JP2003520278A - 酵素阻害剤として用いる２−チオ−１ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体 - Google Patents

酵素阻害剤として用いる２−チオ−１ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体

Info

Publication number
JP2003520278A
JP2003520278A JP2001553280A JP2001553280A JP2003520278A JP 2003520278 A JP2003520278 A JP 2003520278A JP 2001553280 A JP2001553280 A JP 2001553280A JP 2001553280 A JP2001553280 A JP 2001553280A JP 2003520278 A JP2003520278 A JP 2003520278A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
compound
formula
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001553280A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003520278A5 (ja
Inventor
ダウナム、ロバート
パーマー、リチャード・マイケル・ジョン
ホドソン、ハロルド・フランシス
ダンク、クリストファー・ロバート
Original Assignee
アリザイム セラピューティクス リミティッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アリザイム セラピューティクス リミティッド filed Critical アリザイム セラピューティクス リミティッド
Publication of JP2003520278A publication Critical patent/JP2003520278A/ja
Publication of JP2003520278A5 publication Critical patent/JP2003520278A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 好ましい作用様式がエステル官能基の加水分解を触媒することである酵素の阻害、例えば、製品および製法における望ましくない酵素の抑制および阻害における、次式（I）の化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの使用。本発明はまた、式（I）内の新規化合物、その製造方法、およびこれを含有する医薬組成物に関する。式（I）において、Aは任意に置換された6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；R1は分枝または非分枝アルキル（所望により1以上の酸素原子が挿入されてもよい）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、還元型アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、還元型アリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、または上記の基のいずれかの置換誘導体である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はベンゾオキサジノン化合物、好ましい作用様式がエステル官能基の加
水分解を触媒することである酵素の阻害におけるそれらの使用、薬剤、特に肥満
または肥満関連疾患の予防および／または治療におけるそれらの使用を提供する
。また、肥満または肥満関連疾患の予防および／または治療する方法、および非
医学的減量を促進／補助する方法、ならびに上記適応症のための薬剤の製造にお
けるこれら化合物の使用も提供する。本発明はまた、該化合物の製造方法、それ
らを含有する組成物、およびかかる組成物の製造方法を提供する。
【０００２】 最近20年間において、先進国の人々は肥満の増加傾向にある。この肥満の発生
率の上昇は、食品がたくさんの店で簡単に手に入ること、また、高飽和脂肪を含
み、繊維含量が少なく、その結果食品が高エネルギーとなる西洋風の食事による
ところがある。また、先進国の人々のライフスタイルは社会の機械化が進むにつ
れ座っていることが多くなり、肉体労働集約型の産業が恒常的に減っている。今
や、高カロリー食からのエネルギー摂取と座りがちなライフスタイルに必要とさ
れるエネルギー消費の減少との間にエネルギー不均衡が存在する。過剰なエネル
ギー摂取のうちいくらかは脂肪として脂肪組織に蓄えられ、一定期間にわたるそ
の蓄積が肥満となり、他の疾病および疾患の重要な要因となり得る。
【０００３】 現在のところ、医学者によれば肥満は代謝疾患であると認識されている。米国
では、成人人口の25%が臨床学的に肥満であるとされている（ボディー・マス・
インデックス>30）。肥満は生活の質を低下させ、糖尿病、心血管疾患および高
血圧などの関連疾患のリスクを高める虚弱状態と言える。米国の健康管理コスト
のうち450億ドル、すなわち年間健康管理総費用の8%が肥満の直接的な結果であ
るとされている。食事や運動などの長期にわたる体重管理の従来のアプローチは
、それだけでは肥満の蔓延を抑えるために効果的でないことが分かっている。現
在、それよりもずっと肥満の治療のための安全で効果的な薬剤の開発に多大な関
心が寄せられている。
【０００４】 肥満の治療に対する薬理学的アプローチは、エネルギー消費を増やす薬剤かエ
ネルギー摂取を減らす薬剤かのいずれかを開発することに焦点が当てられている
。エネルギー摂取を減らすアプローチの1つに食物、特に脂肪を消化・吸収する
身体の能力を低下させることがある。脂肪の消化に関与する重要なキー酵素は、
加水分解酵素である。脂肪分解酵素のなかで最も重要なものはリパーゼ、もっぱ
らというわけではないが、主として膵臓によって腸管腔に分泌される膵臓リパー
ゼである。リパーゼ阻害剤のリプスタチン(lipstatin)は抗肥満薬オルリスタッ
ト(Orlistat)の基礎となったものである。欧州特許出願EP129748は、オルリスタ
ットおよび関連化合物、ならびに膵臓リパーゼの阻害ならびに高脂血症および肥
満の治療におけるそれらの使用に関するものである。
【０００５】 オルリスタットが肥満を治療する有効な方法をもたらすとしても、肥満および
肥満関連疾患の抑制および治療、ならびに非医学的減量の促進または補助に用い
られるさらなる薬剤および方法を提供する必要性が未だ存在している。本明細書
では脂肪分解に関わる酵素の阻害剤を提供し、肥満、肥満関連疾患の予防および
／または治療に、かつ／または美容的減量を促進するのに有効であることを示す
。
【０００６】 Krantz et al., J. Med. Chem., 1990, 33(2); 464-469は式
【化９】 {式中、R2はとりわけMeS-、EtS-、iPrS、BuS-、-SCH2COOEt、-SCH2CH=CHPh、3-
インドール-CH2S-および4-インド-CH2S-であり；R3は多様に水素、メチルまたは
エチルであり；R6は多様に水素、メチル、メトキシ、HNACまたはNme2であり；R7 は多様に水素、エチルまたはメトキシであるか、あるいはR6およびR7はともに基
-CH=CH-CH=CH-を表し；かつ、R8は多様に水素またはメチルである} のベンゾオキサジノンを示している。これらの化合物はヒト白血球エラスターゼ
の阻害剤であるとされている。
【０００７】 国際出願PCT/GB00/00032およびPCT/GB00/00031は2-オキシおよび2-アミノベン
ゾオキサジノン化合物に関するものである。これらの出願は肥満および肥満関連
疾患の制御および治療に用いるもう1つの方法を提供する。
【０００８】 本発明者らは、今般、特定のクラスのベンゾオキサジノン化合物がリパーゼ阻
害剤としての活性を有することを見出した。
【０００９】 従って第1の態様で、本発明は、好ましい作用様式がエステル官能基の加水分
解を触媒することである酵素の阻害を要する症状の治療のための薬剤の製造にお
ける、式（I）
【化１０】 の化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ
の使用を提供し、ここで、式（I）において、 Aは所望により以下でR1に関して定義される1以上の基で置換されていてもよい
6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり； R1は分枝または非分枝アルキル（所望により1以上の酸素原子が挿入されても
よい）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリー
ル、アリールアルキル、還元型アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、還元型アリー
ル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキルまたは上記の基のい
ずれかの置換誘導体であり、ここで、置換基は独立してハロゲン、アルキル、ハ
ロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元型ヘテロ
アリール、還元型ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、シアノ、ニト
ロ、-C(O)R4、-C(O)2R5、-SOR4、-SO2R4、-NR6R7、-OR6、-SR6、-C(O)CX1X2NR6R 7 、-C(O)N(OH)R6、-C(O)NR5R4、-NR6C(O)R4、-CR6(NH2)CO2R6、-NHCX1X2CO2R6、
-N(OH)C(O)NR6R7、-N(OH)C(O)R4、-NHC(O)NR6R7、-C(O)NHNR6R7、-C(O)N(OR5)R6 、または脂質もしくはステロイド（天然もしくは合成）の1以上であり（ただし
、R1のヘテロ原子置換基はいずれも環外硫黄原子から少なくとも炭素原子2個だ
け離れていなければならない（飽和しているのが好ましい））； ここで、 R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアルキル、-OR6、-NHCX1X2O2R6または
-NR6R7であり； R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、還元型ヘテロアリールまたは還元型ヘテロアリールアルキルであり；かつ、 R6およびR7は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元
型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキルまたは-(CH2)n(OR5)m（ここ
で、nは1〜12、好ましくは2〜10であり、mは1〜3であり、かつ、R5は最も好まし
くはC2-C10アルキルである）であり； X1およびX2は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、還元型ヘテロアリールまたは還元型ヘテロアリールアルキ
ルである。
【００１０】 式（I）の化合物では、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基および部分
はいずれも直鎖（非分枝）であっても分枝鎖であってもよい。直鎖アルキル、ア
ルケニルおよびアルキル基または部分は1〜30個の炭素原子、例えば1〜25個の炭
素原子、好ましくは1〜20個の炭素原子を含んでよい。分枝鎖アルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル基または部分は1〜50個の炭素原子、好ましくは1〜30個の
炭素原子を含んでよい。アルケニルおよびアルキニル基または部分は少なくとも
2個の炭素原子を含むと考えられる。
【００１１】 R1、R4、R5、R6、R7、X1およびX2に関して好ましいものは以下で式（II）に関
して定義される通りである。
【００１２】 本明細書において「還元型ヘテロアリール」などという場合の「還元型」とは
、完全にまたは部分的に飽和されていることを意味する。
【００１３】 アリール基とは、例えば所望により置換されていてもよい、フェニルおよびナ
フチルなどの炭素原子12個までの不飽和単環または二環、およびテトラヒドロナ
フチルなどの部分飽和二環が挙げられる。アリール基に存在し得る置換基の例と
してはハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェ
ノキシおよびハロ、アルキルまたはアルコキシの1以上で置換されたフェノキシ
のうちの1以上が挙げられる。
【００１４】 ヘテロアリール部分または基とは例えば所望により置換されていてもよい、O
、NおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み得る5または6員の複素環式
芳香環であってよい。この複素環は所望によりフェニル環と縮合していてもよい
。このようにヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オ
キサゾリル、オキサジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジ
ニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、ベンジミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル
、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリドピロリ
ルが挙げられる。好適な置換基としてはハロゲン、オキソ、アミノ、ニトロ、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェノキシおよびハロ、アルキル、ハロア
ルキルまたはアルコキシの1以上で置換されたフェノキシのうちの1以上が挙げら
れる。
【００１５】 還元型ヘテロアリール基または部分は、例えば上記ヘテロアリール基の完全ま
たは部分飽和誘導体であり得る。このように還元型ヘテロアリール基の例として
は、ピロピリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルおよびピペリ
ジニルが挙げられる。
【００１６】 式（I）の化合物は、好ましいin vivo作用様式がエステル官能基の加水分解を
触媒することである酵素の阻害を要する症状の治療のための薬剤の製造に用いら
れる。かかる酵素としてはリパーゼ、エステラーゼおよびホスホエステラーゼが
挙げられる。
【００１７】 式（I）の化合物は脂肪分解に関わる酵素の有用な阻害剤である。従って好ま
しくは本発明の第1の態様は、肥満もしくは肥満関連疾患を制御もしくは治療す
る、または非医学的減量を促進する薬剤の製造における、上記で定義された式（
I）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロ
ドラッグを提供する。
【００１８】 好ましくは本発明の第1の態様に従って用いられる化合物は式（II）：
【化１１】 の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラ
ッグである {式中、 R1、R4、R5、R6、R7、X1およびX2は上記で式（I）に関して定義された通りで
あり、かつ、 R8、R9、R10、R11はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、シアノ、 またはR1基（上記定義の通り）、 またはR12Q基（ここで、QはO、CO、CONH、NHCO、S、SO、SO2またはSO2NH2であ
って、R12は水素またはR1基（上記定義の通り）である）、 またはR1R2N基（ここで、R1は上記定義の通りであって、R2は水素またはR1で
ある（ただし、R1および／またはR2におけるヘテロ原子置換基はいずれも窒素原
子置換基から少なくとも炭素原子2個だけ離れていなければならない(飽和してい
るのが好ましい）） である}。
【００１９】 さらに詳しくは、本発明の第1の態様に従って用いられる化合物は式（II）の
化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッ
グを含んでなる {式中、 R1は25個まで、例えば20個までの炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキ
ル基、アリール（例えば、所望により置換されていてもよいフェニルまたは2-ナ
フチル）、アリールアルキル基（ここで、このアルキル部分は25個まで、例えば
20個までの炭素原子を有する）、またはアリールアリールであり、なお、このア
リールアルキル基またはアリールアリール基はスペーサーによって離れていても
よく、このスペーサーは1以上のエステル、アミド、O、CH2またはケトンであっ
てよく、また、アリール基はいずれも好ましくは所望によりアルキル、ハロアル
キルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり； R8は水素またはフッ素であり； R9は1〜10個の炭素原子を有する低級分枝もしくは非分枝アルキル、好ましく
はメチル；3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル、好ましくはシクロプロピ
ル；ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル；またはハロゲン、最も好ま
しくは塩素もしくはフッ素であり； R10は水素；1〜10個の炭素原子を有する低級分枝もしくは非分枝アルキル、好
ましくはメチル；3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル、好ましくはシクロ
プロピル；ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル；またはハロゲン、最
も好ましくは塩素もしくはフッ素であり； R11は水素；1〜10個の炭素原子を有する低級分枝もしくは非分枝アルキル、好
ましくはメチル；またはハロゲン、好ましくはフッ素である}。
【００２０】 特にR1はアルキル鎖に12、14、15、16、17または18個の炭素原子を有する非分
子アルキル基である。R1に関するこの特定の選択肢に加え、R9はメチルであって
もよい。
【００２１】 第2の態様では、本発明は、上記で定義される式（I）または（II）の新規な化
合物、ならびにその医薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ
を提供する（ただし、以下の化合物は除く）。
【００２２】
【表１】 第2の態様の好ましい特徴では、本発明は式（Ia）：
【化１２】 の新規な化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプ
ロドラッグを提供する。なお、式（Ia）では、 Aは所望により置換されていてもよい6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
かつ、 R1は分枝C4-50アルキルまたは非分枝C3-25アルキル（所望により1以上の酸素
原子が挿入されていてもよいアルキル基を有する）、C2-25アルケニル、C2-25ア
ルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、アリール、アリール
C2-25アルキル、還元型アリールC1-25アルキル、アリールC2-25アルケニル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールC2-25アルキル、ヘテロアリールC2-25アルケニル
、還元型アリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールC2-25アルキ
ル、または上記基のいずれかの置換誘導体であり、ここで、置換基は独立してハ
ロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、アリールアル
キル、シアノ、ニトロ、-C(O)R4、-CO2R5、-SO2R4、-NR6R7、-OR6、-SR6、-C(O)
CX1X2NR6R7、-C(O)N(OH)R6、-C(O)NR5R4、-NR6C(O)R4、-CR6(NH2)CO2R6、-NHCX1 X2CO2R6、-N(OH)C(O)NR6R7、-N(OH)C(O)R4、-NHC(O)NR6N7、-C(O)NHNR6R7、-C(O
)N(OR5)R6、または脂質もしくはステロイド（天然もしくは合成）の1以上であり
、ただし、R1におけるヘテロ原子置換基はいずれも環外硫黄原子から少なくとも
炭素原子2個だけ離れていなければならない（飽和しているのが好ましい）； またここで、 R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、-OR6、-NHCX1X2CO 2 R6または-NR6R7であり； R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、還元型ヘテロアリールまたは還元型ヘテロアリールアルキルであり；かつ、 R6およびR7は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元
型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキルまたは-(CH2)n(OR5)m（ここ
で、nは1〜12、好ましくは2〜10であり、mは1〜3であり、かつ、R5は最も好まし
くはC2-C10アルキルである）であり；かつ、 X1およびX2は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、還元型ヘテロアリールまたは還元型ヘテロアリールアルキ
ルであり； ただし、Aが6位と7位においてメトキシ基で二置換されたフェニルであるとき
、R1はCH2CH=CHPhではない。
【００２３】 式（Ia）の化合物では、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基および部分
はいずれも直鎖（非分枝）であっても分枝鎖であってもよい。直鎖アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニル基または部分は1〜30個の炭素原子、例えば1〜25個の
炭素原子、好ましくは1〜20個の炭素原子を含んでもよい。分枝鎖アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニル基または部分は1〜50個の炭素原子、好ましくは1〜30
個の炭素原子を含んでもよい。アルケニルおよびアルキニル基または部分は少な
くとも2個の炭素原子を含むのが好ましい。
【００２４】 R1、R4、R5、R6、R7、X1およびX2に関して好ましいものは以下で式（IIa）に
関して定義される通りである。
【００２５】 本明細書において「還元型ヘテロアリール」などという場合の「還元型」とは
、完全にまたは部分的に飽和していることを意味する。
【００２６】 アリール基とは、例えば所望により置換されていてもよい、フェニルおよびナ
フチルなどの炭素原子12個までの不飽和単環または二環、およびテトラヒドロナ
フチルなどの部分飽和二環が挙げられる。アリール基に存在し得る置換基の例と
してはハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェ
ノキシおよびハロ、アルキルまたはアルコキシの1以上で置換されたフェノキシ
のうちの1以上が挙げられる。
【００２７】 ヘテロアリール部分または基とは例えば所望により置換されていてもよい、O
、NおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み得る5または6員の複素環式
芳香環であってよい。この複素環は所望によりフェニル環と縮合していてもよい
。このようにヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オ
キサゾリル、オキサジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジ
ニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、ベンジミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル
、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリドピロリ
ルが挙げられる。好適な置換基としてはハロゲン、オキソ、アミノ、ニトロ、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェノキシおよびハロ、アルキル、ハロア
ルキルまたはアルコキシの1以上で置換されたフェノキシのうちの1以上が挙げら
れる。
【００２８】 還元型ヘテロアリール基または部分は例えば上記ヘテロアリール基の完全また
は部分飽和誘導体であり得る。このように還元型ヘテロアリール基の例としては
、ピロピリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルおよびピペリジ
ニルが挙げられる。
【００２９】 好ましくは本発明の第2の態様の化合物は、式（IIa）：
【化１３】 の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラ
ッグである {式中、 R1、R4、R5、R6、R7、X1およびX2は上記で式（Ia）に関して定義された通りで
あり、かつ、 R8、R9、R10、R11はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、シアノ、 またはR1基（上記定義の通り）、 またはR12Q基（ここで、QはO、CO、CONH、NHCO、S、SO、SO2またはSO2NH2であ
って、R12は水素またはR1基（上記定義の通り）であり、ただし、R1がCH2CH=CHP
hであり、R8およびR11がHであり、かつ、R9がOMeであるとき、R10はOMeではない
）、 またはR1R2N基（ここで、R1は上記定義の通りであって、R2は水素またはR1で
ある（ただし、R1および／またはR2におけるヘテロ原子置換基はいずれも窒素原
子置換基から少なくとも炭素原子2個だけ離れていなければならない(飽和してい
るのが好ましい)） である}。
【００３０】 さらに詳しくは、本発明の第1の態様に従って用いられる化合物は式（Iia）の
化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッ
グを含んでなる {式中、 R1は3〜25個の炭素原子を有する非分枝アルキル基、アリール基、アリールア
ルキル基（ここで、このアルキル部分は2〜25個の炭素原子を有する）、または
アリールアリールであり、なお、このアリールアルキル基またはアリールアリー
ル基はスペーサーによって離れていてもよく、このスペーサーは1以上のエステ
ル、アミド、O、CH2またはケトンであってよく； R8は水素またはフッ素であり； R9は1〜10個の炭素原子を有する低級分枝もしくは非分枝アルキル、好ましく
はメチル；3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル、好ましくはシクロプロピ
ル；ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル；またはハロゲン、最も好ま
しくは塩素もしくはフッ素であり； R10は水素；1〜10個の炭素原子を有する低級分枝もしくは非分枝アルキル、好
ましくはメチル；3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル、好ましくはシクロ
プロピル；ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル；またはハロゲン、最
も好ましくは塩素もしくはフッ素であり； R11は水素；1〜10個の炭素原子を有する低級分枝もしくは非分枝アルキル、好
ましくはメチル；またはハロゲン、好ましくはフッ素である}。
【００３１】 特にR1は8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個の炭素原
子を有する非分子アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基（ここで、この
アルキル基は2〜20個の炭素原子、例えば8〜20個の炭素原子を含む非分枝基であ
る）、またはフェノキシフェニル基であり； ここで、フェニル基は所望によりメチル、ハライドまたはハロメチルで置換さ
れていてもよく（なお、このハライドはF、Cl、BrまたはIである）、 R8は水素であって、R9、R10およびR11は独立してHまたはメチルであるか、 または、R8、R9、R10またはR11の1つがメチルであって、R8、R9、R10またはR11
の他のものは水素であり、 特にR8は水素であり、かつ、R9、R10およびR11の1つがメチルであっては、R9
、R10およびR11の他のものは水素である。
【００３２】 式（I）、（Ia）および（IIa）の化合物の医薬上許容される塩の例としては、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸などの有機
酸、塩酸および硫酸などの無機酸から誘導されるものが挙げられ、それぞれメタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩およ
び硫酸塩などとなり、あるいは有機塩基および無機塩基などの塩基から誘導され
るものが挙げられる。本発明の化合物の塩の形成に好適な無機塩基の例としては
、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、
鉄、マグネシウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩および二炭酸塩が挙げられる。
塩はまた、好適な有機塩基で形成することもできる。本発明の化合物との医薬上
許容される塩基付加塩の形成に好適なかかる塩基としては、無毒で十分塩を形成
する強度の有機塩基が含まれる。かかる有機塩基は当技術分野ですでに周知であ
って、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸；モノ、ジおよびトリエタノール
アミンなどのモノ、ジもしくはトリヒドロキシアルキルアミン；コリン；メチル
アミン、ジメチルアミンおよびトリメチルアミンなどのモノ、ジおよびトリアル
キルアミン；グアニジン；N-メチルグルコサミン；N-メチルピペラジン；モルホ
リン；エチレンジアミン；N-ベンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタンなどが挙げられる。
【００３３】 塩は当技術分野で周知の方法を用いて常法にて製造すればよい。該塩基性化合
物の酸付加塩は、要される酸を含有する水性もしくは水性アルコール溶液または
その他の好適な溶媒中に、本発明の第1または第2の態様の遊離塩基としての化合
物を溶解することで製造すればよい。式（I）、（Ia）または（IIa）の化合物が
酸性官能基を含む場合、該化合物の塩基塩は、該化合物を好適な塩基を反応させ
て製造すればよい。酸または塩基塩は直接分離してもよいし、例えば蒸発によっ
て溶液を濃縮することで得ることもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和物ま
たは水和形態で存在していてもよい。
【００３４】 本発明はまた上記化合物のプロドラッグにも及ぶ。プロドラッグは一般に有効
成分の不活性な、または保護された誘導体、すなわち体内で有効成分または薬剤
へ変換される薬剤であるとされる。
【００３５】 本発明の第1の態様の代表的化合物としては、以下のものが挙げられる。
【００３６】
【表２】 上に挙げた本発明の好ましい化合物は、その互変異性体ならびに（限定される
ものではないが）その医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラ
ッグ、または所望により1以上の脂質基（天然または合成）が結合していてもよ
い誘導体に及ぶ。
【００３７】 本発明の第1の態様の好ましい特徴は全て、第2の態様にも当てはまる。
【００３８】 本発明の第3の態様は、本発明の第1または第2の態様のいずれか1種以上の新規
な化合物または誘導体の製造方法を提供する。このように本発明は、 式（IV）：
【化１４】 の化合物を式（V）：
【化１５】 の化合物と反応させる方法（A）、または 式（VI）：
【化１６】 （式中、R1およびR8〜R11は上記定義の通りであって、R18は水素またはC1-6アル
キルである） の化合物を環化する方法（B）、または 式（VII）：
【化１７】 の化合物を式（VIII）： R1SH （VIII） のチオールと反応させる方法（C）、または 式（IX）：
【化１８】 の化合物を式（X）： ICH2R1 （X） の化合物と反応させる方法（D）、または 式（Ia）または（IIa）の化合物を、例えば、 （i）R1、R8、R9、R10およびR11のいずれかがアルケニルまたはアルキニル基
または部分を含む式（Ia）または（IIa）の化合物を還元して対応するアルキル
またはアルケニレン基または部分とするか、または （ii）R8、R9、R10およびR11の1以上がハロゲン原子を表す式（Ia）または（I
Ia）の化合物をアルキル化する ことで、式（Ia）または（IIa）の異なる化合物へ変換する方法（E） を含んでなる、式（II）の新規な化合物の製造方法を提供する。
【００３９】 方法（A）は、式（IV）の化合物を式（V）のクロロチオールホルメートと反応
させることで行ってもよい。この方法は、例えばピリミジンを用いて塩基性条件
下で行うのが好ましい。過剰量の（2当量より多い）クロロチオールホルメート
を使用して、まず形成される中間体チオカルバメートを過剰なクロロチオールホ
ルメートと反応させることで環化させる。
【００４０】 方法（A）で用いる式（V）の化合物は、当技術分野で周知の標準法により、例
えば対応するチオールR1SHをホスゲンと反応させることで製造できる。
【００４１】 方法（B）は、例えば方法（A）に記載のように、R18が水素である化合物（VI
）を環化試薬、例えばアルキルクロロホルメートの存在下で反応させることで行
えばよい。あるいは、化合物（VI）は濃硫酸などの脱水剤で処理することで環化
してもよい。
【００４２】 式（VI）の化合物は式（IV）の化合物または対応するエステルをクロロチオー
ルホルメートと反応させることで製造すればよい。式（IV）の酸を用いる場合に
はチオールホルメートは過剰量で用いてはならず、そうでなければ方法（A）と
同様に環化が起こると考えられる。しかし、式（IV）のエステルを用いる場合は
過剰量のチオールホルメートを用いてよく、実際にそのようにすることが有利で
あり得る。
【００４３】 あるいは、R18がアルキル基である化合物（VI）は、式（IV）に対応するエス
テルを例えばホスゲンおよびピリジンなどの塩基と反応させて対応するイソシア
ネートを得た後、アルコールR1SHで処理することで製造してもよい。要すれば、
例えばテトラヒドロフラン水溶液またはジオキサン水溶液中で例えば水酸化リチ
ウムを用い、このエステル（すなわち、R18がアルキルである）を加水分解して
対応する酸（R18=H）としてもよい。
【００４４】 方法（A）はまた、式（VI）の中間体を経由して進行させることも考えられ、
従ってそれは方法（B）の変法である。
【００４５】 方法（C）はトリエチルアミンなどの存在下で、式（VII）の化合物を式（VIII
）のチオールと反応させることで行ってもよい。
【００４６】 方法（D）はアセトンなどの溶媒中で、式（IX）の化合物をヨウ化アルキルお
よび炭酸カリウムと反応させることで行ってもよい。
【００４７】 式（IX）の化合物はチオホスゲンを用いて式（IV）の化合物を環化させること
で製造すればよい（Krantz et al., J. Med. Chem. 1990, 33(2):464-479参照）
。
【００４８】 方法（E）においてアルケニルまたはアルキニル基の還元は、例えば、1気圧の
水素ガス下、エタノールなどのアルコール溶媒中で、例えば10%パラジウム・カ
ーボンを用いて触媒的水素化により行えばよい。
【００４９】 方法（E）（ii）のアルキル化は、高温、例えば50〜100℃で、HMPA中の例えば
四メチル錫などの四アルキル錫およびPhCH2Pd(Pd(PPh3)2Clを用い、Stilleまた
はその他パラジウムにより触媒されるクロスカップリング法を用いて行ってもよ
い。他のハライドまたは偽ハライド、例えばトリフレート類を出発物質として用
いてもよい。
【００５０】 本発明の第4の態様は、医薬に用いられる本発明の第1および／または第2の態
様の新規な化合物（すなわち、式（Ia）および（IIa）の化合物）である。本発
明の第1および／または第2の態様の好ましい特徴は第4の態様にも当てはまる。
本発明の第4のさらなる詳細は以下の文中で示される。
【００５１】 式（Ia）および（IIa）の化合物は脂肪の分解に関与する酵素の有用な阻害剤
である。従って好ましくは本発明の第4の態様は、肥満または肥満関連疾患の制
御または治療に用いる、あるいは非医学的減量の促進に用いる、上記で定義され
る式（Ia）および（IIa）の化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、
アミドもしくはプロドラッグを提供する。
【００５２】 本発明の第5の態様は、好ましい作用様式がエステル官能基の加水分解を触媒
することである酵素の阻害に用いる、本発明の第1および／または第2の態様の化
合物に関する。これにはin vivoおよびin vitroの使用双方、ならびに工業用途
などのその他の使用が含まれる。かかる酵素は、水を加えて化学結合の切断を起
こすことによる、エステル官能基を含有する基質の分解を触媒するものである。
かかる酵素は体内の鍵となるプロセスに関与する。本発明の酵素としては、リパ
ーゼ（脂肪酸エステルを加水分解する）、エステラーゼ（エステルを加水分解す
る）およびホスファターゼ（リン酸エステルを加水分解する）が挙げられる。
【００５３】 酵素は好ましくはリパーゼである。リパーゼとしては、哺乳類の体の膵臓リパ
ーゼ、胃リパーゼ、リポタンパク質リパーゼ、舌リパーゼ、脂肪組織リパーゼ、
ホルモン感受性リパーゼ、ホスホリパーゼA1、A2、B、C、Dなど、肝臓リパーゼ
およびその他トリアシル、ジアシルおよびモノアシルグリセロールリパーゼが挙
げられる。かかる同様のリパーゼの多くは植物、菌類および微生物でも知られて
いる。
【００５４】 また、エステラーゼ酵素およびホスファターゼ酵素も包含される。エステラー
ゼ酵素としては、ブタ肝臓エステラーゼ、コレステリルエステラーゼ、レチニル
エステラーゼ、1-アルキル-2-アセチルグリセロホスホコリンエステラーゼ、カ
ルボン酸エステル加水分解酵素、およびコレステロールエステラーゼが挙げられ
る。ホスファターゼ酵素としては、セリン／トレオニンホスファターゼPP1、PP2
およびPP3、リンタンパク質ホスファターゼ、ミオシン軽鎖ホスファターゼ、タ
ンパク質リンタンパク質2C、およびタンパク質チロシンホスファターゼが挙げら
れる。
【００５５】 医薬に用いられる本発明の化合物は主として肥満、高脂血症（hyperlipaemia,
hyperlipidaemia）、ならびに高血糖症（II型糖尿病）、高血圧症、心血管疾患
、卒中、胃腸疾患および胃腸症状などの関連の疾患といった医学的症状の予防お
よび／または治療に関する使用に向けられるものである。本発明の第1の態様の
化合物は、好ましい作用様式がエステル官能基の加水分解を触媒することである
酵素（in vivoにおいてこの酵素は天然に存在する）を阻害する能力によってこ
れら、またその他の症状に有用である。本発明はまた、美容上の減量など、一般
に身体の外観の改善を含む非医学的減量に関する。本明細書を通していずれかの
疾患の予防および／または治療とは、何らかの損傷または何らかの医学的疾患を
いずれかの程度まで軽減する作用を意味し、それらの予防および治療を含む。「
治療」とは、疾患、疾病、徴候、症状、痛みまたはその2つ以上の組合せの軽減
を意味する。
【００５６】 従って本発明は好ましくは、肥満もしくは肥満関連疾患の制御または治療、あ
るいは非医学的減量の促進のための薬剤の製造における、上記で定義される式（
I）または（II）の化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドも
しくはプロドラッグの使用を提供する。
【００５７】 明らかに本発明の重要な態様はヒトにおける（上記のようなあらゆる種類の）
減量に関するものである。しかし、本発明は脂肪および脂肪誘導体の代謝が、好
ましい作用様式がエステル官能基の加水分解を触媒することである酵素（in viv
oにおいてこの酵素は天然に存在する）に関わるいずれの動物における医学的お
よび非医学的減量にも当てはまる。このように本発明は獣医学用途を持ち、ペッ
トのネコやイヌなどの愛玩動物ならびに食肉に供する動物における医学的および
非医学的減量に関して特に有用である。後者の場合、本発明の適用は低脂肪の肉
製品を提供するために脂肪含量を減らすことにある。
【００５８】 また、これらの化合物は体脂肪に蓄えられた有毒物質（例えば、ダイオキシン
類およびPCB類）のレベルを減らすことにも有用であり得るとも考えられる。理
論に拘束されるものではないが、消化されずに体を通過する脂肪の量が増えると
体に蓄えられた脂肪から血中の脂肪へと、従ってさらに腸管へと有毒物質の拡散
が高まると考えられる。
【００５９】 本発明の第5の態様は重要な用途を持つ。それはいずれの処理、あるいはいず
れの産物であれ、望ましくない酵素、好ましくはリパーゼの試験および診断法な
らびに制御および阻害を含む。好ましくはリパーゼを含む処理または製品として
は、農産物（例えば、脂肪種子）、バイオテクノロジー処理からの酵素の回収お
よび単離（例えば、微生物の溶解を含む）、原油の製造および抽出（特にオイル
およびプラスチック）、トリグリセリドその他の脂肪の工業生産、界面活性剤、
石鹸または洗剤を含有するヘルスケア製品（例えば、バスオイル、クリーム類）
の製造、リポソームの製造および加工（例えば、ヘルスケア製品、診断、遺伝子
療法）、産廃の処理（例えば、紙廃棄物の処理）、および脂肪を含有する食品の
分解防止（例えば、チョコレートの加工）が挙げられる。このように本発明はま
た、これらの製品および処理、例えば本発明の第1の態様の化合物を含んでなる
食品、特にケーキ、ビスケット、練り製品など高脂肪含量の食品およびチョコレ
ート製品に関する。好ましい作用様式がエステル官能基の加水分解を触媒するこ
とである酵素（in vivoにおいてこの酵素は天然に存在する）酵素をはじめ、本
発明の第5の態様の好ましい特徴は本発明のこれまでの態様に関して論じた通り
である。
【００６０】 本発明の第6の態様は、本発明の第1または第2の新規な化合物を、医薬上許容
される担体または賦形剤と組み合わせて含んでなる組成物を提供する。好適な担
体および／または賦形剤は当技術分野で周知であり、医薬級デンプン、マンニト
ール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク
、セルロース、グルコース、スクロース（その他糖類）、炭酸マグネシウム、ゼ
ラチン、オイル、アルコール、界面活性剤、乳化剤、または水（好ましくは滅菌
したもの）が挙げられる。本組成物はある組成の混合製剤であってもよいし、あ
るいは同時、個別、または逐次使用（投与を含む）のための組合せ製剤であって
もよい。
【００６１】 上記適応症に用いる本発明の化合物は便宜ないずれかの方法、例えば、経口（
吸入を含む）、非経口、粘膜（例えば、口内、舌下、経鼻）、直腸または経皮投
与によって投与でき、それに応じて組成物を適合させる。
【００６２】 経口投与では、本組成物は液体または固体、例えば溶液剤、シロップ剤、懸濁
剤またはエマルション、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤であってもよい。
【００６３】 液体製剤は一般に、水性または非水性液体担体、例えば水、エタノール、グリ
セリン、ポリエチレングリコール、またはオイル中の本化合物または医薬上許容
される塩の懸濁液または溶液からなる。この製剤はまた、沈殿防止剤、保存剤、
香味剤または着色剤を含んでもよい。
【００６４】 錠剤形態の組成物は固体製剤を製造するのに通常用いられる好適な医薬担体を
用いて製造できる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デン
プン、ラクトース、スクロースおよび微晶質セルロースが挙げられる。
【００６５】 カプセル形態の組成物は通常のカプセル化法を用いて製造できる。例えば、標
準的な担体を用いて有効成分を含有する散剤、顆粒剤またはペレット剤を製造し
た後に硬カプセルに充填してもよいし、あるいはいずれかの好適な医薬担体、例
えば水性ガム、セルロース、珪酸塩またはオイルを用いて分散物または懸濁物を
製造し、次ぎに、この分散物または懸濁物を軟カプセルに充填してもよい。
【００６６】 経口投与用組成物は例えば錠剤またはカプセル上の剤皮よって消化管を通る際
に有効成分を分解から保護するよう設計してもよい。
【００６７】 典型的な非経口組成物は、滅菌水性または非水性担体または医薬上許容される
オイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落
花生油またはゴマ油中の本化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液
からなる。あるいは、溶液を凍結乾燥させ、投与直前に好適な溶媒で再構成する
こともできる。
【００６８】 経鼻または経口投与用組成物は便宜にはエアゾル剤、滴剤、ゲルおよび散剤と
して製造すればよい。エアゾル製剤は典型的には医薬上許容される水性または非
水性溶媒中の有効成分の溶液または微細懸濁液を含んでなり、通常はアトマイズ
装置とともに用いるカートリッジまたはレフィルの形態をとり得る封入容器中、
滅菌形態の単回または複数回量で提供する。あるいは、この封入容器は容器の内
容物を使い切った歳に廃棄することを意図した定量バルブを備えた単回量経鼻吸
入器またはエアゾルディスペンサーなどの単一のディスペンサー装置であっても
よい。投与形がエアゾルディスペンサーを含んでなる場合、それは医薬上許容さ
れる噴射剤を含む。エアゾル投与形はまた、ポンプ-アトマイザーの形態をとっ
てもよい。
【００６９】 口内または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、トローチ剤および香錠が
挙げられ、ここでは有効成分は糖類およびアラビアガム、トラガカントガムまた
はゼラチンおよびグリセリンなどの担体を用いて処方される。
【００７０】 直腸または膣内投与用組成物は便宜には坐剤（ココアバターなどの通常の坐剤
ベースを含有する）、ペッサリー、膣用錠剤、フォームまたは浣腸の形態である
。
【００７１】 経皮投与に好適な組成物としては、軟膏、ゲル、パッチおよび粉末注射剤を含
む注射剤が挙げられる。
【００７２】 便宜には組成物は錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの谷投与形である。
【００７３】 本発明の第6の態様の組成物は肥満、肥満関連疾患の予防および／または治療
、その他医学的減量および関連の非医学的減量に有用である。本発明の本態様の
好ましい特徴は本発明の第1から第5の態様に関して上記された通りである。
【００７４】 本発明の第7の態様は本発明の第6の態様の組成物の製造方法を提供する。この
製造は当技術分野で周知の標準的な技術によって行うことができ、本発明の第1
の態様の化合物と医薬上許容される担体または賦形剤を組み合わせることを含む
。本組成物は錠剤、液剤、カプセル剤および散剤をはじめいずれの形態であって
もよく、あるいは食品、例えば機能性食品の形態であってもよい。後者の場合、
食品自体が医薬上許容される担体として働き得る。
【００７５】 本発明の第8の態様は肥満または肥満関連疾患の予防および／または治療方法
を提供し、該方法は本発明の第1または第2の態様の化合物を好ましくは医薬上許
容される担体または賦形剤（本発明の第6の態様のように）と組み合わせて登用
することを含んでなる。肥満関連疾患としては、高脂血症（hyperlipeamia, hyp
erlipideamia）、高血糖症、高血圧症、心血管疾患、卒中、胃腸疾患および胃腸
症状が挙げられる。化合物または組成物は好ましくはそれを必要とする患者に、
その症状、疾患または疾病の徴候を予防および／または治療に十分な量で投与す
る。本発明の全ての態様、特に医学上のものについては、化合物または組成物の
投与の投与計画は最終的には主治医により決定され、用いる化合物、動物種、齢
、体重、徴候の重篤度、投与方法、副作用反応および／または他の禁忌などの因
子を考慮に入れる。明示された用量範囲は患者の進行や回復を十分監視しながら
標準の臨床試験計画によって決定することがきできる。かかる試験ではヒトにお
ける開始量として動物における最大許容量の低％のものを用い、用量増加計画を
用いればよい。
【００７６】 本発明の生理学上許容される化合物は通常、例えば、遊離塩基換算で経口量1m
gから200mgの間、好ましくは30mgから1000mgの間、例えば10から250mgの間、ま
たは静脈、舌下、または筋肉内量0.1mgから100mgの間、好ましくは0.1mgから50m
gの間、例えば1から25mgの間の式（I）の化合物またはその医薬上許容される塩
の一日用量範囲で投与し、1日1〜4回で投与する。本化合物は例えば1週間以上の
継続治療期間の間適宜投与する。
【００７７】 本発明の第9の態様は所定の体重を維持するため、または美容上の減量のため
の美容法（非治療的）を提供し、該方法は本発明の第1または第2の態様の化合物
を、好ましくは医薬上許容される担体または賦形剤（本発明の第6の態様のよう
に）と組み合わせて投与することを含んでなる。本化合物または組成物は好まし
くはそれを必要とする、またはその必要を有する被験者に、所定の体重を維持す
るため、または美容上の減量のために十分な量で投与する。
【００７８】 本発明の第8および第9の態様はヒトおよび他の動物、特に愛玩動物（イヌおよ
びネコなど）、ならびにウシ、ブタおよびヒツジ（どんな齢のものも全て）その
他食肉に共する動物に適用できる方法に関する。
【００７９】 以下、限定されるものではないが、実施例により本発明を説明する。
【００８０】 生物学的試験の方法および結果 試験化合物 以下の試験に用いられるベンゾオキサジノン化合物は、先に延べた表１に示さ
れる参照番号と一致する。
【００８１】 ＜キニンジイミン色素比色アッセイを用いるリパーゼ活性の測定＞ 膵臓リパーゼに対する選択された化合物の阻害活性はSigma社から入手できる
以下のアッセイ（リパーゼ-PSTM、カタログ番号805-A）にて測定した。
【００８２】
【表３】 膵臓およびモノグリセリドリパーゼの作用から放出されたグリセロールは酸化
されてH2O2を放出した。次に、ペルオキシダーゼ反応ステップはキニン色素を生
成し、これはピンク色で、波長550nmの光を吸収する。
【００８３】 阻害剤 個々の試験化合物をDMSO（ジメチルスルホキシド）に10mMで溶解した。DMSOは
、化合物が水に不溶であることに伴う問題を回避するために用いた。
【００８４】 個々の化合物について、IC50（リパーゼ活性が最大値の半分まで阻害される濃
度）は、一定の範囲の阻害剤濃度を用いて対数用量応答曲線から阻害活性を測定
することで算出した。
【００８５】 結果 化合物1、2、3、5、6および7を、リパーゼ阻害活性を測定する迅速な方法であ
るキニンジイミン色素比色アッセイにてアッセイした。本比色反応と干渉した供
試化合物はなく、すなわち、偽陽性結果を示したものはなかった。
【００８６】 供試化合物の阻害活性範囲を検討したところ、これらの化合物はヒト膵臓リパ
ーゼの阻害剤であることを示した。化合物1、2、3、4、5、6および7はいずれもI
C50>100nMを有していた。
【００８７】 ＜NaOH滴定法を用いたリパーゼ酵素活性の測定＞ 膵臓リパーゼに対する選択された化合物の阻害活性はPasquier et al; 1996,
Vol 7, Nutritional Biochemistry, 293-302に記載のアッセイにて測定した。
【００８８】 一定の範囲の阻害剤濃度を用いて対数用量／応答曲線を作製した。
【００８９】 結果 選択されたベンゾオキサジノン化合物をNaOH滴定アッセイで試験した。このア
ッセイでは、脂質ミセルを含む系にてブタ膵臓リパーゼの活性を記録した。従っ
てこれらの条件は胃腸管に対するものと同様である。
【００９０】 本アッセイで供試したベンゾオキサジノン化合物に関して一定の範囲の阻害活
性を検討したところ、これらの化合物はブタ膵臓リパーゼの阻害剤であることを
示した。化合物4および5は1μM未満のIC50を有していた。
【００９１】 これらの結果はいくつかの選択されたベンゾオキサジノンが脂肪消化の阻害剤
であること、ならびにこれらの化合物が肥満の治療に特に好適であることを示し
ている。
【００９２】 本発明の新規な化合物の合成 実施例1 2-オクチルチオ-6-メチル-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オンの製造
【化１９】 （a）1-オクタンチオール（5ml, 28mmol）および酸化トリオクチルホスフィン
（22mg, 0.056mmol）を80℃まで加熱した。ホスゲン溶液（PhMe中20%, 14.4ml,
30mmol）を1時間にわたって少量ずつ加えた後、反応物をさらに1時間80℃で維持
した。室温まで冷却した後、穏やかな窒素流下で塩化水素および過剰なホスゲン
を一晩除去した。なお、抜いたガスは水酸化ナトリウムスクラバーに通した。こ
の未精製のクロロチオギ酸オクチルをそのまま次の工程に用いた。
【００９３】 （b）2-アミノ-5-メチル安息香酸（1.51g, 10mmol）をピリジン（10ml）に溶
解し、これに未精製のクロロチオギ酸オクチル（28mmol, 最初の工程から100%と
推定）をトルエン溶液として加えた。2時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、1
MのHCl水溶液で3回、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで
洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮した。ヘキサンから結晶させ
て標題の化合物を得た（155mg, 5%）。δH（400 MHz, CDCl3） 0.91 (3H, t, J7
.0, Me), 1.30-1.34 (8H, m, 4 x CH2), 1.44-1.50 (2H, m, SCH2CH2CH2), 1.79
(2H, qn, J7.4, SCH2CH2), 2.46 (3H, s, ArMe), 3.16 (2H, t, J7.3, SCH2),
7.38 (1H, d, J8.2, ArH), 7.58 (1H, dd, J8.2, 1.8, ArH), 7.93 (1H, s, ArH
); m/z (ES+) 306 (MH+)。
【００９４】 実施例2 2-オクチルチオ-7-メチル-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オンの製造
【化２０】 1-オクタンチオール（0.71ml, 4.1mmol）をTHF（10ml）に溶解した。この溶液
へホスゲン溶液（PhMe中20%, 3.5ml, 7.4mmol）を加えた。2.5時間後、反応容器
を窒素でパージして過剰なホスゲンおよび塩化水素を除去し、抜いたガスは希水
酸化ナトリウム水溶液を含むスクラバーに通した。未精製のクロロチオギ酸オク
チル溶液をそのまま用いた。2-アミノ-4-メチル安息香酸（151mg, 1mmol）をピ
リジン（0.5ml）およびDCM（5ml）に溶解した。これに未精製のクロロチオギ酸
オクチル溶液（1mmol, 最初の工程から100%と推定）の4分の1を加えた。24時間
後、反応物をエーテルで希釈し、1MのHCl水溶液およびブラインで洗浄した。有
機層を乾燥させ（MgSO4）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（EtOAc/ヘキサングラジェント）によって精製して固体を得、これをアセトニ
トリルで摩砕して標題の化合物を得た（43mg, 14%）。δH（400 MHz, CDCl3） 0
.82 (3H, t, J6.7, Me), 1.21-1.24 (8H, m, 4 x CH2), 1.37-1.41 (2H, m, SCH 2 CH2CH2), 1.68-1.72 (2H, m, SCH2CH2), 2.40 (3H, s, ArMe), 3.08 (2H, t, J
7.4, SCH2), 7.16 (1H, d, J8.0, ArH), 7.19 (1H, d, J1.4, ArH), 7.93 (1H,
d, J8.0, ArH); m/z (ES+) 306 (MH+)。
【００９５】 実施例4 2-フェニルチオ-6-メチル-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オンの製造
【化２１】 2-アミノ-5-メチル安息香酸メチルエステル（122mg, 0.79mmol）およびトリメ
チルアミン（0.28ml, 1.96mmol）をTHF（10ml）に溶解した。トルエン中ホスゲ
ンの20%溶液（0.74ml, 1.6mmol）を加えるとすぐに白色沈殿が生じた。1時間後
、過剰なホスゲンを窒素流でパージし、抜いたガスは塩基性スクラバーに通した
。この未精製イソシアネート溶液にチオフェノール（81μl, 0.79mmol）を加え
た後、1時間攪拌した。混合物を濾過して塩酸トリエチルアミンを除去し、固体
をエーテルで洗浄した。濾液を濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（5%〜10%EtOAc/石油）により精製して5-メチル-2-フェニルスルファニルカル
ボニルアミノ安息香酸メチルエステルを得た：m/z (ES-) 300 (M-H)。
【００９６】 この材料の一部（82mg, 0.27mmol）を濃硫酸（5ml）に溶解することで環化し
た。2.5時間後、混合物を氷と重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に注意深く注ぎ
、固体炭酸ナトリウムのさらなる一部を一定間隔で加えて混合物が酸性にならな
いようにした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次ぎに有機層を乾燥させ
（MgSO4）、濃縮して標題の化合物（64mg, 0.24mmol, 87%）を黄色の固体として
得たが、これはさらに精製する必要はなかった。δH（400 MHz, CDCl3） 2.35 (
3H, s, ArMe), 7.20 (1H, d, J8.5, ArH), 7.39-7.46 (4H, m, ArH), 7.58-7.60
(2H, m, ArH), 7.82 (1H, s, ArH); m/z (ES+) 270.2 (MH+)。
【００９７】 以上、本発明の実施に使用できる具体的な化合物、組成物、方法および使用に
ついて詳細に説明したが、当業者は、本明細書に包含される本発明の別の具体例
を目的とした別の確実な方法を、如何にして用いればよいかを知り得るであろう
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パーマー、リチャード・マイケル・ジョン イギリス国、シーエス１・６ジーエス、ケ ンブリッジ、グレート・アビントン、グラ ンタ・パーク（番地なし）、アリザイム・ セラピューティクス・リミティッド (72)発明者 ホドソン、ハロルド・フランシス イギリス国、ビーアール３・３エーダブリ ュ、ケント、ベッケナム、ホワイトクロフ ト・ウェイ 69 (72)発明者 ダンク、クリストファー・ロバート イギリス国、シーエス１・６ジーエス、ケ ンブリッジ、グレート・アビンドン、グラ ンタ・パーク（番地なし）、アリザイム・ セラピューティクス・リミティッド Ｆターム(参考） 4B018 MD07 ME06 4B021 MC03 MK25 MP01 4C056 AA02 AB01 AC02 AD03 AE02 AF01 AF04 DA01 DB07 DC01 4C083 AC851 CC02 EE50 FF01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC72 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA36 ZA42 ZA66 ZA70 ZC20 ZC33 ZC35

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 好ましい作用様式がエステル官能基の加水分解を触媒するこ
    とである酵素の阻害を要する症状を治療するための薬剤の製造における、次式（
    I）の化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロド
    ラッグの使用： 【化１】 ここで、式（I）において、 Aは任意に置換されていてもよい6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり； R1は分枝または非分枝アルキル（所望により1以上の酸素原子が挿入されても
    よい）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリー
    ル、アリールアルキル、還元型アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、還元型アリー
    ル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキルまたは上記の基のい
    ずれかの置換誘導体であり、ここでの置換基は独立してハロゲン、アルキル、ハ
    ロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元型ヘテロ
    アリール、還元型ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、シアノ、ニト
    ロ、-C(O)R4、-C(O)2R5、-SOR4、-SO2R4、-NR6R7、-OR6、-SR6、-C(O)CX1X2NR6R 7 、-C(O)N(OH)R6、-C(O)NR5R4、-NR6C(O)R4、-CR6(NH2)CO2R6、-NHCX1X2CO2R6、
    -N(OH)C(O)NR6R7、-N(OH)C(O)R4、-NHC(O)NR6R7、-C(O)NHNR6R7、-C(O)N(OR5)R6 、または脂質もしくはステロイド（天然もしくは合成）の1以上であり；ただし
    、R1のヘテロ原子置換基はいずれも環外硫黄原子から少なくとも炭素原子2個（
    好ましくは飽和している）だけ離れていなければならない； ここで、 R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
    ケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
    ル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアルキル、-OR6、-NHCX1X2O2R6または
    -NR6R7であり； R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
    ケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
    ル、還元型ヘテロアリールまたは還元型ヘテロアリールアルキルであり；かつ、 R6およびR7は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
    キル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元
    型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキルまたは-(CH2)n(OR5)m（ここ
    で、nは1〜12、好ましくは2〜10であり、mは1〜3であり、かつ、R5は最も好まし
    くはC2-C10アルキルである）であり； X1およびX2は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
    キル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリールアルキル、還元型ヘテロアリールまたは還元型ヘテロアリールアルキ
    ルである。
  2. 【請求項２】 次式（Ia）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エス
    テル、アミドもしくはプロドラッグ： 【化２】 ここで、式（Ia）において、 Aは任意に置換された6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；かつ、 R1は分枝C4-50アルキルまたは非分枝C3-25アルキル（該アルキルは所望により
    1以上の酸素原子が挿入されていてもよい）、C2-25アルケニル、C2-25アルキニ
    ル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルケニル、アリール、アリールC2-25
    アルキル、還元型アリールC1-25アルキル、アリールC2-25アルケニル、ヘテロア
    リール、ヘテロアリールC2-25アルキル、ヘテロアリールC2-25アルケニル、還元
    型アリール、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールC2-25アルキル、ま
    たは上記基のいずれかの置換誘導体であり、ここで、置換基は独立してハロゲン
    、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
    、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、
    シアノ、ニトロ、-C(O)R4、-CO2R5、-SO2R4、-NR6R7、-OR6、-SR6、-C(O)CX1X2N
    R6R7、-C(O)N(OH)R6、-C(O)NR5R4、-NR6C(O)R4、-CR6(NH2)CO2R6、-NHCX1X2CO2R 6 、-N(OH)C(O)NR6R7、-N(OH)C(O)R4、-NHC(O)NR6N7、-C(O)NHNR6R7、-C(O)N(OR5 )R6、または脂質もしくはステロイド（天然もしくは合成）の1以上であり、ただ
    し、R1におけるヘテロ原子置換基はいずれも環外硫黄原子から少なくとも炭素原
    子2個（好ましくは飽和している）だけ離れていなければならない； またここで、 R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
    ケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
    ル、還元型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキル、-OR6、-NHCX1X2CO 2 R6 または-NR6R7であり； R5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
    ケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
    ル、還元型ヘテロアリールまたは還元型ヘテロアリールアルキルであり；かつ、 R6およびR7は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
    キル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、還元
    型ヘテロアリール、還元型ヘテロアリールアルキルまたは-(CH2)n(OR5)m（ここ
    で、nは1〜12、好ましくは2〜10であり、mは1〜3であり、かつ、R5は最も好まし
    くはC2-C10アルキルである）であり；かつ、 X1およびX2は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
    キル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリールアルキル、還元型ヘテロアリールまたは還元型ヘテロアリールアルキ
    ルであり； ただし、Aが6位と7位においてメトキシ基で二置換されたフェニルであるとき
    、R1はCH2CH=CHPhではない。
  3. 【請求項３】 請求項２に従う次式（IIa）の化合物、またはその医薬上許
    容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ： 【化３】 ここで、 R1、R4、R5、R6、R7、X1およびX2は上記で式（Ia）に関して定義された通りで
    あり、かつ、 R8、R9、R10、R11はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニト
    ロ、シアノで、 またはR1基（上記定義の通り）、 またはR12Q基（ここで、QはO、CO、CONH、NHCO、S、SO、SO2またはSO2NH2であ
    り、R12は水素またはR1基（上記定義の通り）であり、ただし、R1がCH2CH=CHPh
    であり、R8およびR11がHであり、かつ、R9がOMeであるとき、R10はOMeではない
    ）、 またはR1R2N基（ここで、R1は上記定義の通りであり、R2は水素またはR1であ
    る（ただし、R1および／またはR2におけるヘテロ原子置換基はいずれも窒素原子
    置換基から少なくとも炭素原子2個（好ましくは飽和している）だけ離れていな
    ければならない）である。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、R1は3〜25の炭素原子を
    有する非分枝アルキル基；アリール基；アルキル部分が2〜25の炭素原子を有す
    るアリールアルキル基；またはアリールアリール基であり、このアリールアルキ
    ル基またはアリールアリール基はスペーサーによって離れていてもよく、該スペ
    ーサーは1以上のエステル、アミド、O、CH2またはケトンであることができ； R8は水素またはフッ素であり； R9は1〜10個の炭素原子を有する低級分枝もしくは非分枝アルキル、；3〜10個
    の炭素原子を有する環状アルキル；ハロアルキル；またはハロゲンであり； R10は水素；1〜10個の炭素原子を有する低級分枝もしくは非分枝アルキル；3
    〜10個の炭素原子を有する環状アルキル；ハロアルキル；またはハロゲンであり
    ； R11は水素；1〜10個の炭素原子を有する低級分枝もしくは非分枝アルキル；ま
    たはハロゲンである化合物。
  5. 【請求項５】 請求項３または４に記載の化合物、またはその医薬上許容さ
    れる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグであって： R1は8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個の炭素原子を
    有する非分子アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基（ここでのアルキル
    基は2〜20個の炭素原子の炭素原子を含む非分枝基である）、またはフェノキシ
    フェニル基であり；ここで、フェニル基は任意にメチル、ハライドまたはハロメ
    チルで置換されていてもよく（なお、このハライドはF、Cl、BrまたはIである）
    、 R8は水素であり、 R9、R10およびR11は独立してHまたはメチルである化合物。
  6. 【請求項６】下記から選択される、請求項３〜５の何れか１項に記載の式（
    IIa）の新規化合物、またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしく
    はプロドラッグ： 6-メチル-2-オクチルチオ-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン； 7-メチル-2-オクチルチオ-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン； 8-メチル-2-オクチルチオ-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン； 6-メチル-2-オクチルチオ-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン； 6-メチル-2-(10-フェニルデシル)チオ-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン； 6-メチル-2-イコシルチオ-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン； 6-メチル-2-ヘキサデシルチオ-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン。
  7. 【請求項７】 式（Ia）または式（IIa）の新規化合物の製造方法であって
    ： 次式（IV）の化合物 【化４】 を、次式（V）の化合物 【化５】 と反応させる方法（A）；または 次式（VI）の化合物 【化６】 （式中、R1およびR8〜R11は上記定義の通りであって、R18は水素またはC1-6アル
    キルである） を環化する方法（B）；または 次式（VII）の化合物 【化７】 を、次式（VIII）： R1SH （VIII） のチオールと反応させる方法（C）；または 次式（IX）： 【化８】 の化合物を、次式（X）： ICH2R1 （X） の化合物と反応させる方法（D）；または 式（Ia）または（IIa）の化合物を、例えば、 （i）R1、R8、R9、R10およびR11のいずれかがアルケニルまたはアルキニル基
    または部分を含む式（Ia）または（IIa）の化合物を還元して対応するアルキル
    またはアルケニレン基または部分とするか、または （ii）R8、R9、R10およびR11の1以上がハロゲン原子を表す式（Ia）または（I
    Ia）の化合物をアルキル化する ことにより、式（Ia）または（IIa）の異なる化合物へ変換する方法（E） を含んでなる方法。
  8. 【請求項８】 医薬に使用するための、請求項２〜６の何れか１項に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 好ましい作用様式がエステル官能基の加水分解を触媒するこ
    とである酵素の阻害を要する症状を治療するための、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物であって、前記症状は、肥満、高
    脂血症、ならびに高血糖症（II型糖尿病）、高血圧症、心血管系疾患、卒中、胃
    腸疾患および胃腸症状から選択される化合物。
  11. 【請求項１１】 体脂肪レベルの低下に使用するための、請求項２〜６の何
    れか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ヒトに投与するための、請求項２〜１１の何れか１項に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 動物に投与するための、請求項２〜１１の何れか１項に記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項２〜６の何れか１項に記載の式（Ia）または（IIa
    ）の新規な化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプ
    ロドラッグを、医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせて含有してなる
    薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項２〜６の何れか１項に記載の式（Ia）または（IIa
    ）の新規な化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプ
    ロドラッグを含有してなる食品。
  16. 【請求項１６】 肥満または肥満関連疾患を予防または治療する方法であっ
    て、請求項２〜６の何れか１項に記載の化合物、または請求項１４もしくは１５
    に記載の組成物を患者に投与することを含む方法。
  17. 【請求項１７】 好ましい作用様式がエステル官能基の加水分解を触媒する
    ことである酵素の阻害に使用するための、請求項２〜６の何れか１項に記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】 エステラーゼ酵素、ホスホエステラーゼ酵素、またはリパ
    ーゼ酵素の阻害に使用するための、請求項２〜６の何れか１項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ヒトが消費するための肉を供給する動物の脂肪含量を低減
    するための、請求項２〜６の何れか１項に記載の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの使用。
  20. 【請求項２０】 一定の体重を維持するため、または美容的体重減少のため
    の美容方法であって、請求項２〜６の何れか１項に記載の化合物の投与を含む方
    法。
  21. 【請求項２１】 本明細書の一以上の実施例を参照して記載した式（Ia）の
    化合物。
  22. 【請求項２２】 本明細書の一以上の実施例を参照して記載した式（Ia）の
    化合物を得るための方法。
  23. 【請求項２３】 本明細書の一以上の実施例を参照して記載した、好ましい
    作用様式がエステル官能基の加水分解を触媒することである酵素の阻害における
    式（Ia）または（IIa）の化合物の使用。
  24. 【請求項２４】 製法または製品における望ましくない酵素の抑制および阻
    害における、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物の使用。
  25. 【請求項２５】 表面活性財、石鹸または洗浄剤を含有するヘルスケア製品
    の製造における、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物の使用。
  26. 【請求項２６】 脂肪を含有する食品の劣化防止における、請求項１〜６の
    何れか１項に記載の化合物の使用。
JP2001553280A 2000-01-24 2001-01-17 酵素阻害剤として用いる２−チオ−１ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体 Withdrawn JP2003520278A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0001572.7A GB0001572D0 (en) 2000-01-24 2000-01-24 Inhibitors
GB0001572.7 2000-01-24
PCT/GB2001/000171 WO2001053278A1 (en) 2000-01-24 2001-01-17 2-thio-4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives for use as enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003520278A true JP2003520278A (ja) 2003-07-02
JP2003520278A5 JP2003520278A5 (ja) 2005-04-07

Family

ID=9884222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001553280A Withdrawn JP2003520278A (ja) 2000-01-24 2001-01-17 酵素阻害剤として用いる２−チオ−１ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6916808B2 (ja)
EP (1) EP1255742B1 (ja)
JP (1) JP2003520278A (ja)
AT (1) ATE417835T1 (ja)
AU (1) AU2001225380A1 (ja)
DE (1) DE60137023D1 (ja)
ES (1) ES2317887T3 (ja)
GB (1) GB0001572D0 (ja)
WO (1) WO2001053278A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04001922A (es) * 2001-08-30 2005-03-07 Alizyme Therapeutics Ltd Tieno-(1,3)-oxazin-4-onas con actividad inhibidora de lipasa.
AU2002366810B2 (en) * 2001-12-20 2009-06-11 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic lipase inhibitor compounds, their synthesis and use
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
WO2006116773A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 The Regents Of The University Of California Methods, compositions, and compounds for modulation of monoacylglycerol lipase, pain, and stress-related disorders
US9039158B2 (en) * 2013-06-13 2015-05-26 Xerox Corporation Ink stick identification system
CN111763164B (zh) * 2019-04-02 2023-03-10 中国医学科学院药物研究所 一类邻位羰基氨基取代苯衍生物的制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022204A1 (es) 1999-01-08 2002-09-04 Norgine Bv Compuesto, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y producto comestible que lo comprende.
GB9900416D0 (en) * 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2317887T3 (es) 2009-05-01
US6916808B2 (en) 2005-07-12
GB0001572D0 (en) 2000-03-15
ATE417835T1 (de) 2009-01-15
WO2001053278A1 (en) 2001-07-26
US20030176429A1 (en) 2003-09-18
EP1255742A1 (en) 2002-11-13
DE60137023D1 (de) 2009-01-29
EP1255742B1 (en) 2008-12-17
AU2001225380A1 (en) 2001-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100615914B1 (ko) 비만 치료용 2-아미노-4η-3,1-벤족사진-4-온 유도체
JP3822439B2 (ja) 肥満治療用２−オキシ−４ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
SK36599A3 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US20130012555A1 (en) Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) Accumulation in Diabetes
TW202019917A (zh) 做為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物及包含彼之醫藥組合物
KR20110091508A (ko) 카르바메이트 화합물 또는 그의 염
CN102264733A (zh) 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途
JP2003520278A (ja) 酵素阻害剤として用いる２−チオ−１ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン誘導体
JP2010159260A (ja) リパーゼ阻害活性をもったチエノ−（１，３）−オキサジン−４−オン類
EP0573318A1 (fr) Nouveaux dérivés de phényle carboxamide isoxazoles et leurs sels, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1844775B1 (en) Therapeutic agent for the treatment of herpes progenitalis after development of lesions
AU2002321536A1 (en) Thieno-(1,3)-oxazin-4-ones with lipase inhibiting activity
TWI293953B (ja)
CH635844A5 (fr) Thieno(3,2-c) et thieno(2,3-c)pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
JPH09505081A (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害物質としてのイソキサゾリン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071129

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20090707