 화학식에서, A 및 Y는 상기 화학식 Ia에 대하여 정의된 바와 같고,
    R20은 페닐옥시 또는 페닐티오이다.
  5. 제3항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:
    2-페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온,
    2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온,
    6-메틸-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온,
    2-(4-페닐설파닐)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 6-메틸-2-(4-펜옥시)페닐아미노-4H-티에노[2,3-d][1,3]옥사진-4-온인 것인 화합물.
  7. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 공정 (A), 또는
    하기 화학식 VI의 화합물을 고리화시키는 공정 (B), 또는
    하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 공정 (C), 또는
    하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 공정 (D), 또는
    예를 들어,
    (i) R1 또는 R2 또는 복소환기 A상의 치환체(들)가 알케닐 또는 알키닐 기 또는 부분을 포함하는 화학식 Ia, 화학식 IIa, 또는 화학식 Ia와 IIa 둘 다의 화합물을 해당 알킬 또는 알케닐 기 또는 부분으로 환원시킴, 또는
    (ii) 복소환기 A상의 1 이상의 치환체가 할로겐 원자를 나타내는 화학식 Ia, 화학식 IIa, 또는 화학식 Ia와 IIa 둘 다의 화합물을 알킬화시킴
    에 의하여 화학식 Ia, 화학식 IIa, 또는 화학식 Ia와 IIa 둘 다의 화합물을 화학식 Ia, 화학식 IIa, 또는 화학식 Ia와 IIa 둘 다의 다른 화합물로 전환시키는 공정 (E)
    를 포함하는 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 712009001135368-pct00121
    화학식 V
    Figure 712009001135368-pct00122
    화학식 VI
    Figure 712009001135368-pct00123
    화학식 VII
    Figure 712009001135368-pct00124
    화학식 VIII
    R1-YH
    화학식 IX
    Figure 712009001135368-pct00125
    화학식 X
    ICH2R1
    상기 화학식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, R18은 수소 또는 C1-C6알킬이고, X는 O, S 또는 NH이다.
  8. 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 것인 화합물로서, 상기 비만 관련 질환은 고지혈증, 고지질혈증, 고혈당증 (타입 II 당뇨병), 고혈압, 심혈관 질환, 졸중, 위장 질환 또는 위장 병태로부터 선택된 1 이상인 것인 화합물.
  9. 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 체지방에서 독소 수치를 저하시키는 데 사용하기 위한 것인 화합물.
  10. 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 사람에게 투여하기 위한 것인 화합물.
  11. 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 동물에게 투여하기 위한 것인 화합물.
  12. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제3항 또는 제4항에서 정의된 화합물을 포함하는 비만 치료용 약학적 조성물.
  13. 제3항 또는 제4항에서 정의된 화합물을 포함하는 식료품.
  14. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물을 포함하는, 주어진 체중의 유지 또는 미용적 체중 감량을 위한 미용용 조성물.
  15. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물을 포함하는, 세제, 비누 또는 계면활성제를 포함하는 건강관리 용품.
  16. 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물을 식료품에 혼입하는 단계를 포함하는, 지방을 포함하는 식료품의 분해를 방지하는 방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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