TWI293953B - - Google Patents

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1293953 A7 ____B7__ 五、發明説明（/ ) 本發明提供已知及新穎的化合物，其在於一酵素[該酵 素之較佳作用模式爲催化酯官能度的水解(在活體內，爲酵 素自然發生)]之抑制的用途，其在藥物的用途，且尤其在 預防及/或治療肥胖症或肥胖症相關聯的病症之用途。本發 明亦提供預防及/或治療肥胖症或肥胖症相關聯的病症之方 法及促進/幫助非醫療性重量減輕之方法，及使用該化合物 於製造上述指徵用的藥物之用途。就新穎的化合物而言， 本發明亦提供其製造方法，含彼之組成物，及製造該組成 物之方法。 在最近的20年中，已開發之世界的人口已經有日益增 加的肥胖症傾向。所增加的肥胖症發生率部分係因爲在許 多零售店易於取得食物，而且西洋食物具有高飽和脂肪及 較低的纖維含量以致於該食物係能量稠密的。隨著社會之 增加的機械化且手工密集工業之穩定的減少，已開發之世 界的人口生活方式亦已經變成更久坐的。久坐的生活方式 目前需要在卡路里稠密食物之能量攝取與降低的能量消耗 之間取得能量均衡。某些過度的能量攝取係以脂肪儲存在 脂肪組織內，其經過一段時間的累積會導致肥胖症且可能 爲其它疾病及病症的重要促成因素。 肥胖症目前係被醫學界視爲一種新陳代謝的疾病。在 美國，經估計有25%的成人人口係被視爲臨床肥胖(體重指 數>30)。肥胖症可能是一種衰弱狀態，其降低生活的品質 且增加相關聯病症如糖尿病、心臟血管疾病及高血壓的危 險。經估計，美國每年的健康維護費用爲四百五十億元， 4 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〜~ -—-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明（二） 或每年總健康維護花費的8%，其爲肥胖症的直接結果。傳 統之對於長期肥胖的處理方式如節食及運動已經證明單獨 係無法有效於控制肥胖症的伸展。現今更甚於以往，對於 開發安全、有效的用於治療肥胖症之藥物係有相當的興趣 〇 治療肥胖症的藥理方法已經著眼於開發一些能增加能 量消耗的藥物或能減少能量攝取的藥物。一種減少能量攝 取的方法係減少身體消化及吸收食物尤其是脂肪的能力。 與脂肪之消化有關的關鍵酵素係水解酵素。最重要的脂肪 降解酵素係脂酶，主要但非獨一地爲胰脂酶，其係由胰臟 分泌入腸腔內。脂酶抑制劑lipstatin已經構成抗肥胖症藥 物orlistat的基礎。〇rlistat係爲公開的歐洲專利申請案號 EP129748之標的，該專利關於下式化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

及其在抑制胰脂酶及治療高脂血症及肥胖症的用途。 ___ 5 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1293953 A7 B7 五、發明説明（））

Orlistat之主要活性部分係β-內酯基，其與胰脂酶之活性部 位內的絲胺酸152之側鏈羥基反應而形成一種酯。 即使orlistat提供一種治療肥胖症之有效方法，但是仍 有需要提供替代藥物及方法以用於控制及治療肥胖症、肥 胖症相關聯的病症及促進或幫助非醫療性重量減輕。本發 明提供與脂肪之降解有關的酵素之抑制劑，且顯示其有效 於預防及/或治療肥胖症、肥胖症相關聯的疾病及/或促進 美容性重量減輕。 美國專利第4,665,070號(Syntex)敘述一廣類的下式之 2_氧基-4H_3，1-苯並噁嗪 -4-酮類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中a爲自0-4之整數；每一個R’係選自廣泛範圍之 取代基；A爲一鍵或Cm烷撐基團；且R爲Η (除了當A 爲一鍵時）苯基，咪唑基或C3_6環烷基，其環上之每一個 位置可選擇性地被取代。該R’基團據稱較佳地爲在該環之 第5-及/或第7-位置。基團A之較佳的大小爲具有1-4個 碳原子之低級烷撐。在最佳化合物中，A爲乙撐。該化合 物據稱可用爲絲胺酸蛋白酶抑制劑及用於治療與絲胺酸蛋 白酶有關的生理症狀及疾病，或當作避孕藥。其說明書敘 述與酶途徑有關的各種症狀及疾病，包括炎症、關節炎、 腫瘤細胞轉移、肺氣腫、皮膚黏膜淋巴節徵候群、成人呼 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1293953 A7 B7 五、發明説明（φ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 吸困難徵候群及胰腺炎。其亦建議該化合物可能具有抗寄 生蟲、抗凝血及/或抗病毒活性。類似的化合物亦描述於美 國專利案第4,745，116號中。 國際專利申請案 WO89/07639 (BP Chemicals Ltd)描 述於水性溶液中之洗滌劑組成物，其包括一界面活性劑， 一於水的存在下能引起過氧化合物之前身化合物，一肥皂 泡抑制劑，一洗滌增效劑及一漂白活化劑，其可具有下式

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R爲烷氧基且&，R2，R3及R4 (其可爲相同或 不同）係選自Η，鹵素，烷基，烯基，芳基，羥基，烷氧 基，胺基，烷基胺基，-COOR5及羰基官能基。該於烷基基 團及部分上之碳原子述並未定義，但特定實例爲低級院基 及烷氧基基團，例如，R可爲乙氧基。 東德專利案第DD 246996A1號描述一種製備下式之2-烷氧基-及2-芳基氧基-3,1-苯並噁嗪-4-酮類之方法： 〇

7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 _B7_— ___ 五、發明説明（$ ) 其中R，n表示一或數個H原子及7或其他取代基如院基 ，院氧基，芳院基，劳基，氰硫基’氫硫基，丨兀基硫基， 鹵素或硝基，且R2表示院基，芳烷基或芳基殘基。該等化 合物據稱可用爲除草劑及殺真菌劑且具有如胰凝乳蛋白酶 抑制劑之活性。R2之特定貫例爲乙基’节基及本基。 我們現已經發現特定類別的苯並噁嗪酮化合物具有如 脂酶抑制劑的活性。 因此，在第一觀點中’本發明係提供一種式1化合物 〇

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1 或其藥學上可接受鹽、酯、醯胺或前藥之用途；其用 於一種治療需要對一酵素抑制的症狀之藥劑的製造中，該 酵素的較佳作用模式爲催化酯官能度的水解， 其中在式(I)中： A係爲一 6員芳環或雜芳環；且 R1係爲分枝或未分枝的烷基（視需要經一或多個氧原 子所間斷）、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳基烷 基、經還原的芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基 、雜芳基烯基、經還原的芳基、經還原的雜芳基、經還原 的雜芳基烷基或前述基團之任何經取代的衍生物，其中該 取代基爲一或多個獨立地鹵素、烷基、經鹵素取代的烷基 1293953 A7 B7 五、發明説明（έ ) 、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的雜芳基、經還原的 雜芳基垸基、芳基院氧基、氰基、硝基、-C(0)R4、-C02R5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-sor4、-so2r4、-nr6r7、-or6、-sr6、- C(0)CX1X2NR6R7 ^ -C(0)N(0H)R6 ^ -C(0)NR5R4 > - NR6C(0)R4 ' -CR6(NH2)C02R6 ^ «nhcx1x2co2r6 ^ -N(0H)C(0)NR6R7、-N(0H)C(0)R4、-NHC(0)NR6R7、-C(0)NHNR6R7、-c(o)n(or5)r6，或脂質或類固醇（天然或 合成），附帶條件爲於R1中的任何雜原子取代基必須藉由 至少二個碳原子（較佳地爲飽及的）而與環外的氧原子分開 且其中： R4係爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基、 經還原的雜芳基烷基、-OR6、-NHCX^^C^R6或-NR6R7 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5係爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、雑芳基烷基、經還原的雜芳基或 經還原的雜芳基烷基；且 R6及R7彼此獨立地爲氫、烷基、烯基、炔基、環院 基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的雜芳基 、雜芳基烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中η爲1至12，較佳地 爲2至10，其中^爲1-3且R5最佳地爲C2-C10院基；且 X1及X2獨立地爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經還原 ___ 9 本紙張尺度適财ϋ國家襟準（CNS )八4規格（2ωχ297公釐） 1293953 A7 B7 五、發明説明（7 ) 的雜芳基或經還原的雜芳基烷基。 在式(I)化合物中，任何的烷基、烯基及炔基基團及部 分係可爲直鏈（未分枝的）或支鏈。直鏈烷基、烯基及炔基 基團或部分可含有自1至3〇個碳原子，例如1至25個碳 原子，較佳地爲1至20個碳原子。支鏈烷基、烯基及炔基 基團或部分可含有自1至50個碳原子，較佳地爲1至30 個碳原子。 R1、R4、R5、R6、R7、X1及X2的較佳定義係如下爲 式(II)及(Ila)所定義者。特別地，R4、R5及R6的較佳定義 係如下爲R13所定義者，且R7係如下爲R14所定義者。 本文中，’’經還原的雜芳基"及類似者中之”經還原”的 意思係爲全部或部分飽及。 芳基基團包括，例如，具有達12個碳原子之選擇地經 取代之不飽及單環或雙環，如苯基及萘基，及部分飽及之 雙環，如四氫萘基。可出現在芳基上的取代基之實例包括 一或多個鹵素、胺基、硝基、烷基、鹵烷基、烷氧基、苯 氧基及經一或多個鹵基、烷基或烷氧基所取代的苯氧基。 雜環基基團或部分可爲，例如，一種選擇地經取代@ 5-或6-員雜環芳環，其可含有自1至4個選自於Ο、N及 S的雜原子。該雑環可選擇地稠合至苯環。雜環基的實例 因此包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁嗪基、_ 唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑棊、 三嗪基、嗒畊基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯 並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯姐 10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -^^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 1293953 A7 B7 五、發明説明（2 噁嗪基、喹喏啉基、喹啉基、喹唑咐基、噌啉基、苯並噻 唑基、吡啶並毗咯基。適合的取代基包括一或多種鹵素、 酮基、胺基、硝基、烷基、鹵烷基、烷氧基、苯氧基及經 一或多個鹵基、烷基、鹵烷基或烷氧基所取代的苯氧基。 經還原的雜芳基基團或部分可爲，例如，上述雜芳基 之完全或部分飽及的衍生物。經還原的雜芳基之實例因此 包括吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基及哌啶基。 式⑴化合物係可用爲酵素之抑制劑，該酵素與脂肪之 降解有關。因此本發明第一觀點較佳地係提供使用如上定 義之式⑴化合物，或其藥學上可接受鹽、酯、醯胺或前藥 ，於製造一種藥劑，此藥劑可用於控制或治療肥胖症或肥 胖症相關聯病症或用於促進非醫療性重量減輕。 較佳地，根據本發明第一觀點所使用之化合物係爲一 種式(II)化合物： R10 ^ ^ R11 (Π) 或其藥學上可接受鹽、酯、醯胺或前藥’ 其中： R1、R4、R5、R6、R7、X1及X2係如上爲式⑴中所定 義；且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明（？） R8、R9、R10及R11彼此獨立地係爲氫、鹵基、羥基、 胺基、硝基、氰基， 或R1基團，如上所定義， 或R12Q基團，其中Q係爲0、CO、CONH、NHCO、 S、SO、S02或S02NH2，且R12係爲氫或如上定義之R1基 團， 或基團，其中R1係如上定義且R2爲氫或R1， 附帶條件爲於R1及/或R2中的任一雜原子取代基必須藉由 至少二個碳原子（較佳地爲飽及的）而與芳族雜原子取代基 分開。R1、R8、R9、R1()及R11之較佳定義係如下爲式(Ila) 化合物中所定義。 更佳地，根據本發明第一觀點所用的化合物包括式(II) 化合物或其藥學上可接受鹽、酯、醯胺或前藥；其中： R1爲一分枝或未分枝之具有達25個碳原子，例如， 達20個碳原子之烷基基團，一芳基（例如，選擇地經取代 之苯基或2-萘基），一芳基烷基基團；其中該烷基部分具 有達25個碳原子，例如，達20個碳原子，或一芳基芳基 基團，其中該芳基烷基基團或芳基芳基基團可經一間隔基 (spacer)所分開，且其中該間隔基可爲一或多個酯、醯 胺、0、CH2或酮，且其中任一芳基基團較佳地係爲苯基， 其可選擇地經烷基、画烷基或鹵素所取代； R8係爲氫或氟； R9係爲低級分枝或未分枝之具有1至1〇個碳原子之 烷基，較佳地爲甲基；具有3至10個碳原子的環院基’較 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 ___B7_ 五、發明説明（/。） 佳地爲環丙基；鹵垸基’較佳地爲三氟甲基；或鹵素，最 佳地爲氯或氟； R1Q係爲低級分枝或未分枝之具有i至1〇個碳原子之 烷基，較佳地爲甲基；具有3至10個碳原子的環烷基，較 佳地爲環丙基；鹵烷基，較佳地爲三氟甲基；或鹵素，最 佳地爲氯或氟； R11係爲氫，低級分枝或未分枝之具有1至10個碳原 子之烷基，較佳地爲甲基，或鹵素，較佳地爲氟。 特別地，R1係爲一未分枝烷基基團，其於烷基鏈上具 有12，14，15，16，17或18個碳原子。除了此R1之特別 的選擇外，R9可爲甲基。 在第二觀點中，本發明提供新穎的式(Ila)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Riia ^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Ha) 或其藥學上可接受鹽、酯、醯胺或前藥；其中： …爲 ⑴一 C1Q_3Q分枝或未分枝的烷基，其可選擇地經由一 或多個獨立地C3_6環烷基、C3_6環烯基、芳基、雜芳基、 經還原的雜芳基、-C(0)R13、-C02R13、-SOR13、-S02R13、 -NR13R14、-OR"、_Sr13、_c(〇)NR13R14、NR14c(〇)r13、 ___ 13 本紙張尺度適用中國國_^^革（CNS ) A4規格（210X297公釐) "" 一 1293953 A7 B7 五、發明説明（If ) 鹵素、氰基及硝基所取代及/或可選擇地以一或多個氧原子 所間斷，附帶條件爲於R1中的任何雜原子必須藉由至少二 個碳原子(較佳地爲飽及的)而與環外的氧原子(或與任何其 他雜原子)分開； (ii) C2-25烯基、C2-25炔基、C3-6環烯基，芳基-C2_25烯 基、雜芳基-C2_25烯基、經還原的雜芳基、經還原的雜芳基 -CU5烷基或任何前述基團之經取代的衍生物，其中該取代 基爲一或多個獨立地烷基、經鹵基取代之烷基、 芳基、芳基-Cm烷基、雜芳基、經還原的雜芳基、經還原 的雜芳基-Cm烷基、Cw烷氧基、芳基-C^烷氧基、-C(0)R13、-C02R13、-S0R13、_S02R13、-NR13R14、-0R13、-SR13、-c(o)nr13r14、-nr14c(o)r13、鹵素、氰基及硝基， 附帶條件爲於R1中的任何雜原子必須藉由至少二個碳原子 (較佳地爲飽及的)而與環外的氧原子(或與任何其他雜原子） 分開； (iii) 一 Cm烷基基團，其經由一或多個氧原子所間斷 且可選擇地經由一或多個獨立地c3_6環烷基、c3.6環烯基 、方基、雑方基、經逋原的雑*S、-C(0)R13、-C〇2R13、· SOR13、_S02R13、-NR13R14、_0R13、-SR13、_C(0)NR13R14 、-nr14c(o)r13、鹵素、氰基及硝基所取代，附帶條件爲 於R1中的任何雜原子必須藉由至少二個碳原子(較佳地爲 飽及的)而與環外的氧原子(或與任何其他雜原子)分開；或 (iv) — Cm烷基基團，其係經由選自_(：(0)1113、-C02R13、-SOR13、-S02R13、-NR13R14、-OR13、-SR13、 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 一~' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明（θ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c(0)nr13r14、·νκ14<:(0)κ13、鹵素、氰基、硝基、雙環芳 基、雙環雜芳基、單環或雙環經還原的雜芳基及除了咪唑 基外之單環雜芳基所組成之族群中所取代； (V)—苯基，其係經由選自 OR17、-C(〇)R13、_C〇2r13 、-sor13、-so2r13、-conr13r14、-NR14C(0)R13、經鹵基 取代之Cw烷基、芳基、芳基Cl_6烷基、雜芳基及雜芳基 Ci-6烷基所組成之族群中所取代；或 (vi)—雙環芳基、雙環雜芳基、單環或雙環之經還原 的雜芳基、或除了咪唑基外之單環雜芳基基團，其可選擇 地經由選自 OR17、-C(0)R13、-C02R13、-SOR13、-S02R13 、-conr13r14、—nr14c(0)r13、經鹵基取代之 d_6 烷基、 芳基、芳基Cw烷基、雜芳基及雜芳基Cl_6烷基所組成之 族群中所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R13及R14彼此獨立地代表氫、烷基、C2_10 烯基' c2.1()炔基、c3.6環烷基、c3.6環烯基、芳基、芳基 Cl-l〇^7T：基、雜芳基、雑芳基Cm院基、經還原的雜芳基或 經达原的雑芳基Ci-ΐο院基，且R17代表氫或C2_i〇嫌基、 Cm炔基，C3-6環烷基、C3_6環烯基、芳基、芳基c^o烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基或經還原 的雜芳基烷基， 且R8a、R9a、R1Ga及Rlla係彼此獨立地爲氫、鹵基、 羥基、胺基、硝基、氰基、硫氫基、C^o烷基、Cm。烷氧 基、環烷基、CVu)環烷氧基、C(0)R15、C(0)NR15R16 、S(0)R15或鹵Cm院基； 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1293953 A7 __ B7 五、發明説明（I)) 其中R15及R16彼此獨立地代表氫或Cl-1()烷基。 在式(Ila)化合物中： 當Rla代表於⑴中所疋義之基團時，其較佳地爲p r、 ，例如，分枝或未分枝烷基基團，有利地爲 例如，Cu-u分枝或未分枝烷基基團，其可選擇地經由〜戌 多個氧原子所間斷。 一 該烷基基團之可選擇的取代基較佳地爲選自一或多 芳基，例如，苯基；雜方基，例如，噻吩基；芳基^其 例如，苯氧基；雜芳基氧基，例如，苯並D惡嗪基氧 C02R13 ，例如，COOH ; NR13R14 ，例如，NH^ ·’ · CONR13R14，例如，CO丽CH3 ;氰基，硝基，鹵素^如 。R13及R14較佳地係彼此獨立地代表氫或院基。 當Rla代表於(Π)中所定義之基團時，其較佳地爲c 25，例如 ’ Ci〇-2〇 分枝或未分枝烯基或炔基基團，有利地^ Ci4-18分枝或未分枝烯基或炔基基團。較佳之可選擇的取 基爲如於⑴組中所定義之較佳取代基。 Θ 當Rla代表於(iii)中所定義之基團時，該Ci_9基團較佳 地包含一或兩個氧原子。較佳之可選擇的取代基爲如於前 述⑴及(ii)組中所定義者。 當Rla代表於(iv)中所定義之基團時，較佳之取代基爲 如於前述(iHiii)組中所定義者。 當Rla代表於(v)中所定義之基團時，較佳之取代基爲 選自-OR17、_C02R13、-C(0)NR13R14、-NR14C(〇)R13 及芳基 C^o烷基。該苯基基團Rla及任何額外的苯基基團或於該 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） f請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁j 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明（/4 ) 取代基中之部分以可被一或多個鹵素、烷基或鹵烷基所取 代。 當Rla代表於(vi)中所定義之基團時，其較佳地係選自 萘基、吡啶基、毗咯基及派啶基。 «^較佳地係選自前述⑴及(V)組所定義者。

Rla較佳地係爲CiQ-20分枝或未分枝院基，其可選擇地 經由一或兩個氧原子所間斷及/或可選擇地經由一或多個方 基，例如，苯基；芳基氧基，例如，苯氧基，其中該苯基 部分可選擇地經由烷基、鹵烷基、鹵素或苯氧基所取代； 雜芳基，例如，噻吩基；雜芳基氧基，例如，苯並嚼n秦基 氧基（其可選擇地帶有一酮基取代基）；氰基，硝基’-C02R13，-NR13R14，-CONR13R14，0H 及鹵素所取代。

Rla亦有利地爲經由一或多個，但最佳地爲一個-0Rl7 、-C02R13、-C(0)NR13R14、_NR14C(0)R13 及芳基 Cuo 院基 所取代之苯基。 R13及R14較佳地係彼此獨立地代表氫或Cl_6烷基。 R17較佳地代表苯基，其可選擇地經由烷基、國丨完基 、鹵素或苯氧基所取代，其中該苯基部分亦可選擇地經由 烷基、鹵烷基或鹵素所取代。 最佳地，Rla爲具有I4，15，16，17或18個碳原子之 未分枝院基鏈。 R8a較佳地係爲氫或鹵素，例如，氟；最佳地爲氫。 R9a較佳地係爲氫或低級分枝或未分枝之具有1至10 個碳原子，較佳地爲具有1至6個碳原子之院基’較佳地 17 本i張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明（/J ) 爲甲基’具有3至6個碳原子之環烷基，較佳地爲環丙基 ’ _ Ck院基，較佳地爲三氟甲基或鹵素，較佳爲氯或氟 j R1Qa較佳地係爲氫，低級分枝或未分枝之具有1至ίο 個碳原子，較佳具有1至6個碳原子之烷基，較佳地爲甲 基’具有3至6個碳原子的環烷基，較佳地爲環丙基，鹵 Cl_6院基，較佳地爲三氟甲基或鹵素，較佳地爲氯或氟； Rlla較佳地係爲氫、鹵素，例如氟；或分枝或未分枝 之具有1至10個碳原子，較佳地具有1至6個碳原子之烷 基，例如，甲基。 較佳地，在式(Ila)化合物中，R8a、R9a ' R1Qa及Rlla中 至少一個係代表非氫的取代基。因此，例如，11^可代表氫 原子，且R9a、R1()a及Rlla係如上所定義。在另一較佳具體 實施例中，每個R8a& Rlla代表氫原子，R9a代表如上所定 義之取代基且R1Ga代表氫原子或一取代基。在又一具體實 施例中，R8a，R9a及R1()a代表氫且Rlla代表如上所定義之 取代基，例如，甲基。最佳地，每個R8a，111()&及Rlla代表 氫原子，且R9a代表如上所定義之取代基，有利地爲Cw 烷基基團，尤其是甲基。 在式(Π)範疇內之另一組新穎化合物爲其中R1爲如式 (II)中所定義者且R8、R9、R1()及R11中至少一個係代表C8_ 20烷基基團，較佳地爲C8_1Q烷基基團。最佳地，在此具體 實施例中，R9或R10代表C8.1()烷基基團且於苯環上之剩餘 取代基皆爲氫。 18 本，，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7____ 五、發明説明（Μ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述化合物之藥學上可接受鹽的實例包括那些衍生自 有機酸類如甲磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸者’礦酸類如鹽 酸及硫酸及其類似物者，其分別產生甲磺酸鹽、苯擴酸鹽 、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽及硫酸鹽及其類似物’或那些衍 生物自鹼類如有機及無機鹼類者。適合於與本發明化合物 形成鹽類的無機鹼類之實例包括氨、鋰、鈉、鈣、钾 '銘 、鐵、鎂、鋅及其類似物之氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽 。亦可以用適當的有機鹼類來形成鹽。此種適合於與本發 明化合物形成藥學上可接受鹼加成鹽的鹼類包括無毒且足 夠強能形成鹽的有機鹼類。此種有機鹼類已爲此技藝中所 熟知且可包括胺基酸如精胺酸及離胺酸’單_、二或三羥基 烷基胺類，如單_、二及三乙醇胺，膽鹼，單_、二-及三烷 基胺類，如甲胺、二甲胺及三甲胺，胍；N_甲基葡糖胺； N-甲基呢嗪；嗎啉；乙二胺；N-苄基苯乙胺；三(羥基甲基 )胺基甲烷；及其類似物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可使用此技藝中所熟知的方法依傳統方式來製備鹽。 可將根據本發明第一或第二觀點的自由鹼化合物溶於含有 所要酸之水溶液或含水酒精溶液或其它適當溶劑中而製備 該鹼性化合物之酸加成鹽。當式⑴化合物含有酸官能時， 可藉該化合物與適當的鹼反應而製備該化合物之鹼鹽。酸 或鹼鹽可直接被分離出或可藉濃縮溶液(例如藉由蒸發）而 獲得。本發明的化合物亦可以溶劑化形式或水合形式存在 〇 本發明亦延伸至上述化合物的前藥。前藥一般係指活 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 1293953 A7 B7 五、發明説明（iT ) 性成分之鈍性或經保護的衍生物或是一種在體內會轉變成 活性成分或藥物之藥物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

根據本發明第一及/或第二觀點的代表性化合物包括如 下者Z 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考 號碼 結構 化合物名稱 1 0 MeTY^° ^人八ch3 2-乙氧基-6-甲基-4H-3,1-苯並B惡嗪-4-酮 2 a!i0j〇 2-苯氧基-4Η-3，1-苯 並噁嗪-4-酮 3 a^0ja0Me 2-(4-甲氧基苯氧基）-4H-3，1-苯並噁嚷-4-酮 4 2-(4-甲基苯氧基）-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮 5 oi〇jac, 2-(4-氯苯氧基）-4H-3,1-苯並H惡嚷-4-酮 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1293953 A7 B7 五、發明説明（丨f ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 0 oiwi 2-(2-氯乙氧基）-4H-3,1-苯並H惡嗦-4-酮 7 0 2-丙氧基-4Η-3，1-苯 ciw 並噁嗪-4-酮 8 〇 6-甲基-2-苯氧基-4Η- 3，1-苯並噁嗪-4-酮 9 0 6-甲基-2-丙氧基-4Η- ^γ^Λ〇 3，1-苯並噁嗪-4-酮 10 2-(2-乙基己基氧基）-4Η·3，1-苯並噁嗪-4- 〇Λ〇χ^ 酮 11 6-甲基-2-辛基氧基- 0 II 4Η-3，1-苯並噁嗪-4- 他 丫丫 酮 12 2-己基氧基-6-甲基- 0 Me、 4Η-3，1-苯並噁嗪-4- 酮 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293953 A7 B7 五、發明説明（) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13 〇 2-(2-乙基己基氧基）-6-甲基-4Η-3，1-苯並 噁嗪-4-酮 14 6-乙基-2-己基氧基-4Η-3，1-苯並噁嗪-4· 酮 15 0 ΜβΥΎ^° 2-癸基氧基-6-甲基-4Η-3，1-苯並噁嚷-4-酮 16 νΛ 6-甲基-2-十四基氧基 -4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮 17 νΛ 6_甲基-2-十五基氧基 -4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮 18 νΛ 2-十六基氧基-6-甲基 -4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮 19 0 2-十七基氧基-6-甲基 -4Η-3，1-苯並噁曉-4-酮 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293953 A7 B7 五、發明説明（/ ) 20 6 -甲基-2-十八基氧基 -4H-3，1-苯並噁η秦-4-酮 21

7-乙基-2-己基氧基-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮 22

2-(3,7-二甲基辛基氧 基）_6-甲基-4Η-3，1-苯 並噁嗪-4-酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 23

2-[2-(2-己基氧基乙氧 基）乙氧基]-6-甲基-4Η-3,1-苯並噁嗪-4-酮 24 (Ζ)-6-甲基-2-(十八-9-烯基氧基）-4H-3，1-苯 並噁嗪-4-酮 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 26

6-甲基-2-(10-苯基癸 基氧基）-4H-3，1-苯並 噁嗪-4-酮 〇 7-乙基-2-辛基氧基-4Η-3，1-苯並噁嚷-4 酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 23 1293953 A7 B7 五、發明説明（ >丨） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27 〇 2-辛基氧基-4H-3，1-苯並嚼嗪-4-酮 28 Μβ〇Ύ^Ι〇 6-甲氧基-2-辛基氧基 -4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮 29 边I r°O 6-甲基-2-(4-苯氧基苯 氧基）-4H-3，1-苯並噁 嗪-4-酮 30 rA 2-己基氧基-4H-3，1-苯並螺嚷-4-酮 31 rr1。 2-十二基氧基-6-甲基 -4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮 32 〇 yy^〇 6 -确基-2 -羊基氧基_ 4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮 33 γΛ 7-丁基-2-辛基氧基-4H-3，1-苯並噁η秦-4-酮 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293953 A7 B7 五、發明説明（θ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 34 6-甲基-2-(8-苯基辛基 氧基）-4H-3，1-苯並噁 嗪-4-酮 35 χχ!ι0^〇ο 6-甲基-2-(4-苯基丁基 氧基）-4H-3，1-苯並噁 嗪-4-酮 36 0 6-甲基2-(12-苯基十 —*基氧基）-4H-3，1-本 並噁嗪-4-酮 37 0 ^v. (Z)-6-甲基-2-(十八-11-烯基氧基）-4H-3,1-苯並螺嗉-4-醒 38 6-甲基-2-(十八-1 1-炔 基氧基）-4H-3，1-苯並 噁嗪-4-酮 39 O 6-甲基-2-[-10-(噻吩-2-基）-癸基氧基]-4H-3，1 -本並B惡嗦-4 -酉同 40 ΛΛ〇 5-氟-2-十六基氧基-4H-3，1-苯並噁嚷-4-酮 41 O F 8-氟-2-十六基氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293953 五、發明説明（》) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50 νΛ 2_十六某氧某-6-二氣 甲基-4Η-3，1-苯並噁 嗪-4-酮 51 0 」丨 0 6-甲醯基-2-十六基氧 基-4Η·3，1-苯並噁嗪-4-酮 52 Η 0 yW^。 6 -乙醯胺基-2-十六基 氧基-4Η-3，1-苯並噁 嗪-4-酮 53 Η〇νΛ 2 -十六基氧基-6-5貝酸 基-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮、 54 γΛ 2-十六基氧基-7-二氟 甲基-4Η-3，1-苯並噁 嗪-4-酮 55 γΛ 2-十六基氧基-7-羥基 -4Η-3，1-苯並嚼嚷-4-酮 56 γΛ 7-胺基-2-十六基氧基 -4Η·3，1-苯並Β惡嗦-4-酮 57 re2! 7_環丙基-2-十六基氧 基-4Η-3,1-苯並噁嗪-4-酮 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293953 A7 B7 五、發明説明（/ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1293953

7 B 五、發明説明（％) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 69 0 rr^ 2-(14-氰基十四基氧 基）-4H-3,1-苯並噁嗪 4-酮 70 γΛ 2-(14-硝基十四基氧 基）-4H-3，1_苯並噁嗪 -4-酮 71 ιτΛ 2-(15-甲氧基十五基 氧基）-4Η-3，1·苯並噁 嗪_4_酮 72 2-(15_苯基十五基氧 基）-4Η-3，1-苯並噁嗪 -4-酮 73 0 rVS 2-(14-羧基十四基氧 基）-4H-3，1-苯並噁嗪 4-酮 74 rr1。 2-(14-胺基十四基氧 基）-4Η-3，1·苯並噁嗪 -4-酮 75 r/〇 2-(14-羥基十四基氧 基）-4H-3，1-苯並噁嗪 -4-酮 76 2-(l2-N-甲基胺甲醯 基十·__*基氧基)-4H-3，1 -苯並B惡B秦-4 -酮 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293953

A B 五、發明説明（>7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 77 2-十六基氧基-6,7-二 甲基-4H-3，1-苯並噁 嗪-4-酮 78 Me 0 5_甲基-2-辛基氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮 79 γΛ 7-辛基-2-辛基氧基-4H-3，1-苯並嚼嗪-4-酮 80 0 6_辛基-2-辛基氧基-4H-3，1-苯並D惡嗪-4-酮 81 ν^γ^〇 2-(5-氯戊基氧基）-6-甲基-4H-3，1-苯並噁 嗪-4-酮 82 2,2'-(1,16-十六基叉 二氧基）-雙-4H-3,卜苯 並噁嗪-4-酮 83 Me_I〇 Me 6,8-二甲基-2-辛基氧 基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮 84 〇 6-甲基-2-(6-苯氧基己 基氧基）-4H-3，1-苯並 噁嗪-4-酮 30 本紙張尺度適用中國國家禕準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293953 五、發明説明（>?) Α7 Β7 85 6·甲基-2-[6-(4-苯氧 基苯氧基）己基氧基] -4H-3，1-苯並噁嗪-4- 酮 除了化合物l·»3，6，7及9外，茲相信表i中的化合 物爲新須的且本身代表本發明的較佳具體實施例。 表1中所列之較佳的式(II)化合物包栝化合物4、5、8 、10 、 11 、 12 、 13 、 14 、 21 、 26 、 27 、 28 、 30 、 32 、 33 、 34、35 及 78。 茲相信這些特定化合物爲新穎的且本身代表本發明的 另~觀點。 表1中所列之較佳的式(Ila)化合物包括化合物15、16 、17 、 18 、 19 、 20 、 22 、 23 、 24 、 25 、 29 、 31 、 36 、 37 、38 、 39 、 79 、 80 、 81 、 82 、 84 及 85 。 特佳的式(Ila)化合物係爲： 15 : 2_癸基氧基_6_甲基-4Η-3，1·苯並噁嗪|酮 16 : 甲基十四基氧基-4Η_3，1-苯並噁嗪·4_酮 18 : 2_十六基氧基冬甲基-4Η_3，1-苯並噁嗪、4_酮 上列本發明較佳的化合物係延伸至其互變異構物以及( 但非用以限制的)其藥學上可接受鹽類、酯類、醯胺類或前 藥或可選擇地具有一或多個脂質基團（天然或合成）連接的 衍生物。 本發明第三觀點提供一種製造根據本發明第一或第二 觀點的任一或多種新穎化合物或衍生物的方法。因此，本 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------#1丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -tfi. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 Α7 Β7 五、發明説明（4) 發明提供一種製造新穎的式(II)化合物之方法，尤其是製造 式(Ila)化合物之方法，該方法包括： 方法(A)使式(IV)化合物： R8

(IV) 與式(V)化合物反應： 0 C1C0R1 或 方法(B)環化式(VI)化合物 R8 R9 〇2尺18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (V)

R1(T R11 (VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1及R8-Rn係爲如上文所定義且R18係爲氫或 C卜ό院基。 或·· 方法(C)使式(VII)化合物 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 ___ _B7 五、發明説明（> )

與式(VIII)反應： R^H (VIII) 或： 法(D)使式(I)，（II)或(Ila)化合物轉化成式(iia)之不同 的化合物，例如藉由， ⑴使式(Ila)化合物還原(其中R1、R8、R9、R1Q及R" 中任一者係含烯基或炔基基團或部分)成對應的烷基或烯基 基團或部分；或 (H)將式(Ila)化合物烷化，其中R8 ' R9、R1G及R11中 一或多個係代表鹵素原子。 方法(A)可藉由反應式(IV)化合物與式(V)氯甲酸酯而 進行。該方法較佳地係於鹼性條件，例如，使用吡啶下進 行。該反應可被冷卻以避免過熱。該生成氨基甲酸酯中間 物然後藉由與過量的氯甲酸酯反應或藉添加另一種促進環 閉合的環化劑而被環化。適合的環化劑包括，例如，氯甲 酸甲酯、羰基二咪唑、醋酸酐、光氣、草醯氯、亞硫醯氯 或胜肽偶合劑如二環己基碳化二亞胺(DCC)。該環化劑較 33 本“^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 " "—'— " ----------MW------—1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293953 A7 B7 五、發明説明（以） 佳爲光氣、三光氣或亞硫醯氯。對習與此技藝者而言，當 氯甲酸酯被使用來進行環化作用時，其可藉由使用過量之 式(V)化合物而提供，然而，根據成本及移除所產生的醇之 容易度，係使用低分子量氯甲酸酯。 使用於方法(A)中之式(V)化合物可經由此技藝中熟知 之標準方法，例如，藉由於一溶劑如甲苯中反應對應醇 RhH與光氣而製備。該產物可以傳統的方法藉由去除溶 劑及揮發副產物而分離。 方法(B)可藉由反應式(VI)化合物，其中R18係爲氫， 於一環化劑，例如，一種烷基氯甲酸酯之存在下進行，例 如，如方法(A)中所描述。可選擇地，式(VI)化合物可藉由 以脫水劑如濃硫酸處理而被環化。 式(vi)化合物之製備，其中r18係爲一院基基團，可 藉由反應一對應式(IV)之酯與，例如，光氣及一鹼如吡啶 以產生相對應異氰酸鹽，接著以一醇r1〇h處理。若需要 ，該酯(即，其中R18爲烷基)可於例如，水性四氫呋喃或水 性二噁烷中使用，例如，氫氧化鋰而被水解成相對應之酸 (R18 喝。 茲將察覺方法(A)亦可藉由式(VI)之中間物進行且因此 爲方法(B)之變異。 方法(c)可藉由反應式(vii)化合物與一醇Rl〇H’於一 鹼，例如，Himig氏鹼(二異丙基乙基胺)之存在下進行。 製備式(VII)化合物可自式(IX)的相對應酐： 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ..... 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明（p) R8 〇

R11 藉由與，例如，磷醯氯(P0C13)於提高的溫度，例如， loot：下反應。 式(IX)之酐本身可藉由’例如，使用光氣或合成相等 物環化式(IV)化合物而獲得。 在方法(D)中，烯基或炔基基團之還原可藉由，例如， 可藉催化氫化作用，使用如10%在醇系（如乙醇)溶劑中的 披鈀木炭，於1大氣壓的氫氣下進行。 可使用Stille或其它鈀催化的交聯-偶合方法，利用四 烷基錫如四甲基錫及PhCH2Pd(PPh3)2Cl/HMPA，在提高溫 度如50-100°C，而完成根據方法(D)(ii)的烷化。其它鹵化 物或假鹵化物如三氟甲磺酸鹽(triflates)可當作起始物質。 本發明第四觀點係將根據本發明第一及第二觀點的化 合物(即式⑴、（II)及(Ila)化合物)用於醫療。本發明第一及 第二觀點的較佳特徵亦適用於第四觀點。本發明第四觀點 的更進一步細節將於下文中陳述。 本發明第五觀點係關於一種將根據本發明第一及/或第 二觀點的化合物用於抑制一種酵素，此酵素的較佳作用模 式係催化酯官能度的水解。此包括在活體內及活體外的用 途及其它用途如工業用途。該酵素係一種藉添加水能催化 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 WI. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明（η ) 一含有酯官能度的受質之破壞，導致化學鍵的斷裂。該酵 素牽涉體內的關鍵程序。根據本發明的酵素包括脂酶(水解 脂肪酸脂類）、酯酶(水解酯類）及磷酸酯酶(水解磷酸酯類） 〇 該酵素係較佳地爲脂酶。脂酶包括在哺乳類體內的胰 脂酶、胃酶、脂蛋白脂酶、舌脂酶、脂肪組織脂酶、激素 敏感性脂酶、磷脂酶Al、A2、B、C、D等，肝脂酶及其 它三醯基、二醯基及單醯基甘油脂酶。在植物、真菌及微 生物中亦已知有許多類似的此種脂酶。 亦涵蓋者爲酯酶酵素及磷酸酯酶酵素。酯酶酵素包括 豬肝酯酶、膽固醇酯酶、視黃基酯酶、1-烷基-2-乙醯基甘 油磷酸膽鹼酯酶、羧酸酯水解酶及膽固醇酯酶。磷酸酯酶 酵素包括絲胺酸/蘇胺酸磷酸酯酶PP1、PP2及PP3、磷蛋 白磷酸酯酶、肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶、蛋白磷蛋白2C及 蛋白酪胺酸磷酸酯酶。 根據本發明之用於醫療的化合物主要係用於預防及/或 治療需要醫療的症狀如肥胖症、高脂血症、高脂質血症及 相關的疾病如高血糖症(第II型糖尿病）、高血壓、心臟血 管疾病、中風、胃腸疾病及胃腸症狀。根據本發明第一^及 第二觀點的化合物係可用於這些及其它症狀中，因爲它們 有能力抑制一種酵素，此酵素的較佳作用模式係催化酯官 能度的水解（活體內，當該酵素自然產生時）。本發明亦 關於非醫療性重量減輕，如美容性重量減輕，及包括改善 身體的一般外觀。在本文中，預防及/或治療任何病症係意 36 I I I n I I I I I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1293953 A7 B7_ 五、發明説明（外） 味任何能減輕任何傷害或任何醫療症狀至任一程度的效果 ，且包括預防及治療它們。術語”治療Π係意味任何症狀、 疾病、徵候群、狀況、痛苦或其二者或多者的組合之改善 Ο 顯然地，本發明一重要應用係關於人類的重量減輕(上 述所有種類）。然而，本發明適用於任何動物之醫療及非醫 療性重量減輕，該動物之脂肪及脂肪衍生物的代謝係牽涉 一種酵素，此酵素的較佳作用模式係催化酯官能度的水解 (活體內，當該酵素自然產生時）。因此，本發明適用於 獸醫，且尤其可用於相伴之動物如寵物貓及狗以及動物(其 提供肉給人類消耗)之醫療及非醫療性重量減輕。在後者的 情況中，本發明的應用係在於減少脂肪含量，以便提供較 瘦的肉品。 茲相信該化合物亦可用於減少儲存在體脂肪內的毒素 含量(例如載奧辛及PCBs)。不希望被理論所拘束，茲相信 增加未消化的脂肪通過身體的量則會增進儲存在體脂肪內 的毒素擴散進入血液內，而因此進入腸內。 本發明第五觀點具有重要的應用。其包括試驗及診斷 方法，及在任一程序中或任一產物中控制或抑制不想要的 酵素，較佳爲脂酶。該程序或產物（其較佳爲牽涉脂酶）包 括農產品（例如油籽）的加工，由生物技術回收及分離出酵 素(包括微生物的溶解），原油的製造及萃取(特別是油及塑 料），三酸甘油酯或其它脂肪的工業生產，健康維護產品其 包括界面活性劑、肥皂或淸潔劑（例如，浴油及乳霜）的製 _；______ 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21GX297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明（) 造，微脂粒(例如，健康維護產品、診斷及基因治療）的製 造及加工，工業廢物的處理（例如，紙廠流出物的處理）以 及預防含有脂肪的食品之降解（例如，巧克力加工）。因此 ，本發明亦關於這些產品及方法，例如一種包含本發明第 一觀點的化合物’尤其是具有高脂肪含量的食品，如蛋糕 、餅乾、酥皮點心及其類似物和巧克力產品。本發明第五 觀點的較佳特徵包括一種酵素，此酵素的較佳作用模式係 催化酯官能度的水解（活體內，當該酵素自然產生時）， 係如本發明前述觀點所討論者。 本發明第六觀點提供一種組成物，其包括根據本發明 第一或第二觀點的新穎化合物與一種藥學上可接受載劑或 稀釋劑之組合。適合的載劑及/或稀釋劑係技藝中所周知者 且包括藥物級澱粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉 、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖（或其它糖）、碳酸鎂、明 膠、油、酒精、淸潔劑、乳化劑或水(較佳爲無菌的）。該 組成物可爲一種組成物的混合製劑或可爲一種組合製劑供 用於同時、分開或連續用途(包括給藥）。 根據本發明用於上述指徵的化合物可藉任何習知方法 來給藥，例如經口服(包括吸入）、非經腸、經由黏膜(例如 口腔、舌下、鼻子）、經直腸或經皮給藥及依此所改造的組 成物。 就口服給藥而言，該化合物可配成液體或固體，例如 溶液、糖漿、懸浮液或乳液、錠片、膠囊及喉片。 液體配方通常將由化合物或生理可接受鹽在適當的水 一 _ 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 _ __ 五、發明説明（Μ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 性或非水性液態載劑如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油中 的懸浮液或溶液所構成。該配方亦可含有懸浮劑、防腐劑 、調味劑或著色劑。 可使用固體配方之製備中所慣用的任何適當之藥學載 劑來製備錠片形式的組成物。此種載劑的實例包括硬脂酸 鎂、澱粉、乳糖、蔗糖及微晶纖維素。 可使用慣用的膠囊化程序來製備膠囊形式的組成物。 例如，可使用標準載劑來製備含有活性成分的粉末、顆粒 或丸粒，然後裝塡入硬的明膠膠囊內；另可選擇地，可使 用任何適當的藥學載劑如含水膠、纖維素、矽酸鹽或油類 來製備分散液或懸浮液，然後將分散液或懸浮液裝塡入軟 的明膠膠囊內。 口服施用的組成物可被設計成當其通過消化道時可防 止活性成分降解，例如，藉由於配方之錠片或膠囊上的外 部塗覆。 4. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 典型的非經腸組成物係由化合物或生理可接受鹽在無 菌的水性載劑或非水性載劑或非經腸可接受油如聚乙二醇 、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或 懸浮液所構成。另可選擇地，該溶液可經冷凍乾燥，然後 在緊鄰給藥之前用適當的溶劑使其恢復成爲溶液。 鼻用或口服給藥的組成物可方便地配成噴霧劑、滴劑 、凝膠及粉末。噴霧劑配方典型上包括活性物質在生理可 接受的水性或非水性溶劑中之溶液或細懸浮液且通常以滅 菌形式的單或多劑量形式在一密封容器中存在著，該容器 ____ 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1293953 A7 B7 五、發明説明（〕7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可採用藥筒或續裝的形式以用於霧化裝置。另可選擇地， 密封容器可爲單元發藥裝置，如設有計量閥（其意欲用於發 藥直到容器的內含物已經耗盡爲止）的噴霧式發藥劑。當劑 型包括噴霧式發藥時，其將含有藥學上可接受的推進劑。 噴霧式劑型亦可採取泵-霧化器形式。 適合口腔或舌下給藥的組成物包括錠片、喉片及軟錠 ，其中活性成分係配合載劑如糖及阿拉伯膠，黃耆膠，或 明膠及甘油。 直腸或陰道給藥用的組成物方便上係爲栓劑(含有習知 的栓劑基質如可可脂）、陰道栓劑、陰道錠、泡沬或灌腸劑 〇 適合經皮給藥的組成物包括油膏、凝膠及貼片及注射 劑，包含粉狀注射劑。 方便上，組成物係爲單位劑型，如錠片、膠囊或安瓿 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明第六觀點的組成物係可用於預防及/或治療肥胖 症、肥胖症相關聯病症、其它醫療性重量減輕及非醫療關 聯性重量減輕。本發明此觀點的較佳特徵係如上爲本發明 第一至第五觀點所述者。 本發明第七觀點係提供一種製造根據本發明第六觀點 的組成物之方法。可用技藝中所周知的標準技術來進行該 製造，且其包括使根據本發明第一或第二觀點的化合物結 合藥學上可接受載劑或稀釋劑。該組成物可爲任何形式， 包括錠劑、液體、膠囊及粉末，或爲食品形式，例如功能 40 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '' 1293953 Α7 Β7 五、發明説明（#) 性食品。在後者的情況中，食品本身可充當藥學上可接受 載劑。 本發明第八觀點係提供一種預防及/或治療肥胖症或肥 胖症相關聯病症的方法，此方法包括投予根據本發明第一 或第二觀點的化合物與藥學上可接受載劑或稀釋劑之組合（ 根據本發明第六觀點）。肥胖症相關聯病症包括高脂血症、 高脂質血症、高血壓、心臟血管疾病、中風、胃腸疾病及 胃腸症狀。化合物或組成物較佳係投予需要它的病患，量 爲足以預防及/或治療症狀、病症或疾病的徵狀。就本發明 所有的觀點而言，尤其是醫療者，化合物或組成物的給藥 之劑量範圍最後將由主治醫師所決定，且會將因素如所用 的化合物、動物種類、年齢、體重、徵狀的嚴重性、給藥 方法、不良反應及/或其它禁忌列入考慮。可藉標準設計的 臨床試驗，完全監控病人的進展及恢復情形，而決定特定 的劑量範圍。該試驗可使用一種升高的劑量設計，其使用 動物的最大容忍劑量之低百分率當作人類的開始劑量。 本發明的生理可接受化合物通常係以每日劑量療法(供 成人患者)給藥，例如口服劑量爲1毫克至2000毫克間， 較佳爲30毫克至1000毫克間，例如10至250毫克間，或 靜脈內、皮下或肌肉內劑量爲〇_1毫克至100毫克間，較 佳爲〇·1毫克至50毫克間，例如1毫克至25毫克的式⑴ 化合物或其生理可接受鹽（以游離鹼計算），該化合物每日 給藥1至4次。該化合物將適合於一段連續治療期間施用 ，例如一星期或更長。 41 本紙琅尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 灯 -tfi. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明（β) 本發明第九觀點係提供一種美容方法（非治療性）， 用於維持特定的重量，及用於美容性重量減輕，該方法包 括投予一種根據本發明第一或第二觀點的化合物，較佳爲 合倂一種藥學上可接受載劑或稀釋劑(根據本發明第六觀點 )。該化合物或組成物較佳爲投予需要它的患者，且量爲足 以維持特定的重量或用於美容性重量減輕。 本發明第八及第九觀點係關於應用至人類及其它動物 尤其是相伴動物（如狗及貓）及其它動物(其提供肉給人類 消耗），如牛、豬及羊(任何年齡)之方法。 現將參照以下非用限制的實例來說明本發明。 生物試驗方法及結果 試驗化合物 用以上文中表1中所示的參考號碼來指出以下試驗中 所用的苯並噁嗪酮化合物。 用奎寧二亞胺染料比色分析以測量脂酶活性 在可得自Sigma Ltd (Lipase-PSTM，目錄編號805-A)的 以下分析中，測量所選的化合物對於胰脂酶的抑制活性。 胰脂酶 1，2-甘油二丁酸酯..............>2-單酸甘油酯+脂肪酸 單酸甘油酯脂酶 2-單酸甘油酯.........................> 甘油+脂肪酸 42 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明u。） 甘油激酶

甘油+ATP......................>甘油-3-磷酸酯+ADP 甘麵麵_權 甘油-3-磷酸酯+〇2.......................>二經基丙酮磷酸酯+H2〇2 過氧化酶 H202 + 4-AAP + T00S..................> 奎寧二亞胺染料+4H2〇 胰脂酶及單酸甘油酯脂酶之作用所釋出的甘油係被氧 化而釋放出H2o2。然後過氧化酶反應步驟產生一種奎寧染 料，其係粉紅色的且吸收550nm波長的光。 抑制劑 將個別的化合物溶於DMSO(二甲亞硼）中成10mM。 DMSO係用於防止水不溶性化合物之任何問題。就個別的 化合物而言，使用一系列的抑制劑濃度，由對數劑量反應 曲線所測得的抑制活性來計算IC5〇(脂酶活性被抑制到最大 値的一半時之濃度）。 結果 在奎寧二亞胺染料比色分析中分析一系列的化合物， 該比色分析提供一種快速測量脂酶抑制活性的方法。所試 驗的化合物無一會干擾比色反應，即它們不會產生錯誤的 陽性(positive)結果。 觀察所試驗的苯並噁嗪酮化合物之一系列的抑制活性 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁，> 丁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7__ 五、發明説明（W ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，顯示這些化合物係爲人類胰脂酶的抑制劑。以下化合物 具有 IC5(^100nM :化合物 9、1-16、18-22、23、24-39、 77、78、79-82、84 及 85 ° 使用NaOH滴定法來測量脂酶酵素活性 於 Pasquier 等人在 1986 年第 7 冊 Nutritional Biochemistry第293_3〇2頁所述的分析中，測量所選的化 合物對於胰脂酶的抑制活性。 使用一系列的抑制劑濃度來作成對數劑量/反應曲線。 結果 在NaOH滴定分析中，試驗所選的苯並噁嗪酮化合物 。在此分析中，記錄豬胰脂酶在一含脂酶微胞的系統中之 活性。這些條件因此係類似於腸胃道中所面臨者。 觀察所試驗的苯並噁嗪酮化合物在此分析中之一系列 的抑制活性，顯示這些化合物係爲豬胰脂酶的抑制劑。以 下化合物具有Ι(35〇:^1μΜ :化合物1、2、4、6-9、11-16、 18、22-25、27-36、37-39、78、82、84 及 85。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，結果證明所試驗的苯並噁嗪酮係爲脂肪消化的 抑制劑，且這些化合物特別適用於治療肥胖症。 胰蛋白酶活性之測量 豬胰蛋白酶（Boehringer)以1毫克/毫升之濃度被溶 解於 pH7_3 含 2mMCaCl2 之 100mM 之 MOPS ( 3-[N-嗎福啉 基]丙垸磺酸）中。在使用前，該酵素被稀釋500倍以產生 最終濃度2微克/毫升。 經選擇的化合物依慣例地以於-20°C下溶於DMSO(二 _____ 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) — " 1293953 五、發明制（仵I 補充 甲亞碾)中成5mM基本溶液貯存。爲了分析，將等分試樣 解凍且於ρΗ7·3含2mMCaCl2之lOOmM之MOPS中製備成 一系列稀釋液（χΐ00、x200、X 1〇〇〇、X2000、xl〇〇〇〇、 x20000 及 xlOOOOO)。受質 Bz_Phe_Val-Arg_pNA(苄基-苯 基丙胺醯基-異纈草胺醯基-精氨酸·對-硝基醯替苯胺)溶於 DMSO中以產生10mM溶液。緊鄰使用前，該受質於含 2mMCaCl2 之 100mM 之 MOPS 中被稀釋成 〇·3ηιΜ (30 微 升/毫升）。 該分析係於一 96井ELISA盤中以三重複進行。連續 地添加10微升2微克/毫升胰蛋白酶、26微升經稀釋之抑 制劑及190微升受質。該盤然後於BioRad Benchmark Microplate Reader中37〇C下培養。於405nm下測量相對於無 添加抑制劑之酵素的對硝基苯胺達十分鐘的釋放速率。 胰凝乳蛋白酶活性之測量 牛凝乳蛋白酶（Sigma Type 11目錄編號C4129)以1 毫克/毫升之濃度被溶解於ρΗ7·8之100mM之Tris中。在 使用前，該酵素於緊鄰使用前以相同緩衝液稀釋20倍。 經選擇的化合物依慣例地以於-20°C下溶於DMSO(二 甲亞碾)中成5mM基本溶液貯存。爲了分析，將等分試樣 解凍且於pH7.8之l〇〇mM之Tds中製備成一系列稀釋液 (χ20、χΙΟΟ、χ200、χΙΟΟΟ、χ2000、χΙΟΟΟΟ、χ20000 及 xlOOOOO)。受:質 H-Ala-Ala-Phe-p-nitroanilide(H-丙胺醯基 -丙胺醯基-苯基丙氨酸-對-硝基醯替苯胺)(Bachem，目錄編 號L-1095)溶於DMSO中以產生10mM基本溶液且貯存於 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝

· I I I I 線一 1293953 { S iZ ：

五、發明說明（4^揭 充r ^ I -- —一—_____一一） 4°C下直到被使用。緊鄰使用前，該受質就在緊鄰使用前被 稀釋成〇.3mM最終濃度（30微升/毫升）° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該分析係於一 96井ELISA盤中以三重複進行。連續 地添加10微升50微克/毫升胰凝乳蛋白酶、50微升經稀 釋之抑制劑及190微升受質。該盤然後於BioRad

Benchmark Microplate Reader 中 37°C 下培養。於 405nm 下 測量相對於無添加抑制劑之酵素的對硝基苯胺達十分鐘的 釋放速率。 結果 以前述分析測量化合物18對人類胰脂酶、胰蛋白酶及 胰凝乳蛋白酶之選擇性。以奎寧二亞胺染料比色分析評估 化合物18對脂酶的抑制活性。 在500mM時，化合物18具有98·7%之抑制胰脂酶活 性，但僅有4%之抑制胰蛋白酶活性及12·5%之抑制胰凝乳 蛋白酶活性。該化合物18爲高度選擇性之脂酶抑制劑。 老鼠模型分析. 化合物18被以如Isler等人在British Journal of Nutrition，1995, 73:851-862中所述者在老鼠模型中分析且 被發現爲一具有潛力之脂酶抑制劑。 中間物的合成 4-取代的氨茴酸之合成 實施例：4-辛基氨茴酸(4-辛基2-胺基苯甲酸） 以 L.A. Paquette 等人在 J. Am· Chem· Soc. 99，3734 (1981)者爲基礎之方法 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1293953 A7 _____B7 五、發明説明（科）

於冰浴中冷卻1-溴-4-辛基苯(9.9克，36毫莫耳)/硫酸 (20毫升）之溶液。於其內，加入硝酸（1.44毫升，36毫莫 耳）。移開冰浴，及在室溫攪拌混合物歷20分鐘。添加另 一部分的硝酸(0.07毫升，1.75毫莫耳），繼續攪拌另20分 鐘。將混合物倒入碳酸鉀水溶液內，用醋酸乙酯萃取。有 機萃取物經飽及碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗滌，然後乾燥 (MgS04)及濃縮。藉急驟層析術（1%Et0Ac/己烷）來純化粗 產物。移除不想要（大部分）的區域異構物(regioisomer)，而 獲得所要的物質，爲黃色油（1.7克，5.4毫莫耳）。 -------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於150°C回流基質（1<7克，5.4毫莫耳）、氰化銅 (1)(〇·533克，5·9毫莫耳)及吡陡(2〇毫升麗2天。於真空 中濃縮及藉急驟層析術（1 〇%至2〇%EtOAc/己烷）來獲得所 要的物質，爲褐色油(739毫克，2_8毫莫耳） —_〇0：；： ____________47 本紙張尺度適用中國國家CNS ) A4規格771^7公釐） - 1293953 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（β 在水(2毫升）、AcOH(l毫升)及硫酸（1毫升)的混合物 中於150°C加熱基質(694毫克，2.7毫莫耳)歷2天。用醋 酸乙酯萃取混合物，有機相經水(x2)洗滌、乾燥(Na2S04)及 濃縮以產生所要的物質(744毫克’ 2·7毫莫耳）。

將起始物質(744毫克，2·7毫莫耳)溶於乙醇（10毫升） 中，及添加10%披鈀木炭(40毫克V乙醇(4毫升)之漿體。 用氮氣然後用氫氣（latm)沖洗燒瓶，之後保持攪拌過夜。 添加其它部分的觸媒(5毫克及25毫克），在另24小後完成 反應。使反應混合物過濾經過砂藻土，用甲醇及醋酸乙酯 徹底沖洗。濃縮而產生足夠純的氨茴酸(597毫克，2_4毫 莫耳），供使用而不需要更進一步的純化；δΗ(400ΜΗζ， CDC13)0.79_0.81(3H，m，Me)，1·12_1·36(1〇Η，m，5 χ ch2)， 1·52(2Η，br.s，ArCH2CH2) ’ 2·45(2Η，br.s，ArcH2)，6.42(2H， br.s，2 x ArH) ’ 7·74(1Η，br.s，ArH) ; m/z (£s+) 250 (MH+)。 5-取代的氨茴酸之合成 實施例：4-辛基氨茴酸 以 B.R· Baker 等人在 J· Org· Chem· 17，141(1952)者爲 基礎之方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?! 舞·

N0H 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 1293953 五、發明説明（a ) 水合氯醛(3.97克，24毫莫耳)被溶於水(5〇毫升）中。 對此溶液連續地添加無水硫酸鈉(5·5克，39毫莫耳），4-辛 基苯胺(5毫升，22毫莫耳），水（15毫升），濃氫氯酸(2·3 毫升)及氫氯化羥基胺水溶液(4_5克/22毫升，65毫莫耳）。 該不均一之混合物被加熱至95°C二小時，然後是ll〇°C — 小時。該反應混合物被冷卻至室溫，過濾出褐色沉澱物且 以水洗滌。再溶於二氯甲烷中，乾燥(Mgs〇4)及濃縮以產 生粗產物，該粗產物藉於二氧化矽上之急驟層析術 (20%EtOAc/己烷)純化而獲得所要的物質(2克，7·2毫莫耳） -1^1 In ml m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

ΝΟΗ

-訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 肟（1.8克，6.5毫莫耳)在60°C下持續十五分鐘之期間 被添加至濃硫酸（13毫升)及水(1毫升)之混合物中。然後將 該混合物加熱至80°C二小時且然後在室溫下過夜。然後以 醋酸乙酯(x3)萃取，該組合之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶 液汲水洗滌直到洗滌物變爲中性。該有機相被乾燥 (MgS04)及濃縮以產生紅色固體之靛紅（1.5克’ 5·8毫莫耳） ，其可直接被使用而不需進一步純化。

49 ——- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 __B7_ 五、發明説明（q ) 靛紅（1·5克，5.8毫莫耳)及[氫氧化鈉（13毫升)之 混合物暖至50°C。移除加熱且於維持一定速率及在50-55 °C之溫度下加入35%過氧化氫水溶液（1.5毫升）。然後使該 反應冷卻且再室溫下攪拌三十分鐘。以濃氫氯酸酸化至 pH2以使產物沉澱。傾出液體。以水洗滌固體。該固體被 隔開於水及二氯甲烷間，該有機相以鹼水洗滌，乾燥 (MgS04)及濃縮以產生所要的氨茴酸（1.4克，5.6毫莫耳）。 不需要進一步之純化。δ(400ΜΗζ，CDC13)0.81(3H，t，J6.6, Me)，1·20·1·23(10Η，m，5 x CH2)，1.49(2H，br.s， ArCH2CH2)，2.41-2.44(2H，m，ArCH2)，6·55(1Η，d，J8.3, ArH)，7.09(1H，d5 J8.3, ArH)，7.65(1H，s，ArH) ; m/z (ES+) 250 (MH+)。 經取代的芳基氯甲酸酯之合成 實施例：4-苯氧基苯基氯甲酸酯

、NV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1293953 A7 B7 五、發明説明（w) ’ 4.5毫莫耳)以三十分鐘之間隔加入。在最後一次添加後 三十分鐘，該溶液被冷卻至室溫且維持過夜。等分部分被 加至MeOH/吡啶中以形成穩定的氨基甲酸甲酯，於是 tk(10%EtOAc/己烷）顯示幾乎完全消失之起始物質。該氯 甲酸酯溶液被直接使用於製備化合物29，其係使用描述於 以下實施例4之程序。 根據本發明的新穎化合物之合成 實施例1 6-甲基_2_辛基氧基-4Η·3，1-苯並噁嗪-4_酮之合成（參考 號碼11) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

於吡啶（10毫升)中之2-胺基-5-甲基苯甲酸溶液(302毫 克，2毫莫耳)被冷卻至0°C且以辛基氯甲酸酯（1.15毫升， 6毫莫耳)逐滴處理。該生成混合物被暖至室溫且攪拌4小 時。在真空下去除吡啶且該殘餘物溶於醋酸乙酯（50毫升) 中。此溶液以1M HC1(10毫升)及鹼水(5毫升)洗滌，乾燥 (MgS04)且在真空下去除溶劑以產生淡橙色油固體。從己 烷中再結晶產生非純白固體之所欲產物（144毫克，25%); 5H(400MHz，DMSO-d6)0.68(3H，t，J7，CH2CH3)，1.26-1·40(10Η，m，5xCH2)，1·73(2Η，tt，J，J’7，〇CH2CH2)， 2·35(3Η，s，CH3)，4·35(2Η，t，J7, OCH2)，7·34 (1H，d，J8, Ph)，7.65(1H，d，J8，Ph)，7.83(1H，s，Ph)； 丁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1293953 Α7 Β7 五、發明説明（吟） m/z(ES+)290(MH+) 〇 實施例2 6-甲基苯氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮(參考號碼8)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於吡啶（10毫升)中之2-胺基-5_甲基苯甲酸溶液（1.0克 ，6.6毫莫耳)被冷卻至0°C且以苯基氯甲酸酯(3.3毫升，26 毫莫耳)逐滴處理。該生成混合物被暖至室溫且攪拌16小 畤，在此後於真空下去除毗啶。該殘餘物以水(20毫升)洗 滌且在真空下乾燥。從甲苯中再結晶產生淡褐色固體之所 欲產物(629 毫克，41%) ; δΗ(400ΜΗζ，DMSO-d6)2.40(3H，s， CH3)，7.33-7.45 (3H，m，Ph)，7·48-7·55(3Η，m，Ph)， 7.63(1H，d，J8, Ph)，7.89(1H，s，Ph-H5) ; m/z(ES+)254(MH+) o 實施例3 2-丙氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪_4_酮之合成（參考號 碼9)-CC:〜又一 一必。〜 於吡啶(10毫升)中之2-胺基-5-甲基苯甲酸溶液（1·〇克 52 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293953 A7 B7 五、發明説明（如） ’ 6.6毫莫耳)被冷卻至〇它且以丙基氯甲酸酯(3.〇毫升，26 毫莫耳)逐滴處理。該生成混合物被暖至室溫且攪拌4小時 ’在此後於真空下去除吡啶。該殘餘物以水(25毫升)洗滌 且在真空下乾燥以產生非純白色固體之所欲產物(0.96克， 66%) ; δΗ(400ΜΗζ，DMSO-d6)1.03(3H，t，J7，CH2CH3)， 1·82(2Η，tq，J，J，7, CH2CH3)，2·46(3Η，s，CH3)，4·42(2Η，t， J7，OCH2)，7·40(1Η，d，J8, Ph)，7.71(1H，d，J8，Ph)， 7.89(1H，s，Ph) ; m/z(ES+)219(MH+)。 實施例4 2-十六基氧基-6-甲基-4Η-3，1·苯並噁嗪-4-酮（參考號碼 18) 製備1 步驟1 : C0C123當量 THF/甲苯 1.5小時 |

Me(CH2)i5〇H 一^ 1-十六醇(0.78克，3.2毫莫耳，1當量)在氮氣下被溶 於最小量之THF。對此溶液加入於甲苯(2.34毫升，5毫莫 耳，I·5當量）中之20%光氣溶液。在45分鐘後，加入第二 類似部分之光氣溶液。在另一 45分鐘後，該裝虞以氮氣洗 滌(在出口以5Μ氫氧化鈉擦洗)以去除過量光氣。 步驟2 : ___53 _ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I--------嫌-----—1Τ------^_WI. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293953 A7 B7 五、發明説明（rl ) nh2

Me(CH2)15〇COCl 飞〕^COOH (5當量)，吡啶

N 0(CH2)15Me 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-胺基-5-甲基苯甲酸（100毫克，〇·64毫莫耳，〇·2當 量)被溶於吡啶（1〇毫升）中。藉由注射器逐滴加入氯甲酸酯 溶液且在室溫下攪拌該混合物二小時。該混合物以醋酸乙 酯（100毫升)稀釋且以10%檸檬酸水溶液（100毫升χ2)，飽 和碳酸氫鈉溶液（100毫升Χ2)，水（100毫升）及飽和鹼水 (100毫升)洗滌。該有機相被乾燥(MgS04)及在真空下濃縮 〇 該殘餘物藉由於二氧化矽上之急驟層析術，以1 : 5 : 94二異丙基乙基胺/醋酸乙酯/己烷洗提純化以產生白色固 體（40 毫克，15%) ; δΗ(400ΜΗζ，CDC13)0.87(3H，t，J6.8, CH2CH3)，1·24-1·45(26Η，m，13xCH2)，1·75-1·83(2Η，m， OCH2CH2)，2·41(3Η，s，ArCH3)，4·41(2Η，t，J6.7, OCH2)， 7·30(1Η，d，J8.3，ArH)，7·51(1Η，dd，J8.5，2.0，ArH)， 7.90(1H，d，Jl.l，ArH) ; m/z(ES+)402(MH+);熔點 72-73°C o 薄層色譜(溶劑1%異丙基胺/5%醋酸乙酯/94%己烷)以 UV及於乙醇中之磷鉬酸顯現(Rf(化合物18)=0.6) ° 製備2 步驟1 : 54 :尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 # 1293953 Α7 Β7 五、發明説明（户）

Me(CH2)15OH C0C12 3當量 THF/甲苯 1.5小時

Me(CH2)150* Λα 1-十六醇(5.01克，20·6毫莫耳，1當量)在氮氣下被溶 於THF中且加入於甲苯(29毫升，π·5毫莫耳，3當量沖 之20%光氣溶液。該混合物在室溫下攪拌二小時，然後該 裝置以氮氣洗滌(在出口以5Μ氫氧化鈉擦洗)以去除過量光 氣。 步驟2 : NH2 1) Me(CH2)15OCOCl ! COOH (1 15 當量)，咖 ~2) MeOCOCI 一

〇(CH2)15Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-胺基-5-甲基苯甲酸(2.71克，17.9毫莫耳，0.87當 量)被溶於吡啶(24毫升）中且加入前面製備之氯甲酸酯溶液 。在室溫下攪拌該混合物1_75小時。緩慢加入甲基氯甲酸 酯（13.6毫升，176毫莫耳，8.5當量），然後將該混合物在 周圍溫度下攪拌過夜。該混合物以醋酸乙酯(20毫升)稀釋 且以水（15毫升)及10%檸檬酸水溶液(20毫升)洗滌。該組 合水相以醋酸乙酯(20毫升)萃取，該有機萃取物被組合且 以水(20毫升)及鹼水(20毫升)洗滌，然後濃縮以產生固體 。此於戊烷(5毫升)漿化，過濾，然後於乙腈(5毫升）中槳 化，過濾且以於二氧化矽上之急驟層析術(於二氯甲烷中之 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1293953

7 7 A B 五、發明説明（r}) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·5%二異丙基乙基胺)純化以產生白色固體(2.51克，31%) ;δΗ(400ΜΗζ，CDC13)0.87(3H，t，J6.8，CH2CH3)，1.24-1·45(26Η，m，13xCH2)，1.75-1 ·83(2Η，m，OCH2CH2)， 2·41(3Η，s，ArCH3)，4.41(2H，t，J6.7, OCH2)，7.30(1H，d， J8.3, ArH)，7.51(1H，dd，J8_5, 2.0, ArH)，7·90(1Η，d，Jl.l， ArH) ; m/z(ES+)402(MH+);熔點 72_73°C。 實施例5 列於表1之其他化合物亦可以類似前述實施例1至4之方 法製備，特別是下列化合物係使用所指定之起始物質製備：___ 化合物編 號 起始物質1 起始物質2 4 2-胺基苯甲酸 4-甲基苯基氯甲酸酯 5 2-胺基苯甲酸 4-氯苯基氯甲酸酯 8 2-胺基-5-甲基苯甲酸 苯基氯甲酸酯 10 2-胺基苯甲酸 2-乙基己基氯甲酸酯 11 2-胺基-5-甲基苯甲酸 辛基氯甲酸酯 12 2-胺基-5-甲基苯甲酸 己基氯甲酸酯 13 2-胺基-5-甲基苯甲酸 2-乙基己基氯甲酸酯 14 2-胺基-5-乙基苯甲酸 己基氯甲酸酯 15 2-胺基-5-甲基苯甲酸 癸醇 16 2-胺基-5-甲基苯甲酸 1-十四烷醇 17 2-胺基-5-甲基苯甲酸 1-十五烷醇 19 2-胺基-5-甲基苯甲酸 1-十七烷醇 20 2-胺基-5-甲基苯甲酸 1-十八烷醇 21 4-乙基-2-胺基苯甲酸 己基氯甲酸酯 22 5-甲基-2-胺基苯甲酸 3,7-二甲基辛-1-醇 23 5-甲基-2-胺基苯甲酸 2-(2_己基氧基乙氧基）乙 醇 56 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1293953 A7 __— —_ B7 五、發明説明（抖） 24 5-甲基-2·胺基苯甲酸 Z_9-十八烯-1-醇 25 5-甲基-2-胺基苯甲酸 10-苯基癸-1-醇 26 4-乙基-2-胺基苯甲酸 辛基氯甲酸酯 27 2-胺基苯甲酸 辛基氯甲酸酯 28 5-甲氧基-2-胺基苯甲酸 辛基氯甲酸酯 29 5-甲基-2-胺基苯甲酸 4-苯氧基酚 30 y 2-胺基苯甲酸 己基氯甲酸酯 31 2-胺基苯甲酸 1-十二烷醇 32 5-碘基-2-胺基苯甲酸 辛基氯甲酸酯 33 4-丁基-2-胺基苯甲酸 辛基氯甲酸酯 34 5·甲基-2-胺基苯甲酸 8_苯基辛-1-醇 35 5-甲基-2-胺基苯甲酸 4-苯基丁-1-醇 36 5-甲基-2-胺基苯甲酸 12-苯基十二烷-1-醇 37 5-甲基-2-胺基苯甲酸 Z-11-十八烯-1-醇 38 5-甲基-2-胺基苯甲酸 11-十八炔-1-醇 39 5-甲基-2-胺基苯甲酸 10-(2-噻吩基）癸-1-醇 78 6-甲基-2-胺基苯甲酸 辛基氯甲酸酯 79 4-辛基-2-胺基苯甲酸 辛基氯甲酸酯 80 5-辛基-2-胺基苯甲酸 辛基氯甲酸酯 81 5-甲基-2-胺基苯甲酸 5-氯戊-1-醇 82 2-胺基-5-甲基苯甲酸 1,16-十六院一醇 83 3,5-二甲基-2-胺基苯甲酸 辛基氯甲酸酯 84 2-胺基-5-甲基苯甲酸 6-苯氧基己-1-醇 85 2-胺基-5-甲基苯甲酸 6-(4-苯氧基苯氧基）己-1-醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述說明詳細敘述特定的化合物、組成物、方法及用 途，可用其來實施本發明。然而，熟悉技藝者將知道如何 採用替代可靠的方法以便目標朝向本發明所涵蓋的替代性 具體實施例。 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 -

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 齡秦 ~ 1、一種用於治療肥胖症或肥胖症相關聯病症之醫藥組 成物，其包括有效量之式(II)化合物或其藥學上可接受鹽、 酯或醯胺：

   (II) 其中在式(II)中： R1係爲分枝或未分枝的烷基(視需要經一或多個氧原子 所間斷）、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳基烷 基、經還原的芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷 基、雜芳基烯基、經還原的芳基、經還原的雜芳基、經還 原的雜芳基烷基或前述基團之任何經取代的衍生物，其中 該取代基爲一或多個獨立地鹵素、烷基、經鹵素取代的烷 基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的雜芳基、經還原 的雜芳基烷基、芳基烷氧基、氰基、硝基、-C(0)R4、· C02R5、，SOR4、-S02R4、-NR6R7、-OR6、_SR6、-C(0)CX1X2NR6R7 ^ -C(0)N(0H)R6 ^ -C(0)NR5R4 ^ - NR6C(0)R4 ^ -CR6(NH2)C02R6 ' -NHCX1X2C02R6 ' - N(0H)C(0)NR6R7、-N(0H)C(0)R4、-NHC(0)NR6R7、-C(0)NHNR6R7、-C(0)N(0R5)R6，附帶條件爲於R1中的任何 雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子而與環外的氧原子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 028899 ABCD 1293953 六、申請專利範圍 分開； 且其中： (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) R4係爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基、 經還原的雜芳基烷基、-OR6、-NHCXl^C^R6或-NR6R7 ; R5係爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基或 經還原的雜芳基烷基；且 R6及R7彼此獨立地爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷 基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的雜芳 基、經還原的雜芳基烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中n爲1至 12，其中m爲1-3且115爲(：2-(：1()烷基；且 X1及X2獨立地爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經還原的 雜芳基或經還原的雜芳基烷基， 其中院基、稀基及炔基基團或部分包含1至30個碳原 子， R8、R9、R10及R11彼此獨立地係爲氫、鹵基、羥基、 胺基、硝基、氰基， 盡R1基團爲如上所定義， 盡R12Q基團，其中Q係爲〇、CO、CONH、NHCO、 S、SO、S02SS02NH2，且R12係爲氫或如上定義之R1基 團， 藍WVN基團，其中R1係如上定義且R2爲氫或R1，附 \紙張中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 1293953 截 C8 D8 六、申請專利範圍 • 帶條件爲於R1及/或R2中的任一雜原子取代基必須藉由至少 二個碳原子而與芳族雜原子取代基分開。 2、 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中式(II) 化合物中，R1爲一分枝或未分枝之具有達25個碳原子之烷 基基團；一芳基；一芳基烷基基團，其中該烷基部分具有 達25個碳原子；或一芳基芳基基團，其中該芳基烷基基團 或芳基芳基基團可經一間隔基（spacer)所分開，且其中 該間隔基可爲一或多個酯、醯胺、〇、CH2或酮； R係爲氣或氣， R9係爲低級分枝或未分枝之具有1至10個碳原子之烷 基；具有3至10個碳原子的環烷基；鹵烷基；或鹵素； R1()係爲氫，低級分枝或未分枝之具有1至1〇個碳原子 之烷基；具有3至10個碳原子的環烷基；鹵烷基；或鹵素； 且 R11係爲氫，低級分枝或未分枝之具有1至10個碳原子 之院基或鹵素。 3、 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中 該肥胖症相關聯病症係選於高脂血症、高脂質血症、高血 糖症(第II型糖尿病）、高血壓、心臟血管疾病、中風、胃腸 疾病及胃腸症狀。 4、 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中 該醫藥組成物係用於減少體脂肪內的毒素。 5、 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中 該醫藥組成物係用於投予人類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 3 5 9 3 9 12 L888 $5 ABCD 六、申請專利範圍 6、 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中 該醫藥組成物係用於投予動物。 7、 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於 減少提供肉給人類消耗之動物的脂肪含量。 8、 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於 控制及抑制方法中或產品中之不想要的酵素。 9、 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於 製造包括界面活性劑、肥皂或清潔劑的健康維護商品。 10、 一種式(Ila)化合物，

   (Ila) 或其藥學上可接受鹽、酯或醯胺； 其中· Rla爲 ⑴一C1Q_3()分枝或未分枝的烷基，其可選擇地經由一或 多個獨立地〇3_6環烷基、C3_6環烯基、芳基、雜芳基、經還 原的雜芳基、-C(0)R13、-C02R13、-SOR13、-S02R13、- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) ----------------------------------------訂----------------線， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8S88D8 1293953 、申請專利範圍 NR13R14、-〇R13、-SR13、-c(o)nr13r14、-nr14c(o)r13、圏 素、氰基及硝基所取代及/或可選擇地以一或多個氧原子戶Jj: 間斷，附帶條件爲於R1中的任何雜原子必須藉由至少二fU 碳原子而與環外的氧原子(或與任何其他雜原子)分開； (ii)C2_25 烯基、C2.25 炔基、C3.6 環烯基，芳基-C2.25_ 基、雜芳基-C2-25烯基、經還原的雜芳基、經還原的雜芳自 -CVu烷基或任何前述基團之經取代的衍生物，其中該取代 基爲一或多個獨立地Cw烷基、經鹵基取代之烷基、芳 基、芳基-Cw烷基、雜芳基、經還原的雜芳基、經還原的 雜芳基-Cw烷基、Cw烷氧基、芳基-Cw烷氧基、- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13 13 C(0)R13、-C02R"、-SOR"、-S02R 13 -nr13r14 OR1 SR13、-C(〇)NR13R14、-nr14c(o)r13、鹵素、氰基及硝基， 附帶條件爲於R1中的任何雑原子必須藉由至少二個碳原子 而與環外的氧原子(或與任何其他雜原子)分開； (iii)一C2.9烷基基團，其經由一或多個氧原子所間斷且 可選擇地經由一或多個獨立地C3-6環垸基、C3_6環烯基、芳 基、雜芳基、經還原的雜芳基、-C(0)R13、-C02R13、-SOR13、-S02R13、-NR13R14、_〇R13、-SRU、-c(c〇NR13R14、-nr14c(o)r13、鹵素、氰基及硝基所取代， 附帶條件爲mr1中％丨壬何胃子必須藉由至少二個碳原+ 而與環外的氧原子(或與任何其他雜原子)分開；或 13 訂： (iv) — C“9烷基基團，其係經由選自-C(0)R co2r 13 -SOR13、-S02R13、-NR13R14、-OR13、-SR13 c(o)nr13R14、-nr14c(〇)r13、四氫萘基、毗啶基、毗咯

   A8S8D8 1293953 六、申請專利範圍 基、呢啶基、鹵素、氰基、硝基、雙環芳基、雙環雜芳 基、單環或雙環經還原的雜芳基及除了咪唑基外之單環雜 芳基所組成之族群中所取代； (V) —苯基，其係經 *ig_〇R17、_C(〇)Rn、- C02R13、_SOR13、-S02R13、-CONR13R14、_nr14c(o)r13、 經鹵基取代之Cw烷基、芳基、芳基_Cl_6烷基、雜芳基及雜 芳基-Cw烷基所組成之族群中所取代；或 (vi)—雙環芳基、雙環雑芳基、單環或雙環之經還原 的雜芳基、或除了咪唑基外之單環雜芳基基團，其可選擇 地經由選自-0反17、-(：(0讲13、-〇02化13、-801113、-S02R13 ' _CONR13R14、-NR14C(0)R13、經鹵基取代之Cw烷 基、芳基、芳基-Cm烷基、雜芳基及雜芳基_Cl_6烷基所組 成之族群中所取代； 其中R13及R14彼此獨立地代表氫、烷基、（：2.10烯 基、C^H)炔基、C3·6環烷基、c3_6環烯基、芳基、芳基-Cuo 烷基、雜芳基、雜芳基-Cm烷基、經還原的雜芳基或經還 原的雜芳基烷基，且R17代表氫或Cm烯基、c2_10炔 基，Cw環烷基、C3_6環烯基、芳基、芳基-Cl.1()烷基、雜芳 基、雜方基-C^Q院基、經還原的雜芳基或經還原的雜芳基 -Cl-ίο 院基’ 且R8a、R9a、R1Ga及Rlla係彼此獨立地爲氫、_基、經 基、胺基、硝基、氰基、硫氫基、C^o烷基、C^o烷氧 基、C3_1G環烷基、c3_1()環烷氧基、-C(〇)R15、-C(0)NR15R16、-S(0)R15或鹵烷基； 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐） ........................磉· _! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1T: 1293953 I D8 六、申請專利範圍 其中R15及R16彼此獨立地代表氫或C^o烷基； 其附帶條件爲當R8a，R9a，R1Qa及Rlla爲氫時，R1不爲 CH2CH2C1 或 C3-烯基。 11、 根據如申請專利範圍第10項之化合物，其中化1&爲 C1()_2()分枝或未分枝烷基’其可選擇地經由一或兩個氧原子 所間斷及/或可選擇地以一或多個芳基、芳基氧基、雜芳 基、雜芳基氧基、氰基、硝基、-C02R13、-NR13R14、-CONR13R14、OH及鹵素所取代，其中R13及R14係彼此獨立 地代表氫或院基。 12、 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中Rla 爲具有14，15，16，17或18個碳原子之未分枝烷基鏈。 13、 根據申請專利範圍第1〇或11項之化合物，其中R8a 爲氫或鹵素。 14、 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中R9a 爲氫；低級分枝或未分枝之具有1至1〇個碳原子之烷基；具 有3至6個碳原子的環烷基；鹵基-C^烷基或鹵素。 15、 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中 R10a爲氫；低級分枝或未分枝之具有1至1〇個碳原子之院 基；具有3至6個碳原子的環烷基；鹵基-Cw烷基或鹵素。 16、 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中 Rlla爲氫，鹵素或分枝或未分枝之具有1至1〇個碳原子之烷 基。 17、 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其係用 於醫藥。 ^^^適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) € 訂： 1293953 C8 D8 六、申請專利範圍 18、 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其用於 抑制一種脂酶酵素。 19、 根據申請專利範圍第10項之化合物，其係選自 於： 2-癸基氧基冬甲基-4H_3，1-苯並噁嗪-4-酮， 6_甲基·2_十四基氧基-4H_3，1-苯並噁嗪-4-酮， 6_甲基·2_十五基氧基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2-十七基氧基-6-甲基-4H-3，1-苯並卩惡D秦-4-酮， 6_甲基十八基氧基-4H_3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2-(3,7-二甲基辛基氧基）-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4- 酮， 2-[2-(2-己基氧基乙氧基）乙氧基]-6-甲基-4H-3，1-苯並 口惡D秦-4-酮， 2-(十八-9-烯基氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2-(10-苯基癸基氧基)-6_甲基·4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 6_甲基-2-(4-苯氧基苯氧基）-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2-十二基氧基-6-甲基-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 6_甲基_2_( I2·苯基十二基氧基）-4Η-3，1 -苯並噁嗪-4- 酮， 6-甲基-2-(十八-11_烯基氧基)_4Η-3，1-苯並噁嗪-4·酮， 6_甲基-2-(十八-11-炔基氧基)-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 6 -甲基〇-(瞳吩-2-基)-癸基氧基]-4Η-3，1 -苯並卩惡嚷 -4-酮， 7_辛基辛基氧基-4Η-3，1-苯並噁嗪-4_酮， 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 線I 1293953 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6·辛基_2_辛基氧基-4H_3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2-(5-氯戊基氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2,2’-(1，16-十六基叉二氧基）-雙_4H_3，1_苯並噁嗪-4- 酮 6_甲基-2-(6-苯氧基己基氧基)-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 6-甲基-2-[6·(4-苯氧基苯氧基）己基氧基]-4H-3，1-苯並 噁嗪_4_酮； 或其藥學上可接受鹽、酯或醯胺。 20、 根據申請專利範圍第10項之化合物，其係爲： 2-十六基氧基-6-甲基-4H_3，1-苯並噁嗪-4-酮或其藥學 上可接受鹽、酯或醯胺。 21. —種式(lib)化合物，

   〇 -R1b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (lib) 其中 R1、 ⑴一C1()_3()分枝或未分枝的烷基，其可選擇地經由一或 多個獨立地〇3_6環烷基、C3_6環烯基、芳基、雜芳基、經還 原的雑芳基、-C(0)R13、-C02R13、-SOR13、-S02R13、-NR13R14、-OR13、-SR13、-C(0)NR13R14、-NR14C(0)R13、鹵 素、氰基及硝基所取代及/或可選擇地以一或多個氧原子所 間斷，附帶條件爲於R1中的任何雜原子必須藉由至少二個 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) A8B8C8D8 1293953 六、申請專利範圍 碳原子而與環外的氧原子(或與任何其他雜原子)分開； / (ii)C2_25烯基、C2_25炔基、C3-6環烯基，芳基-C2_25烯 基、雜芳基-C2_25烯基、經還原的雜芳基、經還原的雜芳基 ^125院基或任何前述基團之經取代的衍生物，其中該取代 基爲一或多個獨立地Ci-6烷基、經鹵基取代之匕-6烷基、芳 基、芳基-Cw烷基、雜芳基、經還原的雜芳基、經還原的 雜芳基-Cl·6院基、Cl·6院氧基、芳基-Ci-6院氧基、-C(0)R13、-co2R13、-SOR13、-so2r13、-NR13R14、-OR13、- SR13 …c(〇)nr13r14、-nr14c(0)r13、鹵素、氰基及硝基， 附帶條件爲於R1中的任何雜原子必須藉由至少二個碳原子 而與環外的氧原子(或與任何其他雜原子)分開； (iii) 一c2_9烷基基團，其經由一或多個氧原子所間斷且 可選擇地經由一或多個獨立地心·6環烷基、環烯基、芳 基、雜芳基、經還原的雜芳基、-C(〇)R13、-C02R13、-SOR13、-S02Rn、-NR13R14、-OR13、-SRU、_ c(o)nr13r14、-nr14c(0)r13、鹵素、氰基及硝基所取代， 附帶條件爲於R1中的任何雜原子必須藉由至少二個碳原f 而與環外的氧原子(或與任何其他雜原子)分開；或 (iv) — Cw烷基基團，其係經由選自-C(0)R13、_ C02R13、-SOR13、_S02R13、-NR13R14、-OR13、-SR13、_ c(o)nr13r14、-nr14c(o)r13、四氫萘基、毗啶基、吡略 基、派啶基、鹵素、氰基、硝基、雙環芳基、雙環雜芳 基、單環或雙環經還原的雜芳基及除了咪哩基外之單環雜 芳基所組成之族群中所取代； 10 ------------------—------螓！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) A8B8C8D8 1293953 六、申請專利範圍 (V) —苯基，其係經由選自-〇化17、<(〇汛13、-C02R13、_SOR13、-so2R13、-CONR13R14、-nr14c(o)r13、 經鹵基取代之烷基、芳基、芳基-Cw烷基、雜芳基及雜 芳基-Cw烷基所組成之族群中所取代；或 (Vi)—雙環芳基、雙環雜芳基、單環或雙環之經還原 的雜芳基、或除了咪唑基外之單環雜芳基基團’其可選擇 S02R13、-C0NR13R14、-NR14C(0)R13、經鹵基取代之Cw烷 基、芳基、芳基-Cw烷基、雜芳基及雜芳基-Cw烷基所組 成之族群中所取代； 其中R13及R14彼此獨立地代表氫、Cmo烷基、C2_10烯 基、C2_1()炔基、〇3_6環烷基、C3_6環烯基、芳基、芳基-Cmo 烷基、雜芳基、雜芳基-Cmo烷基、經還原的雜芳基或經還 原的雜芳基-C^o烷基，且R17代表氫或C2-1G烯基、0：2-10炔 基，C3-6環院基、〔3·6環嫌基、方基、方基院基、雑方 基、雜芳基-C^o烷基、經還原的雜芳基或經還原的雜芳基 -Ci_i〇 院基’ 且R8b、R9b、R1Gb及Rllb係彼此獨立地爲氫、鹵基、羥 基、胺基、硝基、氰基、硫氫基、C^o烷基、C^o烷氧 基、C3_1G環烷基、C3_1()環烷氧基、-C(0)R15、-C(0)NR15R16、-S(0)R15或鹵-Cm。烷基； 其中R15及R16彼此獨立地代表氫或Cmo烷基； 其附帶條件爲當R8b，R9b，R1()b&Rllb爲氫時，R1不爲 CH2CH2C1或C3-烯基且R8b、R9b、R1Gb及Rllb中至少一個係 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線- L8889S ABCD 1293953 六、申請專利範圍 代表Cmo烷基基團。 22、 一種化合物，其係選自於： 2-(4-甲基苯氧基）-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2-(4_氯苯氧基）-4Η_3，1-苯並噁嗪_4_酮， 6_甲基苯氧基-4H_3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2-(2·乙基己基氧基）-4H_3，1-苯並B惡嗪_4_酮， 6_甲基辛基氧基-4H_3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2_己基氧基甲基-4H-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2-(2-乙基己基氧基)-6-甲基-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2_乙基_2_己基氧基-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 7_乙基_2_己基氧基_4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 7_乙基辛基氧基-4Η_3，1-苯並噁嗪-4-酮， 6_甲氧基辛基氧基4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 6_碘基_2_辛基氧基-4Η_3，1-苯並噁嗪-4-酮， 2_辛基氧基·7_丙基-4Η_3，1-苯並噁嗪-4-酮， 6·甲基-2-(8-苯基辛基氧基）-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 6-甲基-2-(4-苯基丁基氧基）-4Η-3，1-苯並噁嗪-4-酮， 5_甲基_2-辛基氧基-4Η_3，1-苯並噁嗪-4-酮； 或其藥學上可接受鹽、酯或醯胺。 23、 一種製備根據申請專利範圍第10至22項中任一項 所定義的化合物之方法，該方法包括： 方法(Α)使式(IV)化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------------……—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\£口 1293953 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R8

   (IV) 與式(V)化合物反應： 〇II C1C0R1 (V) 其中於式（IV)中之R8-Rn及於式(V)中之R1係爲如申請 專利範圍第10至22項中任一項所定義者 或 方法(B)環化式(VI)化合物 R8

   (VI) ........................續 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂ί 其中R1及R8-Rn係爲如申請專利範圍第10至22項中任 項中所定義者且R18係爲氫或Cle6院基。 或： 方法(C)使式(VII)化合物

   Hal (VII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1293953 韻 C8 D8 六、申請專利範圍 與式(VIII)反應： Γ^ΟΗ (VIII) 其中於式(VII)中之R8-Rn及於式(VIII)中之R1係爲如申 請專利範圍第10至22項中任一項所定義者 或： 方法(D) ⑴使式(Ila)化合物還原（其中R1、R8、R9、R1G及R11中 任一者係含烯基或炔基基團或部分)成對應的烷基或烯基基 團或部分；或 (ii)將式(Ila)化合物烷化，其中R8、R9、R1C)及R11中一 或多個係代表鹵素原子。 24、 一種用於維持特定的重量或用於美容性重量減輕 的美容組成物，其包括有效量之如申請專利範圍第10至22 項中任一項所定義之化合物。 25、 一種用於維持特定的重量或用於美容性重量減輕 的美容組成物，其包括有效量之式(II)化合物： ......................— — ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：

   14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 2

   3 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 (II) 其中： <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1係爲分枝或未分枝的院基(視需要經一或多個氧原子 所間斷）、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳基烷 基、經還原的芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷 基、雜芳基烯基、經還原的芳基、經還原的雜芳基、經還 原的雜芳基烷基或前述基團之任何經取代的衍生物，其中 該取代基爲一或多個獨立地鹵素、烷基、經鹵素取代的烷 基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的雜芳基、經還原 的雜芳基烷基、芳基烷氧基、氰基、硝基、<(〇汛4、-co2r5、_SOR4、-so2r4、_NR6R7、-OR6'-SR6、- C(0)CX1X2NR6R7 ^ -C(0)N(0H)R6 > -C(0)NR5R4 > - NR6C(0)R4 ' -CR6(NH2)C02R6 > -nhcx1x2co2r6 ^ -N(0H)C(0)NR6R7、-N(0H)C(0)R4、-NHC(0)NR6R7、-c(o)nhnr6r7、-C(0)N(0R5)R6，附帶條件爲於R1中的任何 雜原子取代基必須藉由至少二個碳原子而與環外的氧原子 分開； 且其中： R4係爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基、 經還原的雜芳基烷基、-OR6、-NHCX^tC^R6或-NR6R7 ; R5係爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、經還原的雜芳基或 經還原的雜芳基烷基；且 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1293953 A8B8C8D8 申請專利範圍 r6及R7彼此獨立地爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷 環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、經還原的雜芳 經還原的雜芳基烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中η爲1至 其中m爲1-3且R5爲C2-C1G烷基；且 X1及X2獨立地爲氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烯基 '芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、經還原的 雜芳基或經還原的雜芳基烷基， 其中烷基、烯基及炔基基團或部分包含1至30個碳原 子， R8、R9、R10及R11彼此獨立地係爲氫、鹵基、羥基、 胺基、硝基、氰基， 霞R1基團爲如上所定義， iR12Q基團，其中Q係爲 〇、CO、CONH、NHCO、 S、SO、S02或S02NH2，且R12係爲氫或如上定義之R1基 基 基 12 團， 靈RiR2N基團，其中R1係如上定義且R2爲氫或R1，附 帶條件爲於R1及/或R2中的任一雜原子取代基必須藉由至少 二個碳原子而與芳族雜原子取代基分開。 16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 綾_