RU2244711C2 - Производные 2-амино-4h-3,1-бензоксазин-4-она для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения - Google Patents

Производные 2-амино-4h-3,1-бензоксазин-4-она для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения Download PDF

Info

Publication number
RU2244711C2
RU2244711C2 RU2001121983/04A RU2001121983A RU2244711C2 RU 2244711 C2 RU2244711 C2 RU 2244711C2 RU 2001121983/04 A RU2001121983/04 A RU 2001121983/04A RU 2001121983 A RU2001121983 A RU 2001121983A RU 2244711 C2 RU2244711 C2 RU 2244711C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzoxazin
alkyl
heteroaryl
aryl
formula
Prior art date
Application number
RU2001121983/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001121983A (ru
Inventor
Гарольд Фрэнсис ХОДСОН (GB)
Гарольд Фрэнсис ХОДСОН
Роберт ДАУНХЭМ (GB)
Роберт ДАУНХЭМ
Тимоти Джон МИТЧЕЛ (GB)
Тимоти Джон МИТЧЕЛ
Беверли Джейн КАР (GB)
Беверли Джейн КАР
Кристофер Роберт ДАНК (GB)
Кристофер Роберт ДАНК
Ричард Майкл Джон ПАЛМЕР (GB)
Ричард Майкл Джон Палмер
Original Assignee
Ализайм Терапевтикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ализайм Терапевтикс Лимитед filed Critical Ализайм Терапевтикс Лимитед
Publication of RU2001121983A publication Critical patent/RU2001121983A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2244711C2 publication Critical patent/RU2244711C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. Описывается способ предотвращения или лечения состояний, в которых требуется ингибирование фермента, преимущественное действие которого заключается в катализировании гидролиза эфирных функциональных групп, где указанное состояние представляет собой ожирение, или сопутствующее нарушение, при котором назначают соединение формулы 1,
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид или предшественник, где в формуле (1)
А - шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо,
R1 - разветвленный или неразветвленный алкил (углеродная цепочка которого, возможно, прервана одним или более атомами кислорода), алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, восстановленный арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, восстановленный арил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил или их замещенное производное, в котором заместителем является один или более независимо выбранный из группы: галоген, алкил, замещенный галогеном алкил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил, арилалкокси-, циано-, нитро-, -C(O)R4, -CO2R4, -SOR4, -SO2R4, -NR6R7, -OR6, -SR6, -C(O)CX1X2NR6R7, -C(O)NR4R5, -C(O)N(OR5)R6, -NR6C(O)R4, -CR6(NH2)CO2R6, -NCX1X2CO2R6, -N(OH)C(O)NR6N7, -N(OH)C(O)R4, -NHC(O)NR6N7, C(O)NHNR6R7, -C(O)N(OR5)R6 или липид или стероид (природный или синтетический), при условии, что любой замещающий гетероатом в R1 или R2 должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными), и R2 является водородом или группой, такой, как определено для R1, и где R4 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил, OR6, NHCX1X2CO2R6 или NR6R7, R5 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил, R6 и R7 независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, восстановленного гетероарила, гетероарилалкила, восстановленного гетероарилалкила или (CH2)n(OR5)m, где n - от 1 до 12, предпочтительно от 2 до 10, a m - от 1 до 3, и R5 наиболее предпочтительно алкил С2-10, X1 и X2 независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, гетероарилалкил, или восстановленный гетероарилалкил. Также описываются соединение формулы II, IIa, IIb, способ получения соединения II, фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения, продукт питания, способ предотвращения или лечения ожирения или сопутствующих нарушений, способ ингибирования ферментов, способ снижения содержания жира в животных, косметический способ поддержания данного веса. Технический результат - раскрыта возможность предотвращения или лечения ожирения или сопутствующих нарушений. 16 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к известным и новым соединениям, их применению в ингибировании фермента, преимущественное действие которого заключается в катализировании гидролиза сложноэфирных функциональных групп (in vivo, поскольку фермент природного происхождения), их применении в медицине, и, в частности, в предупреждении и/или лечении ожирения или связанных с ожирением заболеваний. Предложены также способы предупреждения и/или лечения ожирения или связанных с ожирением заболеваний и промотирования/способствования снижению веса без применения медицинских средств и применения соединений в производстве лекарственных препаратов указанного выше назначения. В отношении новых соединений, согласно изобретению предложены способы их получения, составы, их содержащие, и способы получения таких составов.
В последние 20 лет, наблюдалась растущая тенденция к полноте в развитых странах мира. Увеличение числа случаев ожирения обусловлено частично широкой доступностью продуктов питания в многочисленных магазинах розничной продажи и западными диетами с использованием высоконасыщенных жиров при низком содержании клетчатки, т.е. высококалорийных продуктов. Кроме того, образ жизни населения в развитых странах становится все более малоподвижным с увеличением механизации и при постоянном снижении числа предприятий с высокой трудоемкостью ручного труда. Таким образом, возникает энергетический дисбаланс между потреблением энергии с выкокалорийной пищей и снижением расхода энергии при малоподвижном образе жизни. Некоторое количество избыточной энергии откладывается в виде жиров в жировых тканях, накапливание которых в течение некоторого периода времени приводит к ожирению и может оказаться существенным фактором при развитии других заболеваний и нарушений.
В настоящее время ожирение считается нарушением обмена веществ. В США, по оценкам, 25% взрослого населения считается подверженным клиническому ожирению (Индекс массы тела >30). Ожирение может оказаться ослабляющим здоровье состоянием, которое снижает качество жизни и увеличивает риск сопутствующих заболеваний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и гипертония. По оценкам, в США 45 миллиардов долларов, или 8% от годовых расходов на здоровье, составляют расходы, связанные с непосредственными результатами ожирения. Традиционный подход к программам долгосрочного контроля веса, например, диеты и физические упражнения, оказались неэффективными для контроля роста ожирения. Сегодня, более чем когда-либо, существует значительный интерес к разработке безопасных, эффективных препаратов для лечения ожирения.
Фармакологический подход к лечению ожирения заключается в разработке препаратов, либо способствующих увеличению расхода энергии, либо снижению энергопотребления. Одним из подходов к снижению энергопотребления является снижение способности организма переваривать и усваивать пищу, в частности, жиры. Основными ферментами, участвующими в расщеплении жиров являются ферменты гидролиза. Наиболее важными ферментами расщепления жиров являются липазы, в первую очередь, но не исключительно, панкреатические липазы, которые выделяются поджелудочной железой в пищеварительный тракт. Ферментный ингибитор липстатин явился основой лекарственного препарата против ожирения - орлистата. Орлистат является предметом опубликованной заявки на Европейский патент ЕР 129748, который относится к соединению формулы:
Figure 00000003
Где А представляет собой -(CH2)5-, или:
Figure 00000004
И их применение в ингибировании панкреатической липазы и лечении гиперлипемии и ожирения. Орлистат имеет в качестве основной активной группы бэта-лактоновую группу, которая реагирует с образованием сложного эфира с гидроксильной группой боковой цепи серина 152 в области активного центра панкреатической липазы. Даже несмотря на то, что орлистат представляет собой эффективное средство лечения ожирения, сохраняется потребность в альтернативном лекарственном препарате и способе для контроля и лечения ожирения, сопутствующих заболеваний и не-медицинском снижении веса. Предложены ингибиторы ферментов, участвующих в расщеплении жиров, а также показана их эффективность в предупреждении и/или лечении ожирения, сопутствующих заболеваний и/или для косметического снижения веса.
В патенте США 466576893 (Syntex) описан широкий класс соединений 2-амино-4Н-3,1-бензоксазин-4-она формулы:
Figure 00000005
где R1 - водород или низший алкил, R2 и R3 - каждый независимо водород, галоген, низший алкил, годроксил, низший алкоксил, низший тиоалкил, NO2, N(R1)2, NR1COR1, NHCON(R1)2, NHCOOR1, a X - inter alia -NHR, где R - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, возможно замещенный низшим циклоалкилом или возможно замещенный фенил низшим алкилом. Соединения полезны в качестве ингибиторов протеазы серина и для лечения физиологических состояний и заболеваний, в которых, насколько известно, участвуют протеазы серина, или в качестве контрацептивов. В описании изобретения описаны различные состояния и заболевания с участием ферментационных процессов, включая воспаления, артрит, метастазы раковых клеток, эмфизема легких, синдром кожно-слизистых лимфатических узлов, респираторные расстройства у взрослых и панкреатит. Предположено также, что соединения могут иметь антипаразитарное, антикоагулирующее и/или антивирусное действие. Аналогичные соединения описаны также Krantz et al., J.Med. Chem. 1990, 33: 464-479.
Соединения 2-амино-4Н-3,1-бензоксазин-4-она в качестве ингибиторов протеазы серина также описаны Hays et al., в J. Med. Chem. 1998 41: 1060-1067. В этой работе описаны среди прочих соединения 2-(замещенный фенил) амино бензоксазинона, где заместители фенила включают галоген, метил, SMe, и ОСF3, а также некоторые 2-(гетероцикло)аминобензоксазиноны. Некоторые из этих соединений также описаны в патенте США 5,652,237 (Warner Lambert).
В заявке Германии OLS 2315303 (Bayer AG) описано получение соединений формулы
Figure 00000006
где R - алкильный или арильный остаток, который может быть замещен нитрогруппой, галогеном, алкилом, алкокси- или арильной группой, и R’ и R’’ - каждый независимо представляет собой водород, галоген, нитрогруппу, возможно замещенный алкил, циклоалкил, аралкил, арил, алкокси- или арилокси- группу. Единственными примерами R являются нитрофенил и моно- и ди-хлорофенил. Известно, что такие соединения применяются в качестве промежуточных для фармацевтических препаратов и средств защиты растений.
Нами было обнаружено, что один из классов соединений бензоксазинона проявляет активность как ингибитор липазы.
Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемая соль, эфир, амид или предшественник, в производстве лекарственного препарата для лечения состояний, в которых требуется ингибирование фермента, преимущественное действие которого заключается в катализировании гидролиза эфирных функциональных групп, где в формуле (I)
А - шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо,
R1 - разветвленный или неразветвленный алкил (углеродная цепочка которого, возможно, прервана одним или более атомами кислорода), алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, восстановленный арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, восстановленный арил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил или их замещенное производное, в котором заместителем является один или более независимо выбранный из группы: галоген, алкил, замещенный галогеном алкил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил, арилалкокси-, циан-, нитро-, -C(O)R4, -CO2R4, -SOR4, -SO2R4, -NR6R7, -OR6, -SR6, -C(O)CX1X2NR6R7, -C(O)NR4R5, -C(O)N(OR5)R6, -NR6C(O)R4, -CR6(NH2)CO2R6, -NCX1X2CO2R6, -N(OH)C(O)NR6R7, -N(OH)C(O)R4, -NHC(O)NR6R7, C(O)NHNR6R7, -C(O)N(OR5)R6 или липид или стероид (природный или синтетический), при условии, что любой замещающий гетероатом в R1 или R2 должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными), и
R2 является водородом или группой, такой, как определено для R1, и где
R4 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил, OR6, NHCX1X2CO2R6 или NR6R7,
R5 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил,
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, восстановленного гетероарила, гетероарилалкила, восстановленного гетероарилалкила или -(CH2)n(OR5)m, где n - от 1 до 12, предпочтительно от 2 до 10, a m - от 1 до 3, и R5 наиболее предпочтительно алкил С2-10,
X1 и X2 независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, гетероарилалкил, или восстановленный гетероарилалкил.
В соединениях формулы (I) любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа или группировка может представлять собой линейную (неразветвленную) или разветвленную цепь. Линейные цепи алкильных, алкенильных или алкинильных групп или группировок могут содержать от 1 до 30 атомов углерода, например, от 1 до 25 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода. Разветвленные цепи алкильных, алкенильных или алкинильных групп или группировок могут содержать от 1 до 50 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 30 атомов углерода.
Предпочтительные значения для R1, R4, R5, R6, R7, X1 и X2 такие же, как определены ниже для формул (I) и (IIа). В частности, предпочтительные значения для R4, R5, и R6 такие же, как для R13, и предпочтительные значения для R7 такие же, как для R14. В данном контексте "восстановленные", например, "восстановленный гетероарил", означает полностью или частично насыщенный.
Арильные группы включают, например, возможно замещенные ненасыщенные моноциклические или бициклические кольца, содержащие до 12 атомов углерода, такие как фенил и нафтил, и частично насыщенные бициклические кольца, такие, как тетрагидронафтил. Примеры заместителей, которые могут присутствовать в арильных группах, включают один или более галоген, амино, нитро, алкил, галогеноалкил, алкокси, фенокси, и фенокси, замещенные одним или более галогеном, алкилом или алкокси.
Гетероарильная группа или группировка может представлять собой, например, возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, которое может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S. Гетероциклическое кольцо возможно может быть сопряжено с фенильным кольцом. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксазинил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, тиазолил, тиазинил, пиридазил, пиримидинил, пиразолил, индолил, индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, беноксазолил, бензоксазинил, хиноксалинил, хинизолинил, хиннолинил, бензотиазолил, пиридопирролил. Подходящие заместители включают один или более галоген, оксо, амино, нитро, алкил, галогеноалкил, алкокси, фенокси, и фенокси, замещенные одним или более галогеном, галогеноалкилом, алкилом или алкоксигруппой.
Востановленные гетероарильные группы или группировки могут представлять собой, например, полностью или частично насыщенные производные вышеуказанных гетероарильных групп. Примеры восстановленных гетероарильных групп включают пирродинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и пиперидинил.
Соединения согласно первому аспекту изобретения являются полезными ингибиторами энзимов, участвующих в расщеплении жиров. Предпочтительно, поэтому, первый аспект изобретения включает применение соединений формулы (1) как указано выше, или их
фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида или предшественника, в производстве лекарственного препарата для контроля или лечения ожирения, сопутствующих расстройств или для облегчения немедицинской потери веса.
Предпочтительно соединение согласно первому аспекту изобретения представляет собой соединение формулы (II):
Figure 00000008
или его фармацевтически приемлемая соль, эфир, амид или предшественник,
где R1, R4, R5, R6, R7, X1 и X2 такие же, как определены выше для формулы (I), R2 представляет собой водород или группу, такую, как определено для R1, и R8, R9, R10, R11 каждый независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитро-, циано- или группу R1 как определено выше, или группу R12Q, где Q представляет собой O, СО, CONH, NHCO, S, SO, SO2, SO2NH2, и R12 представляет собой водород или группу R1 как определено выше, или группу R1R2N, где R1 или R2 как определено выше, при условии, что любой замещающий гетероатом в R1 и/или R2 должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными).
В соединениях формулы (II):
R1 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный группой, выбранной из OR13, -COR13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13, C1-10алкил, C1-10алкокси, галогено C1-10алкил, арил, арил С1-10алкил, гетероарил или гетероарилС1-10алкил, где R13 и R14 каждый независимо представляют собой водород, C1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, арил, арилC1-10алкил, гетероарил, гетероарилC1-10алкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарил C1-10алкил.
Более предпочтительно R1 представляет собой фенил, замещенный группой OR13 или -COR13, где R13 предпочтительно представляет собой арил, более предпочтительно фенил, фенил, замещенный CO2R13, где R13 представляет собой С1-10алкил, предпочтительно C1-6алкил или фенил, замещенный C1-6алкилом.
R2 предпочтительно является водородом или C1-10алкилом,
R8 R9 R10 и R11 каждый предпочтительно независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитро-, циано-, тиол, C1-10алкил, C1-10алкокси, C1-10циклоалкил, С1-10циклоалкокси, C(O)R15, C(o)nr15r16, S(O)R15 или галогеноС1-10алкил,
R15 и R16 каждый независимо представляют собой водород или C1-10алкил,
R8 представляет собой водород или галоген, например, фтор наиболее предпочтительно водород,
R9 - предпочтительно водород или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода: циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогеноС1-6алкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;
R10 - предпочтительно водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например, этил, бутил или октил: циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогеноС1-6алкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;
R11 - предпочтительно водород, галоген, например, фтор, или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода.
Предпочтительно, в соединениях формулы (II) по меньшей мере один из R8, R9, R10 и R11 представляет собой заместитель, отличный от водорода. Так, например, R8 может быть атомом водорода, а R9, R10 и R11 - такими, как определено выше. В предпочтительном примере реализации каждый из R8 и R11 представляет собой атом водорода, а один или оба R9 и R10 представляет собой заместитель, такой, как определено выше.
Предпочтительно соединение для применения согласно первому аспекту изобретения содержит соединение формулы (II) или фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид или предшественник, где
R1 представляет собой арил, например, возможно замещенный фенил или 2-нафтил, или арилалкильную группу, в которой арильная группировка имеет до 25 атомов углерода, например, до 20, или ариларильную группу, где арилалкильная группа или ариларильная группа может быть отделена спейсером, где спейсер может быть эфиром, амидом, О, СН2, или кетоном, и где арильная группа предпочтительно представляет собой фенил, возможно замещенный алкилом, галогеноалкилом, или галогеном,
R2 предпочтительно является водородом или группой, как определено для R1,
R8 - водород или фтор,
R9 - низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода: циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогено C1-6алкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;
R10 - низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например, этил, бутил или октил: циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогеноалкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;
R11 - водород, галоген, например фтор, или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода;
Наиболее предпочтительно R1 представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный группой, выбранной из С1-8алкила, например, бутил, пентил, гексил или гептил, галоС1-8алкил, например, СF3, OR6, где R6 - фенил, или COR4, где R4 - фенил или C1-8алкил.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (IIа):
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемая соль, эфир, амид или предшественник, где
R1a - представляет:
(1) разветвленный или неразветвленный С10-30алкил, С2-30алкенил, С2-30алкинил, циклоалкенил, арил-С10-30алкил, арил-С10-30алкенил, гетероарил, гетероарил-С1-30-алкил, гетероарил-C2-30-алкенил, восстановленный арил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарил C1-30алкил или их замещенное производное, в котором заместителем является один или более независимо выбранный из группы: галоген, C1-10алкил, арил, арил-С1-30алкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарил C1-10алкил, арил-C1-10алкокси-, циан-, нитро-, -C(O)R13, -СО2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13, -SR13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13, при условии, что любой замещающий гетероатом в R1 должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными), или
(2) арил, замещенный одним или более заместителем, независимо выбранным из группы, включающей галогенозамещенный C1-10алкил, арил, арил-С1-10алкил, гетероарил, восстановленный
гетероарил, восстановленный гетероарил-С1-10алкил, арил-C1-10алкокси-, циано-, -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13 (при условии, что в этом случае R13 не является арилом или алкилом), -SR13, -C(O)NR13R14, и -NR14C(O)R13,
где R13 и R14 каждый независимо представляют собой водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, С3-10циклоалкил, С3-6циклоалкенил, арил, арил-С1-10 алкил, гетероарил, гетероарилC1-10алкил, восстановленный гетероарил, или восстановленный гетероарил-С1-10алкил,
R2a является водородом или группой, такой, как определено выше для R1, и
R8a, R9a, R10a и R11a.
Такие, как определено выше для формулы (II).
В соединении формулы (IIа):
R1a предпочтительно представляет собой фенил, замещенный группой, выбранной из OR13 (при условии, что в этом случае R13 не является алкилом или арилом), COR13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -CONR13R14, -NR14C(O)NR13, галогено-С1-10алкил, арил, арил-С1-10алкил, гетероарил, или гетероарил C1-10алкил.
Наиболее предпочтительно R1а представляет собой фенил, замещенный COR13, где R13 предпочтительно арил, наиболее предпочтительно фенил; или фенил, замещенный -CO2R13, где R13 представляет собой C1-10алкил, предпочтительно C1-6алкил.
R2a предпочтительно представляет собой водород или C1-10алкил,
R8a, R9a, R10a и R11a каждый предпочтительно независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитро-, циано-, тиол, С1-10алкил, C1-10алкокси, C1-10циклоалкил, C1-10циклоалкокси, C(O)R15, C(O)NR15R16, S(O)R15 или галогено С1-10алкил,
R15 и R16 каждый независимо представляют собой водород или C1-10алкил,
R8a представляет собой водород или галоген, например, фтор, наиболее предпочтительно водород,
R9a - предпочтительно водород или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода:
циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогеноC1-6алкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;
R10a - предпочтительно водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например, этил, бутил или октил; циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогеноС1-6алкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;
R11a - предпочтительно водород, галоген, например, фтор, или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода.
Предпочтительно, в соединениях формулы (IIа) по меньшей мере один из R8a, R9a, R10a и R11a представляет собой заместитель, отличный от водорода. Так, например, R8a может быть атомом водорода, a R9a, R9a, R10a и R11a - такими, как определено выше. В предпочтительном примере реализации каждый из R8a и R11a представляет собой атом водорода, а один или оба R9a и R10a представляет собой заместитель, такой, как определено выше.
Согласно еще одному примеру реализации изобретения предложено соединение формулы (IIb),
Figure 00000010
где R8-R11a такие, как определено выше,
R20 представляет собой С1-20алкил, С1-20алкокси-, или возможно замещенный фенокси.
Предпочтительные заместители фенокси- включают один или более галогенов, СF3, низший алкил или низшую алкоксигруппу.
Когда R20 представляет собой алкильную или алкоксигруппу, он предпочтительно содержит от 6 до 12 атомов углерода.
В данном примере реализации R20 - предпочтительно представляет собой феноксигруппу.
Предпочтительные значения R8-R11a такие, как определено выше.
Соединения формулы (IIb) представляют собой новый выбор на основе их преимущественного действия в качестве ингибиторов липазы.
Примеры фармацевтически приемлемых солей этой формулы включают соли органических кислот, таких как метансульфокислота, бензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота, соли минеральных кислот, например, соляной и серной и аналогичные, с образованием метансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната, хлорида, сульфата и т.п., соответственно, или производные от оснований, таких как органические и неорганические основания. Примеры подходящих неорганических оснований для образования солей соединения согласно настоящему изобретению включают годроксиды, карбонаты и бикарбонаты аммония, литий, натрий, кальций, калий, алюминий, магний, цинк и другие. Соли могут быть также образованы с подходящими органическими основаниями. Такие основания, подходящие для образования фармацевтически приемлемых солей, полученных путем присоединения оснований к соединениям настоящего изобретения, включают такие органические основания, которые нетоксичны и являются достаточно сильными для образования солей. Подобные органические основания хорошо известны специалистам и могут включать аминокислоты, например, аргинин и лизин, моно-, ди- и три-гидроксиалкиламины, такие как моно-, ди- и триэтаноламин, холин, моно-, ди- и триалкиламины, такие как метиламин, диметиламин и триметиламин, гуанидин, N-метилглюкозамин, N-метилпиперазин, морфолин, этилендиамин, N-бензилфенетиламин, трис(гидроксиметил) аминометан, и другие.
Соли могут быть приготовлены традиционным образом хорошо известными способами. Соли кислотного присоединения указанных основных соединений могут быть приготовлены путем растворения соединений со свободными основаниями согласно первому или второму аспектам настоящего изобретения, в водном или водно-спиртовом растворе или другом подходящем растворителе, содержащем требуемую кислоту. Если соединение формулы (I) содержит кислотную функциональную группу, основная соль указанного соединения может быть приготовлена путем взаимодействия этого соединения с подходящим основанием. Кислотная или основная соль могут выделиться непосредственно или могут быть получены концентрированием раствора, например, выпариванием. Соединения согласно изобретению могут также существовать в сольватированной или гидратированной формах.
Изобретение включает также предшественники указанных оснований. Предшественником считается обычно описываемое как неактивное или защищенное производное активного ингредиента или лекарственного препарата, которое затем превращают в активный ингредиент или лекарственный препарат в теле пациента.
Примеры соединений согласно первому и второму аспектам настоящего изобретения включают следующие соединения, представленные в таблице 1.
Таблица 1
Reference Number Structure Compound Name
1
Figure 00000011
 2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2
Figure 00000012
 2-(4-бутилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
3
Figure 00000013
 6-хлоро-2-фениламино-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
4
Figure 00000014
 2-бутиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
5
Figure 00000015
 6-метил-2-фениламино-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
6
Figure 00000016
 2-(4-метоксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
7
Figure 00000017
 2-(4-метилфениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
8
Figure 00000018
 2-(4-феноксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
9
Figure 00000019
 2-(4-хлорофениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
10
Figure 00000020
 2[4(метилэтил)фениламино]-4H-3,1-бензоксазин-4-он
11
Figure 00000021
 2-(4-трифторметилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
12
Figure 00000022
 2-(3-трифторметилфенил амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
13
Figure 00000023
 6-метил-2-(нафт-2-иламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
14
Figure 00000024
 2-(4-бутоксикарбонилфениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
15
Figure 00000025
 6-метил-2-(4-феноксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
16
Figure 00000026
 2-этиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
17
Figure 00000027
 7-фторо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
18
Figure 00000028
 5-фторо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
19
Figure 00000029
 7-метил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
20
Figure 00000030
 7-этил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
21
Figure 00000031
 2-(4-гексилфениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
22
Figure 00000032
 2-(4-гептилоксифениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
23
Figure 00000033
 7-октил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
24
Figure 00000034
 7-метил-2-(4-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
25
Figure 00000035
 2-гексадециламино-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
26
Figure 00000036
 7-бутил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
27
Figure 00000037
 7-метил-2-(2-феноксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
28
Figure 00000038
 7-метил-2-(3-феноксифениламино)-4Н-3,-бензоксазин-4-он
29
Figure 00000039
 2-(4-бензоилфениламино)-7-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
30
Figure 00000040
 2-(4-феноксифениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
31
Figure 00000041
 7-метил-2-(4-октилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
32
Figure 00000042
 2-фениламино-4H-пиридо[3,4-d][1,3]оксазин-4-он
33
Figure 00000043
 2-(2-цианофениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
34
Figure 00000044
 6-нитро-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
35
Figure 00000045
 6-ацетамидо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
36
Figure 00000046
 2-фениламино-7-трифторметил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
37
Figure 00000047
 7-амино-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
38
Figure 00000048
 2-фениламино-4H-пиридо[2,3-d][1,3] оксазин-4-он
39
Figure 00000049
 2-циклопропиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
40
Figure 00000050
 2-(3-цианофениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
41
Figure 00000051
 2-(4-цианофениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
42
Figure 00000052
 2-(4-цианофениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
43
Figure 00000053
 2-(4-карбоксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
44
Figure 00000054
 2-(4-аминофениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
45
Figure 00000055
 2-(4-гидроксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
46
Figure 00000056
 2-(4-N-метилкарбамоилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
47
Figure 00000057
 2,2’-(1,8-октилиденамино)-bis-4H-3,1-бензоксазин-4-он
48
Figure 00000058
 2-(2-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
49
Figure 00000059
 2-(3-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
50
Figure 00000060
 2-(нафт-2-ил-амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
51
Figure 00000061
 2-(6-фенилгексиламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
52
Figure 00000062
 2-(пиррол-3-ил-амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
53
Figure 00000063
 2-(пиперидин-4-ил-амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
54
Figure 00000064
 2-[6-(пиррол-2-ил)гексиламино]-4H-3,1-бензоксазин-4-он
55
Figure 00000065
 2-(4-этоксикарбонилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
56
Figure 00000066
 6-циано-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
57
Figure 00000067
 2-фенил-6-трифторметил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
58
Figure 00000068
 6-фтормил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
59
Figure 00000069
 2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он-6-сульфиновая кислота
60
Figure 00000070
 7-гидрокси-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
61
Figure 00000071
 7-циклопропил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
62
Figure 00000072
 6,7-диметил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
63
Figure 00000073
 6-иодо-2-октиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
64
Figure 00000074
 7-бутил-2-октиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
65
Figure 00000075
 6-метил-2-(додека-7-иниламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
66
Figure 00000076
 6-метил-2-[6-(тиен-2-ил)гексиламино]-4H-3,1-бензоксазин-4-он
67
Figure 00000077
 8-фторо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
68
Figure 00000078
 6-циклопропил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
69
Figure 00000079
 6-меркапто-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
70
Figure 00000080
 6-циано-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
Соединения 2, 3, 5, 6, 8, 11-15 и 17-70 в таблице 1, по мнению заявителей, являются новыми и таким образом, относятся к предпочтительным примерам реализации настоящего изобретения.
Предпочтительные соединения формулы (II), из перечисленных в таблице 1, включают соединения 1, 3, 5, 9, 17, 19, 20, 23 и 26.
Предпочтительные соединения формулы (IIа), из перечисленных в таблице 1, включают соединения 11, 12, 14, 25, 29 и 30.
Предпочтительные соединения формулы (IIb), из перечисленных в таблице 1, включают соединения 2, 6, 7, 8, 10, 15, 21 и 24.
В частности, предпочтительными соединениями формулы (IIа) и (IIb) являются:
2-(4-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он;
2-(4-бутоксикарбинилфениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он;
6-метил-2-(4-феноксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он;
2-(4-гексилфениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он;
7-метил-2-(4-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он;
2-(4-бензоилфениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он;
2-(4-феноксифениламино)-7-трифторметил-4H-3,1-бензоксазин-4-он.
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают также таутомеры перечисленных выше соединений, а также (не ограничиваясь ими) фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды или предшественники этих соединений или их производных, полученных путем присоединения одной или более липидных групп (природных или синтетических).
Согласно третьему аспекту изобретения, предложен способ получения любого или нескольких новых соединений или производных согласно первому или второму аспекту изобретения. Так, в настоящем изобретении предложен способ получения нового соединения формулы (II), в частности, (IIа), который включает:
Способ (A) циклизации соединения формулы(III):
Figure 00000081
где R1 и R8-R11 как определено выше и R18 представляет собой водород или C1-6алкил,
или
Способ (В), в котором проводят реакцию соединения (IV):
Figure 00000082
с амином формулы (V)
R1R2NH
или способ (С) превращения соединения формулы (I), (II), (IIа) или (IIb) в различные соединения формулы (IIа) или (IIb), например, путем
(1) восстановления соединения формулы (I), (II), (IIа) или (IIb), где R1, R8, R9, R10 и R11 содержат алкенильную или алкинильную группу или группировку, в соответствующее соединение с алкильной или алкенильной группой или группировкой, или
(2) алкилирования соединения формулы (I), (II), (IIа) или (IIb), где один или более из R8, R9, R10 и R11 представляют собой атом галогена.
Способ (А) можно осуществить путем проведения реакции соединения (III) с дегидратирующим агентом в органическом растворителе. Подходящие дегидратирующие агенты включают серную кислоту, а если R18 представляет собой водород, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC) или EDC, нанесенный на полимер. Реакция может быть проведена при температуре в интервале от 10 до 50° С, предпочтительно при температуре окружающей среды, т.е. 20-30° С. Если используют EDC, нанесенный на полимер, его можно удалить фильтрацией в конце реакции, а продукт выделить из раствора по стандартной методике, такое как удаление растворителя и очистка колоночной флэшхроматографией. Альтернативно, циклизацию можно провести с использованием концентрированной серной кислоты.
Альтернативно, циклизацию согласно способу (А) можно провести путем реакции в избытке хлорформиата или путем добавления другого агента циклизации, который промотирует замыкание кольца. Подходящие агенты циклизации включают, например, метилхлорформиат, карбонилдиимидазол, уксусный ангидрид, фосген, оксалилхлорид, тионилхлорид или пептидный сшивающий агент, такой как дициклогексил карбодиимид (DCC). Предпочтительно, агент циклизации представляет собой фосген, трифосген или тионилхлорид. Если используют хлорформиат, то это предпочтительно низкомолекулярный хлорформиат, поскольку он дешевле и при этом легче удалить образующийся спирт.
Соединения формулы (III) могут быть получены множеством способов. Так, например, соединение формулы:
Figure 00000083
может быть подвергнуто реакции с изоцианатом формулы (VII):
Figure 00000084
Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как эфир, например, тетрагидрофуране, алифатическом углеводороде, таком как пентан или гексан, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, или ароматическом углеводороде, таком как бензол или толуол, как правило, при комнатной температуре. Образующаяся в качестве промежуточного продукта мочевина может подвергаться циклизации в том же реакторе без необходимости ее отделения. Альтернативно, при желании, мочевину можно отделять до циклизации. Аналогично, любую непрореагировавшую промужуточную мочевину можно подвергать циклизации на последующих стадиях реакции. Следует отметить, что вышеуказанная реакция приводит к получению соединения (III), если R2 - водород.
Альтернативно, соединение формулы (III) может быть получено путем реакции изоцианата формулы (VIII)
Figure 00000085
(где R8, R9, R10, R11, и R18 как указано выше)
с амином формулы (V) R1R2NH.
Соединения формулы (III) могут быть также получены из соединений формулы (IX)
Figure 00000086
путем реакции с амином формулы R1R2NH.
Соединения формулы (IX) могут быть также получены путем реакции соединения (VI) с амином формулы (V) в присутствии трихлорметил хлорформиата и в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид.
Способ (В) можно осуществить путем реакции соединения формулы (IV) с амином R1R2NH в присутствии основания, например, гидроксида натрия, с последующей циклизацией, например, как описано в способе (А).
Соединения формулы (IV) могут быть получены путем циклизации соединений формулы (VI), где R18 - водород, с использованием например, фосгена или его синтетического эквивалента.
В способе (С), восстановление алкенильной или алкинильной групп можно провести, например, каталитической гидрогенизацией с использованием, например, нанесенного на активированный уголь 10% палладия в спиртовом растворителе, таком как этанол, при давлении водорода 1 атмосфера.
Алкилирование согласно способу (С) (ii) можно провести по методу Stille или путем поперечной сшивки, катализируемой палладием, с применением, например, тетраалкилолова, такого как тетраметилолово, и phCh2Pd(PPH3)2Cl в НРМА при повышенной температуре, например, при 50-100° С. В качестве исходных веществ можно использовать другие галиды или псевдогалиды, например, трифлаты.
Другие методики получения производных 2-амино-1,3-бензоксазин-4-она описаны в J. Med. Chem., 1990, 33(2), 464-479, и J.Med. Chem, 1998, 41, 1060-1067, а также патенте США 4, 657, 893.
Согласно четвертому аспекту изобретения предложено применение соединения согласно первому и/или второму аспектам изобретения (т.е., соединений формул (I), (II) и (IIа)) в медицине. Предпочтительные признаки по первому и второму аспектам изобретения справедливы также для четвертого аспекта. Другие признаки четвертого аспекта изложены далее.
Согласно пятому аспекту изобретения предложено применение соединения согласно первому и/или второму аспектам изобретения для ингибирования ферментов, преимущественное действие которых заключается в катализировании гидролиза эфирных групп. Это применение включает как применение in vivo, так и in vitro, а также другие области применения, например, в промышленности. Подобные ферменты катализируют процесс разложения основы, содержащей эфирные функциональные группы, путем добавления воды, в результате чего происходит расщепление химической связи. Такие ферменты также участвуют в ключевых процессах, протекающих в организме. Ферменты согласно изобретению включают липазы (гидролиз эфиров жирных кислот), эстеразы (гидролиз сложных эфиров), и фосфатазы (гидролиз эфиров фосфорной кислоты).
Предпочтительными ферментами являются липазы. Липазы включают липазу поджелудочной железы, липазу желудка, липопротеиновую липазу, лингвальную липазу, липазу жировой ткани, гормоночувствительную липазу, фосфолипазу А1, А2, В, С, D, и др, печеночную липазу и другие триацил-, диацил- и моноацилглицероловые липазы в организме млекопитающих. Многие другие подобные липазы также известны в растениях, грибках и микроорганизмах.
Согласно изобретению рассмотрены также такие ферменты как эстеразы и фосфатазы. Эстеразы включают эстеразу печени свиньи, холестерил эстеразу, ретинил эстеразу, 1-алкил-2-глицерофосфохолин эстеразу, гидролазу эфира карбоновой кислоты и холестерол эстеразу. Фосфатазные ферменты включают фосфатазы РР1, РР2 и РР3 серина/треонина, фосфатазу фосфопротеина, фосфатазу миозина с легкой цепью, фосфатазу 2С протеина и фосфатазу протеина тирозина.
Соединения согласно изобретению для применения в медицине, в первую очередь относятся к соединениям для применения в предотвращении и/или лечении по таким медицинским показаниям, как ожирение, гиперлипемия, гиперлипидемия, и сопутствующие заболевания, как например, гипергликемия, (диабет типа II), гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, желудочно-кишечные заболевания и состояния. Соединения согласно первому и/или второму аспекту изобретения применимы в этих и других условиях благодаря их способности ингибировать ферменты, преимущественное действие которых заключается в катализировании гидролиза эфирных функциональных групп. Изобретение относится также к не-медицинскому снижению веса, такому, как косметическое снижение веса, и включает в улучшение внешнего вида в принципе. В контексте данного описания предотвращение и/или лечение любого расстройства означает любое действие, которое уменьшает любой вред или медицинское нарушение, в любой степени, и включает предотвращение и лечение их самих. Термин "лечение" означает любое улучшение в отношении нарушения, заболевания, синдрома, состояния, боли или комбинации из двух и более таких факторов.
Очевидно, что важное применение изобретения относится к снижению веса (любого из описанных выше типов) человека. Однако изобретение относится также к медицинскому и не-медицинскому снижению веса любых животных, в которых метаболизм жиров и производных жиров происходит с участием ферментов, премущественное действие которых заключается в катализировании гидролиза эфирных функциональных групп. Таким образом, изобретение имеет также ветеринарное применение и в особенности полезно в отношении животных-спутников человека, таких как домашние кошки и собаки, а также животных, которые обеспечивают потребность человека в мясе. В последнем случае, применение настоящего изобретения заключается в уменьшении содержания жиров с получением обедненного жиром мяса.
Предположительно, соединения согласно настоящему изобретению также могут оказаться полезными в снижении содержания токсинов (например, диоксинов и РСВ), которые откладываются в жировых тканях. Не желая быть связанным какой-то одной теорией, авторы полагают, что увеличение количества нерасщепленных жиров, проходящих через организм улучшает диффузию токсинов из жира, отложенного в организме, в жиры крови, и таким образом, в кишечник.
Пятый аспект изобретения имеет важное применение. Это применение включает испытания и диагностические методы и контроль и ингибирование нежелательных ферментов, предпочтительно липаз, в любом процессе или продукте. Процессы или продукты, в которых предпочтительно участвуют липазы, включают обработку сельскохозяйственных продуктов (например, жиросодержащих семян), выделение и извлечение ферментов из биотехнологических процессов (например, включающих лизис микроорганизмов), производство и извлечение сырой нефти (в частности, масел и пластиков), промышленное производство триглицеридов и других жиров, производство предметов по уходу за телом, которые включают поверхносто-активные вещества, мыла или детергенты (например, масла для ванны, кремы), производство и переработка липосом (например, предметов по уходу за телом, в диагностике, в генной терапии), переработка промышленных отходов (например, переработка бумажных отходов), и предотвращение разложения продуктов питания, содержащих жиры (например, обработка шоколада). Таким образом, изобретение относится также к этим продуктам и процессам, например, к продуктам питания с высоким содержанием жиров, таким, как торты, печенье, выпечка, и т.п., а также к шоколадным продуктам.
Предпочтительные признаки изобретения согласно пятому аспекту включая предпочтительные ферменты, такие же, как было указано для предыдущих аспектов изобретения.
Согласно шестому аспекту изобретения предложен состав, включающий новые соединения согласно первому и второму аспектам изобретения, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие носители и/или разбавители хорошо известны специалистам и включают фармацевтически чистый крахмал, маннитол, лактозу, стеарат марганца, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу (или другие виды сахара), карбонат марганца, желатин, масло, спирт, детергенты, эмульгаторы, или воду (предпочтительно стерильную). Состав может представлять собой смешанный препарат состава или комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения (включая прием).
Соединения согласно изобретению для применения согласно вышеуказанным назначениям могут быть назначены для приема любым из подходящих способов, например, перорально (включая ингаляцию), парентально, через слизистую (например, через рот или щеку, под язык, через нос), ректально или трансдермально и, соответственно адаптированы.
Для орального применения соединения могут быть изготовлены в жидком и твердом виде, например, в виде растворов, сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул и лепешек.
Жидкие составы, как правило, состоят из суспензий или растворов или физиологически приемлемых солей в подходящих водных или неводных жидких носителях, например, в воде, этаноле, глицерине, полиэтилегликоле или в масле. Состав может также содержать суспедирующий агент, консервант, отдушку или окрашивающий агент.
Состав в виде таблетки может быть приготовлен с использованием любого подходящего фармацевтического носителя или носителей, обычно используемых в приготовлении твердых составов. Примеры таких носителей включают стеарат марганца, крахмал, лактозу, сахарозу и микрокристаллическую целлюлозу.
Состав в виде капсул может быть приготовлен с использованием обычных методик капсулирования. Например, порошки, гранулы или таблетки, содержащие активный компонент, могут быть приготовлены с использованием стандартных носителей и затем помещены в твердую желатиновую капсулу, альтернативно, может быть приготовлена дисперсия или суспензия с использованием любого фармацевтического носителя или носителей, например, водных смол, целлюлозы, силикатов или масел, и затем дисперсия или суспензия помещена в мягкую желатиновую капсулу.
Составы для орального применения могут быть разработаны для защиты активного компонента от разложения по мере прохождения через пищеварительный тракт, например, посредством нанесения внешней оболочки на состав в таблетке или капсуле.
Обычные парентеральные составы состоят из раствора или суспензии соединения или физиологически приемлемой соли в стерильном водном носителе или не-водном или парентерально приемлемом масле, например, полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутовом масле. Альтернативно, раствор может быть лиофилизирован и затем восстановлен подходящим растворителем непосредственно перед приемом.
Составы для назального или орального приема могут быть получены в виде аэрозоля, капель, геля или порошка. Аэрозольные составы обычно содержат раствор или тонкую суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или не-водном растворителе и обычно представлены в количестве одной или нескольких доз в стерильной форме в герметичном контейнере, выполненного в форме картриджа или заполняемого баллона, используемого с распыляющим устройством. Альтернативно, герметичный контейнер может быть выполнен в виде единого распределительного устройства, такого как назальный ингалятор, рассчитанный на одну дозу, или аэрозольный дозатор, снабженный измерительным клапаном, который предназначен на выброс после того, как содержимое контейнера будет израсходовано. Если дозируемая форма находится в аэрозольном дозаторе, она также включает фармацевтически приемлемый пропеллент. Аэрозольные дозируемые формы могут также находиться в распылителе с сжатым газом.
Составы, пригодные для приема через рот или щеку, или под язык, включают таблетки, лепешки и пастилки, в которых активный компонент составлен с добавлением носителя, такого как сахар и акация, трагакант, или желатин и глицерин.
Составы для ректального или вагинального применения обычно назначают в форме суппозиториев (содержащих обычное основание для суппозиториев, такое как кокосовое масло), маточных колец, вагинальных таблеток, пенок или клизм.
Составы для чрезкожного приема включают мази, гели и пластыри, а также инъекции, включая порошковые инъекции.
Обычно составы находятся в дозированной форме, такой как таблетки, капсулы или ампулы.
Составы согласно шестому аспекту изобретения полезны для предотвращения и/или лечения ожирения, сопутствующих расстройств, других форм медицинского снижения веса и не-медицинского снижения веса. Предпочтительные признаки этого аспекта изобретения такие же, как описаны для первого - пятого аспектов изобретения.
Согласно седьмому аспекту изобретения, предложен способ получения состава согласно шестому аспекту изобретения. Получение состава можно осуществить по стандартной методике, хорошо известной специалистам, и оно включает приготовление композиции, включающей соединение согласно первому или второму аспектам изобретения и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Состав может быть в любой форме, например, в виде таблетки, в жидком виде, в форме капсулы и порошка, или в форме продукта питания, например, пищи функционального назначения. В последнем случае продукт питания сам по себе может выступать как фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно восьмому аспекту изобретения предложен способ предотвращения и/или лечения ожирения или сопутствующих расстройств, причем способ включает применение соединения согласно первому или второму аспектам изобретения, предпочтительно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем (как в шестом аспекте изобретения). Сопутствующие ожирение заболевания включают гиперлипемию, гиперлипидемию, гипергликемию, гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, желудочно-кишечные заболевания и желудочно-кишечные состояния. Соединения или составы предпочтительно назначают пациентам, которые в этом нуждаются, и в количествах, достаточных для предотвращения и/или лечения симптомов этих состояний, расстройств или заболеваний. Для всех аспектов изобретения, в особенности, медицинских, прием соединения или состава должен быть строго дозирован под обязательным наблюдением врача и с учетом таких факторов, как используемое соединение, тип животного, возраст, вес, серьезность симптомов, способ приема, неблагоприятные реакции и/или другие противопоказания. Конкретно назначаемые дозы могут быть определены в результате стандартно разработанных клинических испытаний при полном контроле за изменением состояния пациента и выздоровлением. В подобных испытаниях могут быть использованы возрастающие дозы, причем в качестве стартовой дозы для человека может быть взят низкий процент от максимально допустимой дозы в животных.
Физиологически приемлемые соединения согласно изобретению обычно могут назначаться в виде суточной дозы (для взрослого пациента), которая может составлять, например: для пероральной дозы
- от 1 мг до 2000 мг, предпочтительно от 30 мг до 1000 мг, например, от 10 до 250 мг, для внутривенной, подкожной или внутримышечной дозы - от 0,1 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 50 мг, например, от 1 до 25 мг соединения формулы (I) или ее физиологически приемлемой соли, рассчитанной как свободное основание, причем соединение принимают от 1 до 4 раз в сутки. Соединение может быть назначено в течение периода непрерывного лечения, например, в течение недели или более.
Согласно девятому аспекту изобретения предложен способ косметического поддержания данного веса, или косметического снижения веса, при этом способ включает прием соединения согласно первому аспекту изобретения, предпочтительно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем (как в пятом аспекте изобретения). Медицинский препарат предпочтительно назначают пациенту, которые в нем нуждается, и в количестве, достаточном для поддержания данного веса или для косметического снижения веса.
Восьмой и девятый аспекты изобретения относятся к способам лечения человека и животных, в частности животных-спутников человека и других животных, которые обеспечивают потребности человека в мясе, таких как крупный рогатый скот, свиньи и овцы (любого возраста).
Изобретение далее будет описано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
Методики биологических испытаний и результаты.
Испытываемые соединения.
Соединения бензоксазина, используемые в следующих обозначены номерами, которые соответствуют номерам соединений в таблице 1.
Определение активности липазы колориметрическим анализом с использованием хининдииминного красителя.
Инигибирующее действие выбранных соединений по отношению к панкреатической липазе было измерено при проведении следующего анализа, набор для которого поставляется фирмой Sigma Ltd (Lipase PSTM каталог 805-А):
Figure 00000087
Глицерол, выделенный под действием панкреатической и моноглицеридной липаз, был окислен с выделением Н2О2. Затем на стадии реакции с участием пероксидазы образуется хининный краситель, который имеет розовый цвет и поглощает свет с длиной волны 550 нм.
Ингибитор.
Индивидуальные соединения растворяли в ДМСО (диметилсульфоксиде) при 10 мМ. ДМСО использовали с тем, чтобы избежать проблем в случае нерастворимых в воде соединений.
Для индивидуальных соединений, IC50 (концентрация, при которой активность липазы ингибируется до 50% от максимальной активности) рассчитывали путем измерения ингибирующего действия по логарифмическим кривым зависимости логарифма дозы в интервале ингибирующих концентраций.
Результаты.
Методом колориметрического анализа с хининдииминным красителем, который позволяет быстро измерить ингибирующее действие липазы, был исследован ряд соединений. Ни одно из испытуемых соединений не участвовало в колориметрической реакции, т.е. не было ложных положительных результатов.
Наблюдали интервал ингибирующих концентраций испытываемых соединений бензоксазинона, что указывает на то, что эти соединения являются ингибиторами панкреатической липазы человека. Следующие соединения имели IC50≤ 1 мкМ: 1-3, 5-12, 14, 15, 17, 19-21, 23-26, 28-30.
Определение активности фермента липазы методом титрования NaOH.
Ингибирующее действие выбранных соединений по отношению к панкреатической липазе было измерено при проведении анализа, описанного в Pasquie et al., 1986, Vol.7, Nutritional Biochemistry, 293-302.
Логарифмические кривые зависимости ответа от логарифма дозы были построены для интервала ингибирующих концентраций.
Результаты
Выбранные соединения бензоксазинона исследовали методом титрования NaOH. В этом анализе фиксируется активность панкреатической липазы свиньи в системе, содержащей липидные мицеллы. Эти условия, таким образом, аналогичны тем, что наблюдаются в желудочно-кишечном тракте.
Наблюдали интервал ингибирующих концентраций испытываемых соединений бензоксазинона, указывающих на то, что эти соединения являются ингибиторами панкреатической липазы свиньи. Следующие соединения имели IC50≤ 2 мкМ: 1-3, 5, 8, 11, 12, 14-20, 24, 26, 28-30.
Таким образом, результаты показывают, что испытываемые соединения бензоксазинона являются ингибиторами расщепления жиров и что эти соединения могут быть в особенности подходящими для лечения ожирения.
Испытание на модели мыши.
Соединение 24 испытывали на модели мыши, как описано Isler et al., British Journal of Nutrition, 1995, 73, 851-862, при этом было обнаружено, что это соединение является потенциальным ингибитором липазы.
Синтез промежуточных соединений
Синтез 4-замещенной антраниловой кислоты
Пример: 4-октил антраниловая кислота (4-октил-2-аминобензойная кислота)
Способ основан на методике, описанной L.A.Paquette et al., J.Am.Soc. 99, 3734 (1981).
Figure 00000088
Раствор 1-бром-4-октилбензола (9,9 г, 36 ммоль) в серной кислоте (20 мл) охладили на ледяной бане. Затем добавили азотную кислоту (1,44 мл, 36 ммоль). Удалили ледяную баню и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавили еще одну порцию азотной кислоты (0,07 мл, 1,75 ммоль) и продолжали перемешивать еще 20 мин. Смесь перелили в водный раствор карбоната калия, который экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором карбоната калия, водой и рассол затем высушивали (MgSO4) и концентрировали. При последующей очистке сырого продукта флэш-хроматографией (1% Еtoac/гексан) происходит удаление нежелательных (основных) региоизомеров с выходом требуемого продукта в виде желтого масла (1,7 г, 5,4 ммоль).
Figure 00000089
Основу (1,7 г, 5,4 ммоль), цианид меди (I) (0,533 г, 5,9 ммоль), и пиридин (20 мл) подвергали дефлегмации при 150° в течение 2 суток.
Последующее концентрирование под вакуумом и очистка флэш-хроматографией (от 10% до 20% Еtoac/гексан) дает выход требуемого продукта в виде коричневого масла (739 мг, 2,8 ммоль).
Figure 00000090
Основу (694 мг, 2,7 ммоль) нагревали при 150° в смеси с водой (2 мл), АсОН (1 мл) и серной кислоты (1 мл) в течение 2 суток. Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой (2 раза), высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением требуемого материала (744 мг, 2,7 ммоль).
Figure 00000091
Исходный материал (744 мг, 2,7 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), и к раствору добавляли взвесь 10% палладия, нанесенного на активированный уголь, (40 мг) в этаноле (4 мл). Колбу продували азотом и затем водородом (1 атм), после чего перемешивали всю ночь. Затем добавляли следующие порции катализатора (5 мг и 25 мг), и реакция завершилась в последующие 24 часа. Реакционную смесь фильтровали на целите, тщательно ополаскивали метанолом и этилацетатом. Концентрирование дало антраниловую кислоту (597 мг, 2,4 ммоль) достаточной степени чистоты для использования без последующей очистки; σ н (400 МГц, CDCl3) 0,79-0,81 (3Н, m, Me), 1,12-1,36 (10Н, m, 5× СН2), 1,52 (2Н, br.s. АrСН2СН2), 2,45 (2Н, br.s. ArCH2), 6,42 (2H, br.s. 2× ArH), 7,74 (1Н, br.s. ArH); m/z (ES+) 250 (MH+).
Синтез замещенных фенилизоцианатов
Пример: получение 4-октилфенилизоцианата
Figure 00000092
Раствор 4-октиланилина (0,3 мл, 1,3 ммоль) и диизопропиламина (0,205 мл, 5,2 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуране) (5 мл) охладили до минус 10° . Затем добавили 10% раствор фосгена в толуоле (1,3 мл, 2,6 ммоль), и смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и выдержали при этой температуре 3 часа. Избыток фосгена удалили в потоке азота (которые на выходе пропускали через скруббер с водным NaOH) с получением раствора сырого изоцианата, который использовали непосредственно на следующей стадии.
4-бензолфенилизоцианат приготовляли по аналогичной методике из соответствующего анилина.
Замещенный 4-феноксифенилизоцианат может быть приготовлен известными методами из соответствующих аминов.
Синтез соединений согласно изобретению
Пример 1
Синтез 2-(4-бутоксикарбонилфениламино)-6-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (номер 14).
Figure 00000093
Раствор 2-амино-5-метилбензойной кислоты (690 мг, 4,57 ммоль) в ТГФ (2 мл) обработали 4-н-бутоксикарбонилфенилизоцианатом (1,0 г, 4,57 ммоль). Смесь выдержали при комнатной температуре 24 ч, в течение которых происходило испарение растворителя с образованием бледно-коричневого твердого осадка (1,7 г, количественно); σ н (400 МГц, ДMCO-d6) 0,93 (3Н, t, J7, СН2CH3), 1,41 (2Н, tq, J, J’7, СН2СН3), 1,67 (2Н, tt, J, J’7, СH2CH2CH3), 2,28 (3Н, s, СН3), 4,23 (2Н, t, J7, ОСН2), 7,37 (1Н, d, J8, Ph), 7,77 (1H, s, Ph), 7,85-7,92 (4H, m, Ph), 8, 24 (1H, d, J8, Ph).
Figure 00000094
К раствору мочевины (185 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавили нанесенный на полимер EDC (PS-EDC) (0,8 ммоль/г, 1,0 г). Полученную 5 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего смолу отфильтровывали и промывали ДМФА (2× 5 мл). Фильтрат и промывные воды соединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением требуемого соединения в виде кремового твердого осадка (150 мг, 85%); σ н (400 МГц, ДМСO-d6) 0,94 (3Н, t, J7, CH2CH3) 1,42 (2Н, tq, J, J’7, СH2CH3), 1,69 (2Н, tt, J, J’7, СН2СН2СН3), 2,39 (3Н, s, СН3), 4,25 (2Н, t, J7, ОСН2), 7,36 (1Н, d, J8, Ph), 7,63 (1Н, d, J8, Ph), 7,80 (1H, s, Ph), 7,90-7,95 (4Н, m, Ph), m/z (ES-) 351 (M-H+).
Пример 2
Синтез 6-метил-2-(4-феноксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (номер 15)
Figure 00000095
Раствор 2-амино-5-метилбензойной кислоты (172 мг, 1,10 ммоль) в ТГФ (1 мл) обработали 4-феноксифенилизоцианатом (241 мг, 1,10 ммоль). Смесь выдержали при комнатной температуре 24 ч, в течение которых происходило испарение растворителя с образованием бледно-коричневого твердого осадка. Осадок растворили в ДМФА (5 мл) и добавили к суспензии PS-EDC (0,8 ммоль/г, 2,8 г) в ДМФА (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего смолу отфильтровывали и промывали ДМФА (2× 5 мл). Фильтрат и промывные воды соединили и выпаривали при пониженном давлении. Флэш-хроматография в колонке с силикагелем (элюент - 20% этилацетата в гексане) дала требуемое соединение в виде кремового твердого осадка (153 мг, 40%); σ н (400 МГц, ДМСО-d6) 2,36 (3Н, s, СН3), 6,96 (2Н, d, J8, Ph), 7,04 (1Н, d, J8, Ph), 7,09 (1Н, t, J8, Ph), 7,26 (1Н, d, J8, Ph), 7,34-7,38 (2Н, m, Ph), 7,55-7,56 (1H, m, Ph), 7,76-7,78 (4H, m, Ph), m/z (ES+) 345 (MH+).
Пример 3
2-(3-хлорфениламино)-6-октил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
Figure 00000096
Figure 00000097
Антраниловую кислоту (200 мг, 0,8 ммоль) растворили в ТГФ (1 мл) и к полученному раствору добавили 3-хлорфенилизоцианат (117 мкл, 0,96 ммоль). Смесь перемешивали 3 ч перед концентрированном. Осадок разделился между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 5% водной лимонной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната, и рассол затем высушивали (MgSO4) и концентрировали с образованием оранжевого осадка. Осадок очищали флэш-хроматографией в колонке с силикагелем (15% ЕtOАс/гексан до 100% ЕtOАс, затем 10% ЕtOН/ЕtOАс) с элюированием бензоксазинона (18 мг, 0,05 ммоль); σ н (400 МГц, CDCl3) 0,77-0,82 (3Н, m, Me), 1,19-1,24 (10Н, m, 5× CH2) 1,55-1,57 (2H, m, ArCH2CH2), 2,56-2,62 (2Н, m, АrСН3), 7,00-7,32 (4H, m, 3× ArH, NH), 7,40-7,49 (2Н, m, 2× ArH), 7,81-7,83 (2Н, m, ArH), m/z (ES+) 385 (МН+) и мочевины (160 мг, 0,4 ммоль); m/z (ES-) 401 (М-Н)-.
Остаточную мочевину можно подвергнуть циклизации в отдельной стадии (как описано ниже) с образованием большего количества бензоксазинона, если это необходимо.
Пример 4
7-октил-2-фениламино-4Н-3,1-бензоксазин-4-он (соединение 23).
Figure 00000098
Мочевину (126 мг, 0,34 ммоль) суспендировали в сухом DCM (4 мл). Добавили 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC, 131 мл, 0,68 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение следующих 24 ч. Смесь разбавили этилацетатом и промыли водой, насыщенным водным раствором бикарбоната и рассолом, затем высушивали (Na2SO4) и концентрировали с образованием бензоксазинона, который не требовал дальнейшей очистки; σ н (400 МГц, CDCl3) 0,92 (3Н, t, J6,7, Me), 1,30-1,36 (10Н, m, 5× CH2) 1,68-1,70 (2Н, m, ArCh2ch2), 2,71-2,75 (2Н, m, ArCH2), 6,80 (1Н, br.s., NH), 7,13-7,21 (2Н, m, 2× ArH), 7,28 (1Н, s, ArH), 7,42-7,46 (2Н, m, 2× ArH), 7,70 (2Н, d, J 8,2, ArH), 8,04 (1H, d, J 8,1, ArH), m/z (ES+) 351 (MH+).
Пример 5
7-метил-2-(4-феноксифенил)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
Figure 00000099
2-амино-5-метилбензойной кислоту (207 мг, 1,37 ммоль) в ТГФ (3 мл) обработали 4-феноксифенилизоцианатом (289 мг, 1,37 ммоль). Смесь выдержали при комнатной температуре 48 ч, затем разбавили этилацетатом и промыли 2 N HCI, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната и рассолом, затем высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Осадок очистили флэш-хроматографией в колонке с силикагелем (при градиенте от 50% до 100% этилацетата в гексане, затем 1% метанол/этилацетат) с образованием белого твердого осадка (217 мг, 0,6 ммоль, 44%); δ н (400 МГц, AMCO-d6) 2,28 (3Н, s, Me), 6,72 (1Н, d, J8,0, ArH) 6,95 (4Н, m, ArH), 7,08 (1Н, t, J6,9, ArH), 7,36 (2Н, t, J7,9, ArH), 7,56 (2Н, d, J7,8, ArH), 7,87 (1Н, d, J7.6, ArH), 8,11 (1Н, s, ArH), 9,49 (1Н, s, NH), m/z (es-) 362 (m-h)-.
Figure 00000100
Мочевину (217 мг, 0,6 ммоль) в DCM (4 мл) обработали (EDC, 126 мг, 0,66 ммоль). Через 24 ч, 48 ч добавили следующие порции EDC (по 115 мл каждая, 0,6 ммоль). Смесь разбавили этилацетатом и промыли водой, насыщенным водным раствором бикарбоната и рассолом, затем высушили (Na2SO4) и концентрировали с образованием бензоксазинона (137 мг, 0,4 ммоль, 67%); σ н (400 МГц, CDCl3) 2,37 (3Н, s, Me), 6,7 (1Н, br.s, NH), 6,94-7,05 (6Н, m, ArH), 7,14 (1Н, s, ArH), 7,27 (2Н, t, J 7,7, ArH), 7,54 (2Н, d, J 8,7, ArH), 7,89 (1Н, d, J 8,1, ArH), m/z (ES+) 345 (MH+).
Остальные соединения из таблицы 1 могут быть получены аналогично примерам 1-5. В частности, следующие соединения были получены при использовании указанных исходных веществ (см. табл.2)
Таблица 2
№ Исходное вещество 1 Исходное вещество 2
2 2-аминобензойная кислота 4-бутилфенил изоцианат
8 2-аминобензойная кислота 4-феноксифенил изоцианат
10 2-аминобензойная кислота 4-(1-метилэтил)фенил изоцианат
11 2-аминобензойная кислота 4-трифторметилфенил изоцианат
12 2-аминобензойная кислота 3-трифторметилфенил изоцианат
13 2-амино-5-метилбензойная к-та 1-нафтил изоцианат
14 2-амино-5-метилбензойная к-та 4-бутоксикарбонилфенил изоцианат
15 2-амино-5-метилбензойная к-та 4-феноксифенил изоцианат
17 2-амино-5-фторбензойная к-та фенил изоцианат
18 2-амино-6-фторбензойная к-та фенил изоцианат
19 2-амино-4-метилбензойная к-та фенил изоцианат
20 2-амино-4-этилбензойная к-та фенил изоцианат
21 2-амино-5-метилбензойная к-та 4-гексилфенил изоцианат
22 2-амино-5-метилбензойная к-та 4-гептилоксифенил изоцианат
23 2-амино-4-октилбензойнэя к-та фенил изоцианат
24 2-амино-4-метилбензойная к-та 4-феноксифенил изоцианат
25 2-амино-5-метилбензойная к-та гексадецил изоцианат
26 2-амино-4-бутилбензойная к-та фенил изоцианат
27 2-амино-4-метилбензойная к-та 2-феноксифенил изоцианат
28 2-амино-4-метилбензойная к-та 3-феноксифенил изоцианат
29 2-амино-4-метилбензойная к-та 4-бензоилфенил изоцианат
30 2-амино-4-трифторметилбензойная к-та 4-феноксифенил изоцианат
31 2-амино-4-метилбензойная к-та 4-октилфенил изоцианат
32 З-аминопиридин-4-карбоновая к-та фенил изоцианат
33 2-амино-4-метилбензойная к-та цианофенил изоцианат
В вышеприведенном описании подробно рассмотрены конкретные соединения, составы, способы и применения, которые могут быть использованы для осуществления настоящего изобретения. Однако специалистам в данной области должно быть понятно, как можно использовать альтернативные способы реализации альтернативных вариантов настоящего изобретения, охватываемых формулой изобретения.

Claims (30)

1. Способ предотвращения или лечения состояний, в которых требуется ингибирование фермента, преимущественное действие которого заключается в катализировании гидролиза эфирных функциональных групп, где указанное состояние представляет собой ожирение, или сопутствующее нарушение, при котором назначают соединение формулы (I)
Figure 00000101
или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид или предшественник, где в формуле (I)
А - шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо,
R1 - разветвленный или неразветвленный алкил (углеродная цепочка которого, возможно, прервана одним или более атомами кислорода), алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, восстановленный арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, восстановленный арил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил или их замещенное производное, в котором заместителем является один или более независимо выбранный из группы: галоген, алкил, замещенный галогеном алкил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил, арилалкокси-, циано-, нитро-, -C(O)R4, -CO2R4, -SOR4, -SO2R4, -NR6R7, -OR6, -SR6, -C(O)CX1X2NR6R7, -C(O)NR4R5, -C(O)N(OR5)R6, -NR6C(O)R4, -CR6(NH2)CO2R6, -NCXlX2CO2R6, -N(OH)C(O)NR6R7, -N(OH)C(O)R4, -NHC(O)NR6R7, C(O)NHNR6R7, -C(O)N(OR5)R6 или липид или стероид (природный или синтетический), при условии, что любой замещающий гетероатом в R1 или R2 должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными), и
R2 является водородом или группой, такой как определено для R1, и где
R4 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил, OR6, NHCX1X2CO2R6 или NR6R7,
R5 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил,
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, восстановленного гетероарила, гетероарилалкила, восстановленного гетероарилалкила или -(CH2)n(OR5)m, где n - от 1 до 12, предпочтительно от 2 до 10, a m - от 1 до 3, и R5 наиболее предпочтительно алкил С2-10,
X1 и X2 независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, гетероарилалкил, или восстановленный гетероарилалкил.
2. Способ по п.1, в котором соединение (I) представляет собой соединение формулы (II)
Figure 00000102
или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид или предшественник,
где R1, R2, R4, R5, R6, R7, X1 и X2 такие же, как определены выше для формулы (I),
R8, R9, R10, R11 каждый независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитро-, циано-,
или группу R1 как определено выше,
или группу R12Q, где Q представляет собой О, СО, CONH, NHCO, S, SO, SO2, SO2NH2, и R12 представляет собой водород или группу R1 как определено выше,
или группу R1R2N, где R1 или R2 как определено выше, при условии, что любой замещающий гетероатом в R1 и/или R2 должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными).
3. Способ по п.2, в котором в соединении формулы (II)
R1 представляет собой арил, или арилалкильную группу, в которой арильная группировка имеет до 25 атомов углерода, или ариларильную группу, где арилалкильная группа или ариларильная группа может быть отделена спейсером, где спейсер может быть эфиром, амидом, О, СН2, или кетоном,
R2 является водородом или группой, как определено для R1,
R8 - водород или фтор,
R9 - низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, галогеноалкил, или галоген,
R10 - низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, галогеноалкил, или галоген,
R11 - водород, галоген, или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором
R1 представляет собой фенил, замещенный группой, выбранной из OR13, -COR13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -C(O)NR13R14, -NR14C(O)R13, C1-10алкил, C1-10алкокси, галогеноС1-10алкил, арил, арилС1-10алкил, гетероарил или гетероарил C1-10алкил, где R13 и R14 каждый независимо представляют собой водород, С1-10алкил, C1-10алкенил, C2-10алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, арил, арил C1-10алкил, гетероарил, гетероарил С1-10алкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарил С1-10алкил.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором R1 представляет собой фенил, замещенный группой OR13 или -COR13, где R13 представляет собой фенил, фенил, замещенный -CO2R13, где R13 представляет собой C1-10алкил, или фенил, замещенный С6-10алкилом.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором фермент является липазой.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором указанное сопутствующее нарушение выбрано из следующих: гиперлипемия, гиперлипидемия, гипергликемия, (диабет типа II), гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, желудочно-кишечные заболевания и желудочно-кишечные состояния.
8. Способ по любому из пп.1-6, в котором указанный лекарственный препарат служит для снижения уровня токсинов в жирах организма.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором указанный лекарственный препарат применяют для приема человеком.
10. Способ по любому из пп.1-8, в котором указанный лекарственный препарат применяют для приема животными.
11. Соединение формулы (IIа)
Figure 00000103
или его фармацевтически приемлемая соль, эфир, амид или предшественник,
где
R1a - представляет
(i) разветвленный или неразветвленный С10-30алкил, С2-30алкенил, С2-30алкинил, циклоалкенил, арил-С10-30алкил, арил-С10-30-алкенил, гетероарил, гетероарил-С1-30-алкил, гетероарил-С2-30алкенил, восстановленный арил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарил С1-30алкил или их замещенное производное, в котором заместителем является один или более независимо выбранный из группы: галоген, С1-10алкил, замещенный галогеном С1-10алкил, арил, арил-С1-10алкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарил С1-10алкил, арил-С1-10алкокси-, циано-, нитро-, -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13, -SR13, -C(O)NR13R14, и -NR14C(O)R13, при условии, что любой замещающий гетероатом в R1 должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными), или
(ii) арил, замещенный одним или более заместителем, независимо выбранным из группы, включающей галогенозамещенный С1-10алкил, арил, арил-С1-10алкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарил-С1-10алкил, арил-С1-10алкокси-, циано-, -C(O)R13, -CO2R13, -SOR13, -SO2R13, -NR13R14, -OR13 (при условии, что в этом случае R13 не является арилом или алкилом), -SR13, -C(O)NR13R14, и -NR14C(O)R13,
где R13 и R14 каждый независимо представляют собой водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, арил, арил-С1-10алкил, гетероарил, гетероарилС1-10алкил, восстановленный гетероарил, или восстановленный гетероарил-С1-10алкил,
R2a является водородом или группой, такой как определено выше для R1, и R8a, R9a, R10a и R11a - такие, как определено для R8, R9 и R11 в формуле (II), и R10a независимо представляет собой галоген, гидрокси, амино, нитро, циано- или группу R1 как определено для формулы (II), или
группу R12Q, где Q является О, СО, CONH, NHCO, S, SO, SO2, SO2NH, и R12 является водородом или такой группой как определено для R1 в формуле (II).
12. Соединение по п.11, в котором R8a и R11a представляет собой атом водорода.
13. Соединение формулы (IIb)
Figure 00000104
где R8-R11 такие, как определены для R8a, R9a, R10a и R11a в п.11 или 12,
R20 представляет собой возможно замещенную феноксигруппу.
14. Соединение формулы (II), выбранное из
2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-хлоро-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-метил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-хлорофениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-метил-2-(нафт-2-иламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-фторо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
5-фторо-2-фениламино-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
7-метил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-этил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-октил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-бутил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-фениламино-4H-пиридо[3,4-d][1,3]оксазин-4-он
6-нитро-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-ацетамидо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-фениламино-7-трифторметил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-амино-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-фениламино-4H-пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-4-он
2-циклопропиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(нафт-2-ил-амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(6-фенилгексиламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-циано-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-трифторметил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-формил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он-6-сульфиновая кислота
7-гидрокси-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-циклопропил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6,7-диметил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-иодо-2-октиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-бутил-2-октиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-метил-2-(додека-7-инил-амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
8-фторо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-циклопропил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-меркапто-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-циано-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он,
или его соль, эфир, амид или предшественник.
15. Соединение формулы (IIа), выбранное из
2-(4-трифторметилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(3-трифторметилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-бутоксикарбонилфениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-гексадециламино-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-бензоилфениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-феноксифениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(2-цианофениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(3-цианофениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-цианофениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-цианофениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-карбоксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-аминофениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-гидроксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-N-метилкарбамоилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2,2’-(1,8-октилиденамино)-bis-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(пиррол-3-ил-амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(пиперидин-4-ил-амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-[6-(пиррол-2-ил)гексиламино]-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-этоксикарбонилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он и
6-метил-2-[6-(тиен-2-ил)гексиламино]-4H-3,1-бензоксазин-4-он,
или его соль, эфир, амид или предшественник.
16. Соединение формулы (IIb), выбранное из
2-(4-бутилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-метоксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-метилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-[4(1-метилэтил)фениламино]-4H-3,1-бензоксазин-4-он
6-метил-2-(4-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-этил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-гексилфениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(4-гептилоксифениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-метил-2-(4-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-метил-2-(2-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-метил-2-(3-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
7-метил-2-(4-октилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(2-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2-(3-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
или его соль, эфир, амид или предшественник.
17. Способ получения нового соединения формулы (II), в частности, соединения формулы (IIа) или формулы (IIb), по любому из пп.11-16, который включает циклизацию соединения формулы (III):
Figure 00000105
где R1 и R8-R11 как определено выше и R18 представляет собой водород или C1-6алкил,
18. Способ получения нового соединения формулы (II), в частности, соединения формулы (IIа) или формулы (IIb), по любому из пп.11-16, который включает реакцию соединения (IV)
Figure 00000106
с амином формулы (V)
Figure 00000107
где R1-R2, R8-R11 такие как определены в п.11 или 12.
19. Способ превращения соединения формулы (I), (II), (IIа) или (IIb) в различные соединения формулы (IIа) или (IIb) путем восстановления соединения формулы (I), (II), (IIа) или (IIb), где R1, R8, R9, R10 и R11 содержат алкенильную или алкинильную группу или группировку, в соответствующую алкильную или алкенильную группу или группировку.
20. Способ превращения соединения формулы (I), (II), (IIа) или (IIb) в различные соединения формулы (IIа) или (IIb) путем алкилирования соединения формулы (I), (II), (IIа) или (IIb), где один или более из R8, R9, R10 и R11 представляют собой атом галогена.
21. Соединение по любому из пп.11-16 для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая новое соединение формулы (II) по любому из пп.11-16 или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид, или предшественник, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения.
23. Продукт питания, содержащий соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид, или предшественник, для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения.
24. Способ предотвращения или лечения ожирения или сопутствующих нарушений, включающий прием пациентом соединения по любому из пп.1-16 или композиции по п.19 или 20.
25. Способ ингибирования ферментов, преимущественное действие которых заключается в катализировании гидролиза эфирных групп, который включает применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида, или предшественника.
26. Способ снижения содержания жира в животных, которые обеспечивают потребность человека в мясе, включающий применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида, или предшественника.
27. Косметический способ поддержания данного веса или косметического снижения веса, включающий прием соединения по любому из пп.1-16.
28. Способ по п.25, в котором указанные соединения применяют для контроля и ингибирования нежелательных ферментов в процессах или продуктах.
29. Способ по п.25, в котором указанные соединения применяют в производстве предметов по уходу за телом, содержащих поверхностно-активные агенты, мыла и детергенты.
30. Способ по п.25, в котором указанные соединения применяют для предотвращения разложения продуктов питания, содержащих жиры.
RU2001121983/04A 1999-01-08 2000-01-06 Производные 2-амино-4h-3,1-бензоксазин-4-она для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения RU2244711C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9900416.0A GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-01-08 Inhibitors
GB9900416.0 1999-01-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001121983A RU2001121983A (ru) 2003-11-20
RU2244711C2 true RU2244711C2 (ru) 2005-01-20

Family

ID=10845777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001121983/04A RU2244711C2 (ru) 1999-01-08 2000-01-06 Производные 2-амино-4h-3,1-бензоксазин-4-она для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6656934B2 (ru)
EP (1) EP1144395B1 (ru)
JP (1) JP2002534419A (ru)
KR (1) KR100615914B1 (ru)
CN (1) CN100480245C (ru)
AR (1) AR022203A1 (ru)
AT (1) ATE293610T1 (ru)
AU (1) AU770342B2 (ru)
CA (1) CA2359987C (ru)
DE (1) DE60019556T2 (ru)
DK (1) DK1144395T3 (ru)
ES (1) ES2240051T3 (ru)
GB (1) GB9900416D0 (ru)
HK (1) HK1047284A1 (ru)
HU (1) HUP0104909A3 (ru)
MY (1) MY129247A (ru)
NO (1) NO321058B1 (ru)
NZ (1) NZ512739A (ru)
PL (1) PL350412A1 (ru)
PT (1) PT1144395E (ru)
RU (1) RU2244711C2 (ru)
WO (1) WO2000040569A1 (ru)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9900416D0 (en) * 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
CA2286451A1 (en) 1999-10-14 2001-04-14 Grant A. Mitchell Hormone-sensitive lipase mediated male infertility
GB0001572D0 (en) * 2000-01-24 2000-03-15 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
CZ301813B6 (cs) 2000-06-27 2010-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Zpusob prípravy farmaceutické kompozice
ES2240516T3 (es) 2000-07-28 2005-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo uso de los inhibidores de lipasa.
PL204443B1 (pl) 2000-07-28 2010-01-29 Hoffmann La Roche Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe
US6730319B2 (en) 2001-06-06 2004-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions having depressed melting points
US20030027786A1 (en) 2001-06-06 2003-02-06 Karsten Maeder Lipase inhibiting composition
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
EP1578987A2 (en) 2001-08-03 2005-09-28 Diversa Corporation Epoxide hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US6943001B2 (en) 2001-08-03 2005-09-13 Diversa Corporation Epoxide hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
PL366851A1 (en) 2001-08-22 2005-02-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combined preparations, containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof
PL368994A1 (en) * 2001-08-30 2005-04-04 Alizyme Therapeutics Limited Thieno-(1,3)-oxazin-4-ones with lipase inhibiting activity
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
PT1425014E (pt) 2001-08-31 2007-03-30 Sanofi Aventis Deutschland Derivados diarilcicloalquilo, processo para a sua preparação como activadores de ppar
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
EP1467978A4 (en) * 2001-12-20 2005-11-02 Osi Pharm Inc "COMPOUNDS THAT CONTAIN VACCINATES DRUG LIPASE, THEIR SYNTHESIS AND USE"
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
MXPA05000053A (es) 2002-07-12 2005-04-08 Aventis Pharma Gmbh Benzoilureas heterociclicamente sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7196114B2 (en) 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
CA2530634A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Menachem Rubinstein Methods of treating obesity and related disorders using tellurium and selenium compounds
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
JP2008517976A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ１カンナビノイド受容体拮抗薬及びカリウムチャンネルオープナーから成る、真性糖尿病１型、肥満及び関連症状の治療用の医薬組成物
DE102004059470A1 (de) 2004-12-10 2006-06-14 Lanxess Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureester-Derivaten
US20090082435A1 (en) * 2005-04-28 2009-03-26 The Regents Of The University Of California Methods, Compositions, And Compounds For Modulation Of Monoacylglycerol Lipase, Pain, And Stress-Related Disorders
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP1951688A1 (en) 2005-10-25 2008-08-06 Council of Scientific and Industrial Research A novel compound, useful for pancreatic lipase inhibition and the process for isolation thereof
CN101443314B (zh) 2006-03-13 2014-04-09 杏林制药株式会社 作为gsk-3抑制剂的氨基喹诺酮类
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
NZ574710A (en) 2006-09-07 2012-02-24 Nycomed Gmbh Combination treatment comprising the PDE4 inhibitor Compound A ((2R,4aR, 10bR)6-(2,6-Dimethoxy-pyridin-3-yl)-9-ethoxy-8-methoxy-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-2-ol) for diabetes mellitus
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
CA2690004C (en) 2007-06-04 2018-01-23 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
JP5426552B2 (ja) 2007-09-11 2014-02-26 杏林製薬株式会社 Ｇｓｋ−３阻害剤としてのシアノアミノキノロン及びテトラゾロアミノキノロン
MX2010002662A (es) 2007-09-12 2010-04-09 Activx Biosciences Inc Aminoquinolonas espirociclicas como inhibidores de gsk-3.
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP2010254623A (ja) * 2009-04-24 2010-11-11 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾオキサジノン化合物の結晶
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
WO2011039338A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Sanofi-Aventis Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases
MX336966B (es) * 2011-01-13 2016-02-08 Novartis Ag Novedosos derivados y su uso en el tratamiento de transtornos neurologicos.
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
CN104374836A (zh) * 2014-09-19 2015-02-25 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 西替利司他及有关杂质的hplc测定方法
CN105622539B (zh) * 2016-03-11 2016-11-23 中山万汉医药科技有限公司 一种西替利司他的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450700A (en) * 1966-12-20 1969-06-17 Upjohn Co 2-tertiary amino-4h-3,1-benzoxazin-4-ones
DE2315303A1 (de) * 1973-03-27 1974-10-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von n-substituierten 2-amino-3,1-benzoxazin-4-onen
NZ210669A (en) * 1983-12-27 1988-05-30 Syntex Inc Benzoxazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions
US4657893A (en) * 1984-05-09 1987-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and use as enzyme inhibitors
US4665070A (en) 1985-06-25 1987-05-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and pharmaceutical use
US4745116A (en) 1985-06-25 1988-05-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and pharmaceutical use
US5652237A (en) * 1994-09-09 1997-07-29 Warner-Lambert Company 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes
US5985872A (en) * 1995-05-24 1999-11-16 G.D. Searle & Co. 2-amino-benzoxazinones for the treatment of viral infections
US5776756A (en) * 1995-08-31 1998-07-07 Toyo Hakko Co., Ltd. Fermentation compositions having superoxide dismutating activity and an antihypertensive agent for treatment of constipation each having the superoxide dismutating activity
GB9900416D0 (en) * 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000040569A9 (en) 2002-02-28
AU1884500A (en) 2000-07-24
CA2359987C (en) 2008-03-25
HUP0104909A2 (hu) 2002-04-29
EP1144395B1 (en) 2005-04-20
NZ512739A (en) 2003-10-31
US6656934B2 (en) 2003-12-02
HUP0104909A3 (en) 2004-11-29
EP1144395A1 (en) 2001-10-17
DE60019556T2 (de) 2006-02-23
KR20010108073A (ko) 2001-12-07
AR022203A1 (es) 2002-09-04
AU770342B2 (en) 2004-02-19
CN100480245C (zh) 2009-04-22
MY129247A (en) 2007-03-30
US20030013707A1 (en) 2003-01-16
HK1047284A1 (en) 2003-02-14
WO2000040569A1 (en) 2000-07-13
ATE293610T1 (de) 2005-05-15
US7776853B2 (en) 2010-08-17
NO20013380D0 (no) 2001-07-06
JP2002534419A (ja) 2002-10-15
NO321058B1 (no) 2006-03-06
KR100615914B1 (ko) 2006-08-28
DE60019556D1 (de) 2005-05-25
GB9900416D0 (en) 1999-02-24
NO20013380L (no) 2001-09-07
ES2240051T3 (es) 2005-10-16
US20030191123A1 (en) 2003-10-09
DK1144395T3 (da) 2005-08-15
CN1354747A (zh) 2002-06-19
CA2359987A1 (en) 2000-07-13
PL350412A1 (en) 2002-12-02
WO2000040569A8 (en) 2001-03-15
PT1144395E (pt) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2244711C2 (ru) Производные 2-амино-4h-3,1-бензоксазин-4-она для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения
RU2245331C2 (ru) Производные 2-окси-4н-3,1-бензоксазин-4-она для предотвращения и/или лечения ожирения или сопуствующего нарушения
EP1255742B1 (en) 2-thio-4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives for use as enzyme inhibitors
JP2010159260A (ja) リパーゼ阻害活性をもったチエノ−（１，３）−オキサジン−４−オン類

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20101118

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110107