CN1354747A - 治疗肥胖症的2－氨基－4h－3,1－苯并噁嗪－4－酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

包括式(I)的化合物或其盐、酯、酰胺或前体药物在抑制一种酶中的应用,所述酶的优选作用模式是催化酯官能度的水解,例如,控制和抑制产品和工艺中不需要的酶。所述化合物还适用于医药,例如,用于治疗肥胖症和相关的病况。本发明还涉及式(I)中的新型化合物,涉及制备它们的方法和包含它们的药物组合物。在式(I)中,A是6元芳环或杂芳环;而且R1是支化或非支化的烷基(任选间隔一个或多个氧原子),烯基,炔基,环烷基,环烯基,芳基,芳烷基,还原芳烷基,芳烯基,杂芳基,杂芳烷基,杂芳烯基,还原芳基,还原杂芳基,还原杂芳烷基或任何上述基的取代衍生物。

Description

治疗肥胖症的2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮衍生物
本发明提供了已知化合物和新型化合物，它们在抑制一种酶[它的优选作用模式是催化酯官能度的水解(体内，正如该酶天然发生的那样)]中的应用，它们在药物、特别是用于预防和/或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍中的应用。还提供了预防和/或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的方法和促进/帮助非医疗重量减轻的方法以及所述化合物在生产用于治疗上述指征的药物中的应用。就新型化合物来说，本发明还提供了它们的制备方法，包含它们的组合物和制备这样的组合物的方法。
在过去的20年中，发达世界国家中的人口肥胖症呈日益增长的倾向。肥胖症发病率的增加部分是由于各种零售食物和西化食物形式的食品容易获得，这样的食物具有高饱和脂肪含量和低纤维含量，所以，这类食品能量密度大。发达世界人口生活方式也随着社会机械化程度的增大和手工劳动密集型工业的稳定减少而变成更为静坐式的。现在，在从卡路里浓密的食品摄取的能量和静坐的生活方式所需能量消耗的减少之间存在能量不平衡。某些摄取的过多能量就作为脂肪储存在脂肪组织中，它的积累在一段时间之后导致肥胖症，而且可能对其它疾病和障碍构成重大的影响因素。
现在，医疗界认为肥胖症是一种代谢疾病。在美国，估计有25％的成年人被临床认为肥胖(身体质量指数＞30)。肥胖可成为使人虚弱的病况，它降低生活质量并增大相关疾病(例如糖尿病、心血管病和高血压)的危害。估计肥胖症的直接结果是$450亿美国保健费用或8％每年总的保健花费。已证明，单独采用长期重量控制的传统方法(例如饮食和锻炼)来控制肥胖症的扩散是无效的。人们现在比已往更感兴趣于开发安全、有效的治疗肥胖症的药物。
治疗肥胖症的药理方法把焦点集中在开发增大能量消耗的药物或者减少能量摄取的药物。一种减少能量摄取的方法是减小身体消化和吸收食品(尤其是脂肪)的能力。涉及脂肪的消化的关键酶是水解酶。最重要的脂肪降解酶是脂肪酶，主要(但不是唯一的)是胰脂肪酶，它是从胰腺被分泌入肠腔。一制抑脂菌素这种脂肪酶抑制剂构成了抗肥胖药物奥利司他的基础。奥利司他是发布的欧洲专利申请No.EP129748的主题，它涉及下式的化合物：
Figure A0080362100131
其中，A是-(CH2)5-或：
Figure A0080362100132
及其在抑制胰脂肪酶和治疗高脂血症和肥胖症中的应用。奥利司他的主要活性部分是β-内酯基，它与胰脂肪酶活性位点中的丝氨酸152的侧链羟基反应而形成酯。即使奥利司他提供治疗肥胖症的有效方法，但仍需要提供用于控制和治疗肥胖症、同肥胖相关的障碍和非医疗重量减轻的备选药物和方法。本文提供了涉及脂肪降解的酶的抑制剂，并且证实在预防和/或治疗肥胖症、与肥胖相关的疾病和/或美容的重量减轻(cosmetic weight loss)方面有效。
美国专利No.4,657,893(Syntex)描述了下式的一大类2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮：
Figure A0080362100141
其中，R1是氢或低级烷基，R2和R3各自独立是氢、卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级硫代烷基、-NO2、-N(R1)2、-NR1COR1、-NHCON(R1)2或NHCOOR1；并且X尤其是-NHR，其中，R是低级烷基、低级烯基、低级炔基、任选取代的低级环烷基或任选取代的苯基低级烷基。据说，所述化合物适用作丝氨酸蛋白酶抑制剂以及用于治疗已知涉及丝氨酸蛋白酶的生理病况和疾病，或者作为避孕药。所述说明书描述了涉及酶途径的各种病况和疾病，包括炎症、关节炎、肿瘤细胞转移、肺气肿、粘膜皮肤淋巴结综合征、成人呼吸窘迫综合征和胰腺炎。还启示所述化合物可能具有抗寄生物、抗凝血和/或抗病毒活性。类似的化合物还由Krantz等描述于医用化学杂志(J.Med.Chem.)1990，33：464～479中。
Hays等也在医用化学杂志1998，41：1060～1067中描述了作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。该文尤其描述了2-(取代苯基)氨基苯并噁嗪酮，其中，苯基取代基包括卤原子、甲基、SMe和OCF3，以及某些2-(杂环状)氨基苯并噁嗪酮。这些化合物中的某些还被描述于美国专利No.5,652,237(Warner Lambert)中。
德国OLS 2315303(Bayer AG)描述了下式化合物的制备
Figure A0080362100142
其中，R是烷基或芳基，它可被硝基、卤原子、烷基、烷氧基或芳基取代，而且R′和″各自独立地是氢、卤原子、硝基、任选取代的烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或芳氧基。列举的R仅有的意义是硝基苯基以及一氯苯基和二氯苯基。据说，这些化合物适用作药物的中间体和植物保护剂。
我们现在发现了，一类特别的苯并噁嗪酮化合物具有作为脂肪酶抑制剂的活性。
因此，本发明一方面提供了一类包括式(I)的化合物：或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在制备用于治疗需要抑制一种酶(它的优选作用模式是催化酯官能度的水解)的病况的药物中的应用；其中，在式(I)中：
A是6元芳环或杂芳环；
R1是支化或非支化的烷基(任选间隔一个或多个氧原子)，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，还原芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或其取代衍生物，其中，取代基是独立选自下列基的一个或多个：卤原子，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，芳烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R4，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)NR4R5，-C(O)N(OR5)R6，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂质或类固醇(天然的或合成的)，但须R1和/或R2中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与环外氮原子隔离；而且
R2是氢或是关于R1定义的基；
而且其中：
R4是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7；
R5是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基；
R6和R7独立地选自：氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，优选2～10，其中，m是1～3，而且R5最优选是C2-C10烷基；以及
X1和X2独立是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基。
在式(I)的化合物中，任何烷基、烯基和炔基和部分可能是直链(非支化的)或支链。直链烷基、烯基和炔基或部分可能含1～30个碳原子，例如1～25个碳原子，优选1～20个碳原子。支链烷基、烯基和炔基或部分可能含1～50个碳原子、优选1～30个碳原子。
关于R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2的优选意义同下文关于式(II)和(IIa)的定义。尤其是，R4、R5和R6的优选意义同下文关于R13的定义，而R7优选意义则同下文关于R14的定义。
在上下文中，“还原杂芳基”等含义中的“还原”表示完全或部分饱和的。
芳基包括例如至多12个碳原子的任选取代的不饱和单环或双环(例如苯基和萘基)，以及部分饱和的双环(例如四氢萘基)。芳基上可存在的取代基实例包括卤原子，氨基，硝基，烷基，卤烷基，烷氧基，苯氧基和(被卤原子、烷基或烷氧基中的一个或多个取代的)苯氧基中的一个或多个。
杂芳基或部分可以是例如任选取代的5元或6元杂环芳环，它可能含1～4个选自O、N和S的杂原子。杂环可任选与苯基环稠合。杂芳基的实例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁嗪基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、喹噁啉基、喹啉基、喹唑啉基、肉啉基、苯并噻唑基、吡啶并吡咯基。合适的取代基包括卤原子，氧，氨基，硝基，烷基，卤烷基，烷氧基，苯氧基和(被卤原子、卤烷基、烷基或烷氧基中的一个或多个)取代的苯氧基中的一个或多个。
还原杂芳基或部分可以是例如上述杂芳基的完全或部分饱和的衍生物。所以，还原杂芳基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和哌啶基。
本发明第一方面的化合物是脂肪降解中涉及的酶的有用抑制剂。所以优选地，本发明第一方面提供了如上文定义的式(I)化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在制备用于控制或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍或促进非医疗重量减轻的药物中的应用。
优选地，按本发明第一方面的应用的化合物是式(II)的化合物：
Figure A0080362100171
或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，
其中：
R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2都如前述关于式I的定义；
R2是氢或是上述关于R1定义的基；以及
R8、R9、R10、R11各自独立是氢、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基，
或者如前述定义的基R1；
或者基R12Q，其中，Q是O、CO、CONH、NHCO、S、SO、SO2或SO2NH2，而且R12是氢或如前述定义的基R1；
或者基R1R2N，其中，R1和R2同前述定义，但须R1和/或R2中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与芳杂原子取代基隔离。
在式(II)的化合物中：
R1优选表示被选自下列的基取代的苯基：OR13，-COR13，CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；其中，R13和R14各自独立表示氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，还原杂芳基或还原杂芳基C1-10烷基。
更优选的是，R1表示被OR13或COR13取代的苯基，其中，R13优选是芳基，最优选是苯基；被-CO2R13取代的苯基，其中，R13表示C1-10烷基、优选C1-6烷基；或者被C6-10烷基取代的苯基。
R2优选表示氢或C1-10烷基；
R8、R9、R10和R11优选各自独立表示氢，卤原子，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10环烷基，C1-10环烷氧基，C(O)R15，C(O)NR15R16，S(O)R15或卤代C1-10烷基；
其中，R15和R16各自独立表示氢或C1-10烷基；
R8是氢或卤原子(例如氟)；最优选是氢；
R9优选是氢或具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基；具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基)；卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)；或者卤原子(例如氯或氟)；
R10优选是氢，具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基(例如乙基、丁基或辛基)；具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基)；卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)；或者卤原子(例如氯或氟)；
R11优选是氢，卤原子(例如氟)；或者具有1～10个碳原子的支化或非支化烷基。
优选地，在式(II)的化合物中，R8、R9、R10和R11中的至少一个表示非氢取代基。所以，例如，R8可表示氢原子，而R9、R10和R11如上述定义。在一个优选的实施方案中，R8和R11各自表示氢原子，R9和R10中的一个或两个表示上述定义的取代基。
优选地，按本发明第一方面的应用的化合物包括式(II)的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物；其中：
R1是芳基，例如任选取代的苯基或2-萘基，或者芳基烷基，其中，烷基部分具有至多25个(例如至多20个)碳原子，或者芳基芳基；其中，芳基烷基或芳基芳基可通过间隔基隔离，所述间隔基可以是酯、酰胺、O、CH2或酮，而且其中，任何芳基优选是苯基，任选被烷基、卤烷基或卤原子取代；
R2是氢或是上述关于R1定义的基；
R8是氢或氟；
R9是具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基；具有3～10个碳原子的环烷基(例如环丙基)；卤烷基(例如三氟甲基)；或者卤原子(例如氯或氟)；
R10是具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基(例如乙基、丁基或辛基)，具有3～10个碳原子的环烷基(例如环丙基)，卤烷基(例如三氟甲基)，或者卤原子(例如氯或氟)；
R11是氢，具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基，或者卤原子(例如氟)。
最优选的是，R1是未取代苯基或是被选自下列的基取代的苯基：C1-8烷基(例如丁基、戊基、己基或庚基)；卤代C1-8烷基(例如CF3)；OR6，其中，R6是苯基；或者COR4，其中，R4是苯基或C1-8烷基。
本发明第二方面提供了式(IIa)的新型化合物：
Figure A0080362100191
或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物；其中：R1a表示：
(i)C10-30支化或非支化烷基，C2-30烯基，C2-30炔基，环烯基，芳基C10-30烷基，芳基C10-30烯基，杂芳基，杂芳基C1-30烷基，杂芳基C2-20烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳基C1-30烷基或其取代衍生物，其中，取代基是独立选自下列基的一个或多个：卤原子，C1-10烷基，卤代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳基C1-10烷基，芳基C1-10烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13，-SR13，-C(O)NR13R14和-NR14C(O)R13，但须R1中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与环外氮原子隔离；或者
(ii)芳基，被一个或多个独立选自下组的基取代：卤代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳基C1-10烷基，芳基C1-10烷氧基，氰基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13(条件是，该情况下R13不表示芳基或烷基)，-SR13，-C(O)NR13R14和-NR14C(O)R13
其中：
R13和R14各自独立表示氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6环
烷基，C3-6环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷
基，还原杂芳基或还原杂芳基C1-10烷基；
R2a是氢或是上述关于R1定义的基；以及
R8a、R9a、R10a和R11a如上文关于式(II)的定义；
条件是：
当R1表示杂芳基时，它不是噻二唑基、三唑基或噻唑基，并且，
当R1表示还原杂芳基时，它不是噻唑烷基。
在式(IIa)的化合物中：
R1a优选表示被选自下组的基取代的苯基：OR13(条件是，该情况下R13不表示烷基或芳基)，-COR13，CO2R13，SOR13，S02R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，卤代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基。
更优选地，R1a表示被COR13取代的苯基，其中，R13优选是芳基，最优选是苯基；或者被-CO2R13取代的苯基，其中，R13表示C1-10烷基，优选是C1-6烷基。
R2a优选表示氢或C1-10烷基；
R8a、R9a、R10a和R11a优选各自独立表示氢，卤原子，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10环烷基，C1-10环烷氧基，C(O)R15，C(O)NR15R16，S(O)R4a或卤代C1-10烷基；
其中，R15和R16各自独立表示氢或C1-10烷基。
R8a是氢或卤原子(例如氟)，最优选是氢；
R9a优选是氢或者具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基，具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基)，卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)或者卤原子(优选是氯或氟)；
R10a更优选是氢，具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基(例如乙基，丁基或辛基)；具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基)，卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)或者卤原子(例如氯或氟)；
R11a优选是氢，卤原子(例如氟)；或者是具有1～10个碳原子的支化或非支化烷基。
优选地，在式(IIa)的化合物中，R8a、R9a、R10a和R11a中的至少一个表示非氢取代基。所以，例如，R8a可表示氢原子，而R9a、R10a和R11a如上述定义。在一个优选的实施方案中，R8a和R11a各自表示氢原子，而R9a和R10a中的一个或两个表示如上文定义的取代基。
在又一个实施方案中，本发明提供了式(IIb)的化合物：
Figure A0080362100221
其中，
R8～R11如前文定义，而且
R20表示C1-20烷基，C1-20烷氧基，或者任选取代的苯氧基。
苯氧基的优选取代基包括下列基中的一个或多个：卤原子，CF3，低级烷基和低级烷氧基。
当R20表示烷基或烷氧基时，它优选含6～12个碳原子。
在该实施方案中，R20最优选是苯氧基。
R8～R11的优选意义如前文定义。
式(IIb)的化合物代表新的选择，该选择基于它们作为脂肪酶抑制剂的有益活性。
上式的药物上可接受的盐的实例包括：得自有机酸(例如甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸)的那些，得自无机酸(例如盐酸和硫酸等)的那些，分别给出甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐和硫酸盐等，或者得自碱(例如有机碱和无机碱)的那些。用于形成本发明化合物的盐的合适的无机碱实例包括氨、锂、钠、钙、钾、铝、镁、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。还可用合适的有机碱形成盐。适合形成本发明化合物的药物上可接受的碱加合盐的这类碱包括有机碱(它们是无毒的并且强到足以形成盐)。这样的有机碱是本领域熟知的，可包括：氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)，一羟基、二羟基或三羟基烷基胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)，胆碱，一烷基、二烷基和三烷基胺(例如甲胺、二甲胺和三甲胺)，胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苄基苯乙胺；三(羟甲基)氨基甲烷等。
盐可应用本领域熟知的方法按常规方式制备。所述碱性化合物的酸加合盐可这样制备：将本发明第一方面或第二方面的游离碱化合物溶于含所需酸的水溶液或水性醇溶液或其它合适的溶剂。如果式(I)的化合物含酸性官能团，可通过将所述化合物与合适的碱反应而制备所述化合物的碱盐。酸盐或碱盐可直接分离或者可通过浓缩溶液(例如通过蒸馏)获得。本发明的化合物还可以溶剂化形式或水合形式存在。
本发明还涉及前述化合物的前体药物。前体药物通常被描述为活性组分或药物的不活泼的或受保护的衍生物，它在体内被转化为活性组分或药物。
本发明第一方面和/或第二方面的代表性化合物包括：
表1
Figure A0080362100251
Figure A0080362100271
Figure A0080362100301
Figure A0080362100331
Figure A0080362100341
认为上表1中的化合物2、3、5、6、8、11～15和17～70都是新型化合物，因此代表本发明优选的实施方案。
列于表1中的式(II)的优选化合物包括化合物1、3、5、9、17、19、20、23和26。
列于表1中的式(IIa)的优选化合物包括化合物11、12、14、25、29和30。
列于表1中的式(IIb)的优选化合物包括化合物2、6、7、8、10、15、21、24。
特别优选的式(IIa)和(IIb)的化合物是：2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮2-(4-丁氧基羰基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮2-(4-己基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮7-甲基-2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮2-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基苯基氨基)-7-三氟甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。
上文列举的本发明优选的化合物扩充到它的互变异构体，以及(但不限于)其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物或者是连接一个或多个脂质基(天然的或合成的)的衍生物。
本发明第三方面提供了制备本发明第一方面和/或第二方面的任何一种或多种新型化合物或衍生物的方法。例如，本发明提供了制备式(II)的新型化合物、尤其是式(IIa)的化合物的方法，该方法包括：方法(A)环化式(III)的化合物：
Figure A0080362100351
其中，R1和R8～R11如前文的定义，R18是氢或C1-6烷基。或者方法(B)将式(IV)的化合物：
Figure A0080362100361
与式(V)的胺反应
R1R2NH                 (V)或者：方法(C)通过例如下列方法将式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物转化为式(IIa)或(IIb)的不同化合物，
(i)将式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物(其中，R1、R8、R9、R10和R11中的任一个包含烯基或炔基或部分)还原成相应的烷基或烯基或部分；或者
(ii)将式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物(其中，R8、R9、R10和R11中的一个或多个表示卤原子)烷基化。
方法(A)可通过将式(III)的化合物与脱水剂在有机溶剂中反应而进行。合适的脱水剂包括硫酸，以及当R18是氢时，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或聚合物负载的EDC。该反应可在10～50℃(优选为室温，例如20～30℃)范围内的温度下进行。当应用聚合物负载的EDC时，可在反应结束时通过过滤除去它，再通过标准方法从溶液中分离产品，例如除去溶剂和通过急骤柱色谱法纯化。也可应用浓硫酸进行环化。
方法(A)的环化还可通过与过量的氯甲酸酯反应或者通过添加另一种环化试剂(它促进环闭合)而进行。合适的环化试剂包括例如：氯甲酸甲酯、碳酰二咪唑、乙酸酐、光气、草酰氯、亚硫酰氯或肽偶联剂[例如二环己基碳二亚胺(DCC)]。环化试剂优选是光气、三光气或亚硫酰氯。如果应用氯甲酸酯，它优选是低分子量氯甲酸酯，这基于成本和容易除去生成的醇。
式(III)的化合物本身可通过各种方法制备。例如，可将下式的化合物：与式(VII)的异氰酸酯反应：
O＝C＝N-R1             (VII)该反应优选在惰性有机溶剂中、通常在室温下进行，所述惰性有机溶剂例如：醚，例如四氢呋喃；脂肪烃，例如戊烷或己烷；卤代烃，例如二氯甲烷；或者芳烃，例如苯或甲苯。中间体脲可在“单釜”反应中不用分离而直接环化。如果需要的话，也可在环化前分离脲。同样，可在随后的反应步骤中环化任何未反应的脲中间体。应懂得，上述反应导致化合物(III)(其中，R2是氢)。
式(III)的化合物还可通过将式(VIII)的异氰酸酯：(其中，R8、R9、R10、R11和R18如上文的定义)与式(V)R1R2NH的胺反应而制备。
式(III)的化合物还可从式(IX)的化合物：
Figure A0080362100381
通过与胺R1R2NH反应而制备。
化合物(IX)本身可通过化合物(VI)与胺(V)在三氯甲基氯甲酸酯存在下在溶剂(例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中反应制备。
方法(B)可这样实施，即，通过式(IV)的化合物与胺R1R2NH在碱(例如氢氧化钠)存在下反应，接着环化，例如按方法(A)中描述那样环化。
式(IV)的化合物可应用例如光气或合成等效剂通过式(VI)的化合物(其中，R18是氢)的环化而获得。
在方法(C)中，烯基或炔基的还原可这样进行：例如通过催化氢化，应用10％披钯炭在醇溶剂(例如乙醇)中、在1大气压的氢气中进行。
方法(C)(ii)的烷基化可应用Stille或其它钯催化的交叉偶联方法来进行，应用例如四烷基锡(例如四甲基锡)和PhCH2Pd(PPh3)2Cl在HMPA中在升高的温度(例如50～100℃)下反应。其它卤化物或拟卤化物[例如三氟甲磺酸酯(triflates)]可用作原料。
制备2-氨基-1，3-苯并噁嗪-4-酮衍生物的其它方法被描述于医用化学杂志1990，33(2)：464～479和医用化学杂志1998，41：1060～1067以及美国专利No.4,657,893中。
本发明第四方面是本发明第一方面和/或第二方面的化合物[即，式(I)、(II)和(IIa)的化合物]，用在医药中。本发明第一和第二方面的优选特征也适用于第四方面。下文陈述本发明第四方面的进一步细节。
本发明第五方面涉及本发明第一方面和/或第二方面的化合物，用在抑制一种酶(它的优选作用模式是催化酯官能度的水解)中。这包括体内和体外的应用和其它应用(例如工业应用)。这样的酶通过添加水催化含酯官能度的底物分解，导致化学键的分裂。这样的酶与体内关键过程有关。本发明的酶包括脂肪酶(水解脂肪酸酯)、酯酶(水解酯)和磷酸酶(水解磷酸酯)。
该酶优选是脂肪酶。脂肪酶包括：胰脂肪酶，胃脂肪酶，脂蛋白脂肪酶，舌脂肪酶，脂肪组织脂肪酶，激素敏感解脂酶，磷脂酶A1、A2、B、C、D等，肝脂肪酶，以及哺乳动物体内的其它三酰、二酰和单酰甘油脂肪酶。很多类似的这类脂肪酶也是植物、真菌和微生物中已知的。
还包括酯酶和磷酸酶。酯酶包括：猪肝酯酶，胆固醇酯酶，视黄基酯酶，1-烷基-2-甘油磷酸胆碱酯酶，羧酸酯水解酶和胆固醇酯酶。磷酸酶包括：丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP1、PP2和PP3，磷蛋白磷酸酶，肌球蛋白轻链磷酸酶，蛋白质磷酸酶2C，以及蛋白质酪氨酸磷酸酶。
用于医药的本发明的化合物主要用于预防和/或治疗这样的医疗病况：例如肥胖症，高脂血症(hyperlipaemia)，高脂血症(hyperlipidaemia)以及相关的疾病，例如高血糖症(II型糖尿病)、高血压、心血管疾病、中风、胃肠疾病和胃肠病况。本发明第一方面和/或第二方面的化合物适用于这些和其它病况是由于它们抑制一种酶的能力，所述酶的优选作用模式是催化酯官能度的水解。本发明还涉及非医疗重量减轻(例如美容重量减轻)并且包括总体改善身体外观。在本文中，预防和/或治疗任何障碍表示减轻任何损伤或任何医疗障碍至任意程度的效果，还包括预防和治疗的本义。术语“治疗”表示障碍、疾病、综合征、病况、病痛或其两种或多种的组合的任何好转。
显然，本发明的重要应用涉及人体(上述所有种类的)重量减轻。然而，本发明适用于任何动物的医疗和非医疗重量减轻，所述动物的脂肪和脂肪衍生物的代谢涉及这样一种酶，即，它的优选作用模式是催化酯官能度的水解。所以，本发明适用于兽医，尤其适用于下述动物的医疗和非医疗重量减轻：陪伴动物(例如宠物猫和狗)以及提供肉给人消费的动物。至于后一种情况，应用本发明是为了减少脂肪含量以便提供更瘦的肉产品。
还认为，所述化合物可适用于减少体内脂肪中储存的毒素(例如二氧芑和PCBs)的含量。不希望受理论的束缚，认为通过体内的未消化脂肪量的增大增强毒素从体内储存的脂肪扩散入血液中的脂肪，于是扩散入肠内。
本发明第五方面具有重要的用途。它包括试验方法和诊断方法以及控制和抑制任何工艺或任何产品中不需要的酶(优选是脂肪酶)。所述工艺或产品(它们优选涉及脂肪酶)包括：农产品(例如油籽)的加工，从生物工程(例如涉及微生物的溶菌作用)回收和分离酶，原油(特别是油和塑料)的生产和提取，甘油三酯或其它脂肪的工业生产，包括表面活性剂、皂或洗涤剂的保健品(例如沐浴油、霜等)的生产，脂质体的生产和加工(例如，保健品、诊断学、基因治疗)，工业废水的处理(例如造纸废水处理)以及预防含有脂肪的食料的降解(例如巧克力加工)。所以，本发明还涉及这些产品和工艺，例如，包含本发明第一方面的化合物的食料、特别是具有高脂肪含量的食料(例如蛋糕、饼干、焙烤食品等)和巧克力产品。本发明第五方面优选的特征(包括优选的酶)如关于本发明上述方面所讨论的那样。
本发明第六方面提供了一种组合物，它包含与药物上可接受的载体或稀释剂组合的本发明第一和第二方面的新型化合物。合适的载体和/或稀释剂是本领域熟知的，包括药物级的淀粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸镁、明胶、油、醇、洗涤剂、乳化剂或水(优选是无菌的)。所述组合物可以是组合物的混合制剂或者可以是供同时、单独或相继使用(包括施药)的组合制剂。
用于前述指征的本发明的化合物可通过任何常规方法施用，例如经口(包括通过吸入)，肠胃外，经粘膜(例如经颊、舌下、经鼻)，经直肠或经皮施药，相应地采用所述组合物。
就经口施药来说，可将所述化合物作为液体或固体配制，例如作为溶液、糖浆、悬浮液或乳液、片剂、胶囊和锭剂配制。
液体制剂通常由化合物或生理上可接受的盐于合适的水性或非水液态载体(例如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油)中的悬浮液或溶液构成。这种制剂还可包含悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
呈片剂形式的组合物可应用任何常规用于制备固体制剂的合适的药物载体来制备。这样的载体实例包括：硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纤维素。
呈胶囊形式的组合物可应用常规包胶方法制备。例如，可应用标准载体制备含活性组分的粉末、颗粒或丸，然后填充入硬明胶胶囊；也可应用任何合适的药物载体(例如含水的树胶、纤维素、硅酸盐或油)制备分散液或悬浮液，然后将分散液或悬浮液填充入软明胶胶囊。
口服组合物可被设计成当它通过消化道时保护活性组分以防降解，例如通过片剂或胶囊上的制剂外层包衣来保护。
典型的肠胃外组合物由化合物或生理上可接受的盐于无菌水性或非水载体或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或麻油)中的溶液或悬浮液构成。也可冻干该溶液，然后就在施药前用合适的溶剂复配。
经鼻或口服组合物可就便配成气溶胶、滴剂、凝胶和粉末。气溶胶制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性溶剂或非水溶剂中的溶液或细分散液，通常呈密封容器内的单剂量或多剂量无菌形式，它可呈药液筒或再装品形式而与雾化装置一起使用。密封容器也可以是单元配药器，例如单剂量经鼻吸入器或装有计量阀的气溶胶分配器，这样的容器旨在一旦容器内含物耗尽时就废弃。如果剂型包括气溶胶分配器，它将包含药物上可接受的喷射剂。气溶胶剂型还可呈泵-雾化器的形式。
适合经颊或舌下施药的组合物包括片剂、糖锭和软锭剂，其中，将活性组分与载体(例如糖和阿卡胶，黄蓍胶，或者明胶和甘油)配制。
经直肠或阴道施药的组合物就便呈栓剂(含常规栓剂基料，例如可可脂)、阴道栓、阴道片、泡沫体或灌肠剂的形式。
适合经皮施药的组合物包括软膏、凝胶、贴片和注射剂(包括粉末注射剂)。
组合物就便呈单元剂型(例如片剂、胶囊或安瓿)。
本发明第六方面的组合物适用于预防和/或治疗肥胖症、与肥胖相关的障碍、其它医疗的重量减轻和非医疗相关性重量减轻。本发明这方面优选的特征如前面关于本发明第一到第五方面所述那样。
本发明第七方面提供了生产本发明第六方面的组合物的方法。该生产可通过本领域熟知的标准技术进行，它包括：将本发明第一或第二方面的化合物与药物上可接受的载体或稀释剂组合。所述组合物可呈任意形式，包括片剂、液体、胶囊和粉末，或者呈食品形式(例如功能食品)。后一种情况下的食品自身可作为药物上可接受的载体。
本发明第八方面提供了预防和/或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的方法，该方法包括：施用本发明第一或第二方面的化合物，优选与药物上可接受的载体或稀释剂组合(按本发明第六方面)。与肥胖相关的障碍包括：高脂血症、高脂血症、高血糖症、高血压、心血管疾病、中风、胃肠疾病和胃肠病况。优选以足以预防和/或治疗病况、障碍或疾病的症状的量将所述化合物或组合物施给需要它的患者。就本发明的所有方面(特别是医疗方面)来说，施用所述化合物或组合物具有给药方案，它将最终由护理医师确定并且将考虑这样的因素：例如，应用的化合物，动物类别、年龄、体重，症状的严重性，施药方法，不良反应和/或其它禁忌症。具体规定的剂量范围可通过标准设计的临床试验、密切监视患者进展和恢复来确定。这样的试验可应用逐步升级的剂量设计，用动物最大耐受剂量的低百分数作为人的起始剂量。
通常将以下列日给药方案(对成人患者)施用本发明的生理上可接受的化合物，例如，经口剂量为1mg～2000mg，优选30mg～1000mg(例如10～250mg)或者静脉内、皮下或肌内剂量为0.1mg～100mg，优选0.1mg～50mg(例如1～25mg)以游离碱计算的式(I)化合物或其生理上可接受的盐，每天施用化合物1～4次。适当地将施用化合物达一段连续的疗程，例如一周或更久。
本发明第九方面提供了一种维持给定重量或美容重量减轻的美容方法，该方法包括：施用本发明第一方面的化合物，优选与药物上可接受的载体或稀释剂组合(按本发明第五方面)。所述“药物”优选以足以维持给定重量或美容重量减轻的量被施给需要它的患者。
本发明第八和第九方面涉及治疗方法，该方法适合人和其它动物、特别是陪伴动物以及其它提供肉给人消费的动物，例如牛、猪和羊(不论年龄大小)。
现在将参照如下非限制性实施例描述本发明。
生物试验方法和结果
试验化合物
下列试验中应用的苯并噁嗪酮化合物由前文表1中给定的参考号数鉴别。
应用奎宁二亚胺染料比色分析法测定脂肪酶活性
按下列可得自Sigma Ltd(Lipase-PSTM，分类号805-A)的分析法测定选定的化合物对胰脂肪酶的抑制活性：
Figure A0080362100431
Figure A0080362100434
通过胰脂肪酶和单酸甘油酯脂肪酶的作用释放的甘油被氧化而释放H2O2。然后，过氧化物酶反应步骤产生奎宁染料，它呈粉红色，吸收波长为550nm的光。
抑制剂
将各种试验化合物以10mM溶于DMSO(二甲亚砜)。应用DMSO而避免化合物的水不溶性的任何问题。
就各种化合物来说，应用一系列抑制剂浓度通过从log-剂量响应曲线测定抑制活性来计算IC50(脂肪酶活性被抑制到最大值的一半时的浓度)。
结果
按奎宁二亚胺染料比色分析法(它提供测定脂肪酶抑制活性的迅速方法)分析了一系列化合物。没有一种试验的化合物干扰比色反应，即，它们未给出假阳性结果。
观测了试验的苯并噁嗪酮化合物的抑制活性范围，表明这些化合物是人胰脂肪酶的抑制剂。下列化合物的IC50≤1μM：1～3，5～12，14，15，17，19～21，23～26，28～30。
应用NaOH滴定法测定脂肪酶活性
按Pasquier等，1986，Vol.7，营养生物化学(NutritionalBiochemistry)，293～302描述的分析法测定了选定的化合物对胰脂肪酶的抑制活性。
应用一系列抑制剂浓度绘制了Log剂量/响应曲线。
结果
用NaOH滴定分析法测试了选定的苯并噁嗪酮化合物。在该分析中，记录了含脂微胶粒的系统中猪胰脂肪酶的活性。所以，这些条件与胃肠道中遇到的那些相似。
观测了试验的苯并噁嗪酮化合物在该分析中的抑制活性范围，表明这些化合物是猪胰脂肪酶的抑制剂。下列化合物的IC50≤2μM：1～3，5，8，11，12，14～20，24，26，28，29，30。
所以，结果阐明了试验的苯并噁嗪酮是脂肪消化的抑制剂，所以这些化合物特别适合治疗肥胖症。
小鼠模型分析
按Isler等，英国营养学杂志(British Journal of Nutrition)，1995，73：851～862描述的那样在小鼠模型中分析了化合物24，发现它是有效的脂肪酶抑制剂。
中间体的合成
4-取代邻氨基苯甲酸的合成
实施例：4-辛基邻氨基苯甲酸(4-辛基-2-氨基苯甲酸)
基于L.A.Paquette等，美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)99，3734(1981)描述的方法
Figure A0080362100451
在冰浴中冷却1-溴-4-辛基苯(9.9g，36mmol)于硫酸(20ml)中的溶液。往该溶液中添加硝酸(1.44ml，36mmol)。撤去冰浴，在室温下搅拌混合物达20分钟。添加另一份硝酸(0.07ml，1.75mmol)。继续搅拌又20min。将混合物倾入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸钾水溶液、水和盐水洗涤有机萃取液，然后干燥(MgSO4)并浓缩。通过急骤层析(1％EtOAc/己烷)纯化粗产品而除去不需要的(主要)区域异构体(regioisomer)，给出黄色油状所需的物质(1.7g，5.4mmol)。
将底物(1.7g，5.4mmol)、氰化铜(I)(0.533g，5.9mmol)和吡啶(20ml)在150℃下回流2天。真空浓缩，通过急骤层析(10％～20％EtOAc/己烷)纯化，给出棕色油状所需的物质(739mg，2.8mmol)。
Figure A0080362100461
在150℃下将处于水(2ml)、AcOH(1ml)和硫酸(1ml)的混合物中的底物(694mg，2.7mmol)加热2天。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤有机相(×2)，干燥(Na2SO4)并浓缩而给出所需的物质(744mg，2.7mmol)。
Figure A0080362100462
将原料(744mg，2.7mmol)溶于乙醇(10ml)，添加10％披钯炭(40mg)于乙醇(4ml)中的浆料。先后用氮和氢(1atm)吹洗烧瓶，然后保持搅拌一夜。添加另外的催化剂(5mg和25mg)，又过了24小时后反应完毕。使反应混合物滤过C盐，用甲醇和乙酸乙酯充分漂洗。浓缩而给出邻氨基苯甲酸(597mg，2.4mmol)，它具有足够的纯度，无需进一步纯化即可应用；δH(400MHz，CDCl3)
              0.79-0.81(3H，m，Me)，1.12-136(10H，m，5×CH2)，1.52(2H，br.s，ArCH2CH2)，2.45(2H，br.s，ArCH2)，6.42(2H，br.s，2×ArH)，7.74(1H，br.s，ArH)；m/z(ES+)250(MH+).
取代苯基异氰酸酯的合成实施例：4-辛基苯基异氰酸酯的制备
Figure A0080362100471
将4-辛基苯胺(0.3ml，1.3mmol)和二异丙胺(0.205ml，5.2mmol)于THF(5ml)中的溶液冷却到-10℃。添加20％光气于甲苯中的溶液(1.3ml，2.6mmol)。然后将反应混合物暖至室温并保持在此温度达3h。在氮气流中除去过剩的光气(用NaOH(aq)擦洗出口)而给出粗异氰酸酯的溶液，在下一步中直接应用它。
通过相似的方法从相应的苯胺制备4-苯甲酰苯基异氰酸酯。
取代4-苯氧基苯基异氰酸酯可通过已知方法从相应的胺制备。
本发明的化合物的合成
实施例1
2-(4-丁氧基羰基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成
                    (参考号数14)
Figure A0080362100472
用4-正丁氧基羰基苯基异氰酸酯(1.0g，4.57mmol)处理2-氨基-5-甲基苯甲酸(690mg，4.57mmol)于THF(2ml)中的溶液。将混合物保持在室温达24h，其间使溶剂蒸发而留下浅棕色固体(1.7g，quant.)；δH(400MHz，DMSO-d6)0.93(3H，t，J7，CH2CH3)，1.41(2H，tq，J，J’7，CH2CH3)，1.67(2H，tt，J，J’7，CH2CH2CH3)，2.28(3H，s，CH3)，4.23(2H，t，J7，OCH2)，7.37(1H，d，J8，Ph)，7.77(1H，s，Ph)，7.85-7.92(4H，m，Ph)，8.24(1H，d，J8，Ph).
往脲(185mg，0.5mmol)于DMF(10ml)的溶液中添加聚合物负载的EDC(PS-EDC)(0.8mmol g-1，1.0g)。在室温下搅拌形成的混合物达18h，然后滤出树脂，用DMF(2×5ml)洗涤。合并滤液和洗涤液，减压蒸发而给出所需的化合物(米色固体)(150mg，85％)；δH(400MHz，DMSO-d6)0.94                  (3H，t，J7，CH2CH3)，1.42(2H，tq，J，J’7，CH2CH3)，1.69(2H，tt，J，J’7，CH2CH2CH3)，2.39(3H，s，CH3)，4.25(2H，t，J7，OCH2)，7.36(1H， d，J8，Ph)，7.63(1H，d，J8，Ph)，7.80(1H，s，Ph)，)，7.90-7.95(4H，m，Ph)；m/z(ES-)351(M-H+).
实施例26-甲基-2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成
                  (参考号数15)
用4-苯氧基苯基异氰酸酯(241mg，1.10mmol)处理2-氨基-5-甲基苯甲酸(172mg，1.10mmol)于THF(1ml)中的溶液。将混合物保持在室温达24h，其间使溶剂蒸发而留下浅棕色固体。将该固体溶于DMF(5ml)后加到PS-EDC(0.8mmol g-1，2.8g)于DMF(20ml)的悬浮液中。在室温下搅拌形成的混合物达18h，然后滤出树脂，用DMF(2×5ml)洗涤。合并滤液和洗涤液，减压蒸发。在硅胶上用急骤柱层析法(20％乙酸乙酯于己烷中的溶液作为洗脱剂)处理而给出所需的化合物(米色固体)(153mg，40％)；
                 δH(400MHz，DMSO-d6)2.36(3H，s，CH3)，6.96(2H，d，J8，Ph)，7.04(1H，d，J8，Ph)，7.09(1H，t，J8，Ph)，7.26(1H，d，J8，Ph)，7.34-7.38(2H，m，Ph)，7.55-7.56(1H，m，Ph)，7.76-7.78(4H，m，Ph)；m/z(ES+)345(MH+).
实施例3
2-(3-氯苯基氨基)-6-辛基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
Figure A0080362100491
将邻氨基苯甲酸(200mg，0.8mmol)溶于无水THF(1ml)，向其中添加3-氯苯基异氰酸酯(117μl，0.96mmol)。浓缩前将混合物搅拌3h。将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)并浓缩而给出橙色固体。在硅胶上用急骤层析法(15％EtOAc/己烷至100％EtOAc，然后10％EtOH/EtOAc)纯化而给出(按洗脱次序)苯并噁嗪酮(18mg，0.05mmol)；
                            δH(400MHz，CDCl3)0.77-0.82(3H，m，Me)，1.19-1.24(10H，m，5×CH2)，1.55-1.57(2H，m，ArCH2CH2)，2.56-2.62(2H，m，ArCH2)，7.00-7.32(4H，m，3×ArH，NH)，7.40-7.49(2H，m，2×ArH)，7.81-7.83(2H，m，ArH)；m/z(ES+)385(MH+)和脲(160mg，0.4mmol)；m/z(ES-)401(M-H)-.
如果需要的话，可在单独的步骤中环化残余的脲(如在下文的方法中那样)而给出更多的苯并噁嗪酮。
实施例4
7-辛基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(化合物23)
将脲(126mg，0.34mmol)悬浮于干DCM(4ml)。添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，131mg，0.68mmol)，将混合物搅拌24h。添加另一份EDC(131mg，0.68mmol)，又将混合物搅拌24h。用乙酸乙酯稀释混合物，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。给出所需的苯并噁嗪酮(89mg，0.25mmol)，它不需进一步纯化：                                        δH(400MHz，CDCl3)0.92(3H，t，J6.7，Me)，1.30-1.36(10H，m，5×CH2)，1.68-1.70(2H，m，ArCH2CH2)，2.71-2.75(2H，m，ArCH2)，6.80(1H，br.s，NH)，7.13-7.21(2H，m，2×ArH)，7.28(1H，s，ArH)，7.42-7.46(2H，m，ArH)，7.70(2H，d，J8.2，ArH)，8.04(1H，d，J8.1，ArH)；m/z(ES+)351(MH+).
实施例5
7-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-4H-3.1-苯并噁嗪-4-酮：
Figure A0080362100502
用4-苯氧基苯基异氰酸酯(289mg，1.37mmol)处理溶于THF(3ml)中的2-氨基-4-甲基苯甲酸(207mg，1.37mmol)。将混合物保持在室温达48h，然后用乙酸乙酯稀释，依次用2N HCl、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。在硅胶上用层析法(50％至100％乙酸乙酯/己烷梯度，然后1％甲醇/乙酸乙酯)处理残余物而给出白色固体(217mg，0.6mmol，44％)；δH(400MHz，DMSO-d6)2.28
           (3H，s，Me)，6.72(1H，d，J8.0，ArH)，6.95(4H，m，ArH)，7.08(1H，t，J6.9，ArH)，7.36(2H，t，J7.9，ArH)，7.56(2H，d，J8.7，ArH)，7.87(1H，d，J7.6，ArH)，8.11(1H，s，ArH)，9.49(1H，s，NH)；m/z(ES-)362(M-H)-.
Figure A0080362100511
用EDC(126mg，0.66mmol)处理溶于DCM(4ml)中的脲(217mg，0.6mmol)。在24h和48h后，添加另几份EDC(每份115mg，0.6mmol)。用乙酸乙酯稀释混合物，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩而给出苯并噁嗪酮(137mg，0.4mmol，67％)；
                                       δH(400MHz，CDCl3)2.37(3H，s，Me)，6.7(1H，br.s，NH)，6.94-7.05(6H，m，ArH)，7.14(1H，s，ArH)，7.27(2H，t，J7.7，ArH)，7.54(2H，d，J8.7，ArH)，7.89(1H，d，J8.1，ArH)；m/z(ES+)345(MH+).
表1中列出的其它化合物可按上文实施例1～5相似的方法制备。特别是应用下列原料制备如下化合物：
 化合物号数           原料1            原料2
    2     2-氨基苯甲酸     4-丁基苯基异氰酸酯
    8     2-氨基苯甲酸     4-苯氧基苯基异氰酸酯
    10     2-氨基苯甲酸  4-(1-甲基乙基)苯基异氰酸酯
    11     2-氨基苯甲酸     4-三氟甲基苯基异氰酸酯
    12     2-氨基苯甲酸     3-三氟甲基苯基异氰酸酯
    13     2-氨基-5-甲基苯甲酸     1-萘基异氰酸酯
    14     2-氨基-5-甲基苯甲酸     4-丁氧基羰基苯基异氰酸酯
    15     2-氨基-5-甲基苯甲酸     4-苯氧基苯基异氰酸酯
    17     2-氨基-4-氟苯甲酸     异氰酸苯酯
    18     2-氨基-6-氟苯甲酸     异氰酸苯酯
    19     2-氨基-4-甲基苯甲酸     异氰酸苯酯
    20     2-氨基-4-乙基苯甲酸     异氰酸苯酯
    21     2-氨基-5-甲基苯甲酸     4-己基苯基异氰酸酯
    22     2-氨基-5-甲基苯甲酸     4-庚氧基苯基异氰酸酯
    23     2-氨基-4-辛基苯甲酸     异氰酸苯酯
    24     2-氨基-4-甲基苯甲酸     4-苯氧基苯基异氰酸酯
    25     2-氨基-5-甲基苯甲酸     异氰酸十六烷基酯
    26     2-氨基-4-丁基苯甲酸     异氰酸苯酯
    27     2-氨基-4-甲基苯甲酸     2-苯氧基苯基异氰酸酯
    28     2-氨基-4-甲基苯甲酸     3-苯氧基苯基异氰酸酯
    29     2-氨基-4-甲基苯甲酸     4-苯甲酰苯基异氰酸酯
    30  2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸     4-苯氧基苯基异氰酸酯
    31     2-氨基-4-甲基苯甲酸     4-辛基苯基异氰酸酯
    32     3-氨基吡啶-4-羧酸     异氰酸苯酯
    33     2-氨基-4-甲基苯甲酸     异氰酸氰基苯酯
前文的说明详述了可用来实施本发明的特定化合物、组合物、方法和应用。但是，本领域技术人员将知道如何应用针对本发明的备选实施方案(本文包括它们)的备选可靠的方法。

Claims (32)

1.一类包括式(I)的化合物：或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在制备用于预防或治疗需要抑制一种酶的病况的药物中的应用，所述酶的优选作用模式是催化酯官能度的水解；
其中，在式(I)中：
A是6元芳环或杂芳环；以及
R1是支化或非支化的烷基(任选间隔一个或多个氧原子)，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，还原芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或其取代衍生物，其中，取代基是独立选自下列基的一个或多个：卤原子，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，芳烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R4，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)NR4R5，-C(O)N(OR5)R6，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂质或类固醇(天然的或合成的)，但须R1和/或R2中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与环外氮原子隔离；而且
R2是氢或是上述关于R1定义的基；
而且其中：
R4是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7；
R5是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基；
R6和R7独立选自氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，而m是1～3；而且
X1和X2独立地是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基。
2.权利要求1的应用，其中，化合物(I)是式(II)的化合物：或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，
其中：
R1、R2、R4、R5、R6、R7、X1和X2都同前述关于式(I)的定义；
以及
R8、R9、R10、R11各自独立是氢、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基，
或者如前述定义的基R1；
或者基R12Q，其中，Q是O、CO、CONH、NHCO、S、SO、SO2或SO2NH2，而且R12是氢或如前述定义的基R1；
或者基R1R2N，其中，R1和R2如前述定义，但须R1和/或R2中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与芳杂原子取代基隔离。
3.权利要求2的应用，其中，在式(II)的化合物中，R1是芳基或芳基烷基，其中，烷基部分具有至多25个碳原子，或者芳基芳基；其中，芳基烷基或芳基芳基可通过间隔基隔离，所述间隔基可以是酯、酰胺、O、CH2或酮；
R2是氢或是上述关于R1定义的基；
R8是氢或氟；
R9是具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基；具有3～10个碳原子的环烷基；卤烷基；或者卤原子；
R10是具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基；具有3～10个碳原子的环烷基；卤烷基；或者卤原子；
R11是氢，具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基或者卤原子。
4.权利要求1～3任一项的应用，其中，R1表示被选自下列的基取代的苯基：OR13，-COR13，CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；其中，R13和R14各自独立表示氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，还原杂芳基或还原杂芳基C1-10烷基。
5.权利要求1～4任一项的应用，其中，R1表示被OR13或COR13取代的苯基，其中，R13是苯基；被-CO2R13取代的苯基，其中，R13表示C1-10烷基；或者被C6-10烷基取代的苯基。
6.权利要求1～5任一项的应用，其中，所述酶是脂肪酶。
7.权利要求1～6任一项的应用，其中，所述病况选自：肥胖症、高脂血症、高脂血症、高血糖症(II型糖尿病)、高血压、心血管疾病、中风、胃肠疾病和胃肠病况。
8.权利要求1～6任一项的应用，其中，所述药物被用于降低体脂肪中毒素的含量。
9.权利要求1～8任一项的应用，其中，所述药物用于对人施用。
10.权利要求1～8任一项的应用，其中，所述药物用于对动物施用。
11.式(IIa)的化合物：或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物；其中：R1a表示：
(i)C10-30支化或非支化烷基，C2-30烯基，C2-30炔基，环烯基，芳基C10-30烷基，芳基C10-30烯基，杂芳基，杂芳基C1-30烷基，杂芳基C2-30烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳基C1-30烷基或其取代衍生物，其中，取代基是独立选自下列基的一个或多个：卤原子，C1-10烷基，卤代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳基C1-10烷基，芳基C1-10烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13，-SR13，-C(O)NR13R14和-NR14C(O)R13，但须R1中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与环外氮原子隔离；或者
(ii)芳基，被一个或多个独立选自下组的基取代：卤代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳基C1-10烷基，芳基C1-10烷氧基，氰基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13(条件是，该情况下R13不表示芳基或烷基)，-SR13，-C(O)NR13R14和-NR14C(O)R13
其中：
R13和R14各自独立表示氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6环
烷基，C3-6环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷
基，还原杂芳基或还原杂芳基C1-10烷基；
R2a是氢或上述关于R1定义的基；以及
R8a、R9a、R10a和R11a如上文关于式(II)中R8、R9、R10和R11的定义；
条件是：
当R1a表示杂芳基时，它不是噻二唑基、三唑基或噻唑基，并且，
当R1a表示还原杂芳基时，它不是噻唑烷基。
12.权利要求11的化合物，其中，R1a表示被选自下组的基取代的苯基：OR13(条件是，该情况下R13不表示烷基或芳基)，-COR13，CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，卤代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基。
13.权利要求11或权利要求12的化合物，其中，R2a表示氢或C1-10烷基。
14.权利要求11～13任一项的化合物，其中，R8a、R9a、R10a和R11a各自独立表示氢，卤原子，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10环烷基，C1-10环烷氧基，C(O)R15，C(O)NR15R16，S(O)R4a或卤代C1-10烷基；其中，R15和R16各自独立表示氢或C1-10烷基。
15.式(IIb)的化合物：
Figure A0080362100061
其中，
R8～R11如前文定义，而且
R20表示C1-20烷基，C1-20烷氧基，或者任选取代的苯氧基。
16.式(II)的化合物，它选自：2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-氯-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-丁氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-氯苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(萘-2-基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-乙氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-氟-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，5-氟-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-甲基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-乙基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-辛基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-丁基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-苯基氨基-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮，6-硝基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-乙酰氨基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-苯基氨基-7-三氟甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-氨基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-苯基氨基-4H-吡啶并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮，2-环丙基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(萘-2-基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(6-苯基己氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-氰基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-三氟甲基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲酰-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮-6-亚磺酸，7-羟基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-环丙基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6，7-二甲基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-碘-2-辛基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-丁基-2-辛基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(十二碳-7-炔基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，8-氟-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-环丙基-2-苯基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-巯基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和6-氰基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，或其盐、酯、酰胺或前体药物。
17.式(IIa)的化合物，它选自：2-(4-三氟甲基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(3-三氟甲基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-丁氧基羰基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-十六烷基氨基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-苯氧基苯基氨基)-7-三氟甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(2-氰基苯基氨基)-7-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(3-氰基苯基氨基)-7-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-氰基苯基氨基)-7-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-氰基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-羧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-氨基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-羟基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-N-甲基甲氨酰苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2，2′-(1，8-亚辛基二氨基)-双-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(吡咯-3-基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(哌啶-4-基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-[6-(吡咯-2-基)-己基氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-乙氧基羰基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和6-甲基-2-[6-(噻吩-2-基)己基氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，或其盐、酯、酰胺或前体药物。
18.式(IIb)的化合物，它选自：2-(4-丁基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-甲氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-甲基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-[4-(1-甲基乙基)苯基氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-乙基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-己基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-庚氧基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-甲基-2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-甲基-2-(2-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-甲基-2-(3-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-甲基-2-(4-辛基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(2-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，以及2-(3-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，或其盐、酯、酰胺或前体药物。
19.一种制备式(II)的新型化合物、特别是式(IIa)或式(IIb)的化合物的方法，该方法包括：方法(A)环化式(III)的化合物：
Figure A0080362100091
其中，R1和R8～R11如前文的定义，R18是氢或C1-6烷基。或者：方法(B)将式(IV)的化合物：与式(V)的胺反应
R1R2NH               (V)或者：方法(C)通过例如下列方法将式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物转化为式(IIa)或(IIb)的不同化合物，
(i)将式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中，R1、R8、R9、R10和R11中的任一个包含烯基或炔基或部分，还原成相应的烷基或烯基或部分；或者
(ii)将式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物烷基化，其中，R8、R9、R10和R11中的一个或多个表示卤原子。
20.权利要求11～18任一项的化合物，用在医药中。
21.一种药物组合物，它包含与药物上可接受的载体或稀释剂组合的式(II)的新型化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物。
22.一种食品，它包含式(II)的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物。
23.一种预防或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的方法，该方法包括对患者施用权利要求1～18任一项定义的化合物或者权利要求21或权利要求22的组合物。
24.用于抑制一种酶的权利要求1～18任一项定义的化合物，所述酶的优选作用模式是催化酯官能度的水解。
25.权利要求1～18任一项定义的化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在减少提供肉给人消费的动物的脂肪含量方面的应用。
26.一种维持给定的重量或美容重量减轻的美容方法，该方法包括施用权利要求1～18任一项定义的化合物。
27.一种化合物，它包括前文参照一个或多个实施例描述的式(I)。
28.一种获得包括前文参照一个或多个实施例描述的式(I)的化合物的方法。
29.包括式(I)的化合物在抑制一种酶中的应用，所述酶的优选作用模式是前文参照一个或多个实施例描述的催化酯官能度的水解。
30.按权利要求29的式(I)的化合物在控制和抑制工艺或产品中不需要的酶方面的应用。
31.按权利要求30的在生产包括表面活性剂、皂或洗涤剂的保健品方面的应用。
32.按权利要求30的在防止包括脂肪的食料的降解方面的应用。
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