ES2317887T3

ES2317887T3 - Derivados de 2-tio-4h-3,1-benzoxazin-4-on para usar como inhibidores de enzimas.

Info

Publication number: ES2317887T3
Application number: ES01900558T
Authority: ES
Inventors: Robert Downham; Richard Michael John Palmer; Harold Francis Hodson; Christopher Robert Dunk
Original assignee: Alizyme Therapeutics Ltd
Current assignee: Alizyme Therapeutics Ltd
Priority date: 2000-01-24
Filing date: 2001-01-17
Publication date: 2009-05-01
Anticipated expiration: 2021-01-17
Also published as: JP2003520278A; EP1255742B1; DE60137023D1; EP1255742A1; AU2001225380A1; GB0001572D0; ATE417835T1; US6916808B2; US20030176429A1; WO2001053278A1

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (II) ** ver fórmula** o una sal, éster o amida del mismo aceptable farmacéuticamente; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que requiere la inhibición de una enzima cuyo modo preferido de acción es catalizar la hidrólisis de una función éster, en donde dicha enfermedad es obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad seleccionado de hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglicemia (diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedad cardiovascular, apoplejía, enfermedad gastrointestinal y efecciones gastrointestinales; en donde en la fórmula (II): R 1 es un alquilo(C4-C50) ramificado o alquilo(C3-C25) no ramificado (con el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), alquenilo(C2-C25), alquinilo(C2-C25), cicloalquilo(C3-C10), cicloalquenilo (C 3-C 10), arilo, aril-alquilo(C 2-C 25), aril-alquilo(C 1-C 25) reducido, aril-alquenilo(C 2-C 25), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C 2-C 25), heteroaril-alquenilo(C 2-C 25), arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C 2-C 25) reducido o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores, en donde los sustituyentes son uno o más, independientemente, halógeno, alquilo, alquilo halo sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R 4 , -CO2R 5 , -SOR 4 , -SO2R 4 , -NR 6 R 7 , -OR 6 , -SR 6 , -C(O)CX 1 X 2 NR 6 R 7 , -C(O) N(OH)R 6 , -C(O)NR 5 R 4 , -NR 6 C(O)R 4 , -CR 6 (NH 2)CO 2R 6 , -NHCX 1 X 2 CO 2R 6 , -N(OH)C(O)NR 6 R 7 , -N(OH)C(O)R 4 , -NHC(O)NR 6 R 7 , -C(O)NHNR 6 R 7 , -C(O)N(OR 5 )R 6 , o un lípido o esteroide (natural o sintético) con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R 1 debe estar separado del átomo de azufre exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferentemente saturados); y donde: R 4 es hidrógeno, alquilo(C1-C30), alquenilo(C2-C30), alquinilo(C2-C30), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C1-C30), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-C30), heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C1-C30) reducido, -OR 6 , -NHCX 1 X 2 CO 2R 6 o -NR 6 R 7 ; R 5 es hidrógeno, alquilo(C1-C30), alquenilo(C2-C30), alquinilo(C2-C30), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C1-C30), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-C30), heteroarilo reducido o heteroaril-alquilo(C1-C30) reducido; y R 6 y R 7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C 1-C 30), alquenilo(C 2-C 30), alquinilo(C 2-C 30), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C1-C30), heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C1-C30) reducido o - (CH2)n(OR 5 )m en donde n es 1 a 12, en donde m es 1-3 y X 1 y X 2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C 1-C 30), alquenilo(C 2-C 30), alquinilo(C 2-C 30), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo(C 1-C 30), heteroaril-alquilo(C 1-C 30), heteroarilo reducido o heteroarilalquilo(C1-C30) reducido, R 8 , R 9 , R 10 , R 11 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano; o un alquilo ramificado o no ramificado (opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores, en los que los sustituyentes son, independientemente entre sí, uno o más de halógeno, alquilo, alquilo halo sustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R 4 , -CO2R 5 , -SOR 4 , -SO2R 4 , -NR 6 R 7 , -OR 6 , -SR 6 , -C(O)CX 1 X 2 NR 6 R 7 , -C(O)N(OH) R 6 , -C(O)NR 5 R 4 , -NR 6 C(O)R 4 , -CR 6 (NH2)CO2R 6 , -NHCX 1 X 2 CO2R 6 , -N(OH)C(O)NR 6 R 7 , -N(OH)C(O)R 4 , -NHC (O)NR 6 R 7 , -C(O)NHNR 6 R 7 , -C(O)N(OR 5 )R 6 , o un lípido o esteroide (natural o sintético) o un grupo R 12 Q, en donde Q es O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO2, o SO2NH2 y R 12 es hidrógeno, un alquilo ramificado o no ramificado (opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores, en los que los sustituyentes son, independientemente entre sí, uno o más de halógeno, alquilo, alquilo halosustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R 4 , -CO2R 5 , -SOR 4 , -SO2R 4 , -NR 6 R 7 , -OR 6 , -SR 6 , -C(O)CX 1 X 2 NR 6 R 7 , -C(O)N(OH)R 6 , -C(O)NR 5 R 4 , -NR 6 C(O)R 4 , -CR 6 (NH 2)CO 2R 6 , -NHCX 1 X 2 CO 2R 6 , -N(OH)C(O)NR 6 R 7 , -N(OH)C(O)R 4 , -NHC(O)NR 6 R 7 , -C(O) NHNR 6 R 7 , -C(O)N(OR 5 )R 6 , o un lípido o esteroide (natural o sintético), con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R 1 debe estar separado del azufre exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados) con la condición de que cuando R 1 es CH 2CH-CHPh, R 8 y R 11 son H y R 9 es OMe, R 10 no es OMe, o un grupo R 1 R 2 N, en el que R 1 es un alquilo ramificado o no ramificado (opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores, en los que los sustituyentes son, independientemente entre sí, uno o más de halógeno, alquilo, alquilo halosustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R 4 , -CO2R 5 , -SOR 4 , -SO2R 4 , -NR 6 R 7 , -OR 6 , -SR 6 , - C(O)CX 1 X 2 NR 6 R 7 , -C(O)N(OH)R 6 , -C(O)NR 5 R 4 , -NR 6 C(O)R 4 , -CR 6 (NH2)CO2R 6 , -NHCX 1 X 2 CO2R 6 , -N(OH)C(O) NR 6 R 7 , -N(OH)C(O)R 4 , -NHC(O)NR 6 R 7 , -C(O)NHNR 6 R 7 , -C(O)N(OR 5 )R 6 , o un lípido o esteroide (natural o sintético), con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R 1 debe estar separado del azufre exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados) y R 2 es hidrógeno o R 1 como se ha definido anteriormente, con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R 1 y/o R 2 debe estar separado del átomo de nitrógeno sustituyente por al menos dos átomos de carbono (preferentemente saturados); en donde un grupo arilo contiene hasta 12 átomos de carbono, y un grupo heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N, o S y para los grupos R 8 , R 9 , R 10 , R 11 o R 12 , un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal tiene de 1 a 30 átomos de carbono, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena ramificada tiene de 1 a 50 átomos de carbono.

Description

Derivados de 2-tio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona para usar como inhibidores de enzimas.

Antecedentes de la invención

La presente invención proporciona compuestos de benzoxazinona, su uso en la inhibición de una enzima cuyo modo preferido de acción es catalizar la hidrólisis de una función éster, su uso en medicina, y particularmente en la prevención y/o tratamiento de la obesidad o trastorno relacionado con la obesidad. También se describen métodos para la prevención y/o tratamiento de la obesidad o trastorno relacionado con la obesidad y para favorecer/ayudar la pérdida de peso sin revisión médica y el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para las indicaciones mencionadas. La invención proporciona también procedimientos para la fabricación de dichos compuestos, composiciones que los contienen y métodos para fabricar tales composiciones.

En los últimos 20 años ha habido una tendencia creciente en la obesidad de las poblaciones del mundo desarrollado. La incidencia creciente de la obesidad se debe en parte a la fácil disponibilidad de alimentos en mercados de venta al por menor y dietas occidentalizadas que tienen contenidos altos en grasas saturadas y bajos en fibra, de manera que los alimentos son ricos en energía. El estilo de vida de las poblaciones del mundo desarrollado se ha hecho también más sedentario con la mecanización creciente de la sociedad y la continua reducción de industrias intensivas de trabajo manual. Existe ahora un desequilibrio energético entre el consumo de energía de alimentos ricos en calorías y el reducido gasto de energía requerido para un estilo de vida sedentario. Parte del consumo de energía en exceso se almacena como grasa en el tejido adiposo, cuya acumulación a lo largo de un periodo de tiempo da por resultado obesidad y puede ser un factor significativo contribuyente a otra enfermedad y trastornos.

La obesidad se reconoce ahora por la profesión médica como una enfermedad metabólica. En USA se calcula que 25% de la población adulta se considera clínicamente obesa (Indice de Masa Corporal > 30). La obesidad puede ser una enfermedad debilitante que reduce la calidad de vida y aumenta el riesgo de trastornos relacionados tales como diabetes, enfermedades cardiovasculares e hipertensión. Se ha calculado que 45 miles de millones de dólares US de costes en asistencia sanitaria, o el 8% por año del gasto total en asistencia sanitaria, son un resultado directo de la obesidad. Las estrategias tradicionales para el control del peso a largo plazo, tal como la dieta y el ejercicio, han demostrado ser ineficaces solas para controlar el desarrollo de la obesidad. Hoy más que nunca hay considerable interés en desarrollar fármacos seguros y eficaces para el tratamiento de la obesidad.

Las estrategias farmacológicas para el tratamiento de la obesidad se han enfocado ya sea en desarrollar fármacos que aumentan el gasto de energía o enfármacos que reducen el consumo de energía. Una estrategia para la reducción del consumo de energía es reducir la capacidad del cuerpo para digerir y absorber alimentos, en particular grasa. Las enzimas clave implicadas en la digestión de la grasa son enzimas hidrolíticas. Las más significativas de las enzimas degradantes de la grasa son las lipasas, principalmente, pero no exclusivamente la lipasa pancreática que es secretada por el páncreas al tubo intestinal. El inhibidor de lipasas lipstatina ha formado la base del fármaco anti-obesidad, orlistat. La Solicitud de Patente Europea Nº EP129748 se refiere a Orlistat y compuestos relacionados y su uso para inhibir la lipasa pancreática y tratar la hiperlipemia y la obesidad.

Aunque orlistat proporciona un método eficaz para tratar la obesidad, permanece una necesidad en proporcionar fármacos y métodos alternativos a usar en el control y tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad y en facilitar o ayudar las pérdidas de peso sin revisiones médicas. Se proporcionan aquí inhibidores de enzimas implicados en la degradación de la grasa y se muestran eficaces en la prevención y/o tratamiento de la obesidad, enfermedades relacionadas con la obesidad y en favorecer pérdida de peso estética.

Krantz et al., J. Med. Chem., 1990, 33(2); 464-469 describe benzoxazinonas de fórmula

1

en la que R^{2} es, entre otros, MeS-, EtS-, iPrS, BnS-, -SCH_{2}COOEt, -SCH_{2}CH=CHPh, 3-indolil-CH_{2}S- y 4-imd-CH_{2}S-; R^{5} es variablemente hidrógeno, metilo o etilo; R^{6} es variablemente hidrógeno, metilo, metoxi, HNAC o NMe_{2}; R^{7} es variablemente hidrógeno, etilo o metoxi o R^{6} y R^{7} conjuntamente representan un grupo -CH=CH-CH=CH-; y R^{8} es variablemente hidrógeno o metilo. Se dice que los compuestos son inhibidores de la elastasa leucocitaria humana.

Los números de publicaciones internacionales WO 00/040247 y WO 00/40569 se refieren a compuestos de 2-oxi- y 2-amino-benzoxazinona. Estas solicitudes proporcionan métodos alternativos para usar en el control y tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad.

Hemos encontrado ahora que una clase particular de compuestos de benzoxazinona tiene actividad como inhibidores de lipasas.

En consecuencia, en un primer aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II):

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o una sal, éster o amida del mismo farmacéuticamente aceptables;

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que requieren la inhibición de una enzima cuyo modo preferido de acción es catalizar la hidrólisis de una función éster, en donde dicha enfermedad es la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad seleccionados de hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglicemia (diabetes tipo II), hipertensión, enfermedades cardiovasculares, apoplejía, enfermedades gastrointestinales y afecciones gastrointestinales;

en donde en la fórmula (II):

R^{1} es un alquilo(C_{4}-C_{50}) ramificado o alquilo(C_{3}-C_{25}) no ramificado (opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), alquenilo(C_{2}-C_{25}), alquinilo(C_{2}-C_{25}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquenilo(C_{3}-C_{10}), arilo, aril-alquilo(C_{2}-C_{25}), aril-alquilo(C_{2}-C_{25}) reducido, aril-alquenilo(C_{2}-C_{25}), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{2}-C_{25}), heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{25}), arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C_{2}-C_{25}) reducido o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores, en donde los sustituyentes son uno o más, independientemente, de entre halógeno, alquilo, alquilo halosustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{5}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, -SR^{6}, -C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7}, -C(O)N(OH)R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{4}, -NR^{6}C(O)R^{4}, -CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6}, -N(OH)C(O)NR^{6}R^{7}, -N(OH)C(O)R^{4}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NHNR^{6}R^{7}, -C(O)N(OR^{5})R^{6}, o un lípido o esteroide (natural o sintético) con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R^{1} debe estar separado del átomo de azufre exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferentemente saturados);

y en donde:

R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{30}), alquenilo(C_{2}-C_{30}), alquinilo(C_{2}-C_{30}), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}) reducido, -OR^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6} o -NR^{6}R^{7};R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{30}), alquenilo(C_{2}-C_{30}), alquinilo(C_{2}-C_{30}), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo reducido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}) reducido; y

R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{30}), alquenilo(C_{2}-C_{30}), alquinilo(C_{2}-C_{30}), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}) reducido

o -(CH_{2})n(OR^{5})m en donde n es 1 a 12, preferentemente 2 a 10, en donde m es 1-3 y R^{5} es lo más preferentemente alquilo(C_{2}-C_{10}); y

X^{1} y X^{2} son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{30}), alquenilo(C_{2}-C_{30}), alquinilo(C_{2}-C_{30}), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo reducido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}) reducido;

R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano,

o un grupo R^{1}, como se ha definido anteriormente,

o un grupo R^{12}Q, en donde Q es O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO_{2}, o SO_{2}NH_{2} y R^{12} es hidrógeno o un grupo R^{1} como se ha definido anteriormente con la condición de que cuando R^{1} es CH_{2}CH=CHPh R^{8} y R^{11} son H y R^{9} es OMe, R^{10} no es OMe,

o un grupo R^{1}R^{2}N en donde R^{1} es como se ha definido anteriormente y R^{2} es hidrógeno o R^{1}, con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R^{1} y/o R^{2} debe estar separado del átomo de nitrógeno sustituyente por al menos dos átomos de carbono (preferentemente saturados),

en donde un grupo arilo contiene hasta 12 átomos de carbono, y un grupo heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S.

En compuestos de fórmula (II), grupos y restos alquilo, alquenilo y alquinilo cualesquiera pueden ser de cadena lineal (no ramificada) o cadena ramificada. Los grupos o restos alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena lineal pueden contener desde 1 hasta 30 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 25 átomos de carbono, preferentemente 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos o restos, de cadena ramificada, alquilo, alquenilo y alquinilo pueden contener desde 1 hasta 50 átomos de carbono, preferentemente 1 a 30 átomos de carbono. Se apreciará que grupos o restos alquenilo y alquinilo contengan al menos 2 átomos de carbono.

En este texto, "reducido" en el contexto de "heteroarilo reducido" y similares significa completamente o parcialmente saturado.

Los grupos arilo incluyen por ejemplo anillos monocíclicos o bicíclicos insaturados, opcionalmente sustituidos, de hasta 12 átomos de carbono tales comofenilo y naftilo, y anillos bicíclicos parcialmente saturados tales como tetrahidronaftilo. Los ejemplos de sustituyentes que pueden estar presentes en un grupo arilo incluyen uno o más de entre halógeno, amino, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, fenoxi y fenoxi sustituido con uno o más de entre halógeno, alquilo o alcoxi.

Un grupo o resto heteroarilo puede ser por ejemplo un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, que puede contener desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S. Opcionalmente el anillo heterocíclico se puede fusionar con un anillo fenílico. Así, los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, piridopirrolilo. Los sustituyentes adecuados incluyen ono o más de entre halógeno, oxo, amino, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, fenoxi y fenoxi sustituido con uno o más de entre halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi.

Un grupo o resto heteroarilo reducido puede ser por ejemplo un derivado, parcial o completamente saturado, de los grupos heteroarilo mencionados. Así, los ejemplos de grupos heteroarilo reducido incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y piperidinilo.

Los compuestos de fórmula (II) se usan en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que requieren la inhibición de una enzima cuyo modo preferido de acción in vivo es catalizar la hidrólisis de una función éster. Tales enzimas incluyen lipasas, esterasas y fosfoesterasas.

Los compuestos de fórmula (II) son inhibidores útiles de enzimas implicadas en la degradación de grasas. Por tanto, el primer aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal, éster o amida del mismo aceptables farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para el control o tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (IIa):

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o una sal, éster o amida de ellos farmacéuticamente aceptables;

en donde en la fórmula (IIa):

R^{1} es un alquilo(C_{4}-C_{50}) ramificado o alquilo(C_{3}-C_{25}) no ramificado (con el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), alquenilo(C_{2}-C_{25}), alquinilo(C_{2}-C_{25}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquenilo(C_{3}-C_{10}), arilo, aril-alquilo(C_{2}-C_{25}), aril-alquilo(C_{1}-C_{25}) reducido, aril-alquenilo(C_{2}-C_{25}), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{2}-C_{25}), heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{25}), arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C_{2}-C_{25}) reducido o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores, en donde los sustituyentes son uno o más, independientemente, de entre halógeno, alquilo, alquilo halosustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{5}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, -SR^{6}, -C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7}, -C(O)N(OH)R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{4}, -NR^{6}C(O)R^{4}, -CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6}, -N(OH)C(O)NR^{6}R^{7}, -N(OH)C(O)R^{4}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NHNR^{6}R^{7}, -C(O)N(OR^{5})R^{6}, o un lípido o esteroide (natural o sintético) con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R^{1} debe estar separado del átomo de azufre exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferentemente saturados);

y en donde:

R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{30}), alquenilo(C_{2}-C_{30}), alquinilo(C_{2}-C_{30}), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}) reducido, -OR^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6} o -NR^{6}R^{7};

R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{30}), alquenilo(C_{2}-C_{30}), alquinilo(C_{2}-C_{30}), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo reducido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}) reducido; y

R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{30}), alquenilo(C_{2}-C_{30}), alquinilo(C_{2}-C_{30}), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}) reducido o -(CH_{2})n(OR^{5})m en donde n es 1 a 12, preferentemente 2 a 10, en donde m es 1-3 y R^{5} es lo más preferentemente alquilo(C_{2}-C_{10}); y

X^{1} y X^{2} son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{30}), alquenilo(C_{2}-C_{30}), alquinilo(C_{2}-C_{30}), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo reducido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}) reducido,

o un grupo R^{1}, como se ha definido anteriormente,

o un grupo R^{12}Q en donde Q es O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO_{2}, o SO_{2}NH_{2} y R_{12} es hidrógeno o un grupo R^{1} como se ha definido anteriormente, con la condición de que cuando R^{1} es CH_{2}CH=CHPh, R^{8} y R^{11} son H y R^{9} es OMe, R^{10} no es OMe,

en donde un grupo arilo contiene hasta 12 átomos de carbono, y un grupo heteroarilo es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S,

En los compuestos de fórmula (IIa), cualquier grupo y resto alquilo, alquenilo y alquinilo puede ser de cadena lineal (no ramificada) o de cadena ramificada. Los grupos o restos de cadena lineal alquilo, alquenilo y alquinilo pueden contener desde 1 hasta 30 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 25 átomos de carbono, preferentemente 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos o restos de cadena ramificada alquilo, alquenilo y alquinilo pueden contener desde 1 hasta 50 átomos de carbono, preferentemente 1 a 30 átomos de carbono. Se apreciará que los grupos o restos alquenilo y alquinilo contengan al menos 2 átomos de carbono.

En este texto, "reducido" en el contexto de "heteroarilo reducido" y similares significa saturado parcial o totalmente.

Los grupos arilo incluyen por ejemplo anillos monocíclicos o bicíclicos, opcionalmente sustituidos, de hasta 12 átomos de carbono tales como fenilo y naftilo, y anillos bicíclicos parcialmente saturados tales como tetrahidronaftilo. Los ejemplos de sustituyentes que pueden estar presentes en un grupo arilo incluyen uno o más de entre halógeno, amino, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, fenoxi y fenoxi sustituido con uno o más de entre halógeno, alquilo o
alcoxi.

Un grupo o resto heteroarilo puede ser por ejemplo un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que puede contener desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S. El anillo heterocíclico puede opcionalmente estar fusionado con un anillo fenilo. Así, los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, piridopirrolilo. Los sustituyentes adecuados incluyen uno o más de entre halógeno, oxo, amino, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, fenoxi y fenoxi sustituido con uno o másde entre halógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi.

Un grupo o resto heteroarilo reducido puede ser por ejemplo un derivado, parcial o totalmente saturado, de los grupos heteroarilo mencionados. Así, los ejemplos de grupos heteroarilo reducidos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y piperidinilo.

Más preferentemente, un compuesto de acuerdo con el segundo aspecto de la invención comprende un compuesto de fórmula (IIa), o una sal, éster o amida del mismo aceptables farmacéuticamente; en donde:

R^{1} es un grupo alquilo no ramificado que tiene desde 3 hasta 25 átomos de carbono; un grupo arilo; un grupo arilalquilo en donde el resto alquilo tiene desde 2 hasta 25 átomos de carbono; o un grupo arilarilo, en donde el grupo arilalquilo o el grupo arilarilo pueden estar separados por un espaciador, y en donde el espaciador puede ser uno o más de entre un éster, amida, O, CH_{2} o una cetona;

R^{8} es hidrógeno o flúor;

R^{9} es alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente metilo; alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente ciclopropilo; haloalquilo, preferentemente trifluorometilo; o un halógeno, lo más preferentemente cloro o flúor;

R^{10} es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente metilo; alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente ciclopropilo; haloalquilo, preferentemente trifluorometilo; o un halógeno, lo más preferentemente cloro o flúor;

R^{11} es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente metilo, o halógeno, preferentemente flúor.

R^{1} es en particular un alquilo no ramificado con 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo en donde el alquilo es un grupo no ramificado que contiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, por ejemplo 8 a 20 átomos de carbono, o un grupo fenoxifenilo, en donde el grupo fenilo opcionalmente se sustituye con metilo, haluro o halometilo en donde el haluro es F, Cl, Br o I,

R^{8} es hidrógeno, y R^{9}, R^{10} y R^{11} son, independientemente, H o metilo.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (II) y (IIa) incluyen las derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluensulfónico, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y sulfúrico y similares, dando metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, hidrocloruro y sulfato, y similaresrespectivamente, o las derivadas de bases tales como bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales de compuestos para esta invención incluyen hidróxidos, carbonatos, y bicarbonatos de amonio, litio, sodio, calcio, potasio, aluminio, hierro, magnesio, zinc y similares. También se pueden formar sales con bases orgánicas adecuadas. Tales bases adecuadas para la formación de sales de adición básica farmacéuticamente aceptables con compuestos de la presente invención incluyen bases orgánicas que no son tóxicas y suficientemente fuertes para formar sales. En la técnica ya se conocen bien tales bases orgánicas y pueden incluir aminoácidos tales como arginina y lisina, mono-, di- o trihidroxialquilaminas tales como mono-, di- y trietanolamina, colina, mono-, di- y trialquilaminas tales como metilamina, dimetilamina y trimetilamina, guanidina; N-metilglucosamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; N-bencilfenetilamina; tris(hidroximetil)aminometano; y similares.

Se pueden preparar sales de una manera convencional usando métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden preparar sales de adición ácida de dichos compuestos básicos disolviendo los compuestos de base libre de acuerdo con el primer o segundo aspecto de la invención en disolución acuosa o disolución acuosa-alcohólica u otros disolventes adecuados que contienen el ácido requerido. Cuando un compuesto de fórmula (II) o (IIa) contiene una función ácida, se puede preparar una sal básica de dicho compuesto haciendo reaccionar dicho compuesto con una base adecuada. La sal ácida o básica se puede separar directamente o se puede obtener concentrando la disolución, por ejemplo por evaporación. Los compuestos de esta invención pueden existir también en forma solvatada o
hidratada.

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Los compuestos representativos de acuerdo con el primer y segundo aspecto de la invención incluyen:

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TABLA 1

4

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Los compuestos preferidos de la invención indicados anteriormente se extienden a sus tautómeros, así como a (pero no limitados a) sus sales, ésteres o amidas.

Todas las características preferidas del primer aspecto de la invención también se aplican al segundo aspecto.

Un tercer aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la fabricación de uno cualquiera o más de los compuestos o derivados nuevos de acuerdo con el primer o segundo aspecto de la invención. Así, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto nuevo de fórmula (IIa), procedimiento que comprende:

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Procedimiento (A): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

5

con un compuesto de fórmula (V):

6

o

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Procedimiento (B): ciclar un compuesto de fórmula (VI)

7

en la que R^{1} y R^{8-}R^{11} son como se han definido anteriormente y R^{18} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) o:

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Procedimiento (C): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

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con un tiol de fórmula (VIII):

9

o:

Procedimiento D: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX):

10

con un compuesto de fórmula (X):

11

o

Procedimiento (E): convertir un compuesto de fórmula (IIa) en un compuesto diferente de fórmula (IIa), por ejemplo,

(i) reducción de un compuesto de fórmula (IIa), en donde cualquiera de entre R^{1}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} contiene un grupo o resto alquenilo o alquinilo, al correspondiente grupo o resto alquilo o alquenilo; o

(ii) alquilación de un compuesto de fórmula (IIa) en donde uno o más de entre R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representa un átomo de halógeno.

El procedimiento (A) se puede realizar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un clorotiolformiato de fórmula (V). El procedimiento se realiza preferentemente en condiciones básicas, por ejemplo usando piridina. Se usa un exceso (más de dos equivalentes) del clorotiolformiato para que el tiolcarbamato intermedio inicialmente formado se cicle por reacción con el clorotiolformiato en exceso.

Se pueden preparar compuestos de fórmula (V), a usar en el procedimiento (A), por métodos estándar muy conocidos en la técnica, por ejemplo por reacción del tiol correspondiente R^{1}SH con fosgeno.

El procedimiento (B) se puede realizar por reacción de un compuesto (VI) en donde R^{18} es hidrógeno, en presencia de un reactivo de ciclación, por ejemplo un cloroformiato de alquilo, como se describe por ejemplo para el procedimiento (A). Alternativamente, un compuesto (VI) se puede ciclar por tratamiento con un agente deshidratante tal como ácido sulfúrico concentrado.

Se pueden preparar compuestos de fórmula (VI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV), o un éster correspondiente, con clorotiolformiato. Se apreciará que cuando un ácido de fórmula (IV) se use, el tiolformiato no se debe usar en exceso, en otro caso la ciclación ocurrirá como en el procedimiento (A). Sin embargo, cuando se usa un éster de fórmula (IV) se puede usar un exceso del tiolformiato, y realmente puede ser conveniente hacerlo así.

Alternativamente se pueden preparar compuestos (VI) en donde R^{18} es un grupo alquilo haciendo reaccionar un éster correspondiente a la fórmula (IV) con, por ejemplo, fosgeno y una base tal como piridina para producir el isocianato correspondiente, seguido por tratamiento con un alcohol R^{1}SH. Si se desea se puede hidrolizar el éster (es decir, donde R^{18} es alquilo) al ácido correspondiente (R^{18} = H) usando por ejemplo hidróxido de litio en, por ejemplo, tetrahidrofurano acuoso o dioxano acuoso.

Se apreciará que el procedimiento (A) transcurra también por la vía de un producto intermedio de fórmula (VI) y es por tanto una variante del procedimiento (B).

El procedimiento (C) se puede realizar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un tiol de fórmula (VIII) en presencia de una base tal como trietilamina.

El procedimiento (D) se puede realizar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un yoduro de alquilo y carbonato potásico en un disolvente tal como acetona.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (IX) por ciclación de un compuesto de fórmula (IV) con tiofosgeno. (Ver Krantz et al., J. Med. Chem. 1990, 33 (2):464-479).

En el procedimiento (E), la reducción de un grupo alquenilo o alquinilo se puede realizar por ejemplo por hidrogenación catalítica usando, por ejemplo, paladio al 10% en carbón vegetal en un disolvente alcohólico tal como etanol, bajo 1 atmósfera de gas hidrógeno.

La alquilación de acuerdo con el procedimiento (E)(ii) se puede realizar usando un Stille u otro procedimiento de acoplamiento cruzado catalizado por paladio, usando por ejemplo tetraalquilestaño tal como tetrametilestaño y PhCH_{2}Pd(PPh_{3})_{2}Cl en HMPA a temperatura elevada, por ejemplo 50-100ºC. Se pueden usar otros haluros o pseudohaluros, por ejemplo triflatos, como materiales de partida.

Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto nuevo de acuerdo con el segundo aspecto de la invención (es decir, compuestos de fórmulas (IIa)) a usar en medicina. Se aplican también al cuarto aspecto rasgos preferidos del segundo aspectode la invención. En el texto que sigue se exponen más detalles del cuarto aspecto de la invención.

Los compuestos de fórmula (IIa) son inhibidores útiles de enzimas implicadas en la degradación de grasas. Por tanto, preferentemente el cuarto aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula (IIa) como se ha definido anteriormente, o una sal, éster o amida del mismo aceptables farmacéuticamente, para usar en el control o tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad.

Un quinto aspecto de la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, para usar en la inhibición de una enzima cuyo modo preferido de acción es catalizar la hidrólisis de una función éster. Esto incluye usos tanto in vivo como in vitro y otros usos tales como usos industriales. Una tal enzima es la que cataliza la descomposición de un sustrato que contiene una función éster por adición de agua, dando por resultado la escisión de un enlace químico. Tales enzimas están implicadas en procesos clave del organismo. Las enzimas de acuerdo con esta invención incluyen lipasas (hidrolizan ésteres de ácidos grasos), esterasas (hidrolizan ésteres) y fosfatasas (hidrolizan ésteres fosfato).

La enzima es preferentemente una lipasa. Las lipasas incluyen lipasa pancreática, lipasa gástrica, lipasa lipoproteica, lipasa lingual, lipasa de tejido adiposo, lipasa sensible a hormonas, fosfolipasa A1, A2, B, C, D, etc., lipasa hepática, y otras triacil-, diacil- y monoacilglicerol-lipasas en el organismo de mamíferos. Se conocen también en plantas, hongos y microorganismos muchas lipasas similares a éstas.

También se cubren enzimas esterasas y enzimas fosfatasas. Las enzimas esterasas incluyen esterasa de hígado de cerdo, colesterilo esterasa, retinilo esterasa, 1-alquil-2-acetilglicerofosfocolina esterasa, hidrolasas de ésteres carboxílicos, y colesterol esterasa. Las enzimas fosfatasas incluyen serina/treonina-fosfatasas PP1, PP2 y PP3, fosfoproteína fosfatasa, fosfatasa de la cadena ligera de miosina, proteína fosfatasa 2C, y proteína tirosina fosfatasa.

Los compuestos de acuerdo con la invención para usar en medicina son fundamentalmente para uso relacionado con la prevención y/o tratamiento de una enfermedad tal como la obesidad, hiperlipemia, hiperlipidemia y enfermedades relacionadas tales como hiperglicemia (diabetes tipo II), hipertensión, enfermedad cardiovascular, apoplejía, enfermedad gastrointestinal y afecciones gastrointestinales. Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en estas y otras enfermedades debido a su capacidad para inhibir una enzima cuyo modo preferido de acción es catalizar la hidrólisis de una función éster (in vivo, como se presenta naturalmente laenzima). La invención también se refiere a pérdida de peso sin revisión médica, tal como pérdida de peso estética e incluye mejorar el aspecto corporal en general.

A lo largo del texto, la prevención y/o tratamiento de cualquier trastorno significa cualquier efecto que mitiga en alguna medida cualquier daño o cualquier trastorno médico, e incluye la misma prevención y tratamiento. El término "tratamiento" significa una mejora de trastorno, enfermedad, síndrome, afección, dolor, o una combinación de dos o más de ellos.

Por tanto, la invención proporciona preferentemente el uso de un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal, éster, amida o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente.

Claramente, una aplicación importante de la invención es en relación con la pérdida de peso (de todas las clases como se han descrito anteriormente) en seres humanos. Sin embargo, la invención se aplica a pérdidas de peso con y sin revisiones médicas en cualquier animal cuyo metabolismo de grasas y derivados grasos implique una enzima cuyo modo preferido de acción es catalizar la hidrólisis de una función éster (in vivo, como se presenta naturalmente la enzima). Así, la invención tiene aplicación veterinaria y es particularmente útil con relación a pérdida de peso con y sin revisión médica en animales de compañía tales como gatos y perros domésticos así como en animales que proporcionan carne para consumo humano. En el último caso, la aplicación de la presente invención es reducir el contenido en grasa con el fin de proporcionar un producto carnoso más magro.

También se cree que los compuestos pueden ser útiles en la reducción de niveles de toxinas (por ejemplo, dioxinas y PCBs) almacenadas en la grasa corporal. Sin querer vincularse a la teoría, se cree que aumentar la cantidad de grasa no digerida que pasa a través del organismo aumenta la difusión de toxinas de la grasa almacenada en el cuerpo a grasas de la sangre, y de allí al intestino.

El quinto aspecto de la invención tiene implicaciones importantes. Incluye métodos de análisis y de diagnóstico y el control e inhibición de enzimas no deseadas, preferentemente lipasas, en cualquier procedimiento o en cualquier producto. Los procedimientos o productos, que preferentemente implican una lipasa, incluyen: tratamiento de productos agrícolas (por ejemplo, semillas oleaginosas), recuperación y aislamiento de enzimas de procedimientos biotecnológicos (por ejemplo, los que implican lisis de microorganismos), la fabricación y extracción de aceite no purificado (especialmente aceite y plásticos), la fabricación industrial de triglicéridos y otras grasas, fabricación de artículos de asistencia sanitaria que comprenden tensioactivos, jabones o detergentes, (por ejemplo aceites de baño, cremas), la fabricación ytratamiento de liposomas (por ejemplo, productos de asistencia sanitaria, diagnóstico, terapia génica), el tratamiento de residuos industriales (por ejemplo, tratamiento de vertidos de papel) y prevención de la degradación de alimentos que comprenden una grasa (por ejemplo, tratamiento del chocolate). Así, la invención se refiere también a estos productos y procedimientos, por ejemplo un producto alimenticio que comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, en particular productos alimenticios que tienen un alto contenido en grasa tales como pasteles, galletas, productos de repostería y similares y productos de chocolate. Los rasgos preferidos del quinto aspecto de la invención, que incluyen una enzima cuyo modo preferido de acción es catalizar la hidrólisis de una función éster (in vivo, como se presenta naturalmente la enzima), son como se han discutido para los aspectos previos de la invención.

Un sexto aspecto de la invención proporciona una composición que comprende un compuesto nuevo de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, en combinación con un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente. Se conocen bien vehículos y/o diluyentes adecuados en la técnica e incluyen, de grado farmacéutico, almidón, manitol, lactosa, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa (u otro azúcar), carbonato magnésico, gelatina, aceite, alcohol, detergentes, emulsionantes o agua (preferentemente esterilizada). La composición puede ser una preparación mixta de una composición o puede ser una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial (que incluye la administración).

Los compuestos de acuerdo con la invención para usar en las indicaciones mencionadas se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo por administración oral (que incluye por inhalación), parenteral, por las mucosas (por ejemplo, bucal, sublingual, nasal), rectal o transdérmica, y las composiciones consiguientemente adaptadas.

Para administración oral, los compuestos se pueden formular como líquidos, por ejemplo disoluciones, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas o pastillas.

Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o disolución del compuesto o sal aceptable fisiológicamente en un vehículo(s) líquido(s) adecuado acuoso o no acuoso, por ejemplo agua, etanol, glicerina, poli(etilenglicol) o un aceite. La formulación puede contener también un agente de suspensión, agente conservante, aromatizante o colorante.

Una composición en forma de un comprimido se puede preparar usandocualquier vehículo(s) farmacéuticamente adecuado, usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen estearato magnésico, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa microcristalina.

Una composición en forma de una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulado de rutina. Por ejemplo, se pueden preparar polvos, gránulos o comprimidos que contienen el ingrediente activo usando vehículos estándar y después envasarlos en una cápsula dura de gelatina; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando un vehículo(s) farmacéutico adecuado, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y después envasar la dispersión o suspensión en una cápsula blanda de gelatina.

Se pueden idear composiciones para administración oral para proteger el ingrediente activo frente a la degradación mientras éste pasa a través del tracto alimentario, por ejemplo por un revestimiento externo de la formulación sobre un comprimido o cápsula.

Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en un vehículo estéril acuoso o no acuoso o en aceite aceptable parenteralmente, por ejemplo poli(etilenglicol), poli(vinilpirrolidona), lecitina, aceite de arachis (aceite de cacahuete) o aceite de sésamo. Alternativamente, la disolución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justamente antes de la administración.

Se pueden formular convenientemente composiciones para administración nasal u oral como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosoles comprenden típicamente una disolución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan normalmente en cantidades simples o multidosis en forma estéril en un envase sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o recambio para usar en un dispositivo atomizador. Alternativamente el envase sellado puede ser un dispositivo distribuidor unitario tal como un inhalador nasal de una dosis o un distribuidor aerosol ajustado con una válvula medidora que está destinado para desechar una vez que el contenido del envase se ha agotado. Cuando la forma de dosificación comprende un distribuidor aerosol, éste contendrá un propulsor farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tomar la forma de un atomizador de bomba.

Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas y tabletas, en donde el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina.

Las composiciones para administración rectal o vaginal están convenientemente en la forma de supositorios (que contienen una base de supositorio convencional tal como mantequilla de cacao), pesarios, tabletas vaginales, espumas o enemas.

Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles, parches e inyecciones que incluyen inyecciones de polvo.

Convenientemente la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.

Las composiciones del sexto aspecto de la invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de la obesidad, trastorno relacionado con la obesidad, otra pérdida de peso de revisión médica y pérdida de peso relacionada sin revisión médica. Los rasgos preferidos de este aspecto de la invención son como se han descrito anteriormente para los aspectos primero a quinto de la invención.

La fabricación de una composición de acuerdo con el sexto aspecto de la invención se puede realizar por técnicas estándar muy conocidas en la técnica e implica combinar un compuesto de acuerdo con el segundo aspecto de la invención y el vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente. La composición puede estar en formas cualesquiera que incluyen un comprimido, un líquido, una cápsula, y un polvo, o en forma de un producto alimenticio, por ejemplo un alimento funcional. En el último caso, el mismo producto alimenticio puede actuar como el vehículo aceptable farmacéuticamente.

Se puede usar un compuesto de acuerdo con la invención en un método para la prevención y/o tratamiento de la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad, comprendiendo el método la administración de un compuesto de acuerdo con la invención, preferentemente en combinación con un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente (de acuerdo con el sexto aspecto de la invención). Los trastornos relacionados con la obesidad incluyen hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, apoplejía, enfermedad gastrointestinal y afecciones gastrointestinales. El compuesto o composición se administra preferentemente a un paciente con necesidad de ellos y en una cantidad suficiente para prevenir y/o tratar los síntomas de la afección, trastorno o enfermedad. Para todos los aspectos de la invención, en particular los de revisión médica, la administración de un compuesto o composición tiene un régimen de dosificación que finalmente se determinará por el médico asistente y tomará en consideración factores tales como el compuesto que está siendo usado, tipo de animal, edad, peso, gravedad de los síntomas, método de administración, reacciones adversas y/u otrascontraindicaciones. Se pueden determinar intervalos específicos de dosificación definida por ensayos clínicos de diseño estándar con control completo del progreso y recuperación de pacientes. Se pueden usar tales ensayos como un diseño de dosis crecientes usando un bajo porcentaje de la dosis máxima tolerada en animales como la dosis de partida en el hombre.

Los compuestos de la invención fisiológicamente aceptables se administrarán normalmente en un régimen de dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 2000 mg, preferentemente entre 30 mg y 1000 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, preferentemente entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo fisiológicamente aceptable calculada como la base libre, siendo administrado el compuesto 1 a 4 veces por día. Los compuestos se administrarán adecuadamente durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.

Un noveno aspecto de la invención proporciona un método estético (no terapéutico) para mantener un peso dado, o para pérdida estética de peso, comprendiendo el método la administración de un compuesto de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, preferentemente en combinación con un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente (de acuerdo con el sexto aspecto de la invención). El compuesto o composición se administra preferentemente a un sujeto que tiene necesidad de ello o que lo requiere y en una cantidad suficiente para mantener un peso dado o para pérdida cosmética de peso.

Los aspectos octavo y noveno de la invención se refieren a métodos que son aplicables a seres humanos y otros animales, en particular a animales de compañía (tales como perros y gatos) y otros animales que proporcionan carne para consumo humano, tales como ganado vacuno, cerdos y ovejas (todos ellos de cualquier edad).

La invención se describirá ahora con referencia a los ejemplos siguientes no limitantes.

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Métodos de pruebas biológicas y resultados Compuestos de prueba

Los compuestos de benzoxazinona usados en las pruebas siguientes se identifican por el número de referencia asignado en la Tabla 1 anteriormente.

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Medida de actividad lipasa usando un ensayo colorimétrico de colorante de quinina diimina

La actividad inhibidora de los compuestos seleccionados para la lipasa pancreática se midió en el ensayo siguiente disponible de Sigma Ltd (Lipasa-PS^{TM}, número de catálogo 805-A):

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12

13

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El glicerol liberado a partir de la acción de la lipasa pancreática y monoglicérida se oxidó para liberar H_{2}O_{2}. La etapa de reacción de la peroxidasa produce después un colorante de quinina que es de color rosado y absorbe luz a una longitud de onda de 550 nm.

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Inhibidor

Los compuestos de prueba individuales se disolvieron en DMSO (dimetilsulfóxido) a concentración 10 mM. Se usó DMSO para evitar cualquier problema con compuestos que son insolubles en agua.

Para compuestos individuales, la IC_{50} (concentración a la que la actividad lipasa se reduce a la mitad del máximo) se calculó midiendo la actividad inhibidora a partir de curvas log-dosis respuesta usando un intervalo de concentraciones deinhibidor.

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Resultados

Los compuestos 1, 2, 3, 5, 6 y 7 se probaron en el ensayo colorimétrico de colorante de quinina diimina que proporciona un método rápido para medir la actividad inhibidora para la lipasa. Ninguno de los compuestos probados interfirió con la reacción colorimétrica, es decir, no dieron resultados positivos falsos.

Se observó un intervalo de actividades inhibidoras para los compuestos probados, lo que indica que estos compuestos son inhibidores de lipasa pancreática humana. Los compuestos 1, 2, 3, 5, 6 y 7 tuvieron todos una IC_{50} < 100 nM.

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Medida de actividad enzimática lipasa usando un método de valoración con NaOH

La actividad inhibidora de los compuestos seleccionados para la lipasa pancreática se midió en el ensayo descrito en Pasquier et al; 1996, Vol 7, Nutritional Biochemistry, 293-302.

Se obtuvieron las curvas log dosis/respuesta usando un intervalo de concentraciones de inhibidor.

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Resultados

Los compuestos de benzoxazinona seleccionados se probaron en el ensayo de valoración con NaOH. En este ensayo se registra la actividad de lipasa pancreática de porcino en un sistema que contiene micelas lipídicas. Estas condiciones son, por tanto, similares a las que se encuentran en el tracto gastrointestinal.

Se observó un intervalo de actividades inhibidoras para los compuestos de benzoxazinona probados en este ensayo, lo que indica que estos compuestos son inhibidores de lipasa pancreática de porcino. Los compuestos 4 y 5 tuvieron una IC_{50} menor que 1 \muM.

Los resultados demuestran que un número de benzoxazinonas seleccionadas son inhibidores de digestión de grasas y que estos compuestos pueden ser particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad.

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Síntesis de nuevos compuestos de acuerdo con la invención

Ejemplo 1

Preparación de 2-octiltio-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona

14

(a) Se calentaron a 80ºC 1-octanotiol (5 ml, 28 mmol) y óxido de trioctilfosfina (22 mg, 0,056 mmol). Durante el curso de 1 hora se añadió en porciones disolución de fosgeno (20% en PhMe, 14,4 ml, 30 mmol), después la reacción se mantuvo a 80ºC durante 1 hora más. Tras dejar enfriar a temperatura ambiente, se separaron cloruro de hidrógeno y fosgeno en exceso durante una noche bajo corriente moderada de nitrógeno, haciendo pasar el gas liberado a través de un recipiente lavador de gases con hidróxido sódico. El clorotiolformiato no purificado se usó directamente en la próxima etapa.

(b) Se disolvió en piridina (10 ml) ácido 2-amino-5-metilbenzoico (1,51 g, 10 mmol), y a esto se añadió el clorotiolformiato de octilo no purificado (28 mmol, asumiendo 100% de la primera etapa) como una disolución en tolueno. Después de 2 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó tres veces con HCl acuoso 1 M, después con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. La cristalización en hexano dio el compuesto del título (155 mg, 5%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,91 (3H, t, J 7,0, Me), 1,30-1,34 (8H, m, 4 x CH_{2}), 1,44-1,50 (2H, m, SCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,79 (2H, qn, J 7,4, SCH2CH_{2}), 2,46 (3H, s, ArMe), 3,16 (2H, t, J 7,3, SCH_{2}), 7,38 (1H, d, J 8,2, ArH), 7,58 (1H, dd, J 8,2, 1,8, ArH), 7,93 (1H, s, ArH); m/z (ES^{+}) 306 (MH^{+}).

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Ejemplo 2

Preparación de 2-octiltio-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona

15

Se disolvió 1-octanotiol (0,71 ml, 4,1 mmol) en THF (10 ml). A esta disolución se añadió una disolución de fosgeno (20% en PhMe, 3,5 ml, 7,4 mmol). Tras 2,5 h el recipiente de la reacción se purgó con nitrógeno para separar el fosgeno en exceso y cloruro de hidrógeno, haciéndose pasar el gas de salida a través de un recipiente lavador de gases que contiene hidróxido sódico acuoso diluido. Se usó directamente la disolución de clorotiolformiato de octilo no purificado.

Se disolvió en piridina (0,5 ml) y DCM (5 ml) ácido 2-amino-4-metilbenzoico (151 mg, 1 mmol). A esto se añadió un cuarto de la disolución de clorotiolformiato de octilo no purificado (1 mmol, asumiendo 100% de la primera etapa). Tras 24 h, la reacción se diluyó con éter y se lavó con HCl acuoso 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (gradiente EtOAc/hexano) para dar un sólido que se trituró con acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 14%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,82 (3H, t, J 6,7, Me), 1,21-1,24 (8H, m, 4 x CH_{2}), 1,37-1,41 (2H, m, SCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,68-1,72 (2H, m, SCH_{2}CH_{2}), 2,40 (3H, s, ArMe), 3,08 (2H, t, J 7,4, SCH_{2}), 7,16 (1H, d, J 8,0, ArH), 7,19 (1H, d, J 1,4, ArH), 7,93 (1H, d, J 8,0, ArH); m/z (ES^{+}) 306 (MH^{+}).

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Ejemplo 4

Preparación de 2-feniltio-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona

16

Se disolvió éster metílico de ácido 2-amino-5-metilbenzoico (122 mg, 0,79 mmol) y trietilamina (0,28 ml, 1,96 mmol) en THF (10 ml). Se añadió una disolución al 20% de fosgeno en tolueno (0,74 ml, 1,6 mmol), causando la inmediata formación de un precipitado blanco. Después de 1 h, el fosgeno en exceso se purgó con una corriente de nitrógeno, haciendo pasar el gas de salida a través de un recipiente lavador de gases. Se añadió tiofenol (81 \mul, 0,79 mmol) a esta disolución de isocianato no purificado, que se agitó después durante 1 h. La mezcla se filtró para separar hidrocloruro de trietilamina, siendo lavado el sólido con éter. Tras concentración del filtrado, el residuo se purificó por cromatografía flash (5% a 10% EtOAc/bencina) para dar éster metílico de ácido 5-metil-2-fenilsulfanilcarbonilaminobenzoico: m/z (ES^{-}) 300 (M-H).

Una parte de este material (82 mg, 0,27 mmol) se cicló disolviéndolo en ácido sulfúrico concentrado (5 ml). Después de 2,5 h, la mezcla se vertió cuidadosamente en una mezcla de hielo y bicarbonato sódico acuoso, con porciones adicionales de carbonato sódico que se añaden periódicamente para evitar que la mezcla llegue a ser ácida. La mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo, secándose después la fase orgánica (MgSO_{4}) y concentrándose para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 0,24 mmol, 87%) como un sólido amarillo, que no requirió purificación adicional: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,35 (3H, s, ArMe), 7,20 (1H, d, J 8,5, ArH), 7,39-7,46 (4H, m, ArH), 7,58-7,60 (2H, m, ArH), 7,82 (1H, s, ArH); m/z (ES^{+}) 270,2 (MH^{+}).

Claims

1. Uso de un compuesto de fórmula (II):

17

o una sal, éster o amida del mismo aceptable farmacéuticamente;

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que requiere la inhibición de una enzima cuyo modo preferido de acción es catalizar la hidrólisis de una función éster, en donde dicha enfermedad es obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad seleccionado de hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglicemia (diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedad cardiovascular, apoplejía, enfermedad gastrointestinal y efecciones gastrointestinales;

en donde en la fórmula (II):

R^{1} es un alquilo(C_{4}-C_{50}) ramificado o alquilo(C_{3}-C_{25}) no ramificado (con el grupo alquilo opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), alquenilo(C_{2}-C_{25}), alquinilo(C_{2}-C_{25}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquenilo(C_{3}-C_{10}), arilo, aril-alquilo(C_{2}-C_{25}), aril-alquilo(C_{1}-C_{25}) reducido, aril-alquenilo(C_{2}-C_{25}), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{2}-C_{25}), heteroaril-alquenilo(C_{2}-C_{25}), arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C_{2}-C_{25}) reducido o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores, en donde los sustituyentes son uno o más, independientemente, halógeno, alquilo, alquilo halosustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{5}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, -SR^{6}, -C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7}, -C(O)N(OH)R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{4}, -NR^{6}C(O)R^{4}, -CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6}, -N(OH)C(O)NR^{6}R^{7}, -N(OH)C(O)R^{4}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NHNR^{6}R^{7}, -C(O)N(OR^{5})R^{6}, o un lípido o esteroide (natural o sintético) con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R^{1} debe estar separado del átomo de azufre exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferentemente saturados);

y donde:

R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{30}), alquenilo(C_{2}-C_{30}), alquinilo(C_{2}-C_{30}), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}) reducido o -(CH_{2})n(OR^{5})m en donde n es 1 a 12, en donde m es 1-3 y

R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano;

o

un alquilo ramificado o no ramificado (opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores, en los que los sustituyentes son, independientemente entre sí, uno o más de halógeno, alquilo, alquilo halosustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{5}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, -SR^{6}, -C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7}, -C(O)N(OH)R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{4}, -NR^{6}C(O)R^{4}, -CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6}, -N(OH)C(O)NR^{6}R^{7}, -N(OH)C(O)R^{4}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NHNR^{6}R^{7}, -C(O)N(OR^{5})R^{6}, o un lípido o esteroide (natural o sintético)

o un grupo R^{12}Q, en donde Q es O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO_{2}, o SO_{2}NH_{2} y R^{12} es hidrógeno, un alquilo ramificado o no ramificado (opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores, en los que los sustituyentes son, independientemente entre sí, uno o más de halógeno, alquilo, alquilo halosustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{5}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, -SR^{6}, -C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7}, -C(O)N(OH)R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{4}, -NR^{6}C(O)R^{4}, -CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6}, -N(OH)C(O)NR^{6}R^{7}, -N(OH)C(O)R^{4}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NHNR^{6}R^{7}, -C(O)N(OR^{5})R^{6}, o un lípido o esteroide (natural o sintético), con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R^{1} debe estar separado del azufre exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados)

con la condición de que cuando R^{1} es CH_{2}CH-CHPh, R^{8} y R^{11} son H y R^{9} es OMe, R^{10} no es OMe,

o un grupo R^{1}R^{2}N, en el que R^{1} es un alquilo ramificado o no ramificado (opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado sustituido de cualquiera de los grupos anteriores, en los que los sustituyentes son, independientemente entre sí, uno o más de halógeno, alquilo, alquilo halosustituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{5}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, -SR^{6}, -C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7}, -C(O)N(OH)R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{4}, -NR^{6}C(O)R^{4}, -CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6}, -N(OH)C(O)NR^{6}R^{7}, -N(OH)C(O)R^{4}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NHNR^{6}R^{7}, -C(O)N(OR^{5})R^{6}, o un lípido o esteroide (natural o sintético), con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R^{1} debe estar separado del azufre exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados)

y R^{2} es hidrógeno o R^{1} como se ha definido anteriormente, con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R^{1} y/o R^{2} debe estar separado del átomo de nitrógeno sustituyente por al menos dos átomos de carbono (preferentemente saturados);

en donde un grupo arilo contiene hasta 12 átomos de carbono, y un grupo heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N, o S y para los grupos R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} o R^{12}, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal tiene de 1 a 30 átomos de carbono, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena ramificada tiene de 1 a 50 átomos de carbono.

2. Un compuesto de fórmula (IIa):

18

o una sal, éster o amida del mismo aceptable farmacéuticamente;

en donde en la fórmula (IIa):

y en donde:

R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{30}), alquenilo(C_{2}-C_{30}), alquinilo(C_{2}-C_{30}), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, aril-alquilo(C_{1}-C_{30}), heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{30}) reducido o -(CH_{2})n(OR^{5})m en donde n es 1 a 12, en donde m es 1-3; y

o un grupo R^{1}, como se ha definido anteriormente,

o un grupo R^{12}Q en donde Q es O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO_{2}, o SO_{2}NH_{2} y R_{12} es hidrógeno o un grupo R^{1} como se ha definido anteriormente,

con la condición de que cuando R^{1} es CH_{2}CH=CHPh, R^{8} y R^{11} son H y R^{9} es OMe, R^{10} no es OMe,

o un grupo R^{1}R^{2}N en donde R^{1} es como se ha definido anteriormente,

y R^{2} es hidrógeno o R^{1} como se ha definido anteriormente, con la condición de que cualquier heteroátomo sustituyente en R^{1} y/o R^{2} debe estar separado del átomo de nitrógeno sustituyente por al menos dos átomos de carbono (preferentemente saturados),

en donde un grupo arilo contiene hasta 12 átomos de carbono, y un grupo heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S y para los grupos R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} o R^{12}, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal tiene de 1 a 30 átomos de carbono, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena ramificada tiene de 1 a 50 átomos de carbono.

3. Un compuesto de fórmula (IIa), en donde R^{1} es un grupo alquilo no ramificado que tiene desde 3 hasta 25 átomos de carbono; un grupo arilo; un grupo arilalquilo en donde el resto alquilo tiene desde 2 hasta 25 átomos de carbono; o un grupo arilarilo en donde el grupo arilalquilo o el grupo arilarilo pueden estar separados por un espaciador, y en donde el espaciador puede ser uno o más de entre un éster, amida, O, CH_{2} o una cetona;

R^{8} es hidrógeno o flúor;

R^{9} es alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cíclico que tiene 3 a 10 átomos de carbono; haloalquilo; o un halógeno;

R^{10} es hidrógeno, alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cíclico que tiene 3 a 10 átomos de carbono; haloalquilo; o un halógeno; y

R^{11} es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono o un halógeno.

4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 3, o una sal, éster o amida del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde

R^{1} es un alquilo no ramificado con 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo en donde el alquilo es un grupo no ramificado que contiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, o un grupo fenoxifenilo,

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con metilo, haluro o halometilo,en donde el haluro es F, Cl, Br o I,

R^{8} es hidrógeno,

y R^{9}, R^{10} y R^{11} son, independientemente, H o metilo.

5. Un compuesto nuevo de fórmula IIa como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4 seleccionado de

6-Metil-2-octiltio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;

7-Metil-2-octiltio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;

8-Metil-2-octiltio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;

6-Metil-2-feniltio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona

6-Metil-2-(10-fenildecil)tio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona

6-Metil-2-icosiltio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;

6-Metil-2-hexadeciltio-4H-3,1-benzoxazin-4-ona

o una sal, éster o amida del mismo aceptable farmacéuticamente.

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto nuevo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, de fórmula (IIa), procedimiento que comprende:

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Procedimiento(A): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

19

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con un compuesto de fórmula (V):

20

o

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Procedimiento (B): ciclar un compuesto de fórmula (VI)

21

\newpage

Procedimiento (C): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

22

con un tiol de fórmula (VIII):

23

o:

Procedimiento D: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX):

24

con un compuesto de fórmula (X):

25

o

Procedimiento (E): convertir un compuesto de fórmula (IIa) en un compuesto diferente de fórmula (IIa), por, por ejemplo,

7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 5 para usar en medicina.

8. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 7 para el tratamiento de una enfermedad que requiere la inhibición de una enzima cuyo modo preferido de acción es catalizar la hidrólisis de una función éster, en donde dicha enfermedad es la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad seleccionado de hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglicemia (diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedad cardiovascular, apoplejía, enfermedad gastrointestinal y afecciones gastrointestinales.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para usar en la reducción de niveles de toxinas en la grasa corporal.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivndicaciones 2 a 9 para administración a seres humanos.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 para administración a animales.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto nuevo de fórmula (IIa), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una sal, éster o amida del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente.

13. Un producto alimenticio que comprende un compuesto de fórmula (IIa), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una sal, éster o amida del mismo aceptable farmacéuticamente.

14. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, para usar en la inhibición de una enzima esterasa, una fosfoesterasa o una lipasa.

15. Uso de un compuesto, como se ha definido en una cualquiera de lasreivindicaciones 2 a 5, o una sal, éster o amida del mismo aceptable farmacéuticamente, para reducir el contenido en grasa de animales que proporcionan carne para consumo humano.

16. Un método estético para mantener un peso dado, o para pérdida estética de peso, comprendiendo el método la administración de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5.

17. Uso de un compuesto, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el control e inhibición de enzimas no deseadas en un procedimiento o producto ex vivo.

18. Uso de un compuesto, como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la fabricación de artículos de atención sanitaria que comprenden tensioactivos, jabón o detergentes.

19. Uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la prevención de la degradación de alimentos que comprenden una grasa.