ES2240051T3 - Derivados de 2-amino-benzoxazina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents
Derivados de 2-amino-benzoxazina para el tratamiento de la obesidad.Info
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Abstract
El uso de un compuesto que comprende la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que requieren la inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad éster, siendo dicha afección obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad.
Description
Derivados de
2-amino-benzoxazinona para el
tratamiento de la obesidad.
La presente invención proporciona compuestos
conocidos y novedosos, su uso en la inhibición de un enzima cuyo
modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una
funcionalidad éster (in vivo, según aparece el enzima de
manera natural), su uso en medicina y particularmente en la
prevención y/o tratamiento de la obesidad o de un trastorno
relacionado con la obesidad. También se proporcionan métodos para
la prevención y/o tratamiento de la obesidad o un trastorno
relacionado con la obesidad y para promover/ayudar en la pérdida de
peso no médica, y el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para las indicaciones mencionadas anteriormente. Con
respecto a los nuevos compuestos, la invención también proporciona
procesos para su fabricación, composiciones que los contienen y
métodos para fabricar dichas composiciones.
En los últimos 20 años, ha habido una tendencia
en aumento de la obesidad en la población del mundo desarrollado.
El aumento de la incidencia de la obesidad se debe en parte a la
gran disponibilidad de alimento en numerosas tiendas al por menor y
dietas occidentalizadas que tienen un alto contenido en grasas
saturadas y menor contenido en fibra, de manera que el alimento es
energéticamente denso. El estilo de vida de las poblaciones del
mundo desarrollado se ha hecho también más sedentario con el
aumento de la mecanización de la sociedad y la reducción
estacionaria de industrias con trabajo manual intensivo. Ahora
existe un desequilibrio energético entre la ingesta energética de
calorías de alimentos altamente calóricos y el gasto de energía
reducido necesario para un estilo de vida sedentario. Parte de los
excesos de ingesta de energía se almacenan como grasas en el tejido
adiposo, cuya acumulación durante un periodo de tiempo da como
resultado la obesidad y puede ser un factor contribuyente
significativo para otras enfermedades y trastornos.
La profesión médica reconoce ahora la obesidad
como una enfermedad metabólica. En los Estados Unidos, se estima
que el 25% de la población adulta se considera clínicamente obesa
(índice de masa corporal > 30). La obesidad puede ser una
afección debilitante que reduce la calidad de vida y aumenta el
riesgo de trastornos relacionados tales como diabetes, enfermedades
cardiovasculares e hipertensión. Se ha estimado que 45 billones de
dólares americanos de costes sanitarios o el 8% anual del total del
gasto en salud son un resultado directo de la obesidad. Los enfoques
tradicionales para el tratamiento del peso a largo plazo tales como
dieta y ejercicio han resultado ineficaces en solitario para
controlar la difusión de la obesidad. Hoy en día, más que nunca hay
un interés considerable en desarrollar fármacos seguros y eficaces
para el tratamiento de la obesidad.
Los enfoques farmacológicos para el tratamiento
de la obesidad se han centrado en el desarrollo de fármacos que
aumentan el gasto energético o fármacos que reducen la ingesta
energética. Un enfoque para la reducción de la ingesta energética es
reducir la capacidad del cuerpo para digerir y absorber el
alimento, en particular la grasa. Los enzimas clave implicados en la
digestión de grasa son enzimas hidrolíticos. Los enzimas que
degradan grasa más significativos son las lipasas, fundamentalmente,
pero no exclusivamente, la lipasa pancreática que se secreta por el
páncreas en el lumen intestinal. El inhibidor de lipasa lipstatina
ha formado la base del fármaco anti-obesidad,
orlistat. Orlistat es el objeto de la Publicación de la Solicitud
de Patente Europea Nº EP129748, que se refiere a compuestos de
fórmula:
en la que A es
-(CH_{2})_{5}-
o;
y su uso para inhibir la lipasa
pancreática y tratar la hiperlipidemia y la obesidad. Orlistat
tiene como resto activo principal un grupo
beta-lactona que reacciona para formar un éster con
el grupo hidroxilo de la cadena lateral de la serina 152 en el
sitio activo de la lipasa pancreática. Aunque orlistat
proporcionara un método eficaz para tratar la obesidad, sigue
existiendo la necesidad de proporcionar fármacos y métodos
alternativos para uso en el control y tratamiento de la obesidad y
trastornos relacionados con la obesidad y para ayudar a la pérdida
de peso no médica. En la presente invención se proporcionan
inhibidores de enzimas implicados en la degradación de grasas y que
han demostrado ser eficaces en la prevención y/o tratamiento de la
obesidad, enfermedad relacionada con la obesidad y/o en la promoción
de la pérdida de peso
cosmética.
La patente de Estados Unidos Nº 4.657.893
(Syntex) describe una amplia clase de
2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-onas
de la fórmula:
en la que R^{1} es hidrógeno o
alquilo inferior, cada uno de R^{2} y R^{3} es
independientemente hidrógeno, halo, alquilo inferior, hidroxi,
alcoxi inferior, tioalquilo inferior, -NO_{2},
-N(R^{1})_{2}, -NR^{1}COR^{1},
-NHCON(R^{1})_{2} o NHCOOR^{1}; y X es, entre
otros, -NHR donde R es alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, cicloalquilo inferior opcionalmente substituido
o fenilalquilo inferior opcionalmente substituido. Se dice que los
compuestos son útiles como inhibidores de serina proteasas y para
tratar afecciones fisiológicas y patologías en las que se sabe que
están implicadas serina proteasas, o como anticonceptivos. La
memoria descriptiva describe diversas afecciones y enfermedades que
implican rutas enzimáticas, incluyendo inflamación, artritis,
metástasis de células tumorales, enfisema pulmonar, síndrome
mucocutáneo linfonodular, síndrome de insuficiencia respiratoria en
adultos y pancreatitis. También se sugiere que los compuestos
pueden tener actividad antiparasitaria, anticoagulante y/o
antiviral. También se describen compuestos similares en Krantz
et al en J. Med. Chem. 1990 33:
464-479.
También se describen
2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-onas
como inhibidores de serina proteasa en Hays et al en J.
Med. Chem. 1998 41: 1060-1067. Este
documento describe, entre otras, 2-(fenil substituido)amino
benzoxazinonas, en las que los substituyentes fenilo incluyen
halógeno, metilo, SMe y OCF_{3}, así como ciertas
2-aminobenzoxazinonas(heterocíclicas).
Algunos de estos compuestos se describen también en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.652.237 (Warner Lambert).
El documento alemán OLS 2315303 (Bayer AG)
describe la preparación de compuestos de la fórmula
en la que R es un resto alquilo o
arilo que puede estar substituido con nitro, halógeno, alquilo,
alcoxi o un grupo arilo, y cada uno de R' y R'' es,
independientemente, grupos hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo
opcionalmente substituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi o
ariloxi. Los únicos valores de R ejemplificados son nitrofenilo y
mono- y di-clorofenilo. Se dice que los compuestos
son útiles como intermedios para productos farmacéuticos y agentes
de protección para las
plantas.
El documento PCT/US96/07526 (Searle) describe
2-amino-4H-3,1-benzoxazinon-4-ona
y su uso en el tratamiento de infecciones virales.
Ahora hemos descubierto que una clase particular
de compuestos de benzoxazinona tienen actividad como inhibidores de
lipasa.
En consecuencia, un primer aspecto de la
invención proporciona un compuesto que comprende la fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable, éster o amida del mismo; en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de afecciones que requieren la
inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar
la hidrólisis de una funcionalidad éster; donde dicha afección es
obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad; donde en la
fórmula
(II):
R^{1} es un alquilo ramificado o no ramificado
(interrumpido opcionalmente con uno o más átomos de oxígeno),
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo,
arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo
reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado substituido de
cualquiera de los grupos anteriores, donde los substituyentes son
uno o más seleccionados independientemente entre el grupo compuesto
por halógeno, alquilo, alquilo halosubstituido, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido,
arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R^{4},
-CO_{2}R^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7},
-OR^{6}, -SR^{6},
-C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7},
-C(O)NR^{4}R^{5},
-C(O)N(OR^{5})R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{4},
-CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6},
-NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6},
-N(OH)C(O)NR^{6}R^{7},
-N(OH)C(O)R^{4},
-NHC(O)NR^{6}R^{7},
-C(O)NHNR^{6}R^{7},
-C(O)N(OR^{5})R^{6}, con la
condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1}
y/o R^{2} debe estar separado del átomo de nitrógeno exocíclico
por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados);
y
R^{2} es hidrógeno o un grupo como se ha
definido anteriormente para R^{1};
y donde:
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido,
heteroarilalquilo reducido,
-OR^{6},-NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6} o -NR^{6}R^{7};
R^{5} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido o
heteroarilalquilo reducido;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilo reducido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo reducido
o -(CH_{2})_{n}(OR^{5})_{m}, donde n es
de 1 a 12, preferiblemente de 2 a 10, donde m es
1-3 y lo más preferible es que R^{5} sea alquilo
con 2 a 10 átomos de carbono; y
cada R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} es
independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro,
ciano,
o un grupo R^{1} como se ha definido
anteriormente,
o un grupo R^{12}Q, donde Q es O, CO, CONH,
NHCO, S, SO, SO_{2} o SO_{2}NH y R^{12} es hidrógeno o un
grupo R^{1} como se ha definido anteriormente,
o un grupo R^{1}R^{2}N, donde R^{1} y
R^{2} son como se han definido anteriormente, con la condición de
que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1} y/o R^{2}
debe estar separado del substituyente de heteroátomo aromático por
al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados);
X^{1} y X^{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
heteroarilo reducido o heteroarilalquilo reducido.
En los compuestos de fórmula (II), cualquier
grupo y resto alquilo, alquenilo y alquinilo puede ser de cadena
lineal (no ramificada) o de cadena ramificada. Los grupos o restos
alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena lineal pueden contener de 1
a 30 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 25 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 20 átomo de carbono. Los grupos o restos
alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena ramificada pueden contener
de 1 a 50 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 30 átomos de
carbono.
Los valores preferidos para R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, X^{1} y X^{2} son como se definen
más adelante para las fórmulas (II) y (IIa). En particular, los
valores preferidos para R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se
definen para R^{13} y los valores preferidos para R^{7} son como
se definen para R^{14} más adelante en este documento.
En este texto, "reducido", en el contexto de
"heteroarilo reducido" y similares, significa que está total o
parcialmente saturado.
Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, anillos
monocíclicos o bicíclicos insaturados de hasta 12 átomos de carbono
opcionalmente substituidos, tales como fenilo y naftilo, y anillos
bicíclicos parcialmente saturados tales como tetrahidronaftilo. Los
ejemplos de substituyentes que pueden estar presentes en un grupo
arilo incluyen uno o más de un halógeno, amino, nitro, alquilo,
haloalquilo, alcoxi, fenoxi y fenoxi substituido con uno o más de
halo, alquilo o alcoxi.
Un grupo o resto heteroarilo puede ser, por
ejemplo, un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros
opcionalmente substituido que puede contener de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre O, N y S. El anillo heterocíclico puede estar
condensado opcionalmente con un anillo de fenilo. De esta forma,
los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo,
piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
benzoxazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo, benzotiazolilo, piridopirrolilo. Los substituyentes
adecuados incluyen uno o más de un halógeno, oxo, amino, nitro,
alquilo, haloalquilo, alcoxi, fenoxi y fenoxi substituido con uno o
más de halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi.
Un grupo o resto heteroarilo reducido puede ser,
por ejemplo, un derivado total o parcialmente saturado de los
grupos heteroarilo mencionados anteriormente. De esta forma, los
ejemplos de grupos heteroarilo reducidos incluyen pirrolidinilo,
tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y piperidinilo.
Los compuestos del primer aspecto de la invención
son inhibidores útiles de enzimas implicados en la degradación de
grasas. Preferiblemente, por lo tanto, el primer aspecto de la
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) como se
ha definido anteriormente en este documento, o una sal
farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo, en la
fabricación de un medicamento para el control o tratamiento de la
obesidad, o de trastornos relacionados con la obesidad, o para
promover la pérdida de peso no médica.
En los compuestos de fórmula (II):
R^{1} representa preferiblemente fenilo
substituido con un grupo seleccionado entre OR^{13}, -COR^{13},
CO_{2}R^{13}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14},
NR^{14}C(O)NR^{13}, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 10
átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo o heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono; donde
cada uno de R^{13} y R^{14} representa independientemente
hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a
10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6
átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo reducido o heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono reducido.
Mas preferiblemente, R^{1} representa fenilo
substituido con OR^{13} o COR^{13}, donde R^{13} es
preferiblemente arilo, más preferiblemente fenilo; fenilo
substituido con -CO_{2}R^{13} donde R^{13} representa alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 6
átomos de carbono; o fenilo substituido con alquilo
C_{6-10}.
R_{2} representa preferiblemente hidrógeno o
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
cada uno de R^{8}, R^{9} R^{10} y R^{11}
representa preferiblemente, de manera independiente, hidrógeno,
halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, tiol, alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 1
a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{16},
S(O)R^{15} o haloalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono;
donde cada uno de R^{15} y R^{16} representa
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono.
R^{8} es hidrógeno o halógeno, por ejemplo,
flúor; más preferiblemente hidrógeno;
R^{9} es preferiblemente hidrógeno o alquilo
inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono; alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo ciclopropilo; haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo trifluorometilo; o un halógeno, por ejemplo cloro o
flúor;
R^{10} es preferiblemente hidrógeno, alquilo
inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono, por ejemplo etilo, butilo u octilo; alquilo cíclico que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo;
haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
trifluorometilo, o un halógeno, por ejemplo cloro o flúor;
R^{11} es preferiblemente hidrógeno, halógeno,
por ejemplo flúor; o alquilo ramificado o no ramificado que tiene
de 1 a 10 átomos de carbono.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula
(II), al menos uno de R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}
representa un substituyente destinto de hidrógeno. Por lo tanto, por
ejemplo, R^{8} puede representar un átomo de hidrógeno y R^{9},
R^{10} y R^{11} son como se han definido anteriormente. En una
realización preferida, cada uno de R^{8} y R^{11} representa un
átomo de hidrógeno y uno de R^{9} y R^{10} o ambos representan
un substituyente como se ha definido anteriormente.
Preferiblemente, un compuesto para uso de acuerdo
con el primer aspecto de la invención comprende un compuesto de
fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida
del mismo; donde:
R^{1} es arilo, por ejemplo, fenilo
opcionalmente substituido o 2-naftilo o un grupo
arilalquilo donde el resto alquilo tiene hasta 25, por ejemplo,
hasta 20 átomos de carbono, o un grupo arilarilo; donde el grupo
arilalquilo o el grupo arilarilo puede estar separado mediante un
espaciador, pudiendo ser el espaciador un éster, amida, O, CH_{2}
o una cetona y donde cualquier grupo arilo es preferiblemente un
fenilo, opcionalmente substituido con alquilo, haloalquilo o
halógeno;
R^{2} es hidrógeno o es un grupo como se ha
definido anteriormente para R^{1};
R^{8} es hidrógeno o flúor;
R^{9} es alquilo inferior ramificado o no
ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cíclico
que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo;
haloalquilo, por ejemplo, trifluorometilo; o un halógeno, por
ejemplo cloro o flúor;
R^{10} es alquilo inferior ramificado o no
ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; por ejemplo
etilo, butilo u octilo, alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos
de carbono, por ejemplo ciclopropilo; haloalquilo, por ejemplo
trifluorometilo; o un halógeno, por ejemplo cloro o flúor;
R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior
ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o
halógeno, por ejemplo flúor.
Más preferiblemente, R^{1} es fenilo no
substituido o fenilo substituido con un grupo seleccionado entre
alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo butilo, pentilo,
hexilo o heptilo; halo-alquilo con 1 a 8 átomos de
carbono, por ejemplo CF_{3}; OR^{6} donde R^{6} es fenilo, o
COR^{4} donde R^{4} es fenilo o alquilo con 1 a 8 átomos de
carbono.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona compuestos novedosos de fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable, éster o amida de los
mismos;
donde:
R^{1a} representa
(i) un alquilo con 10 a 30 átomos de carbono
ramificado o no ramificado, alquenilo con 2 a 30 átomos de carbono,
alquinilo con 2 a 30 átomos de carbono, cicloalquenilo,
aril-alquilo con 10 a 30 átomos de carbono,
aril-alquenilo con 10 a 30 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroaril-alquilo con 1 a 30 átomos
de carbono, heteroaril-alquenilo con 2 a 30 átomos
de carbono, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 30 átomos de carbono o un
derivado substituido de los mismos, donde los substituyentes son
uno o más seleccionados independientemente entre el grupo compuesto
por halógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquilo con 1 a
10 átomos de carbono halosubstituido, arilo,
aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, ciano,
nitro -C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13}, -SOR^{13},
-SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -OR^{13}, -SR^{13},
-C(O)NR^{13}R^{14} y
-NR^{14}C(O)R^{13}, con la condición de que
cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1} debe estar
separado del átomo de nitrógeno exocíclico por al menos dos átomos
de carbono (preferiblemente saturados); o
(ii) arilo substituido con uno o más
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono halosubstituido, arilo,
aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, ciano,
-C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13}, -SOR^{13},
-SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -OR^{13} (con la condición
de que en este caso R^{13} no representa arilo o alquilo),
-SR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, y
-NR^{14}C(O)R^{13}
donde:
cada R^{13} y R^{14} representa
independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo con
1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo con 1 a 10
átomos de carbono, heteroarilo reducido o heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
R^{2a} es hidrógeno o es un grupo como se ha
definido anteriormente para R^{1}; y
R^{8a}, R^{9a} y R^{11a} son como se han
definido anteriormente R^{8}, R^{9} y R^{11} para la fórmula
(II) y R^{10a} es independientemente halo, hidroxi, amino, nitro,
ciano o un grupo R^{1} como se ha definido en la fórmula (II), o
un grupo R^{12}Q donde Q es O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO_{2} o
SO_{2}NH y R^{12} es hidrógeno o un grupo como se ha definido
para R^{1} en la fórmula (II), con la condición de que:
cuando R^{1a} representa un grupo heteroarilo
no es tiadiazolilo, triazolilo o tiazolilo y cuando R^{1a}
representa un grupo heteroarilo reducido no es tiazolidinilo.
En los compuestos de fórmula (IIa):
R^{1a} representa preferiblemente fenilo
substituido con un grupo seleccionado entre OR^{13} (con la
condición de que en este caso R^{13} no represente alquilo o
arilo), -COR^{13}, CO_{2}R^{13}, SOR^{13},
SO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14},
NR^{14}C(O)NR^{13}, haloalquilo con 1 a 10 átomos
de carbono,arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo o heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono.
Mas preferiblemente, R^{1a} representa fenilo
substituido con COR^{13} donde R^{13} es preferiblemente arilo,
más preferiblemente fenilo; o fenilo substituido con
-CO_{2}R^{13} donde R^{13} representa alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono.
R^{2a} representa preferiblemente hidrógeno o
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
cada uno de R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y
R^{11a} representa preferiblemente, de manera independiente,
hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, tiol, alquilo con 1 a
10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
cicloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi con 1 a 10
átomos de carbono, C(O)R^{15},
C(O)NR^{15}R^{16}, S(O)R^{4a} o
haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
donde cada R^{15} y R^{16} representa
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono.
R^{8a} es hidrógeno o halógeno, por ejemplo,
flúor; más preferiblemente hidrógeno;
R^{9a} es preferiblemente hidrógeno o alquilo
inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono; alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; por
ejemplo ciclopropilo, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo trifluorometilo, o un halógeno, por ejemplo cloro o
flúor;
R^{10a} es más preferiblemente hidrógeno,
alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10
átomos de carbono, por ejemplo etilo, butilo u octilo; alquilo
cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
ciclopropilo; haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
trifluorometilo, o un halógeno, por ejemplo cloro o flúor;
R^{11a} es preferiblemente hidrógeno, halógeno,
por ejemplo flúor; o alquilo ramificado o no ramificado que tiene
de 1 a 10 átomos de carbono.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula
(IIa), al menos uno de R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a}
representa un substituyente distinto de hidrógeno. De esta manera,
por ejemplo, R^{8a} puede representar un átomo de hidrógeno y
R^{9a}, R^{10a} y R^{11a} son como se han definido
anteriormente. En una realización preferida, cada uno de R^{8a} y
R^{11a} representa un átomo de hidrógeno y uno de R^{9a} y
R^{10a} o ambos representan un substituyente como se ha definido
anteriormente.
En otra realización más, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (IIb)
en la
que
R^{8}-R^{11} son como se han
definido anteriormente en este documento y
R^{20} representa alquilo con 1 a 20 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 20 átomos de carbono o fenoxi opcionalmente
substituido.
Los substituyentes preferidos para fenoxi
incluyen uno o más de grupos halo, CF_{3}, alquilo inferior y
alcoxi inferior.
Cuando R^{20} representa un grupo alquilo o
alcoxi, éste contiene preferiblemente de 6 a 12 átomos de
carbono.
En esta realización, lo más preferible es que
R^{20} sea fenoxi.
Los valores preferidos de
R^{8}-R^{11} son como se han definido
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (IIb) representan una
selección novedosa basándose en su actividad ventajosa como
inhibidores de lipasa.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de la fórmula incluyen las derivadas de ácidos orgánicos
tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico, ácidos minerales tales como
ácido clorhídrico y sulfúrico y similares, dando metanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, clorhidrato y
sulfato, y similares, respectivamente, o las derivadas de bases
tales como bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de bases
inorgánicas adecuadas para la formación de sales de compuestos para
esta invención incluyen los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos
de amonio, litio, sodio, calcio, potasio, aluminio, magnesio, cinc y
similares. Las sales pueden formarse también con bases orgánicas
adecuadas. Estas bases adecuadas para la formación de sales de
adición de bases farmacéuticamente aceptables con compuestos de la
presente invención incluyen bases orgánicas que no son tóxicas y
que son suficientemente fuertes para formar sales. Estas bases
orgánicas son bien conocidas en la técnica y pueden incluir
aminoácidos tales como arginina y lisina, mono-, di- o
trihidroxialquilaminas tales como mono-, di- y trietanolamina,
colina, mono-, di- y trialquilaminas, tales como metilamina,
dimetilamina y trimetilamina, guanidina;
N-metilglucosamina;
N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina;
N-bencilfenetilamina; tris(hidroximetil)
aminometano; y similares.
Las sales pueden prepararse de una manera
convencional usando métodos bien conocidos en la técnica. Las sales
de adición de ácidos de dichos compuestos básicos pueden prepararse
disolviendo los compuestos de base libre de acuerdo con el primer o
segundo aspecto de la invención en solución acuosa o acuosa
alcohólica o en otros disolventes adecuados que contienen el ácido
necesario. Cuando un compuesto de fórmula (II) contiene una función
ácida, puede prepararse una sal de bases de dicho compuesto
haciendo reaccionar dicho compuesto con una base adecuada. La sal de
ácidos o de bases puede separarse directamente o puede obtenerse
concentrando la solución, por ejemplo, por evaporación. Los
compuestos de esta invención pueden existir también en formas
solvatadas o hidratadas.
Son compuestos representativos de acuerdo con el
primer y/o segundo aspectos de la invención los que incluyen:
Los compuestos 2, 3, 5, 6, 8,
11-15 y 17-70 de la tabla 1 anterior
se consideran nuevos y como tales representan realizaciones
preferidas de la presente invención.
Los compuestos preferidos de fórmula (II)
mostrados en la tabla 1 incluyen los compuestos 1, 3, 5, 9, 17, 19,
20, 23 y 26.
Los compuestos preferidos de fórmula (IIa)
mostrados en la tabla 1 incluyen los compuestos 11, 12, 14, 25, 29
y 30.
Los compuestos preferidos de fórmula (IIb)
mostrados en la tabla 1 incluyen los compuestos 2, 6, 7, 8, 10, 15,
21 y 24.
Son compuestos particularmente preferidos de
fórmula (IIa) y (IIb):
2-(4-Fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
2-(4-Butoxicarbonilfenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
6-Metil-2-(4-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
2-(4-Hexilfenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
7-Metil-2-(4-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
2-(4-Benzoilfenilamino)-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
y
2-(4-Fenoxifenilamino)-7-trifluorometil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
Los compuestos preferidos de la invención
mostrados anteriormente incluyen los tautómeros de los mismos, así
como (aunque sin limitación) sales farmacéuticamente aceptables,
ésteres o amidas de los mismos.
Un tercer aspecto de la invención proporciona un
proceso para la fabricación de uno cualquiera o más de los nuevos
compuestos o derivados de acuerdo con el primer y/o segundo
aspectos de la invención. De esta manera, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de un nuevo compuesto de
fórmula (II), en particular un compuesto de fórmula (IIa),
comprendiendo dicho proceso:
Proceso (A) ciclar un compuesto de fórmula
(III):
en la que R^{1} y
R^{8}-R^{11} son como se han definido
anteriormente en este documento y R^{18} es hidrógeno o alquilo
con 1 a 6 átomos de
carbono.
o:
Proceso (B) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (IV)
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con una amina de fórmula (V):
(V)R^{1}R^{2}NH
o:
Proceso (C)
Convertir un compuesto de fórmula (I), (II),
(IIa) o (IIb) en un compuesto diferente de fórmula (IIa) o (IIb)
mediante, por ejemplo,
(i) reducción de un compuesto de fórmula (I),
(II), (IIa) o (IIb) donde cualquiera de R^{1}, R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} contiene un grupo o resto alquenilo o alquinilo,
al grupo o resto alquilo o alquenilo correspondiente; o
(ii) alquilación de un compuesto de fórmula (I),
(II), (IIa) o (IIb) donde uno o más de R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} representa un átomo de halógeno.
El proceso (A) puede realizarse haciendo
reaccionar un compuesto (III) con una agente de deshidratación en
un disolvente orgánico. Los agentes de deshidratación adecuados
incluyen ácido sulfúrico, y cuando R^{18} es hidrógeno,
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o EDC soportado en polímero. La reacción puede realizarse a
una temperatura en el intervalo de 10 a 50ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente, por ejemplo a 20-30ºC. Cuando
se emplea EDC soportado en polímero puede retirarse por filtración
al final de la reacción, y el producto puede aislarse de la
solución por procedimientos estándar, tales como la eliminación del
disolvente y la purificación por cromatografía en columna
ultrarrápida. Como alternativa, la ciclación puede realizarse usando
ácido sulfúrico concentrado.
Como alternativa, la ciclación de acuerdo con el
proceso (A) puede realizarse por reacción con un exceso de
cloroformiato o por adición de otro reactivo de ciclación, que
promueve el cierre del anillo. Los reactivos de ciclación adecuados
incluyen, por ejemplo, cloroformiato de metilo, carbonildiimidazol,
anhídrido acético, fosgeno, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o
un agente de acoplamiento de péptidos tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC). El reactivo de ciclación es
preferiblemente fosgeno, trifosgeno o cloruro de tionilo. Cuando se
emplea un cloroformiato, éste es preferiblemente un cloroformiato
de bajo peso molecular, por motivos de coste y facilidad de retirada
del alcohol resultante.
Los compuestos de la fórmula (III) pueden
prepararse a su vez de acuerdo con diversos métodos. De esta
manera, por ejemplo, un compuesto de fórmula:
puede hacerse reaccionar con un
isocianato de fórmula
(VII):
(VII)O = C = N
- R^{1}
La reacción se realiza preferiblemente en un
disolvente orgánico inerte tal como éter, por ejemplo
tetrahidrofurano, un hidrocarburo alifático tal como pentano o
hexano; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano; o un
hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, y normalmente a
temperatura ambiente. La urea intermedia puede ciclarse directamente
en una reacción de una etapa, sin aislamiento. Como alternativa, si
se desea, la urea puede aislarse antes de la ciclación. De manera
similar, cualquier intermedio de urea que no haya reaccionado puede
ciclarse en una etapa de reacción posterior. Se apreciará que la
reacción anterior da como resultado un compuesto (III) donde R^{2}
es hidrógeno.
Como alternativa, puede prepararse un compuesto
de fórmula (III) haciendo reaccionar un isocianato de fórmula
(VIII):
(donde R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11} y R^{18} son como se han definido anteriormente en este
documento) con una amina de fórmula (V)
R^{1}R^{2}NH.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
también a partir de compuestos de fórmula (IX)
por reacción con ana amina
R^{1}R^{2}NH.
Los compuestos (IX) pueden prepararse a su vez
haciendo reaccionar un compuesto (VI) con una amina (V) en
presencia de cloroformiato de triclorometilo y en un disolvente tal
como tetrahidrofurano o dimetilformamida.
El proceso (B) puede realizarse haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con una amina
R^{1}R^{2}NH en presencia de una base, por ejemplo hidróxido
sódico, seguido de ciclación, por ejemplo como se describe para el
proceso (A).
Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse
por ciclación de un compuesto de fórmula (VI) donde R^{18} es
hidrógeno, usando, por ejemplo, fosgeno o un equivalente
sintético.
En el proceso (C), la reducción de un grupo
alquenilo o alquinilo puede realizarse, por ejemplo, mediante
hidrogenación catalítica usando, por ejemplo, paladio al 10% sobre
carbón en un disolvente alcohólico, tal como etanol, en 1 atmósfera
de gas hidrógeno.
La alquilación de acuerdo con el proceso (C)(ii)
puede realizarse usando un proceso de Stille u otro proceso de
acoplamiento cruzado catalizado con paladio, usando, por ejemplo,
tetraalquilestaño tal como tetrametilestaño y
PhCH_{2}Pd(PPh_{3})_{2}Cl en HMPA a temperatura
elevada, por ejemplo, a 50-100ºC. Como materiales de
partida pueden emplearse otros haluros o pseudohaluros, por ejemplo
triflatos.
En J. Med. Chem. 1990, 33(2):
464-479 y J. Med. Chem. 1998 41:
1060-1067, así como en la Patente de Estados Unidos
Nº 4.657.893, se describe una metodología adicional para preparar
derivados de
2-amino-1,3-benzoxazin-4-ona.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto
de acuerdo con el primer y/o segundo aspectos de la invención (es
decir, compuestos de fórmulas (I), (II) y (IIa)) para uso en
medicina. Las características preferidas del primer y segundo
aspectos de la invención se aplican también al cuarto aspecto. En
el texto proporcionado a continuación se indican detalles
adicionales del cuarto aspecto de la invención.
Un quinto aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con el primer y/o segundo aspectos de la
invención para uso en la inhibición de un enzima cuyo modo de
acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad
éster. Esto incluye usos tanto in vivo como in vitro
y otros usos tales como usos industriales. Este enzima es uno que
cataliza la degradación de un substrato que contiene una
funcionalidad éster por adición de agua, dando como resultado la
escisión de un enlace químico. Estos enzimas están implicados en
procesos clave en el cuerpo. Los enzimas de acuerdo con esta
invención incluyen lipasas (hidrolizan ésteres de ácidos grasos),
esterasas (hidrolizan ésteres) y fosfatasas (hidrolizan ésteres de
fosfato).
El enzima es preferiblemente una lipasa. Las
lipasas incluyen lipasa pancreática, lipasa gástrica, lipasa
lipoproteica, lipasa lingual, lipasa de tejido adiposo, lipasa
sensible a hormonas, fosfolipasa A1, A2, B, C, D, etc., lipasa
hepática y otras triacil, diacil y monoacilglicerol lipasas del
cuerpo de un mamífero. También se conocen muchas lipasas similares
en plantas, hongos y microorganismos.
También se incluyen enzimas esterasas y enzimas
fosfatasas. Los enzimas esterasas incluyen esterasa de hígado de
cerdo, colesteril esterasa, retinil esterasa,
1-alquil-2-glicerofosfocolina
esterasa, hidrolasas de éster carboxílico y colesterol esterasa. Los
enzimas fosfatasas incluyen las serina/treonina fosfatasas PP1, PP2
y PP3, fosfoproteína fosfatasa, fosfatasa de cadena ligera de
miosina, proteína fosfatasa 2C y proteína tirosina fosfatasa.
Los compuestos de acuerdo con la invención, para
uso en medicina, fundamentalmente son para uso en relación con la
prevención y/o tratamiento de un estado médico tal como obesidad,
hiperlipemia, hiperlipidemia y enfermedades relacionadas tales como
hiperglucemia (diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedades
cardiovasculares, apoplejía, enfermedades gastrointestinales y
afecciones gastrointestinales. Los compuestos de acuerdo con el
primer y/o segundo aspectos de la invención son útiles en estas y
otras afecciones debido a su capacidad para inhibir un enzima cuyo
modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una
funcionalidad éster. La invención también se refiere a la pérdida
de peso no médica, tal como pérdida de peso cosmética, e incluye la
mejora del aspecto del cuerpo en general. A lo largo de este texto,
la prevención y/o tratamiento de cualquier trastorno significa
cualquier efecto que mitiga cualquier daño o cualquier trastorno
médico, en alguna medida, e incluye la prevención y el propio
tratamiento. El término "tratamiento" significa cualquier
mejora del trastorno, enfermedad, síndrome, afección, dolor o una
combinación de dos o más de los mismos.
Evidentemente, una aplicación importante de la
invención está relacionada con la pérdida de peso (de todas las
clases descritas anteriormente) en seres humanos. Sin embargo, la
invención se aplica a la pérdida de peso médica y no médica en
cualquier animal cuyo metabolismo de las grasas y derivados de las
grasas implica un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar
la hidrólisis de una funcionalidad éster. De esta manera, la
invención tiene aplicación veterinaria y es particularmente útil en
relación con la pérdida de peso médica y no médica en animales de
compañía tales como gatos y perros domésticos, así como en animales
que proporcionan carne para el consumo humano. En este último caso,
la aplicación de la presente invención es reducir el contenido de
grasa para proporcionar un producto con carne más magra.
También se cree que los compuestos pueden ser
útiles para reducir los niveles de toxinas (por ejemplo, dioxinas y
PCB) almacenadas en la grasa corporal. Sin desear ceñirse a ninguna
teoría, se cree que aumentando la cantidad de grasa no digerida que
pasa a través del cuerpo, se potencia la difusión de toxinas desde
la grasa almacenada en el cuerpo a las grasas de la sangre y, por lo
tanto, al intestino.
Un sexto aspecto de la invención proporciona una
composición que comprende un nuevo compuesto de acuerdo con el
primer y segundo aspectos de la invención, en combinación con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos y/o
diluyentes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen
almidón de calidad farmacéutica, manitol, lactosa, estearato de
magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa (u
otro azúcar), carbonato de magnesio, gelatina, aceite, alcohol,
detergentes, emulsionantes o agua (preferiblemente estéril). La
composición puede ser una preparación mixta de una composición o
puede ser una preparación combinada para uso simultáneo, por
separado o secuencial (incluyendo la administración).
Los compuestos de acuerdo con la invención para
uso en las indicaciones mencionadas anteriormente pueden
administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo
mediante administración oral (incluyendo por inhalación),
parenteral, a través de la mucosa (por ejemplo, bucal, sublingual,
nasal), rectal o transdérmica y las composiciones pueden adaptarse
en consecuencia.
Para la administración oral, los compuestos
pueden formularse en forma de líquidos o sólidos, por ejemplo,
soluciones, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos,
cápsulas y pastillas.
Una formulación líquida generalmente estará
compuesta por una suspensión o solución del compuesto o sal
fisiológicamente aceptable en un vehículo o vehículos líquidos
acuosos o no acuosos adecuados, por ejemplo agua, etanol, glicerina,
polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también
un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.
Una composición en forma de un comprimido puede
prepararse usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticos
adecuados usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas.
Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio,
almidón, lactosa, sacarosa y celulosa microcristalina.
Puede prepararse una composición en forma de una
cápsula usando procedimientos de encapsulación habituales. Por
ejemplo, pueden prepararse polvos, gránulos o perlas que contienen
el ingrediente activo usando vehículos convencionales y llenando
después con ellos una cápsula de gelatina dura. Como alternativa,
puede prepararse una dispersión o suspensión usando cualquier
vehículo o vehículos farmacéuticos adecuados, por ejemplo, gomas
acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y la dispersión o
suspensión se introduce después en una cápsula de gelatina
blanda.
Las composiciones para administración oral pueden
diseñarse para proteger el ingrediente activo contra la degradación
según pasa a través del tracto alimentario, por ejemplo mediante un
recubrimiento externo de la formulación en un comprimido o
cápsula.
Las composiciones parenterales típicas están
compuestas por una solución o suspensión del compuesto o sal
fisiológicamente aceptable en un vehículo acuoso o no acuoso
estéril o en un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo
polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de
cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución puede
liofilizarse y reconstituirse después con un disolvente adecuado
justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal u
oral pueden formularse convenientemente en forma de aerosoles,
gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente
comprenden una solución o suspensión fina de la substancia activa en
un disolvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y
normalmente se presentan en cantidades únicas o multidosis en forma
estéril en un recipiente cerrado herméticamente, que puede tomar la
forma de un cartucho o recambio para uso con un dispositivo de
atomización. Como alternativa, el recipiente cerrado herméticamente
puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un
inhalador nasal de una sola dosis o un dispensador de aerosol
equipado con una válvula de dosificación destinada a desecharse una
vez agotado el contenido del recipiente. Cuando la forma de
dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un
propulsor farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación de
aerosol pueden tomar también la forma de una
bomba-atomizador.
Las composiciones adecuadas para la
administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, grageas y
pastillas, donde el ingrediente activo se formula con un vehículo
tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y
glicerina.
Las composiciones para la administración rectal o
vaginal están convenientemente en forma de supositorios (que
contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de
cacao), pesarios, comprimidos vaginales, espumas o enemas.
Las composiciones adecuadas para la
administración transdérmica incluyen pomadas, geles, parches e
inyecciones incluyendo inyecciones de polvo.
Convenientemente, la composición está en una
forma de dosificación unitaria tal como un comprimido, cápsula o
ampolla.
Las composiciones del sexto aspecto de la
invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de la
obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, otras pérdidas de
peso médicas y pérdidas de peso relacionadas no médicas. Las
características preferidas de este aspecto de la invención son como
se ha descrito anteriormente para el primer a quinto aspectos de la
invención.
Un séptimo aspecto de la invención proporciona un
proceso para la fabricación de una composición de acuerdo con el
sexto aspecto de la invención. La fabricación puede realizarse
mediante técnicas convencionales bien conocidas en la técnica e
implica combinar un compuesto de acuerdo con el primer o segundo
aspecto de la invención y el vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. La composición puede estar en cualquier forma incluyendo
un comprimido, un líquido, una cápsula y un polvo, o en forma de
producto alimentario, por ejemplo un alimento funcional. En este
último caso, el propio producto alimentario puede actuar como
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se proporcionan
para la prevención y/o tratamiento de la obesidad o de un trastorno
relacionado con la obesidad, preferiblemente en combinación con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable (según el sexto
aspecto de la invención). Los trastornos relacionados con la
obesidad incluyen hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglucemia,
hipertensión, enfermedades cardiovasculares, apoplejía,
enfermedades gastrointestinales y afecciones gastrointestinales. El
compuesto o composición se administra preferiblemente a un paciente
en necesidad del mismo y en una cantidad suficiente para prevenir
y/o tratar los síntomas de la afección, trastorno o enfermedad. Para
todos los aspectos de la invención, particularmente los médicos, la
administración de un compuesto o composición tiene un régimen de
dosificación que en último lugar se determinará por el médico a
cargo del caso y que tendrá en consideración factores tales como el
compuesto que se está usando, el tipo de animal, la edad, el peso,
la gravedad de los síntomas, el método de administración, las
reacciones adversas y/u otras contraindicaciones. Los intervalos de
dosificación definidos específicos pueden determinarse mediante
ensayos clínicos de diseño convencional, controlando totalmente el
progreso y la recuperación del paciente. Estos ensayos pueden usar
un diseño de aumento de la dosis usando un bajo porcentaje de la
dosis máxima tolerada en animales como dosis de partida en el
hombre.
Los compuestos fisiológicamente aceptables de la
invención normalmente se administrarán en un régimen de
dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una
dosis oral de entre 1 mg y 2000 mg, preferiblemente entre 30 mg y
1000 mg, por ejemplo, entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa,
subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente
entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de
la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo,
calculada como la base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4
veces al día. Convenientemente, los compuestos se administrarán
durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una
semana o más.
Un octavo aspecto de la invención proporciona un
método cosmético para mantener un peso dado, o para la pérdida de
peso cosmética, comprendiendo el método la administración de un
compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención,
preferiblemente en combinación con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable (según el quinto aspecto de la
invención). El "medicamento" se administra preferiblemente a
un paciente que lo necesita y en una cantidad suficiente para
mantener un peso dado o para una pérdida de peso cosmética.
El octavo aspecto de la invención se refiere a
seres humanos y otros animales, en particular a animales de
compañía y otros animales que proporcionan carne para consumo
humano, tales como vacas, cerdos y ovejas (todos ellos de cualquier
edad).
La invención se describirá ahora haciendo
referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Los compuestos de benzoxazinona usados en los
siguientes ensayos se identifican por el número de referencia
asignado en la tabla 1 presentada anteriormente en este
documento.
Se midió la actividad inhibidora de los
compuestos seleccionados para la lipasa pancreática en el siguiente
ensayo disponible en Sigma Ltd (Lipasa-PS^{TM},
número de catálogo 805-A):
El glicerol liberado de la acción de la lipasa
pancreática y de la monoglicérido lipasa se oxidó para liberar
H_{2}O_{2}. La etapa de reacción de peroxidasa produce después
un colorante de quinina que es de color rosa y que absorbe luz a
una longitud de onda de 550 nm.
Los compuestos individuales se disolvieron en
DMSO (dimetilsulfóxido) a 10 mM. Se usó DMSO para evitar cualquier
problema con los compuestos que fueran insolubles en agua.
Para los compuestos individuales, se calculó la
IC_{50} (concentración a la que la actividad lipasa se inhibe a
la mitad del máximo) midiendo la actividad inhibidora a partir de
curvas logarítmicas de dosis-respuesta usando un
intervalo de concentraciones de inhibidor.
Se ensayó una serie de compuestos en el ensayo
colorimétrico con colorante de quinina diimina que proporciona un
método rápido para medir la actividad inhibidora de lipasa. Ninguno
de los compuestos ensayados interfirió con la reacción
colorimétrica, es decir, no dieron resultados falsos positivos.
Se observó una serie de actividades inhibidoras
para los compuestos de benzoxazinona ensayados, indicando que estos
compuestos son inhibidores de la lipasa pancreática humana. Los
siguientes compuestos tenían una IC_{50} de = 1 \muM:
1-3, 5-12, 14, 15, 17,
19-21, 23-26,
28-30.
Se midió la actividad inhibidora de los
compuestos seleccionados para la lipasa pancreática en el ensayo
descrito en Pasquier et al; 1996, Vol 7, Nutritional
Biochemistry, 293-302.
Se construyeron curvas logarítmicas
dosis/respuesta usando un intervalo de concentraciones de
inhibidor.
Se ensayaron compuestos de benzoxazinona
seleccionados en el ensayo de valoración con NaOH. En este ensayo,
se registra la actividad de la lipasa pancreática porcina en un
sistema que contiene micelas lipídicas. Por lo tanto, estas
condiciones son similares a las encontradas en el tracto
gastrointestinal.
Se observó una serie de actividades inhibidoras
para los compuestos de benzoxazinona ensayados en este ensayo,
indicando que estos compuestos son inhibidores de la lipasa
pancreática porcina. Los siguientes compuestos tenían una IC_{50}
de = 2 \muM: 1-3, 5, 8, 11, 12,
14-20, 24, 26, 28, 29, 30.
De esta manera, los resultados demuestran que las
benzoxazinonas ensayadas son inhibidores dela digestión de grasas y
que estos compuestos pueden ser particularmente adecuados para el
tratamiento de la obesidad.
Se evaluó el compuesto 24 en un modelo de ratón
como se describe en Isler et al., British Journal of
Nutrition, 1995, 73: 851-862 y se descubrió que
era un inhibidor potente de lipasa.
Método basado en el de L.A. Paquette et
al. J.Am.Chem.Soc, 99, 3734 (1981).
Se enfrió una solución de
1-bromo-4-octilbenceno
(9,9 g, 36 mmol) en ácido sulfúrico (20 ml) en un baño de hielo. A
esto se le añadió ácido nítrico (1,44 ml, 36 mmol). El baño de
hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
20 minutos. Se añadió una porción adicional de ácido nítrico (0,07
ml, 1,75 mmol) y se continuó agitando durante 20 minutos más. La
mezcla se vertió en carbonato potásico acuoso, que se extrajo con
acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con carbonato
potásico acuoso saturado, agua y salmuera, después se secó
(MgSO_{4}) y se concentró. La purificación del producto bruto por
cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 1%/hexano) retiró el
regioisómero no deseado (principal) y dio el material deseado en
forma de un aceite amarillo (1,7 g, 5,4 mmol).
Se calentaron a reflujo el substrato (1,7 g, 5,4
mmol), cianuro de cobre (I) (0,553 g, 5,9 mmol) y piridina (20 ml)
a 150ºC durante 2 días. La concentración al vacío y la purificación
por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 10% al 20%/hexano) dio el
material deseado en forma de un aceite pardo (739 mg, 2,8 mmol)
El substrato (694 mg, 2,7 mmol) se calentó a
150ºC en una mezcla de agua (2 ml), AcOH (1 ml) y ácido sulfúrico
(1 ml) durante 2 días. La mezcla se extrajo con acetato de etilo,
la fase orgánica se lavó con agua (x 2), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró para dar el material deseado (744 mg, 2,7 mmol).
El material de partida (744 mg, 2,7 mmol) se
disolvió en etanol (10 ml) y a esto se le añadió una suspensión de
paladio al 10% sobre carbono (40 mg) en etanol (4 ml). El matraz se
lavó abundantemente con nitrógeno y después con hidrógeno (1 atm),
después de lo cual se mantuvo la agitación durante una noche. Se
añadieron porciones adicionales de catalizador (5 mg y 25 mg),
completándose la reacción después de 24 horas más. La mezcla de
reacción se filtró a través de celite, aclarando minuciosamente con
metanol y acetato de etilo. La concentración dio el ácido
antranílico (597 mg, 2,4 mmol) de una pureza suficiente para usar
sin purificación adicional; \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
0,79-0,81 (3H, m, Me), 1,12-1,36
(10H, m, 5 x CH_{2}), 1,52 (2H, s.a ArCH_{2}CH_{2}),
2,45 (2H, s.a, ArCH_{2}), 6,42 (2H, s.a, 2 x ArH), 7,74
(1H, s.a, ArH); m/z (ES^{+}) 250 (MH^{+}).
Una solución de 4-octilanilina
(0,3 ml, 1,3 mmol) y diisopropilamina (0,205 ml, 5,2 mmol) en THF
(5 ml) se enfrío a -10ºC. Se añadió una solución al 20% de fosgeno
en tolueno (1,3 ml, 2,6 mmol), después se dejó que la mezcla se
calentara a t.a. y se mantuvo a esa temperatura durante 3 horas. El
exceso de fosgeno se retiró bajo una corriente de nitrógeno (se lavó
a la salida con NaOH_{(ac)}) para dar una solución de isocianato
bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Se preparó isocianato de
4-benzoilfenilo mediante un procedimiento análogo a
partir de la anilina correspondiente.
Pueden prepararse isocianatos de
4-fenoxifenilo a partir de las aminas
correspondientes por procedimientos conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(690 mg, 4,57 mmol) en THF (2 ml) con isocianato de
4-n-butoxicarbonilfenilo (1,0 g, 4,57 mmol). La mezcla se
mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas, tiempo durante el
cual el disolvente se dejó evaporar para dejar un sólido pardo
pálido (1,7 g, cuant) \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,93 (3H, t, J7,
CH_{2}CH_{3}) 1,41 (2H, tc, J,J'7,
CH_{2}CH_{3}), 1,67 (2H, tt, J,J'7,
CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,28 (3H, s, CH_{3}), 4,23 (2H,
t, J7, OCH_{2}), 7,37 (1H, d, J8, Ph), 7,77 (1H, s,
Ph), 7,85-7,92 (4H, m, Ph), 8,24 (1H, d, J8,
Ph).
A una solución de la urea (185 mg, 0,5 mmol) en
DMF (10 ml) se añadió EDC soportado en polímero
(PS-EDC) (0,8 mmol g^{-1}, 1,0 g). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo
después del cual la resina se retiró por filtración y se lavó con
DMF (2 x 5 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se
evaporaron a presión reducida para dar el compuesto requerido en
forma de un sólido blanquecino (150 mg, 85%); \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,94 (3H, t J7,
CH_{2}CH_{3}), 1,42 (2H, tc, J,J'7,
CH_{2}CH_{3}), 1,69 (2H, tt, J,J'7,
CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,39 (3H, s, CH_{3}), 2,39 (3H,
s, CH_{3}), 4,25 (2H, t, J7, OCH_{2}), 7,36 (1H, d,
J8, Ph), 7,63 (1H, d, J8, Ph), 7,63 (1H, d, J8,
Ph), 7,80 (1H, s, Ph), 7,90-7,95 (4H, m, Ph);
m/z (ES^{-}) 351 (M-H^{+}).
Una solución de ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(172 mg, 1,10 mmol) en THF (1 ml) se trató con isocianato de
4-fenoxifenilo (241 mg, 1,10 mmol). La mezcla se
mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas, tiempo durante el
cual el disolvente se dejó evaporar para dejar un sólido pardo
pálido. Éste se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió a una suspensión
de PS-EDC (0,8 mmol g^{-1}, 2,8 g) en DMF (20
ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas, tiempo después del cual la resina se retiró por filtración y
se lavó con DMF (2 x 5 ml). El filtrado y los lavados se combinaron
y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexano
como eluyente) dio el compuesto requerido en forma de un sólido
blanquecino (153 mg, 40%); \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 2,36 (3H, s, CH_{3}), 6,96 (2H, d,
J8, Ph), 7,04 (1H, d, J8, Ph), 7,09 (1H, t,
J8, Ph), 7,26 (1H, d, J8, Ph),
7,34-7,38 (2H, m, Ph), 7,55-7,56
(1H, m, Ph), 7,76-7,78 (4H, m, Ph); m/z
(ES^{+}) 345 (MH^{+}).
El ácido antranílico (200 mg, 0,8 mmol) se
disolvió en THF anhidro (1 ml) y a éste se le añadió isocianato de
3-clorofenilo (117 \mul, 0,96 mmol). La mezcla se
agitó durante 3 horas antes de concentrarla. El residuo se repartió
entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido
cítrico acuoso al 5%, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera
después se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un sólido
naranja. Éste se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel
de sílice (EtOAc, al 15%/hexano hasta EtOAc al 100%, después EtOH
al 10%/EtOAc) que dio, en orden de elución, la benzoxazinona (18
mg, 0,05 mmol); \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
0,77-0,82 (3H, m, Me), 1,19-1,24
(10H, m, 5 x CH_{2}), 1,55-1,57 (2H, m,
ArCH_{2}CH_{2}), 2,56-2,62 (2H, m,
ArCH_{2}), 7,00-7,32 (4H, m, 3 x ArH, NH),
7,40-7,49 (2H, m, 2 x ArH),
7,81-7,83 (2H, m, ArH); m/z (ES^{+}) 385
(MH^{+}) y la urea (160 mg, 0,4 mmol); m/z (ES^{-}) 401
(M-H)^{-}.
La urea residual puede ciclarse en una etapa
diferente (como en el siguiente procedimiento) para dar más
benzoxazinona si fuera necesario.
La urea (126 mg, 0,34 mmol) se suspendió en DCM
seco (4 ml). Se añadió clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDC, 131 mg, 0,68 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas. Se
añadió una porción adicional de EDC (131 mg, 0,68 mmol) y la mezcla
se agitó durante 24 horas más. La mezcla se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y
salmuera, después se seco (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Esto
dio la benzoxazinona deseada (89 mg, 0,25 mmol), que no necesitó
purificación adicional: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,92 (3H,
t, J 6,7, Me), 1,30-1,36 (10H, m, 5 x
CH_{2}), 1,68-1,70 (2H, m,
ArCH_{2}CH_{2}), 2,71-2,75 (2H, m,
ArCH_{2}), 6,80 (1H, s.a, NH), 7,13-7,21 (2H, m,
2 x ArH), 7,28 (1H, s, ArH), 7,42-7,46 (2H, m, ArH),
7,70 (2H, d, J 8,2, ArH), 8,04 (1H, d, J 8,1,ArH);
m/z (ES^{+}) 351 (MH^{+}).
Se trató ácido
2-amino-4-metilbenzoico
(207 mg, 1,37 mmol) en THF (3 ml) con isocianato de
4-fenoxifenilo (289 mg, 1,37 mmol). La mezcla se
mantuvo a t.a. durante 48 horas, después se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con HCl 2 N, agua, bicarbonato sódico acuoso
saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo se cromatografió sobre sílice (gradiente de acetato de
etilo del 50 al 100%/hexano, después metanol al 1%/acetato de etilo)
para dar un sólido blanco (217 mg, 0,6 mmol, 44%); \delta_{H}
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 2,28 (3H, s, Me), 6,72 (1H,
d, J 8,0, ArH) 6,95 (4H, m, ArH), 7,08 (1H, t, J 6,9,
ArH), 7,36 (2H, t, J 7,9, ArH), 7,56 (2H, d, J 8,7,
ArH), 7,87 (1H, d, J 7,6, ArH), 8,11 (1H, s, ArH), 9,49 (1H,
s, NH); m/z (ES^{-}) 362 (M-H)^{-}.
La urea (217 mg, 0,6 mmol) en DCM (4 ml) se trató
con EDC (126 mg, 0,66 mmol). Después de 24 horas y 48 horas, se
añadieron porciones adicionales de EDC (115 mg cada una, 0,6 mmol).
La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua,
bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera y después se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir la benzoxazinona
(137 mg, 0,4 mmol, 67%); \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,37
(3H, s, Me), 6,7 (1H, s.a, NH), 6,94-7,05 (6H, m,
ArH) 7,14 (1H, s, ArH) 7,27 (2H, t, J 7,7, ArH), 7,54 (2H,
d, J 8,7, ArH), 7,89 (1H, d, J 8,1, ArH); m/z
(ES^{+}) 345 (MH^{+}).
Los otros compuestos mostrados en la Tabla 1
pueden preparase de una manera similar a la de los Ejemplos 1 a 5
anteriores. En particular se prepararon los siguientes compuestos
usando los materiales de partida indicados:
La descripción anterior detalla compuestos,
composiciones, métodos y usos específicos que pueden emplearse para
la realización práctica de la presente invención. Sin embargo, los
especialistas en la técnica sabrán cómo usar métodos alternativos
fiables para obtener realizaciones alternativas de la invención que
se incluyen en este documento.
Claims (23)
1. El uso de un compuesto que comprende la
fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente
aceptable, éster o amida del mismo; en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de afecciones que requieren la
inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar
la hidrólisis de una funcionalidad éster, siendo dicha afección
obesidad o un trastorno relacionado con la
obesidad.
donde en la fórmula (II):
R^{1} es un alquilo ramificado o no ramificado
(opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno),
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo,
arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo
reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado substituido de
los mismos, donde los substituyentes son uno o más elementos
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
halógeno, alquilo, alquilo halosubstituido, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido,
arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R^{4},
-CO_{2}R^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7},
-OR^{6}, -SR^{6},
-C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7},
C(O)NR^{4}R^{5},
-C(O)N(OR^{5})R^{6},
-NR^{6}C(O)R^{4},
-CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6},
-NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6},
-N(OH)C(O)NR^{6}R^{7},
-N(OH)C(O)R^{4},
-NHC(O)NR^{6}R^{7},
-C(O)N(OR^{5})R^{6}, con la
condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1}
debe estar separado del átomo de oxígeno exocíclico por al menos dos
átomos de carbono (preferiblemente saturados); y
R^{2} es hidrógeno o es un grupo como se ha
definido anteriormente para R^{1};
y donde:
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido,
heteroarilalquilo reducido, -OR^{6},
-NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6} o -NR^{6}R^{7};
R^{5} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido,
heteroarilalquilo reducido;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilo reducido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo
reducido o -(CH_{2})_{n}(OR^{5})_{m},
donde n es de 1 a 12, y m es 1-3; y
X^{1} y X^{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
heteroarilo reducido, o heteroarilalquilo reducido;
cada R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} es
independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro,
ciano,
o un grupo R^{1}, como se ha definido
anteriormente;
o un grupo R^{12}Q, donde Q es O, CO, CONH,
NHCO, S, SO, SO_{2}, o SO_{2}NH_{2} y R^{12} es hidrógeno o
un grupo R^{1} como se ha definido anteriormente;
o un grupo R^{1}R^{2}N, donde R^{1} y
R^{2} son como se han definido anteriormente, con la condición de
que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1} y/o R^{2}
debe estar separado del substituyente de heteroátomo aromático por
al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados).
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
en el compuesto de fórmula (II), R^{1} es un grupo arilo o
arilalquilo donde el resto alquilo tiene hasta 25 átomos de
carbono, o un grupo arilarilo; donde el grupo arilalquilo o el grupo
arilalquilo puede estar separado mediante un espaciador, y donde el
espaciador puede ser un éster, amida, O, CH_{2} o una cetona;
R^{2} es hidrógeno o es un grupo como se ha
definido anteriormente para R^{1};
R^{8} es hidrógeno o flúor;
R^{9} es alquilo inferior ramificado o no
ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cíclico
que tiene de 3 a 10 átomos de carbono; haloalquilo; o un
halógeno;
R^{10} es alquilo inferior ramificado o no
ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cíclico
que tiene de 3 a 10 átomos de carbono; haloalquilo; o un
halógeno;
R^{11} es hidrógeno o alquilo inferior
ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o
halógeno.
3. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, donde R^{1} representa fenilo substituido
con un grupo seleccionado entre OR^{13}, -COR^{13},
CO_{2}R^{13}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14},
NR^{14}C(O)NR^{13}, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a
10 átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, heteroarilo o heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono; donde cada R^{13} y R^{14} representa
independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo
con 3 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, heteroarilo reducido o heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1} representa fenilo substituido
con OR^{13} o COR^{13}, donde R^{13} es fenilo; fenilo
substituido con -CO_{2}R^{13}, donde R^{13} representa alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono; o fenilo substituido con alquilo
C_{6-10}.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 donde el enzima es una lipasa.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde dicho trastorno relacionado con la
obesidad se selecciona entre hiperlipemia, hiperlipidemia,
hiperglucemia (diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedades
cardiovasculares, apoplejía, enfermedades gastrointestinales o una
afección gastrointestinal.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde dicho medicamento es para reducir los
niveles de toxinas en la grasa corporal.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde el medicamento es para la
administración a seres humanos.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde el medicamento es para la
administración a animales.
10. Un compuesto de fórmula (IIa):
o una sal farmacéuticamente
aceptable, éster o amida del
mismo;
donde:
R^{1a} representa
(i) un alquilo con 10 a 30 átomos de carbono
ramificado o no ramificado, alquenilo con 2 a 30 átomos de carbono,
alquinilo con 2 a 30 átomos de carbono, cicloalquenilo,
aril-alquilo con 10 a 30 átomos de carbono,
aril-alquenilo con 10 a 30 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroaril-alquilo con 1 a 30 átomos
de carbono, heteroaril-alquenilo con 2 a 30 átomos
de carbono, arilo reducido, heteroarilo reducido,
heteroaril-alquilo con 1 a 30 átomos de carbono
reducido o un derivado substituido de los mismos, donde los
substituyentes son uno o más elementos elegidos independientemente
entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono halosubstituido,
arilo, aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, ciano,
nitro -C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13},
-SOR^{13},-SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -OR^{13},
-SR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, y
-NR^{14}C(O)R^{13}, con la condición de que
cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1} debe estar
separado del nitrógeno exocíclico por al menos dos átomos de
carbono (preferiblemente saturados); o
(ii) arilo substituido con uno o más elegidos
independientemente del grupo compuesto por alquilo con 1 a 10
átomos de carbono halosubstituido, arilo,
aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
aril-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, ciano,
-C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13}, -SOR^{13},
-SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -OR^{13} (con la condición
de que en este caso R^{13} no representa arilo o alquilo),
-SR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, y
-NR^{14}C(O)R^{13}
donde:
cada R^{13} y R^{14} representa
independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo con
1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo con 1 a 10
átomos de carbono, heteroarilo reducido o heteroarilo
reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
R^{2a} es hidrógeno o es un grupo como se ha
definido anteriormente para R^{1}; y
R^{8a}, R^{9a} y R^{11a} son como se han
definido anteriormente R^{8}, R^{9} y R^{11} en la fórmula II
y R^{10a} es independientemente halo, hidroxi, amino, nitro, ciano
o un grupo R^{1} como se ha definido en la fórmula II
o un grupo R^{12}Q donde Q es O, CO, CONH,
NHCO, S, SO, SO_{2} o SO_{2}NH y R^{12} es hidrógeno o un
grupo como se ha definido para R^{1} en la fórmula II
con la condición de que:
cuando R^{1a} representa un grupo heteroarilo,
no es tiadiazolilo, triazolilo o tiazolilo y cuando R^{1a}
representa un grupo heteroarilo reducido no es tiazolidinilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10 donde R^{8a} y R^{11a} representan un átomo de
hidrógeno.
12. Un compuesto de fórmula (IIb)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{8}-R^{11} son como se han
definido anteriormente en este documento en la reivindicación 1
y
R^{20} representa fenoxi opcionalmente
substituido.
13. Un compuesto de fórmula (II) seleccionado
entre:
2-Fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Cloro-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Metil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Clorofenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Metil-2-(naft-2-ilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Fluoro-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
5-Fluoro-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Metil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Etil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Octil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-butil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-Fenilamino-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona;
6-Nitro-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Acetamido-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-Fenilamino-7-trifluorometil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Amino-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-Fenilamino-4H-pirido[3,4-d][1,3]oxazin-4-ona;
2-Ciclopropilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(Naft-2-ilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(6-Fenilexilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Ciano-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Trifluorometil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Formil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
Ácido-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona-6-sulfínico;
7-Hidroxi-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Ciclopropil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6,7-Dimetil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Yodo-2-octilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Butil-2-octilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Metil-2-(dodeca-7-inilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
8-Fluoro-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Ciclopropil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Mercapto-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
y
6-Ciano-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
o una sal, éster o amida de los mismos.
14. Un compuesto de fórmula (IIa) seleccionado
entre:
2-(4-Trifluorometilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(3-Trifluorometilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Butoxicarbonilfenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-Hexadecilamino-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Benzoilfenilamino)-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Fenoxifenilamino)-7-trifluorometil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(2-Cianofenilamino)-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(3-Cianofenilamino)-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Cianofenilamino)-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Cianofenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Carboxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Aminofenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Hidroxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-N-Metilcarbamoilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2,2'-(1,8-Octilidendiamino)-bis-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(Pirrol-3-ilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(Piperidin-4-ilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-[6-(Pirrol-2-il)-hexilamino]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Etoxicarbonilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
y
6-Metil-2-[6-(tien-2-il)hexilamino]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
o una sal, éster o amida de los mismos.
15. Un compuesto de fórmula (IIb) seleccionado
entre:
2-(4-Butilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Metoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Metilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-[4(1-Metiletil)fenilamino]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Metil-2-(4-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Etil-2-Fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Hexilfenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Heptiloxifenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Metil-2-(4-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Metil-2-(2-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Metil-2-(3-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Metil-2-(4-octilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(2-Fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
y
2-(3-Fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
o una sal, éster o amida de los mismos.
16. Un proceso para la preparación de un nuevo
compuesto de fórmula (II) como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 15, comprendiendo dicho proceso:
Proceso (A) ciclar un compuesto de fórmula
(III)
en la que R^{1} y
R^{8}-R^{11} son como se han definido
anteriormente en este documento y R^{18} es hidrógeno o alquilo
con 1 a 6 átomos de
carbono.
o:
Proceso (B) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (IV)
con una amina de fórmula
(V)
(V)R^{1}R^{2}NH
o:
Proceso (C)
Convertir un compuesto de fórmula (II), (IIa) o
(IIb) en un compuesto diferente de fórmula (IIa) o (IIb), por
ejemplo mediante
(i) reducción de un compuesto de fórmula (II),
(IIa) o (IIb), donde cualquiera de R^{1}, R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} contiene un grupo o resto alquenilo o alquinilo,
en el grupo o resto alquilo o alquenilo correspondiente; o
(ii) alquilación de un compuesto de fórmula (II),
(IIa) o (IIb), donde uno o más de de R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} representa un átomo de halógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 15, para usar en medicina.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
nuevo compuesto de fórmula (II) como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 o una sal
farmacéuticamente aceptable, éster, amida o profármaco del mismo, en
combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
17 o una composición de acuerdo con la reivindicación 18, para la
prevención o tratamiento de la obesidad o de un trastorno
relacionado con la obesidad.
20. Un compuesto o composición de acuerdo con la
reivindicación 19, donde el trastorno relacionado con la obesidad
se selecciona entre hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglucemia
(diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedades cardiovasculares,
apoplejía, enfermedades gastrointestinales o una afección
gastrointestinal.
21. Un producto alimentario que comprende un
compuesto de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable,
éster o amida del mismo.
22. Un compuesto, como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, para uso en la
inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar
la hidrólisis de una funcionalidad éster.
23. Un método cosmético para mantener un peso
dado, o para conseguir una pérdida de peso cosmética, comprendiendo
el método la administración de un compuesto como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
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| US20030027786A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| DE10135027A1 (de) * | 2001-07-18 | 2003-02-06 | Solvay Pharm Gmbh | Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen |
| WO2003012126A2 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-13 | Diversa Corporation | Epoxide hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US6943001B2 (en) | 2001-08-03 | 2005-09-13 | Diversa Corporation | Epoxide hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| JP2005501861A (ja) | 2001-08-22 | 2005-01-20 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | １，４−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド誘導体と他の活性物質との組合わせ剤及びそれらの使用 |
| CA2458213A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Alizyme Therapeutics Limited | Thieno-(1,3)-oxazin-4-ones with lipase inhibiting activity |
| KR100915108B1 (ko) | 2001-08-31 | 2009-09-03 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | Ｐｐａｒ-활성화제로서의 디아릴사이클로알킬 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US7399777B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
| JP4668536B2 (ja) * | 2001-12-20 | 2011-04-13 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 膵臓リパーゼ阻害化合物、その合成および使用 |
| US7078404B2 (en) | 2002-04-11 | 2006-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
| US7223796B2 (en) | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
| US7049341B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
| DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| US7262220B2 (en) | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
| PL373329A1 (en) | 2002-07-12 | 2005-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments |
| US20040157922A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
| US7208504B2 (en) | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
| DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| US8372430B2 (en) | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
| US20040242583A1 (en) | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
| US7179941B2 (en) | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7196114B2 (en) | 2003-02-17 | 2007-03-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7501440B2 (en) | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
| DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| US20060166957A1 (en) * | 2003-06-12 | 2006-07-27 | Menachem Rubinstein | Methods of treating obesity and related disorders using tellurium selenium compounds |
| US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7008957B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7498341B2 (en) | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7402674B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7470706B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| DE102004005172A1 (de) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
| EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| RU2007119315A (ru) | 2004-10-25 | 2008-11-27 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) | Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты каннабиноидного рецептора св1 и открыватели калиевых каналов, предназначенные для лечения сахарного диабета типа i, ожирения и связанных с ними состояний |
| DE102004059470A1 (de) * | 2004-12-10 | 2006-06-14 | Lanxess Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureester-Derivaten |
| WO2006116773A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | The Regents Of The University Of California | Methods, compositions, and compounds for modulation of monoacylglycerol lipase, pain, and stress-related disorders |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| US7737146B2 (en) | 2005-10-25 | 2010-06-15 | Council Of Scientific And Industrial Research | Compound, useful for pancreatic lipase inhibition and the process for isolation thereof |
| CN101443314B (zh) | 2006-03-13 | 2014-04-09 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的氨基喹诺酮类 |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| RU2009108280A (ru) | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Санофи-Авентис (Fr) | Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение |
| EP2063890A1 (en) | 2006-09-07 | 2009-06-03 | Nycomed GmbH | Combination treatment for diabetes mellitus |
| DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| MX2009013354A (es) | 2007-06-04 | 2010-07-06 | Univ Ben Gurion | Compuestos de triarilo y composiciones que los contienen. |
| AU2008299903B2 (en) | 2007-09-11 | 2013-08-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd | Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| KR101597841B1 (ko) | 2007-09-12 | 2016-02-26 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 스피로시클릭 아미노퀴놀론 |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| JP2010254623A (ja) * | 2009-04-24 | 2010-11-11 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンゾオキサジノン化合物の結晶 |
| JP2013503135A (ja) | 2009-08-26 | 2013-01-31 | サノフイ | 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用 |
| EP2482823A2 (en) | 2009-10-02 | 2012-08-08 | Sanofi | Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases |
| EA024059B1 (ru) * | 2011-01-13 | 2016-08-31 | Новартис Аг | Гетероциклические производные и их применение в лечении неврологических расстройств |
| US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
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| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| US10111880B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-10-30 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same |
| CN104374836A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-02-25 | 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 | 西替利司他及有关杂质的hplc测定方法 |
| CN105622539B (zh) * | 2016-03-11 | 2016-11-23 | 中山万汉医药科技有限公司 | 一种西替利司他的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3450700A (en) * | 1966-12-20 | 1969-06-17 | Upjohn Co | 2-tertiary amino-4h-3,1-benzoxazin-4-ones |
| DE2315303A1 (de) * | 1973-03-27 | 1974-10-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von n-substituierten 2-amino-3,1-benzoxazin-4-onen |
| NZ210669A (en) * | 1983-12-27 | 1988-05-30 | Syntex Inc | Benzoxazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4657893A (en) * | 1984-05-09 | 1987-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and use as enzyme inhibitors |
| US4745116A (en) | 1985-06-25 | 1988-05-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and pharmaceutical use |
| US4665070A (en) | 1985-06-25 | 1987-05-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and pharmaceutical use |
| US5652237A (en) * | 1994-09-09 | 1997-07-29 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes |
| US5985872A (en) * | 1995-05-24 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | 2-amino-benzoxazinones for the treatment of viral infections |
| US5776756A (en) * | 1995-08-31 | 1998-07-07 | Toyo Hakko Co., Ltd. | Fermentation compositions having superoxide dismutating activity and an antihypertensive agent for treatment of constipation each having the superoxide dismutating activity |
| GB9900416D0 (en) * | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
-
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