JP2002532093A - 卵巣癌の治療および診断のための組成物および方法 - Google Patents

卵巣癌の治療および診断のための組成物および方法

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Abstract

(57)【要約】 卵巣癌のような癌の治療および診断のための組成物および方法を開示する。組成物は、１つ以上の卵巣癌腫タンパク質、その免疫原性部分、そのような部分もしくは抗体をコードするポリヌクレオチド、またはそのようなタンパク質に特異的な免疫系細胞を含み得る。そのような組成物は、例えば、卵巣癌のような疾患の予防および処置に使用され得る。卵巣癌腫および／または他の腫瘍から分泌される腫瘍抗原を同定するための方法が、さらに提供される。本明細書に提供されるようなポリペプチドおよびポリヌクレオチドはさらに、卵巣癌の診断およびモニタリングに使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般に卵巣癌治療に関する。より詳細には、本発明は、卵巣癌腫タ
ンパク質の少なくとも一部を含むポリペプチド、およびこのようなポリペプチド
をコードするポリヌクレオチド、ならびにこのようなポリペプチドを特異的に認
識する抗体および免疫系細胞に関する。このようなポリペプチド、ポリヌクレオ
チド、抗体および細胞は、卵巣癌の処置のためのワクチンおよび薬学的組成物に
用いられ得る。
【０００２】 （発明の背景） 卵巣癌は、米国および世界中において、女性にとって重要な健康上の問題であ
る。この癌の検出および治療において進歩がなされているものの、予防または処
置のためのワクチンまたは他の一般的に成功した方法のいずれもが、現在有用で
はない。現在この疾患の管理は、初期診断および積極的な処置の組み合わせに依
存し、この処置は、１つ以上の種々の処置（例えば、手術、放射線療法、化学療
法およびホルモン療法）を含み得る。特定の癌のための処置の過程は、しばしば
種々の兆候パラメータに基づいて選択され、これは、特異的な腫瘍マーカーの分
析を含む。しかし、確立されたマーカーの使用は、しばしば解釈が困難な結果を
導き、そして多くの癌患者において高死亡率が観察され続ける。
【０００３】 免疫療法は、癌の処置および生存の実質的な改善に可能性を有する。このよう
な治療は、卵巣癌抗原に対する免疫応答の産生または増強を含み得る。しかし、
現在までのところ、比較的少ない卵巣癌腫抗原が公知であり、そしてこのような
抗原に対する免疫応答の産生は、治療的に有益であるようには認められない。
【０００４】 したがって、卵巣腫瘍抗原を同定するため、および卵巣癌の治療におけるこの
ような抗原の使用のための改善された方法について、当該分野において必要性が
存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、そしてさらに他の関連利益を提
供する。
【０００５】 （発明の要旨） 簡単に言うと、本発明は、癌（例えば、卵巣癌）の治療のための組成物および
方法を提供する。１つの局面において、本発明は、卵巣癌腫タンパク質の免疫原
性部分、または１つ以上の置換、欠失、付加、および／または挿入において異な
るこれらの改変体を含むポリペプチドを提供し、卵巣癌腫タンパク質特異的抗血
清と反応するこの改変体の能力は、実質的には減少しない。特定の実施形態にお
いて、卵巣癌腫タンパク質は、以下からなる群より選択されるポリヌクレオチド
配列によってコードされる配列を含む：配列番号１〜８１、３１３〜３３１、３
５９、３６６、３７９、３８５〜３８７、３９１およびこのようなポリヌクレオ
チドの相補体。
【０００６】 本発明はさらに、上記のようなポリペプチドまたはその一部をコードするポリ
ヌクレオチド、このようなポリヌクレオチドを含む発現ベクターおよびこのよう
な発現ベクターで形質転換された宿主細胞またはトランスフェクトされた宿主細
胞を提供する。
【０００７】 他の局面において、本発明は、薬学的組成物およびワクチンを提供する。薬学
的組成物は、１つ以上の以下との組み合わせにおいて、生理学的に受容可能なキ
ャリアまたは賦形剤を含み得る：（ｉ）卵巣癌腫タンパク質の免疫原性部分を含
むポリペプチド、またはその改変体（１つ以上の置換、欠失、付加、および／ま
たは挿入において異なることによって、卵巣癌腫タンパク質特異的抗血清と反応
するこの改変体の能力は実質的には減少しない）であって、ここで、卵巣癌腫タ
ンパク質は、配列番号１〜８１、３１３〜３３１、３５９、３６６、３７９、３
８５〜３８７または３９１のいずれかに記載される配列を含むポリヌクレオチド
によってコードされるアミノ酸配列を含む；（ｉｉ）このようなポリペプチドを
コードするポリヌクレオチド；（ｉｉｉ）このようなポリペプチドに特異的に結
合する抗体；（ｉｖ）このようなポリペプチドを発現する抗原提示細胞ならびに
／あるいは（ｖ）このようなポリペプチドと特異的に反応するＴ細胞。ワクチン
は、１つ以上の以下との組み合わせにおいて、非特異的免疫応答エンハンサーを
含み得る：（ｉ）卵巣癌腫タンパク質の免疫原性部分を含むポリペプチド、また
はその改変体（１つ以上の置換、欠失、付加、および／または挿入において異な
ることによって、卵巣癌腫タンパク質特異的抗血清と反応するこの改変体の能力
は実質的には減少しない）であって、ここで、卵巣癌腫タンパク質は、配列番号
１〜８１、３１３〜３３１、３５９、３６６、３７９、３８５〜３８７または３
９１のいずれかに記載される配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる
アミノ酸配列を含む；（ｉｉ）このようなポリペプチドをコードするポリヌクレ
オチド；（ｉｉｉ）このようなポリペプチドに特異的に結合する抗体によって特
異的に結合される抗イディオタイプ抗体；（ｉｖ）このようなポリペプチドを発
現する抗原提示細胞ならびに／あるいは（ｖ）このようなポリペプチドと特異的
に反応するＴ細胞。
【０００８】 他の局面において、本発明はさらに、上記のような少なくとも１つのポリペプ
チドを含む融合タンパク質、およびこのような融合タンパク質をコードするポリ
ヌクレオチドを提供する。
【０００９】 関連する局面において、融合タンパク質、または生理学的に受容可能なキャリ
アと組み合わせた融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む薬学的組
成物が、提供される。
【００１０】 他の局面において、ワクチンはさらに、融合タンパク質、または非特異的免疫
応答エンハンサーと組み合わせた融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド
が、提供される。
【００１１】 さらなる局面において、本発明は、患者における癌の発達を阻害するための方
法を提供し、この方法は、上記のような薬学的組成物またはワクチンを患者に投
与する工程を包含する。
【００１２】 別の局面において、本発明はさらに、Ｔ細胞を刺激および／または拡張するた
めの方法を提供し、この方法は以下とＴ細胞とを接触させる工程を包含する：（
ａ）卵巣癌腫タンパク質の免疫原性部分を含むポリペプチド、またはその改変体
（１つ以上の置換、欠失、付加、および／または挿入において異なることによっ
て、卵巣癌腫タンパク質特異的抗血清と反応するこの改変体の能力は実質的には
減少しない）であって、ここで、卵巣癌腫タンパク質は、配列番号１〜３８７ま
たは３９１のいずれかに記載される配列を含むポリヌクレオチドによってコード
されるアミノ酸配列を含む；（ｂ）このようなポリペプチドをコードするポリヌ
クレオチドならびに／あるいは（ｃ）Ｔ細胞の刺激および／または拡張を許容す
るのに十分な条件下および時間で、このようなポリペプチドを発現する抗原提示
細胞。このようなポリペプチド、ポリヌクレオチドおよび／または抗原提示細胞
は、哺乳動物におけるＴ細胞の刺激および／または拡張における使用のための薬
学的組成物またはワクチン中に存在し得る。
【００１３】 他の局面において、本発明は、患者における卵巣癌の発達を阻害するための方
法を提供し、この方法は、上記のように調製されるＴ細胞を患者に投与する工程
を包含する。
【００１４】 さらなる局面において、本発明は、患者における卵巣癌の発達を阻害するため
の方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：（ａ）患者から単離した
ＣＤ４+Ｔ細胞および／またはＣＤ８+Ｔ細胞を：（ｉ）卵巣癌腫タンパク質の免
疫原性部分を含むポリペプチド、またはその改変体（１つ以上の置換、欠失、付
加、および／または挿入において異なることによって、卵巣癌腫タンパク質特異
的抗血清と反応するこの改変体の能力は実質的には減少しない）であって、ここ
で、卵巣癌腫タンパク質は、配列番号１〜３８７または３９１のいずれかに記載
される配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む；
（ｉｉ）このようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；あるいは、（
ｉｉｉ）このようなポリペプチドを発現する抗原提示細胞；の１つ以上とインキ
ュベートする工程（この結果Ｔ細胞が増殖する）；ならびに（ｂ）増殖Ｔ細胞の
有効量をこの患者に投与する工程、およびこれによりこの患者内の卵巣癌の発達
を阻害する工程。増殖細胞は、この患者への投与前にクローニングされ得る。
【００１５】 他の局面において、本発明はまた、分泌される腫瘍抗原を同定する方法を提供
する。このような方法は、以下の工程を包含する：（ａ）免疫欠損哺乳動物中に
腫瘍細胞を移植する工程；（ｂ）血清中への腫瘍抗原の分泌を可能にするのに十
分な時間の後に、この免疫欠損哺乳動物から血清を得る工程；（ｃ）この血清を
用いて免疫コンピテントな哺乳動物を免疫する工程；（ｄ）この免疫コンピテン
トな哺乳動物から抗血清を得る工程；ならびに（ｅ）この抗血清を用いて腫瘍発
現ライブラリーをスクリーニングする工程、および、これから分泌腫瘍抗原を同
定する工程。分泌卵巣癌腫抗原を同定するための好ましい方法は、以下の工程を
包含する：（ａ）ＳＣＩＤマウスに卵巣癌腫細胞を移植する工程；（ｂ）血清中
に卵巣癌腫の分泌を可能にするのに十分な時間の後に、このＳＣＩＤマウスから
血清を得る工程；（ｃ）この血清を用いて免疫コンピテントなマウスを免疫する
工程；（ｄ）この免疫コンピテントなマウスから抗血清を得る工程；ならびに（
ｅ）この抗血清を用いて卵巣癌腫発現ライブラリーをスクリーニングする工程、
および、これから分泌卵巣癌腫抗原を同定する工程。
【００１６】 本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の発明の詳細な説明および添付
の図面を参照する際に明らかになる。本明細書中に開示されるすべての参考文献
は、それぞれが個々に援用されるかのように、本明細書中にその全体が参照とし
て援用される。
【００１７】 （発明の詳細な説明） 上述のように、本発明は、一般に癌（例えば、卵巣癌）の治療のための組成物
および方法に関する。本明細書中に記載された組成物は、免疫原性のポリペプチ
ド、このようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗
原提示細胞（ＡＰＣ）および／または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）に結合する
結合剤（例えば、抗体）を含み得る。
【００１８】 本発明のポリペプチドは、一般に卵巣癌腫タンパク質またはその改変体の少な
くとも免疫原性部分を含む。特定の卵巣癌腫タンパク質は、免疫アッセイ技術を
用いて同定され、本明細書中で卵巣癌腫抗原と言及される。「卵巣癌腫抗原」は
、卵巣腫瘍細胞（好ましくはヒト細胞）によって、通常の卵巣細胞におけるレベ
ルよりも少なくとも２倍高いレベルで発現されるタンパク質である。特定の卵巣
癌腫抗原は、ヒト卵巣癌腫を移植された免疫欠損哺乳動物由来の血清に対して生
成された抗血清と、（ＥＬＩＳＡまたはウエスタンブロットのような免疫アッセ
イにおいて）検出可能に反応する。このような卵巣癌腫抗原は、卵巣腫瘍からこ
の免疫欠損哺乳動物の血清中に流れるかまたは分泌される。従って、本明細書中
で提供される特定の卵巣癌腫抗原は、分泌抗原である。本発明の特定の核酸配列
は、一般に、このようなポリペプチドのすべてまたは一部をコードするＤＮＡ配
列またはＲＮＡ配列、あるいはこのような配列に相補的な配列を含む。
【００１９】 本発明はさらに、卵巣腫瘍において変化した発現を誘導する技術を用いて同定
される卵巣癌腫配列を提供する。このような配列は、ポリヌクレオチド配列また
はタンパク質配列であり得る。卵巣癌腫配列は、本明細書中に提供される代表的
なアッセイを用いて決定されるように、一般に、少なくとも２倍のレベルで卵巣
腫瘍において発現され、そして好ましくは、正常の卵巣における発現のレベルよ
り少なくとも５倍高い。特定の卵巣癌腫ポリヌクレオチドの部分配列は、本明細
書中に示される。このようなポリヌクレオチド配列（またはその相補体）を含む
遺伝子によってコードされるタンパク質もまた、卵巣癌腫腫タンパク質と見なさ
れる。
【００２０】 抗体は、一般に、本明細書中に記載されたような卵巣癌ポリペプチドの少なく
とも一部に結合し得る免疫系タンパク質、またはその抗原結合フラグメントであ
る。本明細書中で提供される組成物中で使用され得るＴ細胞は、一般にこのよう
なポリペプチドに特異的なＴ細胞（例えば、ＣＤ４+および／またはＣＤ８+）で
ある。本明細書中で記載される特定の方法はさらに、本明細書中に提供される卵
巣癌腫ポリペプチドを発現する抗原提示細胞（例えば、樹状細胞またはマクロフ
ァージ）を使用する。
【００２１】 （卵巣癌腫ポリヌクレオチド） 卵巣癌腫タンパク質またはその一部もしくは本明細書中に記載されるような他
のその改変体をコードする任意のポリヌクレオチドは、本明細書中によって含ま
れる。好ましいポリヌクレオチドは、卵巣癌腫タンパク質の一部をコードする少
なくとも１５の連続するヌクレオチド、好ましくは少なくとも３０の連続するヌ
クレオチド、そしてより好ましくは、少なくとも４５の連続するヌクレオチドを
含む。より好ましくは、ポリヌクレオチドは、卵巣癌腫タンパク質（例えば、卵
巣癌腫抗原）の免疫原性部分をコードする。任意のこのような配列に相補的なポ
リヌクレオチドはまた、本発明によって含まれる。ポリヌクレオチドは、一本鎖
（コードまたはアンチセンス）または二本鎖であり得、そしてＤＮＡ分子（ゲノ
ム、ｃＤＮＡもしくは合成）またはＲＮＡ分子であり得る。さらなるコード配列
または非コード配列は、必要ではないが、本発明のポリヌクレオチド中に存在し
得、そしてポリヌクレオチドは、必要ではないが、他の分子および／または支持
材料に連結され得る。
【００２２】 ポリヌクレオチドは、ネイティブ配列（すなわち、卵巣癌腫タンパク質もしく
はその一部をコードする内因性配列）を含み得るか、またはこのような配列の改
変体を含み得る。ポリヌクレオチド改変体は、ネイティブな卵巣癌腫タンパク質
に関して、コードされたポリヌクレオチドの免疫原性が減少しないような、１つ
以上の置換、付加、欠失および／または挿入を含み得る。コードされたポリヌク
レオチドの免疫原性の効果は、本明細書中に記載されるように一般に評価され得
る。改変体は、好ましくは、ネイティブな卵巣癌腫タンパク質またはその一部を
コードするポリヌクレオチドヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％同
一性、より好ましくは、少なくとも約８０％同一性、そして最も好ましくは、少
なくとも約９０％同一性を示す。
【００２３】 ２つのヌクレオチド配列またはポリペプチド配列に関するパーセント同一性は
、デフォルトパラメータを用いて、当業者に周知のコンピューター配列アルゴリ
ズム（例えば、Ｍｅｇａｌｉｎ）を用いて配列を比較することにより容易に決定
され得る。２つの配列の間の比較は、代表的には、配列類似性の局所領域を同定
および比較するための比較ウインドウにわたって配列を比較することにより実行
される。本明細書において用いる場合、「比較ウインドウ」は、少なくとも約２
０の連続位置、通常３０〜約７５、または４０〜約５０のセグメントをいい、こ
こで配列は、２つの配列が最適に整列された後、同じ数の連続位置の参照配列と
比較され得る。比較のための配列の最適アライメントは、例えば、デフォルトパ
ラメーターを用いる、バイオインフォーマティクス ソフトウエア（ＤＮＡＳＴ
ＡＲ、Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のＬａｓｅｒｇｅｎｅスイート（ｓｕ
ｉｔｅ）中のＭｅｇａｌｉｇｎプログラムを用いて行われ得る。好ましくは、配
列同一性の割合は、少なくとも２０の位置の比較ウインドウにわたって２つの最
適に整列した配列を比較することにより決定される。ここで、比較ウインドウに
おけるポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列の部分は、参照配列（付加
または欠失を含まない）と比較して、２０％以下、通常、５〜１５％、または１
０〜１２％の付加または欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。このパーセン
ト同一性は、一致した位置の数を得るために、同一の核酸塩基またはアミノ酸残
基が、両方の配列に生じる位置の数を決定すること、一致する位置の数を参照配
列中の位置の総数（すなわち、ウインドウのサイズ）で割ること、そして配列同
一性のパーセンテージを得るために得られた結果を１００倍することにより算出
され得る。
【００２４】 改変体はまた、（またはあるいは、）ネイティブの遺伝子、またはその一部も
しくは相補体に実質的に相同であり得る。このようなポリペプチド改変体は、ネ
イティブの卵巣癌腫タンパク質をコードする天然に存在するＤＮＡ配列（または
相補性配列）に中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズし得る。適
切な中程度にストリンジェントな条件としては、以下が挙げられる：５×ＳＳＣ
、０．５％ＳＤＳ、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）の溶液中での予備洗浄
；５０℃〜６５℃、５×ＳＳＣでの、一晩のハイブリダイゼーション；続いて各
々０．１％ＳＤＳ含有の２×、０．５×および０．２×ＳＳＣのそれぞれを用い
た２０分間、６５℃での２回の洗浄。
【００２５】 遺伝子コードの縮重の結果として、本明細書中に記載のポリペプチドをコード
する多くのヌクレオチド配列が存在することが、当業者によって理解される。こ
れらのポリヌクレオチドのいくつかは、任意のネイティブ遺伝子のヌクレオチド
配列に対する最小の相同性を有する。それでもなお、コドンの用法における差異
により変化するポリヌクレオチドは、本発明により特に意図される。さらに、本
明細書中に提供されるポリヌクレオチド配列を含む遺伝子の対立遺伝子は、本発
明の範囲内である。対立遺伝子は、１つ以上の変異（例えば、ヌクレオチドの欠
失、付加、および／または置換）の結果として、変化された内因性遺伝子である
。得られたｍＲＮＡおよびタンパク質は、必要ではないが、変化した構造または
機能を有してもよい。対立遺伝子は、標準的な技術（例えば、ハイブリダイゼー
ション、増幅、および／またはデータベース配列の比較）を用いて同定され得る
。
【００２６】 ポリヌクレオチドは、種々の技術のいずれかを用いて調製され得る。例えば、
卵巣癌腫ポリヌクレオチドは、以下により詳細に記載されるように、後期継代の
卵巣腫瘍を移植されたＳＣＩＤマウス由来の血清を用いる免疫適格性マウスの注
射の後に、このようなマウスの血清に対して産生された抗血清を用いて、後期継
代の卵巣腫瘍発現ライブラリーをスクリーニングすることにより同定され得る。
卵巣癌腫ポリヌクレオチドはまた、差次的な遺伝子発現を評価するために設計さ
れた種々の技術のいずれかを用いて同定され得る。あるいは、ポリヌクレオチド
は、卵巣腫瘍細胞から調製されるｃＤＮＡから増幅され得る。このようなポリヌ
クレオチドは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を介して増幅され得る。この適
用について、配列特異的プライマーが、本発明において提供される配列に基づい
て設計され得、そして購入され得るか、または合成され得る。
【００２７】 増幅された部分を用いて、適切なライブラリー（例えば、卵巣癌腫ｃＤＮＡラ
イブラリー）から、当業者に周知の技術を用いて、全長遺伝子を単離し得る。こ
のような技術において、ライブラリー（ｃＤＮＡまたはゲノム）は、増幅に適切
な１つ以上のポリヌクレオチドプローブまたはポリヌクレオチドプライマーを用
いて、スクリーニングされる。好ましくは、ライブラリーは、大きな分子を含む
ようにサイズ選択される。ランダムプライムされたライブラリーはまた、遺伝子
の５’領域および上流領域を同定するために好適であり得る。ゲノムライブラリ
ーは、イントロンを得るため、および５’配列を伸長するために好適であり得る
。
【００２８】 ハイブリダイゼーション技術に関して、部分配列は、周知の技術を使用して標
識（例えば、ニックトランスレーションまたは32Ｐでの末端標識）され得る。次
いで、細菌ライブラリーまたはバクテリオファージライブラリーは、標識プロー
ブと、変性した細菌コロニー（またはファージプラークを含む菌叢（ｌａｗｎ）
）を含むフィルターとをハイブリダイズすることによってスクリーニングされる
（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９を
参照のこと）。ハイブリダイズするコロニーまたはプラークを選択し、そして増
殖し、そしてそのＤＮＡをさらなる分析のために単離する。ｃＤＮＡクローンを
、さらなる付加配列の量を決定するために、例えば、部分配列由来のプライマー
およびそのベクター由来のプライマーを使用するＰＣＲによって分析し得る。制
限酵素地図および部分配列を作成して、１以上の重複クローンを同定し得る。次
いで、標準的な技術（これは、一連の欠失クローンを作製することを包含する）
を使用して完全配列を決定し得る。次いで、得られた重複配列を、単一の連続配
列中にアセンブルする。周知の技術を使用して、適切なフラグメントに連結する
ことにより全長ｃＤＮＡ分子を生成し得る。
【００２９】 あるいは、部分ｃＤＮＡ配列由来の全長コード配列を得るための多くの増幅技
術が存在する。このような技術において、増幅は、一般的に、ＰＣＲを介して行
われる。種々の市販キットのいずれかを使用して増幅工程を行い得る。例えば、
当該分野で周知のソフトウェアを使用して、プライマーを設計し得る。プライマ
ーは、好ましくは、長さが２２〜３０ヌクレオチドであり、少なくとも５０％の
ＧＣ含有量を有し、そして標的配列に約６８℃〜７２℃の温度でアニールする。
増幅した領域を上記に記載されるようにして配列決定し、そして重複配列を連続
する配列へとアセンブルし得る。
【００３０】 このような増幅技術の１つは、インバースＰＣＲである（Ｔｒｉｇｌｉａら，
Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１６：８１８６，１９８８を参照のこと）。こ
の技術は、制限酵素を使用して、その遺伝子の既知の領域内のフラグメントを生
成する。次いで、このフラグメントを分子内連結により環状化し、そして既知の
領域に由来する多岐したプライマーを用いたＰＣＲのための鋳型として使用する
。代替のアプローチにおいて、部分配列に隣接した配列を、リンカー配列に対す
るプライマーおよび既知の領域に特異的なプライマーを使用する増幅により取り
出し得る。この増幅した配列を、代表的に、同じリンカープライマーおよび既知
の領域に特異的な第２のプライマーを使用する２回目の増幅に供する。既知の配
列から反対方向に伸長を開始する２つのプライマーを使用するこの手順における
改変は、ＷＯ ９６／３８５９１に記載される。さらなる技術としては、キャプ
チャーＰＣＲ（Ｌａｎｇｅｒｓｔｒｏｍら、ＰＣＲ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｐｐｌ
ｉｃ．１：１１１−１９，１９９１）およびウォーキングＰＣＲ（Ｐａｒｋｅｒ
ら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１９：３０５５−６０，１９９１）が挙げ
られる。増幅を利用する他の方法もまた使用して、全長ｃＤＮＡ配列を入手し得
る。
【００３１】 特定の場合において、発現配列タグ（ＥＳＴ）データベース（例えば、Ｇｅｎ
Ｂａｎｋより入手可能のもの）に提供される配列の分析により、全長ｃＤＮＡ配
列を入手することが可能である。重複ＥＳＴの検索は、一般に、周知のプログラ
ム（例えば、ＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴ検索）を使用して行われ得、そしてこのよう
なＥＳＴを使用して、連続する全長配列を生成し得る。
【００３２】 卵巣癌腫抗原の一部をコードするｃＤＮＡ分子の特定の核酸配列は、図１Ａ〜
１Ｓ（配列番号１〜７１）および図１５Ａ〜１５ＥＥＥ（配列番号８２〜３１０
）において提供される。図１Ａ〜１Ｓにおいて提供される配列は、新規であるこ
とは明らかである。図１５Ａ〜１５ＥＥＥ中の配列について、データベース検索
は、実質的な同一性を有する一致を示した。これらのポリヌクレオチドは、分泌
された腫瘍抗原を同定するために設計された技術を用いて、卵巣腫瘍ｃＤＮＡ発
現ライブラリーの血清学的スクリーニングにより単離された。簡単には、後期継
代卵巣腫瘍発現ライブラリーを、ベクターλ−スクリーン（Ｎｏｖａｇｅｎ）中
のＳＣＩＤ由来ヒト卵巣腫瘍（ＯＶ９３３４）から調製した。スクリーニングに
用いられる血清を、後期継代の卵巣腫瘍を移植されたＳＣＩＤマウス由来の血清
を用いて免疫適格性マウスに注射することにより得た。この技術は、選択された
腫瘍抗原の免疫原性部分をコードするｃＤＮＡ分子の同定を可能にする。
【００３３】 本明細書中に列挙されるポリヌクレオチド、およびこのような配列を含む全長
ポリヌクレオチド、このような全長ポリヌクレオチドの他の部分、およびこのよ
うな全長分子の全てまたは一部に相補的な配列は、本発明によって特に含まれる
。この技術はまた、他の型の腫瘍から分泌される抗原の同定に適用され得ること
は、当業者に明かである。
【００３４】 卵巣癌腫タンパク質の一部をコードするｃＤＮＡ分子の他の核酸配列は、図４
〜９（配列番号７５〜８１）、および配列番号３１３〜３８４において提供され
る。これらの配列は、腫瘍関連発現（すなわち、本明細書中で提供される代表的
なアッセイを用いて決定される場合、正常な卵巣組織においてよりも、卵巣腫瘍
において少なくとも５倍より大きい発現）についてｃＤＮＡのマイクロアレイを
スクリーニングすることにより同定された。このようなスクリーニングは、製造
業者の指示書（そして本質的には、Ｓｃｈｅｎａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１０６１４−１０６１９，１９９６、およびＨｅ
ｌｌｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：２１５０
−２１５５，１９９７）に従って、Ｓｙｎｔｅｎｉマイクロアレイ（Ｐａｌｏ
Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて行われた。配列番号３１１および３９１は、一定のこ
れらの核酸配列を取りこむ全長配列を提供する。
【００３５】 種々の周知技術のいずれかを用いて、ｃＤＮＡの腫瘍関連発現を評価し得る。
例えば、標識ポリヌクレオチドプローブを用いるハイブリダイゼーション技術が
用いられ得る。あるいは、またはさらに、リアルタイム（ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ）
ＰＣＲのような増幅技術が用いられ得る（Ｇｉｂｓｏｎら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ ６：９５５−１００１，１９９６，Ｈｅｉｄら、Ｇｅｎｏｍｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６：９８６−９９４，１９９６を参照のこと）。リアルタイ
ムＰＣＲは、増幅の間のＰＣＲ産物の蓄積のレベルを評価する技術である。この
技術は、複数のサンプルにおけるｍＲＮＡレベルの定量的評価を可能にする。簡
単には、ｍＲＮＡは、腫瘍から抽出され、そして正常な組織およびｃＤＮＡは、
標準的な技術を用いて調製される。リアルタイムＰＣＲは、例えば、Ｐｅｒｋｉ
ｎ Ｅｌｍｅｒ／Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉ
ｔｙ，ＣＡ）７７００ Ｐｒｉｓｍ装置を使用して、行われ得る。一致するプラ
イマーおよび蛍光プローブは、例えば、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／Ａｐｐｌｉ
ｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）により提供され
るプライマー発現プログラムを用いて目的の遺伝子について設計され得る。プラ
イマーおよびプローブの最適濃度は、当業者により、最初に、決定され得、そし
てコントロール（例えば、β−アクチン）プライマーおよびプローブは、例えば
、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ（Ｆｏｓｔ
ｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）から商業的に入手され得る。サンプルにおける特定のＲ
ＮＡの量を定量するために、検量線が、目的の遺伝子を含むプラスミドを用いて
平行して作成される。検量線は、リアルタイムＰＣＲにおいて決定されるＣｔ値
を用いて作成され得る。検量線は、アッセイにおいて用いられる初期ｃＤＮＡ濃
度に相関する。目的の遺伝子の１０〜１０6のコピーの範囲の標準希釈は、一般
に十分である。さらに、検量線は、コントロール配列について作成される。これ
は、比較目的のために、組織サンプルの初期のＲＮＡ量の、コントロールの量に
対する標準化を可能にする。
【００３６】 ポリヌクレオチド改変体は、一般に、例えば、固相ホスホルアミダイト化学合
成による化学合成を含む、当該分野で公知の任意の方法により調製され得る。ポ
リヌクレオチド配列における改変はまた、オリゴヌクレオチド指向性部位特異的
変異誘発（Ａｄｅｌｍａｎら（ＤＮＡ ２：１８３，１９８３を参照のこと）の
ような標準的な変異誘発技術を使用して、導入され得る。あるいは、ＲＮＡ分子
は、卵巣癌腫抗原、またはその一部をコードするＤＮＡ配列のインビトロまたは
インビボ転写により生成され得る。ただし、ＤＮＡは、適切なＲＮＡポリメラー
ゼプロモーター（例えば、Ｔ７またはＳＰ６）を用いてベクター中に取り込まれ
る。特定の部分を用いて、本明細書中に記載のように、コードされたポリペプチ
ドを調製し得る。さらに、あるいは、一部は、コードされたポリペプチドがイン
ビボで生成されるように、患者に投与され得る。
【００３７】 コード配列に相補的な配列の一部（すなわち、アンチセンスポリヌクレオチド
）はまた、プローブとして、または遺伝子発現を調節するために用いられ得る。
アンチセンスＲＮＡに転写され得るｃＤＮＡ構築物はまた、細胞または組織に導
入されて、アンチセンスＲＮＡの生成を容易にし得る。アンチセンスポリヌクレ
オチドを、本明細書中に記載のように用いて、卵巣癌腫タンパク質の発現を阻害
し得る。アンチセンス技術を用いて、三重らせん形成を介する遺伝子発現を制御
し得る。これは、ポリメラーゼ、転写因子、または調節因子の結合ために十分に
開裂する二重らせんの能力を含む（Ｇｅｅら、ＨｕｂｅｒおよびＣａｒｒ，Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，Ｆ
ｕｔｕｒａ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｍｔ．Ｋｉｓｃｏ，ＮＹ；１９９
４）を参照のこと）。あるいは、アンチセンス分子は、遺伝子の制御領域（例え
ば、プロモーター、エンハンサー、または転写開始部位）とハイブリダイズし、
そして遺伝子の転写をブロック；またはリボゾームへの転写物の結合を阻害する
ことにより、翻訳を阻害するように設計され得る。
【００３８】 任意のポリヌクレオチドをさらに改変して、インビボでの安定性を増加させ得
る。可能な改変としては、５’末端および／または３’末端での隣接配列の付加
；骨格中のリン酸ジエステル結合よりむしろホスホロチオエートまたは２’Ｏ−
メチルの使用；および／または非古典的塩基（例えば、イノシン、キューオシン
およびワイブトシン（ｗｙｂｕｔｏｓｉｎｅ）、ならびにアセチル−、メチル−
、チオ−、および他の改変型形態のアデニン、シトシン、グアニン、チミン、お
よびウリジン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】 本明細書中に記載されるようなヌクレオチド配列は、確立された組換えＤＮＡ
技術を用いて種々の他のヌクレオチド配列に連結され得る。例えば、ポリヌクレ
オチドは、種々のクローニングベクター（プラスミド、ファージミド、λファー
ジ誘導体、およびコスミドを含む）のいずれかにクローニングされ得る。特定の
目的のベクターとしては，発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター
および配列決定ベクターが挙げられる。一般に、ベクターは、少なくとも１つの
生物、都合の良い制限エンドヌクレアーゼ部位、および１つ以上の選択可能なマ
ーカーにおいて機能的な複製起点を含む。他の要素は、所望される用途に依存し
て、そして当業者に明らかである。
【００４０】 特定の実施形態において、ポリヌクレオチドが処方されて、哺乳動物の細胞へ
の侵入、およびそこでの発現を可能にし得る。このような処方物は、以下に記載
のように、治療目的に特に有用である。当業者は、標的細胞におけるポリヌクレ
オチドの発現を達成するための多くの方法が存在し、そして任意の適切な方法が
使用され得ることを理解する。例えば、ポリヌクレオチドは、ウイルスベクター
（例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、あるいはワ
クシニアまたは他のポックスウイルス（例えば、トリポックスウイルス）を含む
が、これらに限定されない）に組み込まれ得る。このようなベクターにＤＮＡを
組み込む技術は、当業者に周知である。レトロウイルスベクターは、さらに、（
形質導入された細胞の同定または選択を補助する目的の）選択可能なマーカーの
ための遺伝子、および／または標的化部分（例えば、特定の標的細胞上のレセプ
ターについてのリガンドをコードする遺伝子）を移入または組み込み、そのベク
ターを標的特異的にし得る。標的化はまた、当業者に公知の方法により、抗体を
使用して達成され得る。
【００４１】 治療目的の他の処方物としては、コロイド分散系（例えば、巨大分子複合体、
ナノカプセル、ミクロカプセル、ビーズ）、ならびに脂質ベースの系（水中油エ
マルジョン、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む）が挙げられる。イ
ンビトロおよびインビボでの送達ビヒクルとして用いるために好ましいコロイド
系は、リポソーム（すなわち、人工膜小胞）である。このような系の調製および
使用は、当業者に周知である。
【００４２】 （卵巣癌腫ポリペプチド） 本発明の状況では、ポリペプチドは、本明細書中に記載されるように、卵巣癌
腫タンパク質またはその改変体の少なくとも免疫限性の部分を含み得る。上記の
ように、特定の卵巣癌腫タンパク質は、卵巣癌腫抗原であり、これは卵巣腫瘍細
胞により発現され、そして卵巣癌腫を移植された免疫不全動物由来の血清に対し
て生成される抗血清を用いて、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）において検
出可能に反応する。他の卵巣癌腫タンパク質は、本明細書中に列挙される卵巣癌
腫ポリヌクレオチドによりコードされる。本明細書中に記載されるようなポリペ
プチドは、任意の長さのポリペプチドであり得る。ネイティブタンパク質および
／または異種配列由来のさらなる配列が、存在するかもしれない。そしてこのよ
うな配列は、さらなる免疫原性特性または抗原性特性を（必要ではないが）有し
得る。
【００４３】 本明細書中で用いられる場合、「免疫原性部分」は、Ｂ細胞および／またはＴ
細胞の表面抗原レセプターにより認識される（すなわち、特異的に結合する）抗
原の一部である。このような免疫原性部分は、一般に、卵巣癌腫タンパク質また
はその改変体の少なくとも５アミノ酸残基、より好ましくは、少なくとも１０ア
ミノ酸残基、およびなおより好ましくは、少なくとも２０アミノ酸残基を含む。
好ましい免疫原性部分は、本明細書中に開示されるような単離されたｃＤＮＡ分
子によりコードされる。さらなる免疫原性部分は、一般に、周知の技術（例えば
、Ｐａｕｌ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第３版、２４３
−２４７（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９３）およびこれにおいて引用される
参考文献に要約される）を用いて同定され得る。このような技術は、卵巣癌腫タ
ンパク質特異的抗体、抗血清、および／またはＴ細胞株またはクローンと反応す
る能力について、ポリペプチドをスクリーニングすることを含む。本明細書中で
用いられる場合、抗血清および抗体は、これらが、卵巣癌腫タンパク質に特異的
に結合する（すなわち、これらが、ＥＬＩＳＡまたは他の免疫アッセイにおいて
卵巣癌腫タンパク質と反応し、そして無関係のタンパク質とは検出可能に反応し
ない）場合に、「卵巣癌腫タンパク質特異的」である。このような抗血清、抗体
およびＴ細胞は、本明細書中に記載されるように、そして周知技術を用いて、調
製され得る。ネイティブの卵巣癌腫タンパク質の免疫原性部分は、（例えば、Ｅ
ＬＩＳＡおよび／またはＴ細胞反応性アッセイにおいて）全長ポリペプチドの反
応性よりも実質的に低くないレベルで、このような抗血清、抗体、および／また
はＴ細胞と反応する部分である。このような免疫原性部分は、このようなアッセ
イにおいて、全長タンパク質の反応性に類似するレベルか、または全長タンパク
質の反応性よりも高いレベルで反応し得る。このようなスクリーニングは、一般
に、当業者に周知の方法（例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏ
ｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，１９８８に記載される方法）を用いて
行われ得る。例えば、ポリペプチドは、固体支持体上に固定され得、そして患者
の血清と接触させて、固定されたポリペプチドに対する血清中の抗体の結合を可
能にし得る。次いで、未結合の血清を除去し、そして例えば、125Ｉ標識プロテ
インＡを用いて検出される抗体を結合させ得る。
【００４４】 上記のように、組成物は、種々のネイティブな卵巣癌腫タンパク質の改変体を
含み得る。本明細書において用いる場合、ポリペプチドの「改変体」は、このポ
リペプチドの免疫原性が実質的に低下しないように、１つ以上の置換、欠失、付
加および／または挿入でネイティブな卵巣癌腫とは異なるポリペプチドである。
換言すれば、改変体が卵巣癌腫タンパク質特異的抗血清と反応する能力は、ネイ
ティブな卵巣癌腫タンパク質に対して増強されても、もしくは変化しなくてもよ
く、またはネイティブな卵巣癌腫タンパク質に対して５０％未満まで、そして好
ましくは２０％未満まで低下されてもよい。このような改変体は、一般に、本明
細書において記載されるように、上記のポリペプチド配列の１つを改変すること
、およびこの改変ポリペプチドと卵巣癌腫タンパク質特異的抗体または抗血清と
の反応性を評価することにより同定され得る。好ましい改変体としては、１つ以
上の部分（例えば、Ｎ末端リーダー配列または膜貫通ドメイン）が除去された改
変体が挙げられる。他の好ましい改変体としては、小部分（例えば、１〜３０ア
ミノ酸、好ましくは５〜１５アミノ酸）が成熟タンパク質のＮ末端および／また
はＣ末端から除去されている改変体が挙げられる。
【００４５】 ポリペプチド改変体は、好ましくは、ネイティブのポリペプチドに対して、少
なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約９０％、そして最も好ましくは
少なくとも約９５％同一性を示す。好ましくは、改変体は、保存的置換を含む。
「保存的置換」は、ペプチド化学の当業者は、ポリペプチドの二次構造および親
水性特性が実質的に不変であることを期待するように類似の特性を有する別のア
ミノ酸によりアミノ酸が置換されている置換である。アミノ酸置換は、一般に、
残基の極性、荷電、溶解度、疎水性、親水性および／または両親媒性特性の類似
性に基づいて行われ得る。例えば、負に荷電したアミノ酸としては、アスパラギ
ン酸およびグルタミン酸が挙げられる；正に荷電したアミノ酸としては、リジン
およびアルギニンが挙げられる；そして類似の親水性価を有する荷電してない極
性ヘッド基を有するアミノ酸としては、ロイシン、イソロイシンおよびバリン；
グリシンおよびアラニン；アスパラギンおよびグルタミン；ならびにセリン、ト
レオニン、フェニルアラニンおよびチロシンが挙げられる。保存的変化を示し得
るアミノ酸の他の群としては、以下が挙げられる：（１）ａｌａ、ｐｒｏ、ｇｌ
ｙ、ｇｌｕ、ａｓｐ，ｇｌｎ、ａｓｎ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；（２）ｃｙｓ、ｓｅｒ
、ｔｙｒ、ｔｈｒ；（３）ｖａｌ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、ｍｅｔ、ａｌａ、ｐｈｅ；
（４）ｌｙｓ、ａｒｇ、ｈｉｓ；および（５）ｐｈｅ、ｔｙｒ、ｔｒｐ、ｈｉｓ
。改変体としてはまた、あるいは、非保存的変化を含み得る。改変体はまた、（
あるいは）、例えば、アミノ酸の欠失または付加により改変され得る。それはポ
リペプチドの免疫原性、二次構造および親水性特性に最小限の影響しか有さない
。
【００４６】 上記のように、ポリペプチドは、タンパク質の移動を翻訳同時的にまたは翻訳
後に指向するタンパク質のＮ末端にシグナル（またはリーダー）配列を含み得る
。このポリペプチドはまた、このポリペプチドの合成、精製、または同定の容易
さのために（例えば、ポリ−Ｈｉｓ）、または固体支持体へのポリペプチドの結
合を増強するために、リンカーまたは他の配列に結合体化されてもよい。例えば
、ポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃ領域に結合体化されてもよい。
【００４７】 ポリペプチドは、任意の周知の技術を用いて調製され得る。上記のように、Ｄ
ＮＡ配列によりコードされる組換えポリペプチドは、当業者に公知の任意の種々
の発現ベクターを用いてＤＮＡ配列から容易に調製され得る。発現は、組換えポ
リペプチドをコードするＤＮＡ分子を含む発現ベクターで形質転換またはトラン
スフェクトされている任意の適切な宿主細胞において発現が達成され得る。適切
な宿主細胞としては、原核生物細胞、酵母細胞および高等真核生物細胞が挙げら
れる。好ましくは、使用される宿主細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉ、酵母、またはＣＯＳ
もしくはＣＨＯのような哺乳動物の細胞株である。培養培地中に組換えタンパク
質またはポリペプチドを分泌する適切な宿主／ベクター系由来の上清は、まず、
市販のフィルターを用いて濃縮され得る。濃縮後、濃縮物を適切な精製マトリッ
クス（例えば、アフィニティーマトリックスまたはイオン交換樹脂）に適用し得
る。最終的に、１回以上の逆相ＨＰＬＣ工程を用いて、組換えポリペプチドをさ
らに精製し得る。
【００４８】 約１００アミノ酸より少ない、そして一般に約５０アミノ酸より少ないアミノ
酸を有する部分および他の改変体がまた、当業者に周知の技術を用いる合成手段
により生成され得る。例えば、このようなポリペプチドは、任意の市販の固相技
術（例えば、メリフィールド固相合成方法）（アミノ酸が、伸長しているアミノ
酸鎖に連続的に付加される）を用いて合成され得る。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９〜２１４６、１９６３を参照のこと
。ポリペプチドの自動合成のための装置は、Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏＳｙｓｔｅ
ｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）のような供給業者から市販さ
れており、そして製造業者の指示に従って操作可能である。
【００４９】 特定の実施形態において、ポリペプチドは、本明細書に記載の複数のポリペプ
チドを含む融合タンパク質、または本明細書に記載の１つのポリペプチドおよび
公知の腫瘍抗原（例えば、卵巣癌腫タンパク質またはこのようなタンパク質の改
変体）を含む融合ポリペプチドであり得る。融合のパートナーは、例えば、Ｔヘ
ルパーエピトープ、好ましくはヒトにより認識されるＴヘルパーエピトープを提
供することを、補助し得る（免疫学的融合パートナー）か、またはネイティブな
組換えタンパク質よりも高い収率でタンパク質を発現することを補助し得る（発
現エンハンサー）。特定の好ましい融合パートナーは、免疫学的融合パートナー
および発現増強融合パートナーの両方である。他の融合パートナーは、タンパク
質の溶解度を増加させるか、またはこのタンパク質が所望の細胞内区画に標的さ
れ得るように選択され得る。なおさらなる融合パートナーとしては、タンパク質
の精製を容易にするアフィニティータグが挙げられる。
【００５０】 融合タンパク質は、一般に、化学結合を含む標準的技術を用いて調製され得る
。好ましくは、融合タンパク質は、発現系において、融合していないタンパク質
に対して増加したレベルの産生を可能にする組換えタンパク質として発現される
。簡略にいえば、ポリペプチド成分をコードするＤＮＡ配列は、別々にアセンブ
リされ、そして適切な発現ベクターに連結され得る。１つのポリペプチド成分を
コードするＤＮＡ配列の３’末端は、第２のポリペプチド成分をコードするＤＮ
Ａ配列の５’末端に対して、ペプチドリンカーとともに、またはともなわずに連
結され、これによりこの配列のリーディングフレームは、インフレームである。
これにより、両方のポリペプチド成分の生物学的活性を保持する単一の融合タン
パク質への翻訳が可能になる。
【００５１】 ペプチドリンカー配列を使用して、第１および第２のポリペプチド成分を、各
ポリペプチドがその二次構造および３次構造に折り畳むことを保証するのに十分
な距離まで離し得る。このようなペプチドリンカー配列は、当該分野で周知の標
準的技術を用いて融合タンパク質に組み込まれる。適切なペプチドリンカー配列
は、以下の因子に基づいて選択され得る：（１）それらが、可撓性の伸長したコ
ンフォメーションとる能力；（２）それらが、第１および第２のポリペプチド上
の機能的エピトープと反応し得る二次構造をとらない能力；および（３）ポリペ
プチドの機能的エピトープと反応し得る疎水性残基または荷電残基の欠失。好ま
しいペプチドリンカー配列は、Ｇｌｙ残基、Ａｓｎ残基およびＳｅｒ残基を含む
。他のほぼ中性のアミノ酸（例えば、ＴｈｒおよびＡｌａ）がまた、リンカー配
列中で用いられ得る。リンカーとして通常使用され得るアミノ酸配列としては、
Ｍａｒａｔｅａら、Ｇｅｎｅ ４０：３９〜４６，１９８５；Ｍｕｒｐｈｙら、
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：８２５８〜８２６２、
１９８６；米国特許第４，９３５，２３３号および米国特許第４，７５１，１８
０号に記載される配列が挙げられる。このリンカー配列は、一般に１〜５０アミ
ノ酸長であり得る。第１および第２のポリペプチドが、機能的ドメインを離し、
そして立体障害を妨げるために用いられ得る非必須のＮ末端アミノ酸領域を有す
る場合、リンカー配列は、必要ではない。
【００５２】 連結されたＤＮＡ配列は、適切な転写調節エレメントまたは翻訳調節エレメン
トに作動可能に連結される。ＤＮＡの発現を担う調節エレメントは、第１のポリ
ペプチドをコードするＤＮＡ配列の５’側のみに位置付けされる。同様に、翻訳
の停止に必要な終止コドンおよび転写終止シグナルは、第２のポリペプチドをコ
ードするＤＮＡ配列の３’側にのみ存在する。
【００５３】 本発明のポリペプチドとともに関連しない免疫原性タンパク質を含む融合タン
パク質がまた提供される。好ましくは、この免疫原性タンパク質は、リコール反
応を排除し得る。このようなタンパク質の例としては、破傷風タンパク質、結核
菌タンパク質および肝炎タンパク質が挙げられる（例えば、Ｓｔｏｕｔｅら、Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：８６〜９１，１９９７を参照のこと）。
【００５４】 好ましい実施形態において、免疫学的融合パートナーは、グラム陰性の細菌Ｈ
ａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｂの表面タンパク質である、プロ
テインＤ（ＷＯ ９１／１８９２６）に由来する。好ましくは、プロテインＤ誘
導体は、ほぼ最初の３つのタンパク質（例えば、最初のＮ末端１００〜１１０ア
ミノ酸）を含み、そしてプロテインＤ誘導体は、脂質化（ｌｉｐｉｄａｔｅｄ）
され得る。特定の好ましい実施形態において、リポタンパク質Ｄ融合パートナー
の最初の１０９残基は、さらなる外因性Ｔ細胞エピトープを有するポリペプチド
を提供するように、そしてＥ．ｃｏｌｉ中の発現レベルを増加する（従って、発
現エンハンサーとして機能する）ように、Ｎ末端に含まれる。脂質テールは、抗
原提示細胞への抗原の最適な提示を保証する。他の融合パートナーは、インフル
エンザウイルス由来の非構造タンパク質、ＮＳ１（血球凝集素）を含む。代表的
に、Ｎ末端の８１アミノ酸が用いられるが、Ｔヘルパーエピトープを含む異なる
フラグメントが用いられてもよい。
【００５５】 別の実施形態において、免疫学的融合パートナーは、ＬＹＴＡとして公知のタ
ンパク質、またはその部分（好ましくはＣ末端部分）である。ＬＹＴＡは、アミ
ダーゼＬＹＴＡ（ＬｙｔＡ遺伝子によりコードされる；Ｇｅｎｅ ４３：２６５
〜２９２，１９８６）として公知のＮ−アセチル−Ｌ−アラニンアミダーゼを合
成するＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来である。ＬＹＴ
Ａは、ペプチドグリカン骨格中の特定の結合を特異的に分解する自己溶解素であ
る。ＬＹＴＡタンパク質のＣ末端ドメインは、コリンまたはいくつかのコリンア
ナログ（例えば、ＤＥＡＥ）への親和性についての原因である。この性質は、融
合タンパク質の発現のために有用なＥ．ｃｏｌｉ Ｃ−ＬＹＴＡ発現プラスミド
の開発のために開発された。アミノ酸末端でＣ−ＬＹＴＡフラグメントを含むハ
イブリッドタンパク質の精製が、記載されている（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
１０：７９５〜７９８，１９９２）。好ましい実施形態において、ＬＹＴＡの
反復部分は、融合タンパク質に組み込まれ得る。反復部分は、残基１７８で開始
するＣ末端領域中に見出される。特に好ましい反復部分は、残基１８８〜３０５
を組み込む。
【００５６】 一般に、本明細書に記載されるようなポリペプチド（融合タンパク質を含む）
およびポリヌクレオチドが単離される。「単離された」ポリペプチドまたはポリ
ヌクレオチドは、その元来の環境から取り出されたものである。例えば、天然に
存在するタンパク質は、それが天然の系中で共存する物質のいくつかまたは全て
から分離されている場合、単離されている。好ましくは、このようなポリペプチ
ドは、少なくとも約９０％純粋、より好ましくは少なくとも約９５％純粋、そし
て最も好ましくは少なくとも約９９％純粋である。ポリヌクレオチドは、例えば
、それが天然の環境の一部でないベクターにクローニングされる場合、単離され
ていると考えられる。
【００５７】 （結合剤） 本発明は、さらに卵巣癌腫タンパク質に特異的に結合する因子（例えば、抗体
およびその抗原結合フラグメント）をさらに提供する。本明細書において用いる
場合、抗体またはその抗原結合フラグメントは、卵巣癌腫タンパク質と検出可能
レベルで反応し（例えば、ＥＬＩＳＡにおいて）、そして類似の条件下で無関係
のタンパク質とは検出可能に反応しない場合、卵巣癌腫タンパク質に「特異的に
結合する」といわれる。本明細書において用いる場合、「結合」は、「複合体」
が形成されるような２つの別々の分子間の非共有結合をいう。結合する能力は、
例えば、複合体の形成のための結合定数を決定することにより評価され得る。結
合定数は、複合体の濃度を成分濃度の値で割って得られる値である。一般に、２
つの化合物は、結合体形成の結合定数が約１０3Ｌ／ｍｏｌを超える場合、本発
明の文脈中で「結合している」といわれる。結合定数は、当該分野で周知の方法
を用いて決定され得る。
【００５８】 結合剤は、本明細書において提供される代表的アッセイを用いて、ガン（例え
ば、卵巣ガン）を有する患者と有さない患者の間でさらに区別され得る。言い換
えれば、卵巣癌腫抗原に結合する抗体またはタンパク質の結合剤は、疾患を有す
る少なくとも約２０％の患者においてはガンの存在を示すシグナルを生成し、そ
してガンを有さない少なくとも約９０％の個体においては疾患の存在しないこと
を示すネガティブなシグナルを生成する。結合剤がこの要件を満たすか否かを決
定するために、ガンを有する患者およびガンを有さない（標準的臨床試験を用い
て決定した場合）患者由来の生物学的サンプル（例えば、血液、血清、白血球除
去（ｌｅｕｋｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、尿、および／または腫瘍生検）は、この結
合剤に結合するポリペプチドの存在について、本明細書に記載のようにアッセイ
され得る。疾患を有するサンプルおよび疾患を有さないサンプルの統計的に有意
な数をアッセイすべきであることが明白である。それぞれの結合剤は、上記の基
準を満たすべきであるが；当業者は、結合剤が感受性を改善する組み合わせで用
いられ得ることを認識する。
【００５９】 上記の要件を満たす任意の因子が結合因子であり得る。例えば、結合剤はリボ
ソーム（ペプチド成分を伴うかまたは伴わない）、ＲＮＡ分子またはポリペプチ
ドであり得る。好ましい実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメン
トである。抗体は、当業者に公知の任意の種々の技術により調製され得る。例え
ば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｙ，１９８８を参照のこと。概して、細胞培養技術（本明細書中に記載の
モノクローナル抗体の産生を含む）により、または適切な細菌細胞宿主または哺
乳動物細胞宿主への抗体遺伝子のトランスフェクション（組換え抗体の産生を可
能にするため）を介して、抗体は産生され得る。１つの技術では、ポリペプチド
を含む免疫原は、任意の広範な種々の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサ
ギ、ヒツジ、またはヤギ）にまず注射される。この工程で、本発明のポリペプチ
ドは、改変なしの免疫原として働く。あるいは、特に、相対的に短いポリペプチ
ドについて、このポリペプチドがキャリアタンパク質（例えば、ウシ血清アルブ
ミンまたはキーホールリンペットヘモシアニン）に結合する場合、優れた免疫応
答が惹起され得る。この免疫原は、好ましくは所定のスケジュール（１回以上の
ブースター免疫を組み込む）に従って、動物宿主に注射され、そしてこの動物は
、定期的に採血される。次いで、このポリペプチドに特異的なポリクローナル抗
体は、例えば、安定な固体支持体に結合しているポリペプチドを用いるアフィニ
ティークロマトグラフィーにより、このような抗血清から精製され得る。
【００６０】 目的の抗原性ポリペプチドについて特異的なモノクローナル抗体は、例えば、
ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１
１−５１９、１９７６の技術、ならびにその改良型を使用して調製され得る。手
短には、これらの方法は、所望の特異性（すなわち、目的のポリペプチドとの反
応性）を有する抗体を産生し得る不死化細胞株の調製を包含する。このような細
胞株は、例えば、上記のように、免疫された動物から得られた脾臓細胞から産生
され得る。次いで、脾臓細胞は、例えば、ミエローマ細胞融合パートナー（好ま
しくは、免疫された動物と同系のもの）との融合によって不死化される。種々の
融合技術が使用され得る。例えば、脾臓細胞およびミエローマ細胞は、非イオン
性界面活性剤と数分間組み合わせられ得、次いで、ハイブリッド細胞の増殖を支
持するが、ミエローマ細胞の増殖を支持しない選択培地上で低密度でプレートさ
れる。好ましい選択技術は、ＨＡＴ（ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジ
ン）選択を使用する。十分な時間（通常約１〜２週間）後、ハイブリッドのコロ
ニーが観察される。単一コロニーが選択され、そしてそれらの培養上清が、ポリ
ペプチドに対する結合活性について試験される。高い反応性および特異性を有す
るハイブリドーマが好ましい。
【００６１】 モノクローナル抗体を、増殖しているハイブリドーマコロニーの上清から単離
し得る。さらに、種々の技術（例えば、適切な脊椎動物宿主（例えば、マウス）
の腹膜腔へのハイブリドーマ細胞株の注入）が、収量を増大させるために利用さ
れ得る。次いで、モノクローナル抗体を、腹水または血液から収集し得る。夾雑
物を、通常の技術（例えば、クロマトグラフィー、ゲルろ過、沈殿、および抽出
）によって抗体から除去し得る。本発明のポリペプチドを、例えば、アフィニテ
ィークロマトグラフィー工程における精製工程において使用し得る。
【００６２】 特定の実施形態において、抗体の抗原結合フラグメントの使用が好ましい。こ
のようなフラグメントは、標準的な技術を使用して調製され得るＦａｂフラグメ
ントを含む。手短には、免疫グロブリンを、プロテインＡビーズカラム上のアフ
ィニティークロマトグラフィー（ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄ
ｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８８）によってウサギ血清から精製
し得、そしてパパインによって消化して、ＦａｂフラグメントおよびＦｃフラグ
メントを産生し得る。ＦａｂフラグメントおよびＦｃフラグメントは、プロテイ
ンＡビーズカラム上のアフィニティークロマトグラフィーによって分離され得る
。
【００６３】 本発明のモノクローナル抗体は、１つ以上の治療薬剤に結合され得る。この点
において適切な薬剤は、放射性核種、分化誘導剤、薬物、毒素、およびその誘導
体を含む。好ましい放射性核種には、90Ｙ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、186Ｒｅ、18 8 Ｒｅ、211Ａｔ、および212Ｂｉが含まれる。好ましい薬物には、メトトレキセ
ート、ならびにピリミジンアナログおよびプリンアナログが含まれる。好ましい
分化誘導剤には、ホルボールエステルおよび酪酸が含まれる。好ましい毒素には
、リシン、アブリン、ジフテリア毒素、コレラ毒素、ゲロニン（ｇｅｌｏｎｉｎ
）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ体外毒素、Ｓｈｉｇｅｌｌａ毒素、およびアメリカ
ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質が含まれる。
【００６４】 治療剤は、直接的または間接的に（例えば、リンカー基を介して）適切なモノ
クローナル抗体とカップリング（例えば、共有結合によって）され得る。薬剤と
抗体との間の直接的な反応は、各々が互いに反応し得る置換基を有する場合に可
能である。例えば、一方の求核基（例えば、アミノ基またはスルフヒドリル基）
は、もう一方の無水物もしくは酸ハロゲン化物のようなカルボニル含有基と、ま
たは良好な遊離基（例えば、ハロゲン化物）を含むアルキル基と反応し得る。
【００６５】 あるいは、リンカー基を介して治療剤と抗体とをカップリングさせることが所
望され得る。リンカー基は、結合の可能性の妨害を回避するために抗体を薬剤か
ら隔てるためのスペーサーとして機能し得る。リンカー基はまた、薬剤または抗
体上の置換基の化学的反応性を増加させるために働き得、従ってカップリング効
率を増大させる。化学的な反応性の増大はまた、薬剤または薬剤上の官能基の使
用を容易にし得る（さもなければ可能ではない）。
【００６６】 種々の二官能性または多官能性試薬、ホモ官能性とヘテロ官能性との両方（例
えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬのカ
タログ中に記載されるもの）が、リンカー基として使用され得ることが問う業者
には明らかである。カップリングは、例えば、アミノ基、カルボキシル基、スル
フヒドリル基、または酸化された炭水化物残基を通してもたらされ得た。このよ
うな方法論を記載する多数の参考文献（例えば、Ｒｏｄｗｅｌｌらに対する米国
特許第４，６７１，９５８号）が存在する。
【００６７】 本発明の免疫結合体の抗体部分がないときに治療剤がより強力である場合、細
胞中への内部移行の間に、またはその際に切断可能なリンカー基を使用すること
が所望であり得る。多数の異なる切断可能なリンカー基が記載されてきた。これ
らのリンカー基からの薬剤の細胞内放出についての機構は、ジスルフィド結合の
還元（例えば、Ｓｐｉｔｌｅｒらへの米国特許第４，４８９，７１０号）、感光
性結合の照射（例えば、Ｓｅｎｔｅｒらへの米国特許第４，６２５，０１４号）
、誘導体化されたアミノ酸側鎖の加水分解（例えば、Ｋｏｈｎらへの米国特許第
４，６３８，０４５号）、血清補体媒介性加水分解（例えば、Ｒｏｄｗｅｌｌら
への米国特許第４，６７１，９５８号）、および酸によって触媒される加水分解
（例えば、Ｂｌａｔｔｌｅｒらへの米国特許第４，５６９，７８９号）による切
断を含む。
【００６８】 １つより多い薬剤を抗体にカップリングさせることが所望され得る。１つの実
施形態において、複数の薬剤の分子が１つの抗体分子にカップリングされる。別
の実施形態において、１つより多い薬剤の型が１つの抗体にカップリングされ得
る。特定の実施形態に関わらず、１つより多い薬剤を有する免疫結合体は、種々
の方法で調製され得る。例えば、１つより多い薬剤が、抗体分子に直接的にカッ
プリング抗体分子に直接的にカップリングされ得るか、または付着のための複数
の部位を提供するリンカーが使用され得る。あるいは、キャリアが使用され得る
。
【００６９】 キャリアは、種々の方法（直接的にまたはリンカー基を介するかのいずれかの
共有結合を含む）で薬剤を保有し得る。適切なキャリアには、アルブミンのよう
なタンパク質（例えば、Ｋａｔｏらへの米国特許第４，５０７，２３４号）、ペ
プチド、およびアミノデキストランのようなポリサッカリド（例えば、Ｓｈｉｈ
らへの米国特許第４，６９９，７８４号）を含み得る。キャリアはまた、例えば
リポソームベシクル内に、非共有結合によって、またはカプセル化によって、薬
剤を保有し得る（例えば、米国特許第４，４２９，００８号および同第４，８７
３、０８８号）。放射性核種薬剤に特異的なキャリアは、放射性ハロゲン化され
た低分子およびキレート化合物を含み得る。例えば、米国特許第４，７３５，７
９２号は、代表的な放射性ハロゲン化低分子およびそれらの合成を開示する。放
射性核種キレートは、金属、または金属酸化物、放射性核種の結合のためのドナ
ー原子として窒素原子および硫黄原子を含むキレート化合物から形成され得る。
例えば、Ｄａｖｉｓｏｎらへの米国特許第４，６７３，５６２号は、代表的なキ
レート化合物およびそれらの合成を開示する。
【００７０】 抗体および免疫結合体についての投与の種々の経路が使用され得る。代表的に
は、投与は、静脈内、筋肉内、皮下、または切除した腫瘍の基底においてである
。抗体／免疫結合体の正確な用量は、使用される抗体、腫瘍上の抗原密度、およ
び抗体のクリアランスの速度に依存して変化することは明白である。
【００７１】 卵巣癌タンパク質の免疫原性部分を模倣する抗イディオタイプ抗体もまた、本
明細書中に提供される。このような抗体は、当該分野で周知の技術を使用して、
卵巣癌タンパク質の免疫原性部分に特異的に結合する抗体、またはそれらの抗原
結合フラグメントに対して惹起され得る。卵巣癌タンパク質の免疫原性部分を模
倣する抗イディオタイプ抗体は、本明細書中に記載されるように、卵巣癌タンパ
ク質の免疫原性部分に特異的に結合する抗体、またはそれらの抗原結合フラグメ
ントに結合する、抗体である。
【００７２】 （Ｔ細胞） 免疫治療組成物はまた、あるいは、卵巣癌タンパク質に特異的なＴ細胞を含み
得る。このような細胞は、一般的に標準的手順を使用して、インビトロまたはエ
キソビボで調製され得る。例えば、Ｔ細胞は、市販の細胞分離システム（例えば
、ＣＥＰＲＡＴＥTMシステム（ＣｅｌｌＰｒｏ Ｉｎｃ．，Ｂｏｔｈｅｌｌ Ｗ
Ａから入手可能（米国特許第５，２４０，８５６号；米国特許第５，２１５，９
２６号；ＷＯ８９／０６２８０；ＷＯ９１／１６１１６およびＷＯ９２／０７２
４３もまた参照のこと））を使用して、哺乳動物（例えば、患者）の骨髄、末梢
血あるいは骨髄または末梢血の画分中に存在し得る（または、これらから単離さ
れ得る）。あるいは、Ｔ細胞は、関連または無関連のヒト、非ヒト動物、細胞株
または培養物から誘導され得る。
【００７３】 Ｔ細胞は、卵巣癌ポリペプチド、卵巣癌ポリペプチドをコードするポリヌクレ
オチドおよび／またはそのようなポリペプチドを発現する抗原提示細胞（ＡＰＣ
）を用いて刺激され得る。このような刺激は、このポリペプチドに特異的である
Ｔ細胞の生成を可能にする条件下および十分な時間で行われる。好ましくは、卵
巣癌ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、送達ビヒクル（例えば、ミクロス
フェア）中に存在して、特異的Ｔ細胞の生成を容易にする。
【００７４】 Ｔ細胞は、このＴ細胞が卵巣癌ポリペプチドで被覆された標的細胞またはこの
ようなポリペプチドをコードする遺伝子を発現する標的細胞を殺傷する場合に、
卵巣癌ポリペプチドに特異的であるとみなされる。Ｔ細胞特異性は、任意の種々
の標準的技術を使用して評価され得る。例えば、クロム放出アッセイまたは増殖
アッセイにおいて、ネガティブコントロールと比較して、溶解および／または増
殖において２倍を超える増加の刺激指数は、Ｔ細胞特異性を示す。このようなア
ッセイは、例えば、Ｃｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４：１０６５−１０
７０，１９９４に記載されるように、実行され得る。あるいは、Ｔ細胞の増殖の
検出は、種々の公知の技術によって達成され得る。例えば、Ｔ細胞増殖は、ＤＮ
Ａ合成の速度の増加を測定することによって検出され得る（例えば、トリチウム
化チミジンでＴ細胞の培養物をパルス標識し、ＤＮＡに取り込まれたトリチウム
化チミジンの量を測定することによって）。３〜７日間の卵巣癌ポリペプチド（
２００ｎｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌ、好ましくは、１００ｎｇ／ｍｌ〜２５μ
ｇ／ｍｌ）との接触は、Ｔ細胞の増殖において少なくとも２倍の増加を生じ、そ
して／または２〜３時間の上記のような接触は、標準的なサイトカインアッセイ
を使用して測定されるように、Ｔ細胞の活性化を生じ、ここで、サイトカイン（
例えば、ＴＮＦまたはＩＦＮ−γ）放出のレベルの２倍の増加が、Ｔ細胞の活性
化を示す（Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉ
ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第１巻、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｒｅ
ｅｎｅ １９９８）を参照のこと）。卵巣癌ポリペプチド、ポリヌクレオチドま
たは卵巣癌ポリペプチド発現ＡＰＣに対して応答して活性化されたＴ細胞は、Ｃ
Ｄ４+および／またはＣＤ８+であり得る。卵巣癌ポリペプチド特異的Ｔ細胞は、
標準的な技術を使用して拡大され得る。好ましい実施形態において、Ｔ細胞は、
患者または関連するドナーもしくは無関連のドナーから誘導され、そして刺激お
よび拡大後にその患者に投与される。
【００７５】 治療目的で、卵巣癌ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたはＡＰＣに応答して
増殖するＣＤ４+Ｔ細胞またはＣＤ８+Ｔ細胞は、インビトロまたはインビボのい
ずれかで大量に拡大され得る。このようなＴ細胞のインビトロでの増殖は、種々
の方法において達成され得る。例えば、Ｔ細胞は、Ｔ細胞増殖因子（例えば、イ
ンターロイキン−２）の添加を伴うか、または伴わずに、卵巣癌ポリペプチドお
よび／または卵巣癌ポリペプチドを合成する刺激細胞に対して再曝露され得る。
あるいは、卵巣癌ポリペプチドの存在下で増殖するＴ細胞は、クローニングによ
って大量に拡大され得る。細胞をクローニングするための方法は、当該分野で周
知であり、そしてこれらとしては、限界希釈が挙げられる。拡大後、これらの細
胞は、例えば、Ｃｈａｎｇら、Ｃｒｉｔ，Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ
．２２：２１３，１９９６に記載のように、患者に投与し戻され得る。
【００７６】 （薬学的組成物およびワクチン） 特定の局面では、本明細書中に開示されるようなポリペプチド、ポリヌクレオ
チド、結合因子および／または免疫系細胞を、薬学的組成物またはワクチン中に
組み込み得る。薬学的組成物は、１つ以上のこのような化合物または細胞および
生理的に受容可能なキャリアを含む。ワクチンは、１つ以上のこのような化合物
または細胞および非特異的免疫応答エンハンサーを含み得る。非特異的免疫応答
エンハンサーは、外因性の抗原に対する免疫応答を増強または強化する任意の物
質であり得る。非特異的免疫応答エンハンサーの例としては、アジュバント、生
分解性ミクロスフェア（例えば、ポリ乳酸ガラクチド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ
ｇａｌａｃｔｉｄｅ）およびリポソーム（この中に、化合物を取り込む；例えば
、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、米国特許第４，２３５，８７７号を参照のこと）が挙げ
られる。ワクチン調製物は、一般的に、例えば、Ｍ．Ｆ．ＰｏｗｅｌｌおよびＭ
．Ｊ．Ｎｅｗｍａｎ編、「Ｖａｃｃｉｎｅ Ｄｅｓｉｇｎ（ｔｈｅ ｓｕｂｕｎ
ｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈ）」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒ
ｅｓｓ（ＮＹ、１９９５）に記載される。本発明の範囲内にある薬学的組成物お
よびワクチンはまた、生物学的に活性または不活性であり得る他の化合物を含み
得る。例えば、他の腫瘍抗原の１つ以上の免疫原性部分は、組成物またはワクチ
ンにおいて、融合ポリペプチドに組み込まれてかまたは個々の化合物としてのい
ずれかで存在し得る。
【００７７】 薬学的組成物またはワクチンは、上記のような１つ以上のポリペプチドをコー
ドするＤＮＡを含み得、その結果、そのポリペプチドはインサイチュで生成され
る。上記のように、ＤＮＡは、当業者に公知の種々の任意の送達系（核酸発現系
、細菌性発現系、およびウイルス性発現系を含む）において存在し得る。適切な
核酸発現系は、患者における発現のために必要なＤＮＡ配列を含む（例えば、適
切なプロモーターおよび終結シグナル）。細菌性送達系は、細胞表面上でポリペ
プチドの免疫原性部分を発現する細菌（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ−Ｃａｌｍｅ
ｔｔｅ−Ｇｕｅｒｒｉｎ）の投与を含む。好ましい実施形態では、ウイルス性発
現系（例えば、ワクシニアもしくは他のポックスウイルス、レトロウイルス、ま
たはアデノウイルス）を使用してＤＮＡを導入し得る。このウイルス発現系は、
非病原性（欠損性）の複製コンピテントなウイルスの使用を含み得る。適切な系
は、例えば、以下において開示される：Ｆｉｓｈｅｒ−Ｈｏｃｈら、ＰＮＡＳ
８６：３１７−３２１、１９８９；Ｆｌｅｘｎｅｒら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．５６９：８６−１０３、１９８９；Ｆｌｅｘｎｅｒら、Ｖａｃｃｉ
ｎｅ ８：１７−２１、１９９０；米国特許第４，６０３，１１２号、同第４，
７６９，３３０号、および同第５，０１７，４８７号；ＷＯ ８９／０１９７３
；米国特許第４，７７７，１２７号；ＧＢ ２，２００，６５１；ＥＰ ０，３
４５，２４２；ＷＯ ９１／０２８０５；Ｂｅｒｋｎｅｒ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉ
ｑｕｅｓ ６：６１６−６２７、１９８８；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄら、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ２５２：４３１−４３４、１９９１；Ｋｏｌｌｓら、ＰＮＡＳ ９１：２
１５−２１９、１９９４；Ｋａｓｓ−Ｅｉｓｌｅｒら、ＰＮＡＳ ９０：１１４
９８−１１５０２、１９９３；Ｇｕｚｍａｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８８
：２８３８−２８４８、１９９３；およびＧｕｚｍａｎら、Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．７
３：１２０２−１２０７、１９９３。このような発現系にＤＮＡを組み込む技術
は、当業者に周知である。ＤＮＡはまた、例えば、Ｕｌｍｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２５９：１７４５−１７４９、１９９３において記載され、そしてＣｏｈｅ
ｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９：１６９１−１６９２、１９９３によって概説され
るように、「裸」であり得る。裸のＤＮＡの取り込みは、生分解性ビーズ（これ
は、細胞に効率的に輸送される）上にＤＮＡをコーティングすることによって増
加され得る。
【００７８】 当業者に公知の任意の適切なキャリアが、本発明の薬学的組成物において使用
され得るが、キャリアの型は、投与の様式に依存して変化する。本発明の組成物
は、任意の適切な投与の様式（例えば、局所的投与、経口投与、経鼻投与、静脈
内投与、頭蓋内投与、腹腔内投与、皮下投与、または筋内投与を含む）について
処方され得る。非経口投与（例えば、皮下注射）については、キャリアは、好ま
しくは、水、生理食塩水、アルコール、脂肪、ろう、または緩衝液を含む。経口
投与については、任意の上記のキャリアまたは固体キャリア（例えば、マンニト
ール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリ
ン、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウム）
を使用し得る。生分解性ミクロスフェア（例えば、ポリラクテートポリグリコレ
ート）もまた、本発明の薬学的組成物のためのキャリアとして使用され得る。適
切な生分解性ミクロスフェアは、例えば、米国特許第４，８９７，２６８号およ
び同第５，０７５，１０９号に開示される。
【００７９】 このような組成物はまた、以下を含み得る：緩衝液（中性の緩衝化生理食塩水
またはリン酸緩衝化生理食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース
、スクロース、またはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチ
ド、またはアミノ酸（例えば、グリシン）、抗酸化剤、キレート剤（例えば、Ｅ
ＤＴＡまたはグルタチオン）、アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）、
および／または保存剤。あるいは、本発明の組成物は、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈ
ｉｌｉｚａｔｅ）として処方され得る。化合物はまた、周知技術を使用して、リ
ポソーム内にカプセル化され得る。
【００８０】 任意の種々の非特異的免疫応答エンハンサーが、本発明のワクチンにおいて使
用され得る。例えば、アジュバントが含められ得る。大半のアジュバントは、迅
速な異化作用から抗原を保護するために設計された物質（例えば、水酸化アルミ
ニウムまたは鉱油）、および免疫応答の刺激物質（例えば、リピドＡ、Ｂｏｒｔ
ａｄｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓまたはＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂ
ｅｒｃｕｌｏｓｉｓ由来のタンパク質）を含む。適切なアジュバントは、例えば
、フロイントの不完全アジュバントおよび完全アジュバント（Ｄｉｆｃｏ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）、Ｍｅｒｃｋ Ａｄｊｕｖａｎ
ｔ ６５（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｒａｈｗａｙ、Ｎ
Ｊ）、ミョウバン、生分解性ミクロスフェア；モノホスホリルリピドＡおよびク
イルＡ（ｑｕｉｌ Ａ）のように市販されている。ＧＭ−ＣＳＦまたはインター
ロイキン−２、インターロイキン−７、もしくはインターロイキン−１２のよう
なサイトカインもまた、アジュバントとして使用され得る。
【００８１】 本明細書中に提供されるワクチンでは、アジュバント組成物は、好ましくは、
優勢にＴｈ１型の免疫応答を誘導するように設計され得る。高レベルのＴｈ１型
サイトカイン（例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２およびＩＬ−１２）は、投与され
た抗原に対する細胞媒介性免疫応答の誘導に有利な傾向がある。対照的に、高レ
ベルのＴｈ２型サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−
１０およびＴＮＦ−β）は、体液性免疫応答の誘導に有利な傾向がある。本明細
書中に提供されるようなワクチンの適用後、患者は、Ｔｈ１型応答およびＴｈ２
型応答を含む免疫応答を支持する。応答が優勢にＴｈ１型である好ましい実施形
態では、Ｔｈ１型サイトカインのレベルは、Ｔｈ２型サイトカインのレベルより
も高い程度に増加する。これらのサイトカインのレベルは、標準的アッセイを使
用して容易に評価され得る。サイトカインのファミリーの概説については、Ｍｏ
ｓｍａｎｎおよびＣｏｆｆｍａｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：１４
５−１７３、１９８９を参照のこと。
【００８２】 優勢にＴｈ１型応答を誘発する際の使用のために好ましいアジュバントとして
は、例えば、モノホスホリルリピドＡ（好ましくは、３−デ−Ｏ−アシル化モノ
ホスホルリピドＡ（３Ｄ−ＭＰＬ）とアルミニウム塩との組み合わせが挙げられ
る。ＭＰＬアジュバントは、Ｒｉｂｉ ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ Ｉｎｃ．（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＭＴ）から入手可能である（米国特許第４，
４３６，７２７号；同第４，８７７，６１１号；同第４，８６６，０３４号；お
よび同第４，９１２，０９４号を参照のこと）。また。ＡＳ−２（ＳｍｉｔｈＫ
ｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）も好ましい。ＣｐＧを含有するオリゴヌクレオチド
（ここで、ＣｐＧジヌクレオチドはメチル化されていない）もまた、優勢にＴｈ
１応答を誘導する。このようなオリゴヌクレオチドは周知であり、そして例えば
、ＷＯ ９６／０２５５５に記載されている。別の好ましいアジュバントはサポ
ニン（好ましくは、ＱＳ２１）であり、これは単独または他のアジュバントと組
み合わせて使用され得る。例えば、増強される系としては、モノホスホルリピド
Ａとサポニン誘導体の組み合わせ（例えば、ＷＯ ９４／００１５３に記載のよ
うなＱＳ２１と３Ｄ−ＭＰＬの組み合わせ）、またはＷＯ ９６／３３７３９に
記載のような、反応原性の低い組成物（ここでは、ＱＳ２１は、コレステロール
でクエンチされる）が挙げられる。他の好ましい処方物は、水中油エマルジョン
およびトコフェロールが挙げられる。水中油エマルジョン中にＱＳ２１、３Ｄ−
ＭＰＬおよびトコフェロールを含有する特定の強力なアジュバント処方物が、Ｗ
Ｏ ９５／１７２１０中に記載される。本明細書中に提供されるいずれのワクチ
ンも、抗原、免疫応答エンハンサー、および適切なキャリアまたは賦形剤の組み
合わせを生じる周知の方法を使用して調製され得る。
【００８３】 本明細書中に記載される組成物は、徐放処方物（すなわち、投与後に化合物の
緩徐な放出をもたらすカプセルまたはスポンジのような処方物）の部分として投
与され得る。このような処方物は、一般的に、周知技術を使用して調製され得、
そして、例えば、経口、直腸、もしくは皮下移植によってか、または所望される
標的部位での移植によって投与され得る。徐放処方物は、キャリアマトリクス中
に分散されたポリペプチド、ポリヌクレオチドもしくは抗体を含み得るか、およ
び／または速度制御する膜によって取り囲まれたリザーバ中に含まれ得る。この
ような処方物における使用のためのキャリアは生体適合性であり、そしてまた生
分解性でもあり得る；好ましくは、処方物は、比較的一定レベルの活性成分放出
を提供する。徐放処方物中に含まれる活性化合物の量は、移植の部位、放出の速
度および予期される持続期間、ならびに処置または予防される状態の性質に依存
する。
【００８４】 任意の種々の送達ビヒクルが、腫瘍細胞を標的化する抗原特異的な免疫応答の
産生を容易にするために、薬学的組成物およびワクチンにおいて使用され得る。
送達ビヒクルは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）（例えば、樹状細胞、マクロファージ
、Ｂ細胞、単球、および効率的なＡＰＣとなるように操作され得る他の細胞）を
含む。このような細胞は、抗原を提示する能力を増加させるために、Ｔ細胞応答
の活性化および／または維持を改善するために、抗腫瘍効果自体を有するように
、および／または受け手（すなわち、整合したＨＬＡハプロタイプ）と免疫学的
に適合性であるように、遺伝的に改変され得るが、必要ではない。ＡＰＣは、一
般的に、任意の種々の生物学的液体および器官（腫瘍組織および腫瘍周囲組織を
含む）から単離され得、そして自系、同種異系、同系または異種の細胞であり得
る。
【００８５】 本発明の特定の好ましい実施形態は、抗原提示細胞として、樹状細胞またはそ
の前駆体を使用する。樹状細胞は、非常に強力なＡＰＣであり（Ｂａｎｃｈｅｒ
ｅａｕおよびＳｔｅｉｎｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ ３９２：２４５−２５１、１９
９８）、そして予防的または治療的な抗腫瘍免疫を誘発するための生理的アジュ
バントとして有効であることが示された（ＴｉｍｍｅｒｍａｎおよびＬｅｖｙ、
Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．５０：５０７−５２９、１９９９を参照のこと）。一
般的に、樹状細胞は、その典型的な形状（インサイチュで星状、インビトロで可
視的な顕著な細胞質突起（樹状突起）を有する）に基づいて、および標準的アッ
セイを使用して決定されるような、Ｂ細胞（ＣＤ１９およびＣＤ２０）、Ｔ細胞
（ＣＤ３）、単球（ＣＤ１４）およびナチュラルキラー細胞（ＣＤ５６）の識別
マーカーの欠如に基づいて同定され得る。樹状細胞は、当然のことながら、イン
ビボまたはエキソビボでは樹状細胞において一般に見出されない特定の細胞表面
レセプターまたはリガンドを発現するように操作され得、そしてこのように改変
された樹状細胞が、本発明によって意図される。樹状細胞に対する代替物として
、分泌小胞抗原を負荷した樹状細胞（エキソソーム（ｅｘｏｓｏｍｅ）と呼ばれ
る）を、ワクチンにおいて使用し得る（Ｚｉｔｖｏｇｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍ
ｅｄ．４：５９４−６００、１９９８を参照のこと）。
【００８６】 樹状細胞および前駆体は、末梢血、骨髄、腫瘍浸潤細胞、腫瘍周囲の組織浸潤
細胞、リンパ節、脾臓、皮膚、臍帯血、または任意の他の適切な組織もしくは液
体から獲得され得る。例えば、樹状細胞は、末梢血から回収された単球の培養物
に対して、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４、ＩＬ−１３および／またはＴＮＦαのよう
なサイトカインの組み合わせを添加することによって、エキソビボで分化され得
る。あるいは、末梢血、臍帯血または骨髄から回収されたＣＤ３４陽性細胞は、
ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＴＮＦα、ＣＤ４０リガンド、ＬＰＳ、ｆｌｔ３リガ
ンドおよび／または樹状細胞の成熟および増殖を誘導する他の化合物の組み合わ
せを、培養培地に添加することによって、樹状細胞に分化され得る。
【００８７】 樹状細胞は、都合よく、「未成熟」および「成熟」細胞として分類分けされる
。これは、２つの十分に特徴付けられた表現型の間を識別するための単純な方法
を与える。しかし、この命名法は、分化の全ての可能な中間ステージを排除する
と解釈されるべきではない。未成熟樹状細胞は、抗原の取り込みおよびプロセシ
ングについての高い能力（これは、Ｆｃγレセプター、マンノースレセプターお
よびＤＥＣ−２０５マーカーの高発現と相関する）を有するＡＰＣとして、特徴
付けられる。成熟表現型は、代表的に、これらのマーカーのより低い発現（しか
し、クラスＩおよびクラスＩＩ ＭＨＣ、接着分子（例えば、ＣＤ５４およびＣ
Ｄ１１）、ならびに同時刺激分子（例えば、ＣＤ４０、ＣＤ８０およびＣＤ８６
）のような、Ｔ細胞活性化を担う細胞表面分子の高発現）によって特徴付けられ
る。
【００８８】 ＡＰＣは、一般的に、卵巣癌抗原（または、その部分もしくは他の改変体）を
コードするポリヌクレオチドでトランスフェクトされ得、その結果、その抗原ま
たはその免疫原性部分が、その細胞表面上で発現される。このようなトランスフ
ェクションは、エキソビボで生じ得、次いで、このようなトランスフェクトされ
た細胞を含む組成物またはワクチンが、本明細書中に記載のような治療目的のた
めに使用され得る。あるいは、樹状細胞または他の抗原提示細胞を標的化する遺
伝子送達ビヒクルが患者に投与され得、インビボで生じるトランスフェクション
を生じさせる。樹状細胞のインビボおよびエキソビボでのトランスフェクション
などは、一般的に、当該分野において公知の任意の方法（例えば、ＷＯ ９７／
２４４４７に記載される方法、またはＭａｈｖｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａ
ｎｄ ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７５：４５６−４６０、１９９７に記載され
る遺伝子銃アプローチ）を使用して実施され得る。樹状細胞の抗原負荷は、ポリ
ペプチド、ＤＮＡ（裸またはプラスミドベクター中）もしくはＲＮＡと共に；ま
たは、抗原を発現する組換え細菌もしくはウイルス（例えば、ワクシニア、鶏痘
、アデノウイルス、またはレンチウイルスのベクター）と共に、樹状細胞または
前駆細胞をインキュベートすることによって、達成され得る。負荷の前に、ポリ
ペプチドは、Ｔ細胞補助（例えば、キャリア分子）を提供する、免疫学的パート
ナーと共有結合的に結合体化され得る。あるいは、樹状細胞に、個々にかまたは
ポリペプチドの存在下で、結合体化されていない免疫学的パートナーを適用し得
る。
【００８９】 （癌治療） 本発明のさらなる局面において、本明細書中に記載される組成物は、癌（例え
ば、卵巣癌）の免疫療法のために使用され得る。このような方法では、代表的に
、薬学的組成物およびワクチンが患者に投与される。本明細書中で使用される場
合、「患者」は、任意の温血動物、好ましくはヒトをいう。患者は、癌に冒され
ていても冒されていなくともよい。従って、上記の薬学的組成物およびワクチン
は、癌の発症を妨げるためか、または癌に冒された患者を処置するために使用さ
れ得る。特定の好ましい実施形態では、患者は卵巣癌に冒されている。このよう
な癌は、当該分野で一般に認められている判定基準（悪性腫瘍の存在を含む）を
使用して診断され得る。薬学的組成物およびワクチンは、原発性腫瘍の外科的除
去ならびに／または放射線療法および従来の化学療法薬物の投与のような処置の
前後のいずれかに投与され得る。
【００９０】 特定の実施形態では、免疫療法は能動免疫療法であり得る。能動免疫療法にお
いて、処置は、免疫応答改変因子（例えば、腫瘍ワクチン、細菌性アジュバント
、および／またはサイトカイン）の投与による、腫瘍に対して反応する内因性宿
主免疫系のインビボ刺激に依存する。
【００９１】 他の実施形態では、免疫療法は受動免疫療法であり得る。受動免疫療法におい
て、処置は、確立された腫瘍免疫反応性を有する因子（例えば、エフェクター細
胞または抗体）の送達を包含する。この因子は、抗腫瘍効果を直接または間接的
に媒介し得、そして、必ずしもインタクトな宿主免疫系に依存するとは限らない
。エフェクター細胞の例としては、以下が挙げられる：Ｔリンパ球（例えば、Ｃ
Ｄ８+細胞傷害性Ｔリンパ球およびＣＤ４+ Ｔヘルパー腫瘍浸潤リンパ球）、キ
ラー細胞（例えば、ナチュラルキラー細胞およびリンホカイン活性化キラー細胞
）、Ｂ細胞、および本明細書中に提供されるポリペプチドを発現する抗原提示細
胞（例えば、樹状細胞およびマクロファージ）。本明細書中に列挙されるポリペ
プチドに対して特異的なＴ細胞レセプターおよび抗体レセプターは、養子免疫療
法のために、クローン化され、発現され、そして他のベクターまたはエフェクタ
ー細胞中に移入され得る。本明細書中に提供されるポリペプチドはまた、受動免
疫療法のために、抗体または抗イディオタイプ抗体（上記および米国特許第４，
９１８，１６４号に記載のような）を生成するために使用され得る。
【００９２】 エフェクター細胞は、本明細書中に記載されるように、一般的にインビトロで
の増殖によって養子免疫療法のために十分な量で獲得され得る。単一抗原特異的
エフェクター細胞を、インビボでの抗原認識を保持しながらその数を何十億にま
で増殖させるための培養条件は、当該分野で周知である。このようなインビトロ
培養条件は、代表的に、しばしばサイトカイン（例えば、ＩＬ−２）および非分
裂性フィーダー細胞の存在下における、抗原での断続刺激を利用する。上記のよ
うに、本明細書中に提供される免疫反応性ポリペプチドは、免疫療法のために十
分な数の細胞を生成するために、抗原特異的Ｔ細胞培養物を迅速に増殖させるよ
うに使用され得る。特に、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞、マクロファージま
たはＢ細胞）は、当該分野で周知の種々の標準的技術を使用して、免疫反応性ポ
リペプチドを適用（ｐｕｌｓｅ）され得るか、または１つ以上のポリヌクレオチ
ドでトランスフェクトされ得る。例えば、抗原提示細胞は、組換えウイルスまた
は他の発現系において発現を増加させるために適切なプロモーターを有するポリ
ヌクレオチドでトランスフェクトされ得る。治療における使用のための培養エフ
ェクター細胞は、インビボで広く増殖および分布し得、そして長期間生存し得な
ければならない。培養エフェクター細胞が、ＩＬ−２を補充された抗原での反復
刺激により、インビボで増殖しそして実質的な数で長期間生存するように誘導さ
れ得ることが、研究により示されている（例えば、Ｃｈｅｅｖｅｒら、Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５７：１７７、１９９７を参照のこと
）。
【００９３】 あるいは、本明細書中に列挙されるポリペプチドを発現するベクターが、患者
から採取された幹細胞に導入され得、そして同じ患者へ戻す自己移植のためにイ
ンビトロでクローン的に増殖され得る。
【００９４】 投与の経路および頻度ならびに投薬量は、個体間で変化し、そして標準的技術
を使用して容易に確立され得る。一般に、薬学的組成物およびワクチンは、注射
により（例えば、皮内、筋肉内、静脈内または皮下）、鼻腔的に（例えば、吸入
）、経口的に、または切除された腫瘍のベッド内に投与され得る。好ましくは、
１〜１０の間の用量が、５２週間にわたり投与され得る。好ましくは、１ヶ月の
間隔で、６用量が投与され、そしてその後、追加免疫が定期的に与えられ得る。
代替的プロトコルが、個々の患者に適切であり得る。適切な用量は、上記される
ように投与される場合に、抗腫瘍免疫応答を促進し得、そして基底（すなわち、
未処理）レベルより少なくとも１０〜５０％上である化合物の量である。このよ
うな応答は、患者において抗腫瘍抗体を測定することによってか、またはインビ
トロで患者の腫瘍細胞を殺傷し得る細胞溶解性エフェクター細胞のワクチン依存
的産生によってモニターされ得る。このようなワクチンは、ワクチン接種されて
いない患者と比較して、ワクチン接種された患者において改善された臨床結果（
例えば、より頻繁な寛解、完全もしくは部分的、またはより長い、疾患のない生
存）に導く免疫応答を引き起こし得るべきである。一般に、１つ以上のポリペプ
チドを含む薬学的組成物およびワクチンについて、１用量中に存在する各ポリペ
プチドの量は、宿主１ｋｇあたり約１００μｇ〜５ｍｇの範囲である。適切な用
量サイズは、患者のサイズとともに変化するが、代表的には、約０．１ｍＬ〜約
５ｍＬの範囲である。
【００９５】 一般的に、適切な投薬量および処置レジメンは、治療的および／または予防的
利点を提供するに十分な量の活性化合物を提供する。このような応答は、ワクチ
ン接種されていない患者と比較して、処置された患者において改善された臨床結
果（例えば、より頻繁な寛解、完全もしくは部分的、またはより長い、疾患のな
い生存）を確立することによって、モニターされ得る。卵巣癌抗原に対する既存
の免疫応答の増加は、一般的に、改善された臨床結果と相関する。このような免
疫応答は、一般的に、標準的な増殖アッセイ、細胞傷害性アッセイまたはサイト
カインアッセイを使用して評価され得る。これらのアッセイは、処置の前後の患
者から得られたサンプルを用いて実施され得る。
【００９６】 （分泌卵巣癌抗原を同定するためのスクリーニング） 本発明は、分泌腫瘍抗原を同定するための方法を提供する。このような方法で
は、腫瘍をＳＣＩＤマウスのような免疫不全動物に移植し、そして血清中への腫
瘍抗原の分泌を許容するに十分な時間維持する。一般的に、腫瘍は、皮下または
免疫不全動物の性腺脂肪パッド内に移植され得、そして１〜９ヶ月間、好ましく
は１〜４ヶ月間維持される。移植は、一般的に、ＷＯ ９７／１８３００に記載
のように実施され得る。次いで、標準的技術を使用し、そして本明細書中に記載
されるように、分泌抗原を含有する血清を用いて免疫応答性マウス中で抗血清を
調製する。簡潔には、５０〜１００μＬの血清（３セットの免疫不全マウスから
プールされ、各セットは、異なるＳＣＩＤ由来ヒト卵巣腫瘍を保有する）を、Ｒ
ＩＢＩ−ＭＰＬまたはＭＰＬ＋ＴＤＭ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．
、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）のような適切なアジュバントと１：１（容量：容量
）で混合し得、そして合計５ヶ月の間１ヶ月間隔で同系の免疫応答性動物に腹腔
内注射し得る。このような様式で免疫された動物由来の抗血清は、免疫の３ヶ月
後、４ヶ月後、および５ヶ月後に血液を採ることによって獲得され得る。生じる
抗血清は、一般的に、Ｅ．ｃｏｌｉおよびファージの抗原を予め清澄化され、そ
して血清学的発現スクリーニングにおいて使用される（一般的には、１：２００
のように希釈後）。
【００９７】 ライブラリーは、代表的に、ＳＣＩＤマウスに移植された型の１つ以上の腫瘍
に由来するｃＤＮＡを含む発現ライブラリーである。この発現ライブラリーは、
任意の適切なベクター（例えば、λ−ｓｃｒｅｅｎ（Ｎｏｖａｇｅｎ））中で調
製され得る。抗血清と反応するポリペプチドをコードするｃＤＮＡは、標準的技
術を使用して同定され得、そして配列決定され得る。このようなｃＤＮＡ分子は
、腫瘍および正常組織における発現を評価するために、そして患者における抗原
分泌を評価するために、さらに特徴付けられ得る。
【００９８】 本明細書中に提供される方法は、腫瘍抗原発見のための他の方法を超える利点
を有する。特に、このような方法によって同定されたすべての抗原は、腫瘍細胞
の壊死を通して分泌または放出される。このような抗原は、ワクチン接種後に、
免疫系により標的化および殺傷されるのを許容するに十分な量の時間、腫瘍細胞
の表面上に提示され得る。
【００９９】 （癌を検出する方法） 一般的に、癌は、患者から得られた生物学的サンプル（例えば、血液、血清、
尿、および／または腫瘍生検）における、１つ以上の卵巣癌タンパク質および／
またはこのようなタンパク質をコードするポリヌクレオチドの存在に基づいて、
患者において検出され得る。換言すれば、このようなタンパク質は、卵巣癌のよ
うな癌の存在または非存在を示すためのマーカーとして使用され得る。さらに、
このようなタンパク質は、他の癌の検出のために有用であり得る。本明細書中に
提供される結合因子は、一般的に、生物学的サンプル中の因子に結合するタンパ
ク質のレベルの検出を可能にする。ポリヌクレオチドプライマーおよびプローブ
が、腫瘍タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル（これはまた、癌の存在また
は非存在の指標である）を検出するために使用され得る。一般的に、卵巣癌に関
連する配列は、正常組織においてよりも腫瘍組織において少なくとも３倍高いレ
ベルで存在すべきである。
【０１００】 サンプル中のポリペプチドマーカーを検出するために結合因子を使用すること
に関して、当業者に公知の種々のアッセイ様式が存在する。例えば、Ｈａｒｌｏ
ｗおよびＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎ
ｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９
８８を参照のこと。一般的に、患者における癌の存在または非存在は、（ａ）患
者から得られた生物学的サンプルを結合因子と接触させること；（ｂ）この結合
因子に結合するポリペプチドのレベルを、サンプル中において検出すること；お
よび（ｃ）このポリペプチドのレベルを、予め決定されたカットオフ値（ｃｕｔ
−ｏｆｆ ｖａｌｕｅ）と比較すること、によって決定され得る。
【０１０１】 好ましい実施形態では、このアッセイは、サンプルの残渣（ｒｅｍａｉｎｄｅ
ｒ）由来のポリペプチドに結合し、そしてそれを取り出すための固体支持体に固
定された結合因子の使用を含む。次いで、レポーター基（ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｇ
ｒｏｕｐ）を含み、そして結合因子／ポリペプチド複合体に特異的に結合する検
出試薬を使用して、結合したポリペプチドを検出し得る。このような検出試薬は
、例えば、ポリペプチドもしくは抗体に特異的に結合する結合因子、またはこの
結合因子に特異的に結合する他の因子（例えば、抗免疫グロブリン、プロテイン
Ｇ、プロテインＡ、またはレクチン）を含み得る。あるいは、競合的アッセイが
使用され得る。ここでは、ポリペプチドをレポーター基で標識し、そして結合因
子とサンプルとのインキュベーションの後に、固定された結合因子に結合させる
。サンプルの成分が、結合因子への標識化ポリペプチドの結合を阻害する程度は
、固定された結合因子とのサンプルの反応性の指標である。このようなアッセイ
における使用のために適切なポリペプチドとしては、上記のような、全長卵巣癌
タンパク質、および結合因子が結合するその部分が挙げられる。
【０１０２】 この固体支持体は、この腫瘍タンパク質が結合され得ることが当業者に公知で
ある、任意の材料であり得る。例えば、この固体支持体は、マイクロタイターピ
レート中の試験ウェルであっても、ニトロセルロース膜であっても、または他の
適切な膜であってもよい。あるいは、この支持体は、ビーズまたはディスク（例
えば、ガラス）、ガラス繊維、ラテックス、であっても、あるいはプラスチック
材料（例えば、ポリスチレンまたはポリ塩化ビニル）であってもよい。この支持
体はまた、磁性粒子であっても、光ファイバー検出器（例えば、米国特許第５，
３５９，６８１号に記載されるもの）であってもよい。この結合剤は、当業者に
公知の種々の技術を使用して、この固体支持体上に固定され得、このような技術
は、特許および科学文献に十分記載されている。本発明の状況において、用語「
固定」とは、非共有結合（例えば、吸着）および共有結合（この薬剤とこの支持
体上の官能基との間の直接の結合であっても、架橋剤による結合であってもよい
）の両方をいう。マイクロタイタープレート中のウェルまたは膜への吸着による
固定が、好ましい。このような場合、吸着は、適切な緩衝液中にあるこの結合剤
を固体支持体と適切な時間接触させる工程によって、達成され得る。この接触時
間は、温度によって変化するが、代表的には、約１時間と約１日との間である。
一般的には、プラスチックのマイクロタイタープレート（例えば、ポリスチレン
またはポリ塩化ビニル）のウェルを、約１０ｎｇ〜約１０μｇの範囲の量の結合
剤、好ましくは約１００ｎｇ〜約１μｇの範囲の量の結合剤と接触させる工程が
、十分な量の結合剤を固定するに十分である。
【０１０３】 固体支持体への結合剤の共有結合は、一般的には、まず、この支持体を二官能
性試薬と反応させる工程によって達成され得、ここで、この二官能性試薬は、こ
の支持体、およびこの結合剤上の官能基（例えば、ヒドロキシル基またはアミノ
基）の両方と反応する。例えば、この結合剤は、ベンゾキノンを使用してか、ま
たはこの支持体上のアルデヒド基をこの結合パートナー上のアミンおよび活性水
素と縮合させることによって、適切なポリマーコーティングを有する支持体に共
有結合され得る（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、１９９１、Ａ１２〜Ａ１３を参照
のこと）。
【０１０４】 特定の実施形態において、このアッセイは、二抗体サンドイッチアッセイであ
る。このアッセイは、固体支持体（一般的には、マイクロタイタープレートのウ
ェル）上に固定されている抗体を、まずそのサンプルと接触させて、その結果、
このサンプル内のポリペプチドがこの固定された抗体に結合するのを可能にする
ことによって、実施され得る。次いで、未結合サンプルが、この固定されたポリ
ペプチド−抗体複合体から除去され、そしてレセプター基を含む検出試薬（好ま
しくは、このポリペプチド上の異なる部位に結合し得る第２の抗体）が添加され
る。次いで、この固体支持体に結合したままである検出試薬の量が、この特定の
レポーター基に適切な方法を使用して、決定される。
【０１０５】 より詳細には、上記のように、一旦この抗体が支持体上に固定されると、この
支持体上の残りのタンパク質結合部位は、代表的にはブロックされる。当業者に
公知の任意の適切なブロック試薬（例えば、ウシ血清アルブミンまたはＴｗｅｅ
ｎ ２０TM（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ
））が使用され得る。次いで、この固定された抗体は、そのサンプルとともにイ
ンキュベートされ、そしてポリペプチドがこの抗体に結合するのを可能にする。
このサンプルは、適切な希釈剤（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ））
で希釈された後にインキュベートされ得る。一般には、適切な接触時間（すなわ
ち、インキュベーション時間）は、卵巣癌を有する個体から得られたサンプル中
のポリペプチドの存在を検出するに十分な時間である。好ましくは、この接触時
間は、結合ポリペプチドと非結合ポリペプチドとの間の平衡な状態で達成される
レベルの少なくとも約９５％である結合レベルを達成するに十分である。当業者
は、平衡を達成するために必要な時間が、一定時間にわたって生じる結合のレベ
ルをアッセイすることによって容易に決定され得ることを、認識する。室温では
、約３０分というインキュベーション時間が、一般的に十分である。
【０１０６】 次いで、非結合サンプルは、適切な緩衝液（例えば、０．１％ Ｔｗｅｅｎ
２０TM）含有ＰＢＳ）を用いてこの固体支持体を洗浄することによって除去され
得る。次に、レポーター基を含む第２の抗体が、この固体支持体に添加され得る
。好ましいレポーター基としては、上記の基が挙げられる。
【０１０７】 次いで、検出試薬が、結合されたポリペプチドを検出するのに十分な時間の間
、固定化抗体−ポリペプチド複合体と共にインキュベートされる。適切な時間量
は、一般に、経時的に生じる結合のレベルをアッセイすることにより決定され得
る。次いで、結合されない検出試薬が除去され、そして結合された検出試薬が、
レポーター基を使用して検出される。レポーター基を検出するために使用される
方法は、レポーター基の性質に依存する。放射活性基については、シンチレーシ
ョン計数またはオートラジオグラフィー方法が、一般に適切である。分光学的方
法が、色素、発光基および蛍光基を検出するために使用され得る。ビオチンは、
異なるレポーター基（通常、放射活性基または蛍光基、あるいは酵素）にカップ
リングされたアビジンを使用して検出され得る。酵素レポーター基は、一般に、
基質の添加（一般に、特定の時間の間）、続いてその反応産物の分光学的分析ま
たは他の分析により、検出され得る。
【０１０８】 癌（例えば、卵巣癌）の存在または非存在を決定するために、固体支持体に結
合したままであるレポーター基から検出されるシグナルが、一般には、予め決定
されたカットオフ値に対応するシグナルと比較される。１つの好ましい実施形態
において、癌の検出のためのカットオフ値は、癌を有していない患者由来のサン
プルとともに固定化抗体をインキュベートした場合に得られる、平均シグナルの
平均値である。一般に、予め決定されたカットオフ値より標準偏差が３上である
シグナルを発生するサンプルが、癌について陽性であるとみなされる。別の好ま
しい実施形態において、このカットオフ値は、Ｓａｃｋｅｔｔら、Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｆｏｒ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｌｉｔｔｌｅ Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｃ
ｏ．，１９８５、１０６〜１０７頁の方法に従って、Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅ
ｒａｔｏｒ Ｃｕｒｖｅを使用して決定される。手短に言うと、この実施形態に
おいて、このカットオフ値は、診断試験の結果についての各可能なカットオフ値
に対応する、真の陽性割合（すなわち、感受性）および偽陽性の割合（１００％
−特異性）の対のプロットから決定され得る。左側上方の隅に最も近いプロット
に対するカットオフ値（すなわち、最も大きい領域を囲む値）が、最も正確なカ
ットオフ値であり、そしてこの方法によって決定されたカットオフ値より高いシ
グナルを生成するサンプルは、陽性であるとみなされ得る。あるいは、このカッ
トオフ値は、プロットに沿って左に移動されて、偽陽性の割合を最小化し得るし
、または右に移動されて偽陰性の割合を最小化し得る。一般に、この方法によっ
て決定されたカットオフ値より高いシグナルを生成するサンプルは、癌について
陽性であるとみなされる。
【０１０９】 関連する実施形態において、このアッセイは、貫流型（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕ
ｇｈ）試験形式または小片型（ｓｔｒｉｐ）試験形式で実行され、ここで、結合
剤は、膜（例えば、ニトロセルロース）上に固定化される。貫流型試験において
、サンプル中のポリペプチドは、そのサンプルが膜を通過するときに、固定化結
合剤に結合する。次いで、第２の標識結合剤が、その第２の結合剤を含む溶液が
膜を貫流するときに、結合剤−ポリペプチド複合体に結合する。次いで、結合し
た第２の結合剤の検出が、上記のように実施され得る。小片試験形式において、
結合剤が結合される膜の一端が、そのサンプルを含む溶液中に浸される。そのサ
ンプルは、第２の結合剤を含む領域を通って、固定化結合剤の領域まで膜に沿っ
て移動する。固定化抗体の領域での第２の結合剤の濃縮は、癌の存在を示す。代
表的に、その部位での第２の結合剤の濃縮は、視覚的に読取られ得るパターン（
例えば、線）を生じる。このようなパターンがないことは、陰性の結果を示す。
一般に、膜上に固定化される結合剤の量は、その生物学的サンプルが、上記で考
察した形式で、二抗体サンドイッチアッセイにおいて陽性シグナルを生成するの
に十分であるレベルのポリペプチドを含む場合に、視覚的に識別可能なパターン
を生成するよう選択される。このようなアッセイにおける使用のための好ましい
結合剤は、抗体およびその抗原結合フラグメントである。好ましくは、膜上に固
定化された抗体の量は、約２５ｎｇ〜約１μｇ、より好ましくは、約５０ｎｇ〜
約５００ｎｇの範囲である、このような試験は、代表的に、非常に少量の生物学
的サンプルを用いて実施され得る。
【０１１０】 もちろん、本発明の腫瘍タンパク質または結合剤を用いての使用に適切な、多
くの他のアッセイプロトコールが存在する。上記の記載は、例示であることのみ
意図される。例えば、上記のプロトコルが、生物学的サンプル中でこのようなポ
リペプチドを結合する抗体を検出するために卵巣癌ポリペプチドを使用するよう
に容易に改変され得ることが、当業者には明らかである。このような卵巣癌タン
パク質特異的抗体の検出は、癌の存在と相関し得る。
【０１１１】 癌はまた、あるいは癌は、生物学的サンプル中の卵巣癌タンパク質と特異的に
反応するＴ細胞の存在に基づいて検出され得る。特定の方法において、患者から
単離されたＣＤ４+ Ｔ細胞および／またはＣＤ８+ Ｔ細胞を含む生物学的サン
プルが、卵巣癌タンパク質、このようなポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チドおよび／またはこのようなポリペプチドの少なくとも免疫原性部分を発現す
るＡＰＣとともにインキュベートされ、そしてそのＴ細胞の特異的活性化の存在
または非存在が検出される。適切な生物学的サンプルとしては、単離されたＴ細
胞が挙げられるが、これに限定されない。例えば、Ｔ細胞は、慣用的技術（例え
ば、末梢血リンパ球のＦｉｃｏｌｌ／Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離）によっ
て、患者から単離され得る。Ｔ細胞は、卵巣癌タンパク質（例えば、５〜２５μ
ｇ／ｍｌ）とともに、３７℃で２〜９日間（代表的には４日間）、インビトロで
インキュベートされ得る。Ｔ細胞サンプルの別のアリコートを、コントロールと
して役立つように、卵巣癌タンパク質の非存在下でインキュベーションすること
が、所望され得る。ＣＤ４+Ｔ細胞について、活性化は、好ましくは、Ｔ細胞の
増殖を評価することによって検出される。ＣＤ８+細胞について、活性化は、細
胞溶解活性を評価することによって、好ましくは検出される。疾患に罹患してい
ない患者においてよりも少なくとも２倍高いレベルの増殖、および／または少な
くとも２０％高いレベルの細胞溶解活性は、その患者における癌の存在を示す。
【０１１２】 上記のように、癌はまた、あるいは癌は、生物学的サンプル中の卵巣癌タンパ
ク質をコードするｍＲＮＡのレベルに基づいて検出され得る。例えば、少なくと
も２つのオリゴヌクレオチドプライマーが、生物学的サンプル由来の卵巣癌タン
パク質ｃＤＮＡの一部を増幅するために、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基
づくアッセイにおいて使用され得、このオリゴヌクレオチドプライマーのうちの
少なくとも１つは、卵巣癌タンパク質をコードするポリヌクレオチドに特異的で
ある（すなわち、ハイブリダイズする）。次いで、この増幅されたｃＤＮＡは、
当該分野で周知の技術（例えば、ゲル電気泳動）を使用して、分離および検出さ
れる。同様に、卵巣癌タンパク質をコードするポリヌクレオチドに特異的にハイ
ブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、生物学的サンプル中のこの腫瘍
タンパク質をコードするポリヌクレオチドの存在を検出するために、ハイブリダ
イゼーションアッセイにおいて使用され得る。
【０１１３】 アッセイ条件下でのハイブリダイゼーションを可能にするために、オリゴヌク
レオチドプライマーおよびプローブは、少なくとも１０ヌクレオチドの長さ、好
ましくは少なくとも２０ヌクレオチドの長さの卵巣癌タンパク質をコードするポ
リヌクレオチドの一部に対して、少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約
７５％そしてより好ましくは少なくとも約９０％の同一性を有する、オリゴヌク
レオチド配列を含むべきである。好ましくは、オリゴヌクレオチドプライマーお
よび／またはプローブは、上記のように、中程度にストリンジェントな条件下で
、本明細書中に記載されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドにハイブ
リダイズする。本明細書中に記載される診断方法において有用に使用され得るオ
リゴヌクレオチドプライマーおよび／またはプローブは、好ましくは少なくとも
１０〜４０ヌクレオチドの長さである。好ましい実施形態において、このオリゴ
ヌクレオチドプライマーは、本明細書中に提供される配列を有するＤＮＡ分子の
うちの、少なくとも１０個連続するヌクレオチド、より好ましくは少なくとも１
５個連続するヌクレオチドを含む。ＰＣＲに基づくアッセイおよびハイブリダイ
ゼーションアッセイの両方についての技術は、当該分野で周知である（例えば、
Ｍｕｌｌｉｓら、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎ
ｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３、１９８７；Ｅｒｌｉｃｈ編、ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１９８９を参照のこと）。
【０１１４】 １つの好ましいアッセイは、ＲＴ−ＰＣＲを使用し、ＲＴ−ＰＣＲにおいては
、ＰＣＲが、逆転写と組み合わせて適用される。代表的には、ＲＮＡが、生検組
織のような生物学的サンプルから抽出され、そしてｃＤＮＡ分子を生成するよう
に逆転写される。少なくとも１つの特異的プライマーを使用するＰＣＲ増幅は、
例えば、ゲル電気泳動を使用して分離および可視化され得る、ｃＤＮＡ分子を生
じる。増幅は、試験患者および癌に罹患していない個体から採取された、生物学
的サンプルに対して実施され得る。この増幅反応は、２桁の大きさに及ぶｃＤＮ
Ａのいくつかの希釈物に対して実施され得る。非癌性サンプルの同じ希釈物と比
較して、試験患者サンプルのいくつかの希釈物における２倍以上の発現の増加は
、代表的に陽性とみなされる。
【０１１５】 別の実施形態において、卵巣癌タンパク質およびこのようなタンパク質をコー
ドするポリヌクレオチドは、癌の進行をモニターするためのマーカーとして使用
され得る。この実施形態において、癌の診断のための上記のようなアッセイが、
経時的に実施され得、そして反応性ポリペプチドのレベルの変化が評価され得る
。例えば、このアッセイは、６ヶ月〜１年の期間に２４〜７２時間ごとに実施さ
れ得、その後も必要ならば実施され得る。一般的に、癌は、結合剤によって検出
されるポリペプチドのレベルが経時的に増加する患者において進行している。対
照的には、この癌は、反応性ポリペプチドのレベルが一定のままであるかまたは
時間とともに減少するかのいずれかである場合には、進行していない。
【０１１６】 特定のインビボ診断アッセイは、腫瘍に対して直接実施され得る。１つのこの
ようなアッセイは、腫瘍細胞を結合剤と接触させる工程を包含する。次いで、結
合された結合剤が、レポーター基を介して直接的または間接的に検出され得る。
このような結合剤はまた、組織学的適用において使用され得る。あるいは、ポリ
ヌクレオチドプローブが、このような適用において使用され得る。
【０１１７】 上記のように、感度を改善するために、複数の卵巣癌タンパク質マーカーが、
所定のサンプルにおいてアッセイされ得る。本明細書中に提供される異なるタン
パク質に特異的な結合剤が、単一のアッセイ中で混合され得ることは、明らかで
ある。さらに、複数のプライマーまたはプローブが、同時に使用され得る。腫瘍
タンパク質マーカーの選択は、最適な感度を生じる組み合わせを決定するための
慣用的実験に基づき得る。さらに、またはあるいは、本明細書中に提供される腫
瘍タンパク質についてのアッセイが、他の公知の腫瘍抗原についてのアッセイと
組み合わせられ得る。
【０１１８】 （診断キット） 本発明は、上記の診断方法のうちのいずれかにおける使用のためのキットをさ
らに提供する。このようなキットは、代表的には、診断アッセイを実施するため
に必要な２つ以上の成分を含む。成分は、化合物、試薬、容器および／または装
置であり得る。例えば、キット中の１つの容器が、卵巣癌タンパク質に特異的に
結合する、モノクローナル抗体またはそのフラグメントを含み得る。このような
抗体またはフラグメントは、上記のように、支持体材料に結合して提供され得る
。１つ以上のさらなる容器が、このアッセイにおいて使用される要素（例えば、
試薬または緩衝液）を含み得る。このようなキットはまた、またはあるいは、抗
体結合の直接検出または間接検出に適切な、レポーター基を含む上記のような検
出試薬を含み得る。
【０１１９】 あるいは、生物学的サンプル中の卵巣癌タンパク質をコードするｍＲＮＡレベ
ルを検出するための、キットが設計され得る。このようなキットは、一般的に、
上記のような、卵巣癌タンパク質をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイ
ズする、少なくとも１つのオリゴヌクレオチドプローブまたはプライマーを含む
。このようなオリゴヌクレオチドは、例えば、ＰＣＲまたはハイブリダイゼーシ
ョンアッセイにおいて使用され得る。このようなキット中に存在し得るさらなる
成分としては、卵巣癌タンパク質をコードするポリヌクレオチドの検出を容易に
するための、第２のオリゴヌクレオチドおよび／または診断試薬もしくは診断容
器が挙げられる。
【０１２０】 以下の実施例は、例示として提供され、限定としては提供されない。
【０１２１】 （実施例） （実施例１） （代表的な卵巣癌腫タンパク質ｃＤＮＡの同定） 本実施例は、卵巣癌腫タンパク質をコードするｃＤＮＡ分子の同定を例示する
。
【０１２２】 抗ＳＣＩＤマウス血清（後期継代（ｌａｔｅ ｐａｓｓａｇｅ）卵巣癌腫を保
有するＳＣＩＤマウス由来の血清に対して生成された）から、Ｅ．ｃｏｌｉおよ
びファージ抗原を予め除去し（ｐｒｅ−ｃｌｅａｒ）、そして血清学的発現スク
リーンにおいて１：１２００希釈で使用した。スクリーニングしたライブラリー
を、指向性ＲＨオリゴ（ｄＴ）プライミングｃＤＮＡライブラリー構築キットお
よびλＳｃｒｅｅｎベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）を使用して、ＳＣＩＤ由来のヒ
ト卵巣腫瘍（ＯＶ９３３４）から作製した。バクテリオファージλスクリーンを
、使用した。増幅したＯＶ９３３４ライブラリー約４００，０００ｐｆｕを、ス
クリーニングした。
【０１２３】 １９６個の陽性クローンを、単離した。新規であるようである特定の配列を、
図１Ａ〜図１Ｓおよび配列番号１〜７１において提供する。３つの完全なインサ
ート配列を、図２Ａ〜２Ｃ（配列番号７２〜７４）において示す。公知の配列を
有する他の配列を、図１５Ａ〜１５ＥＥＥ（配列番号８２〜３１０）において提
示する。データベース検索は、図１５Ａ〜１５ＥＥＥに提示される配列と実質的
に同一な以下の配列を同定した。
【０１２４】 これらのクローンを、さらに、マイクロアレイ技術を使用して特徴付け、種々
の腫瘍および正常組織におけるｍＲＮＡ発現レベルを決定した。このような分析
を、製造業者の説明書に従って、Ｓｙｎｔｅｎｉ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）
マイクロアレイを使用して実施した。ＰＣＲ増幅産物を、スライド上で整列させ
た。各産物は、このアレイにおいて独特な位置を占有した。ｍＲＮＡを、試験さ
れるべき組織サンプルから抽出し、逆転写し、そして蛍光標識したｃＤＮＡプロ
ーブを作製した。このマイクロアレイを、標識したｃＤＮＡプローブを用いてプ
ローブし、そしてこのスライドを走査して、蛍光強度を測定した。データを、Ｓ
ｙｎｔｅｎｉにより提供されたＧＥＭｔｏｏｌソフトウェアを使用して分析した
。１つのクローン（１３６９５、Ｏ８Ｅともいわれる）についての結果を、図３
に示す。
【０１２５】 （実施例２） （マイクロアレイ技術を使用する卵巣癌腫ｃＤＮＡの同定） 本実施例は、ＰＣＲサブトラクションおよびマイクロアレイ分析による卵巣癌
腫ポリヌクレオチドの同定を例示する。ｃＤＮＡのマイクロアレイを、製造業者
の説明書（ならびに本質的にはＳｃｈｅｎａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１０６１４〜１０６１９、１９９６およびＨｅｌｌｅ
ｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：２１５０〜２１
５５、１９９７に記載されるとおり）に従って、Ｓｙｎｔｅｎｉ（Ｐａｌｏ Ａ
ｌｔｏ，ＣＡ）マイクロアレイを使用して卵巣腫瘍特異的発現について分析した
。
【０１２６】 ＰＣＲサブトラクションを、４つの卵巣腫瘍（そのうちの３つは、転移性腫瘍
であった）のｃＤＮＡを含むテスター、および５つの正常組織（副腎、肺、膵臓
、脾臓および脳）由来の（ｆｏｒｍ）ｃＤＮＡのドライバーを使用して実施した
。このサブトラクションから回収したｃＤＮＡフラグメントを、ＤＮＡマイクロ
アレイ分析に供し、ここで、このフラグメントを、ＰＣＲ増幅し、チップに付着
させ、そしてヒト卵巣腫瘍および種々の正常ヒト組織のｍＲＮＡ由来の、蛍光標
識したプローブをハイブリダイズさせた。この分析において、このスライドを、
走査し、そして蛍光強度を測定し、そしてこのデータを、ＳｙｎｔｅｎｉのＧＥ
Ｍｔｏｏｌソフトウェアを使用して分析した。一般に、腫瘍細胞における発現に
おいて（正常細胞と比較して）少なくとも５倍の増加を示す配列を、卵巣腫瘍抗
原とみなした。蛍光の結果を分析し、そして卵巣腫瘍において増加した発現を提
示したクローンを、さらに、ＤＮＡ配列決定およびデータベース検索によって特
徴付け、そしてこの配列の新規性を決定した。
【０１２７】 このようなアレイを使用して、ヒトＴ細胞白血球ウイルスＩ型癌タンパク質Ｔ
ＡＸ（Ｊｉｎら、Ｃｅｌｌ ９３：８１〜９１、１９９８）と、オステオネクチ
ンと呼ばれる細胞外マトリクスタンパク質との間のスプライス融合物である、卵
巣腫瘍抗原を同定した。スプライス連結配列は、この融合点に存在する。このク
ローンの配列は、図４および配列番号７５において示される。オステオネクチン
（スプライスされおらずかつ変更されていない）もまた、独立してこのようなア
ッセイから同定した。
【０１２８】 この方法によって同定されたさらなるクローンは、本明細書中で３ｆ、６ｂ、
８ｅ、８ｈ、１２ｃおよび１２ｈといわれる。これらのクローンの配列は、図５
〜９および配列番号７６〜８１に示される。マイクロアレイ分析を、上記のよう
に実施した。そしてこれを、図１０〜１４に示す。クローン３ｆ、クローン６ｂ
、クローン８ｅおよびクローン１２ｈを含む全長配列を、卵巣腫瘍（ＳＣＩＤ由
来）ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって得た。この２９９
６塩基対の配列（Ｏ７７２Ｐと命名される）は、配列番号３１１に示され、そし
てコードされる９１４アミノ酸のタンパク質配列は、配列番号３１２に示される
。ＰＳＯＲＴ分析は、形質膜に局在する１ａ型膜貫通タンパク質を示す。
【０１２９】 上記の特定の配列に加えて、このスクリーニングによって、以下の配列：
【０１３０】
【表１】 を同定した。
【０１３１】 このスクリーニングは、さらに、クローンＯ７２２Ｐの複数の形態（本明細書
中で２１０１３、２１００３および２１００８といわれる）を同定した。ＰＳＯ
ＲＴ分析は、２１００３（配列番号３８６；配列番号３８９として翻訳される）
および２１００８（配列番号３８７；配列番号３９０として翻訳される）が、Ｏ
７７２Ｐの１ａ型膜貫通タンパク質形態を示すことを示す。２１０１３（配列番
号３８５；配列番号３８８として翻訳される）は、このタンパク質の短縮型形態
であるようであり、そしてＰＳＯＲＴによって、分泌タンパク質であることが推
定される。
【０１３２】 さらなる配列分析によって、Ｏ８Ｅの全長クローン（２６２７ｂｐ（これは、
ノーザン分析によって観察されるメッセージのサイズと一致する；配列番号３９
１））を得た。このヌクレオチド配列を、以下のように得た：元々のＯ８Ｅ配列
（ＯｒｉｇＯ８Ｅｃｏｎ）は、ＥＳＴクローン（ＩＭＡＧＥ＃１９８７５８９）
由来の配列と３３ヌクレオチド重複することが見出された。このクローンは、元
々のＯ８Ｅ配列の上流の１０４２個のさらなるヌクレオチドを提供した。このＥ
ＳＴとＯ８Ｅとの間の関連を、独特なＥＳＴ配列およびＯ８Ｅ配列に対するプラ
イマー（ＥＳＴ×Ｏ８ＥＰＣＲ）を使用して、一次卵巣腫瘍ライブラリーから生
成された複数のＰＣＲフラグメントを配列決定することによって確認した。卵巣
腫瘍ライブラリー由来の固定されたＰＣＲがいくつかのクローン（Ａｎｃｈｏｒ
ｅｄＰＣＲ ｃｏｎ）（これは、全て推定開始メチオニンの上流で終結するが、
いかなるさらなる配列情報を得ることもできない）を与えた場合に、全長の状態
をさらに示した。図１６は、全長Ｏ８Ｅ配列内の各部分配列の位置を示す図を示
す。
【０１３３】 ２つのタンパク質配列は、全長Ｏ８Ｅから翻訳され得る。「ａ」（配列番号３
９３）については、推定開始メチオニンで始まる。第２の形態「ｂ」（配列番号
３９２）は、このヌクレオチド配列の５’末端に対して上流の、２７個のさらな
る残基を含む。
【０１３４】 前述から、本発明の特定の実施形態は、本明細書中で例示の目的で記載されて
いるが、種々の改変が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得る
ことは、明らかである。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を
除いて制限されない。
【０１３５】 （配列表の要約） 配列番号１〜７１は、図１Ａ〜１Ｓに示される卵巣癌腫抗原ポリヌクレオチド
である。
【０１３６】 配列番号７２〜７４は、図２Ａ〜２Ｃに示される卵巣癌腫抗原ポリヌクレオチ
ドである。
【０１３７】 配列番号７５は、卵巣癌腫ポリヌクレオチド３ｇ（図４）である。
【０１３８】 配列番号７６は、卵巣癌腫ポリヌクレオチド３ｆ（図５）である。
【０１３９】 配列番号７７は、卵巣癌腫ポリヌクレオチド６ｂ（図６）である。
【０１４０】 配列番号７８は、卵巣癌腫ポリヌクレオチド８ｅ（図７Ａ）である。
【０１４１】 配列番号７９は、卵巣癌腫ポリヌクレオチド８ｈ（図７Ｂ）である。
【０１４２】 配列番号８０は、卵巣癌腫ポリヌクレオチド１２ｅ（図８）である。
【０１４３】 配列番号８１は、卵巣癌腫ポリヌクレオチド１２ｈ（図９）である。
【０１４４】 配列番号８２〜３１０は、図１５Ａ〜１５ＥＥＥに示される卵巣癌腫抗原ポリ
ヌクレオチドである。
【０１４５】 配列番号３１１は、卵巣癌腫ポリヌクレオチドＯ７２２Ｐの全長配列である。
【０１４６】 配列番号３１２は、Ｏ７２２Ｐアミノ酸配列である。
【０１４７】 配列番号３１３〜３８４は、卵巣癌腫抗原ポリヌクレオチドである。
【０１４８】 配列番号３８５〜３９０は、Ｏ７２２Ｐ形態の配列を示す。
【０１４９】 配列番号３９１は、卵巣癌腫ポリヌクレオチドＯ８Ｅの全長配列である。
【０１５０】 配列番号３９２〜３９３は、Ｏ８Ｅによってコードされるタンパク質配列であ
る。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１Ａ〜１Ｓ（配列番号１〜７１）は、代表的な分泌卵巣癌腫抗原をコードす
るポリヌクレオチドの部分配列を示す。
【図２】 図２Ａ〜２Ｃは、図１の３つのクローンに関する完全な挿入配列を示す。図２
Ａは、Ｏ７Ｅ（１１７３１；配列番号７２）と称される配列を示し、図２Ｂは、
Ｏ９Ｅ（１１７８５；配列番号７３）と称される配列を示し、そして図２Ｃは、
Ｏ８Ｅ（１３６９５；配列番号７４）と称される配列を示す。
【図３】 図３は、Ｏ８Ｅと称される卵巣癌腫配列のマイクロアレイ発現分析の結果を示
す。
【図４】 図４は、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型癌タンパク質ＴＡＸとオステオネクチ
ンとの間のスプライス融合物である、卵巣癌腫配列をコードするポリヌクレオチ
ド（３ｇと称される；配列番号７５）の部分配列を示す。
【図５】 図５は、３ｆ（配列番号７６）と称される卵巣癌腫ポリヌクレオチドを示す。
【図６】 図６は、６ｂ（配列番号７７）と称される卵巣癌腫ポリヌクレオチドを示す。
【図７】 図７Ａおよび７Ｂは、８ｅ（配列番号７８）および８ｈ（配列番号７９）と称
される卵巣癌腫ポリヌクレオチドを示す。
【図８】 図８は、１２ｃ（配列番号８０）と称される卵巣癌腫ポリヌクレオチドを示す
。
【図９】 図９は、１２ｈ（配列番号８１）と称される卵巣癌腫ポリヌクレオチドを示す
。
【図１０】 図１０は、３ｆと称される卵巣癌腫配列のマイクロアレイ発現分析の結果を示
す。
【図１１】 図１１は、６ｂと称される卵巣癌腫配列のマイクロアレイ発現分析の結果を示
す。
【図１２】 図１２は、８ｅと称される卵巣癌腫配列のマイクロアレイ発現分析の結果を示
す
【図１３】 図１３は、１２ｃと称される卵巣癌腫配列のマイクロアレイ発現分析の結果を
示す
【図１４】 図１４は、１２ｈと称される卵巣癌腫配列のマイクロアレイ発現分析の結果を
示す
【図１５】 図１５Ａ〜１５ＥＥＥは、代表的な分泌卵巣癌腫抗原（配列番号８２〜３１０
）をコードするさらなるポリヌクレオチドの部分配列を示す。
【図１６】 図１６は、その全長配列中の種々の部分Ｏ８Ｅ配列の局在を例示するダイアグ
ラムである。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年２月１３日（２００２．２．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正内容】
【図３】
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１０】
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１１】
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１２】
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１３】
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 39/395 Ｔ ４Ｃ０８６ 48/00 ４Ｃ０８７ 48/00 Ａ６１Ｐ 35/00 ４Ｈ０４５ Ａ６１Ｐ 35/00 37/04 37/04 Ｃ０７Ｋ 14/82 Ｃ０７Ｋ 14/82 19/00 19/00 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ 5/06 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ 5/10 Ｍ Ｃ１２Ｑ 1/68 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/53 33/574 Ａ 33/577 Ｂ 33/566 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 33/574 5/00 Ａ 33/577 Ｅ (31)優先権主張番号 ０９／３３８，９３３ (32)優先日 平成11年６月23日(1999．6．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／４０４，８７９ (32)優先日 平成11年９月24日(1999．9．24) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アルゲイト， ポール エイ． アメリカ合衆国 ワシントン 98102， シアトル， ナンバー301， フランクリ ン アベニュー イー． 2010 (72)発明者 フラダキス， トニー エヌ． アメリカ合衆国 フロリダ 34243， サ ラソト， ブロードムーア パインズ ブ ールバード 7937 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA12 BA36 CA04 GA11 HA01 HA14 HA15 4B063 QA01 QA18 QA19 QQ42 QQ52 QR56 QR62 QR82 QS25 QS34 QS39 4B065 AA93Y AB01 AC14 CA24 CA45 4C084 AA02 AA03 AA07 AA13 AA17 BA35 BA41 BA44 CA53 CA59 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA35 MA36 MA38 MA41 MA43 MA44 MA52 MA59 MA66 MA67 NA14 ZB092 ZB262 4C085 AA03 AA14 AA15 AA16 AA25 AA26 AA27 BB01 BB41 BB42 CC21 CC22 CC23 CC32 DD22 DD23 DD33 DD62 DD63 DD86 DD88 EE01 EE06 FF02 FF03 FF13 FF14 FF17 FF18 FF20 FF21 GG02 GG03 GG04 GG06 GG08 4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA01 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA35 MA36 MA38 MA41 MA44 MA52 MA59 MA66 MA67 NA14 ZB09 ZB26 4C087 AA01 AA02 BB64 BB65 BC83 CA04 CA12 DA32 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA35 MA36 MA38 MA41 MA44 MA52 MA59 MA66 MA67 NA14 ZB09 ZB26 4H045 AA10 AA11 AA30 BA10 CA41 DA76 DA86 EA28 EA31 EA51 FA74

Claims (68)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特
    異的な抗血清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１
    つ以上の置換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含
    む単離されたポリペプチドであって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： （ａ）配列番号１〜８１、３１３〜３３１、３５９、３６６、３７９、３８５
    〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレオチド；および （ｂ）前述のポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、単離されたポリペプチド。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載のポリペプチドであって、ここで該ポリペプ
    チドが、以下： （ａ）配列番号１〜８１、３１３〜３３１，３５９、３６６、３７９、３８５
    〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレオチド；および （ｂ）そのようなポリヌクレオチドの相補体 からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、ポリペプチド。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載のポリペプチドの少なくとも５つのアミノ酸
    残基をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、該ポリペプチドが、卵
    巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗血清と反応す
    るための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の置換、欠失、
    付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含み、ここで、該卵巣癌
    腫タンパク質が、以下： （ａ）配列番号１〜８１、３１９〜３３１、３５９、３８５〜３８７または３
    ９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレオチド；および （ｂ）前述のポリヌクレオチドの相補体 からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
  4. 【請求項４】 前記ポリヌクレオチドが、前記ポリペプチドの免疫原性部分
    をコードする、請求項３に記載のポリヌクレオチド。
  5. 【請求項５】 前記ポリヌクレオチドが、配列番号１〜８１、３１９〜３３
    １、３５９、３８５〜３８７、３９１のいずれか１つに列挙される配列または任
    意の前述の配列の相補体を含む、請求項３に記載のポリヌクレオチド。
  6. 【請求項６】 請求項３に記載のポリヌクレオチドに相補的な、単離された
    ポリヌクレオチド。
  7. 【請求項７】 請求項３または請求項６に記載のポリヌクレオチドを含む、
    発現ベクター。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の発現ベクターで形質転換されたか、または
    トランスフェクトされた、宿主細胞。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載のポリペプチドを生理学的に受容可能なキャ
    リアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで前記ポリ
    ペプチドが、配列番号１〜８１、３１３〜３３１、３５９、３６６、３７９、３
    ８５〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙される配列を含むポリヌクレオ
    チドによってコードされるアミノ酸配列を含む、薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載のポリペプチドを非特異的免疫応答エンハ
    ンサーと組み合わせて含む、ワクチン。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載のワクチンであって、ここで、前記ポリ
    ペプチドが、配列番号１〜８１、３１３〜３３１、３５９、３６６、３７９、３
    ８５〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙される配列を含むポリヌクレオ
    チドによってコードされるアミノ酸配列を含む、ワクチン。
  13. 【請求項１３】 薬学的組成物であって、以下： （ａ）卵巣腫瘍ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、ここで
    、該ポリペプチドが、卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原
    特異的な抗血清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、
    １つ以上の置換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を
    含み、ここで該卵巣癌腫タンパク質が、以下； （ｉ）配列番号１〜８１、３１９〜３３１、３５９、３８５〜３８７または
    ３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレオチド；および （ｉｉ）前述のポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    を含有する、ポリヌクレオチド；ならびに （ｂ）生理学的に受容可能なキャリア； を含む、薬学的組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の薬学的組成物であって、ここで前記ポ
    リヌクレオチドが、配列番号１〜８１、３１９〜３３１、３５９、３８５〜３８
    ７、３９１のいずれか１つに列挙される配列または任意の前述の配列の相補体を
    含む、薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】 ワクチンであって、以下： （ａ）卵巣腫瘍ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、ここで
    、該ポリペプチドが、卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原
    特異的な抗血清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、
    １つ以上の置換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を
    含み、ここで該卵巣癌腫タンパク質が、以下： （ｉ）配列番号１〜８１、３１３〜３３１、３５９、３６６、３７９、３８
    ５〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレオチド；および （ｉｉ）前述のポリヌクレオチドの相補体；ならびに からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    を含有する、ポリヌクレオチド； を含む、ワクチン。
  16. 【請求項１６】 前記ポリヌクレオチドが、配列番号１〜８１、３１９〜３
    ３１、３５９、３８５〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙される配列を
    含む、請求項１５に記載のワクチン。
  17. 【請求項１７】 薬学的組成物であって、以下： （ａ）卵巣癌腫タンパク質に特異的に結合する抗体であって、ここで、該卵巣
    癌腫タンパク質が、以下： （ｉ）配列番号１〜８１、３１３〜３３１、３５９、３６６、３７９、３８
    ５〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレオチド；および （ｉｉ）そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、抗体、ならびに （ｂ）生理学的に受容可能なキャリア を含有する、薬学的組成物。
  18. 【請求項１８】 患者における卵巣癌の発達を阻害するための方法であって
    、該方法が、以下： （ａ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗血
    清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の置
    換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌腫
    ポリペプチドであって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、 （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、卵巣癌腫ポリペプチド； （ｂ）（ａ）に列挙されるようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
    ；ならびに （ｃ）以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む卵巣癌腫タンパク質に特異的に結合する抗体； からなる群より選択される有効な量の薬剤を患者に投与する工程を包含し、そし
    てこれによって該患者における該卵巣癌の発達が阻害される、方法。
  19. 【請求項１９】 前記薬剤が、請求項９、１３または１７のいずれか１項に
    記載の薬学的組成物中に存在する、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記薬剤が、請求項１１、１５または１８のいずれか１項
    に記載のワクチン中に存在する、請求項１８に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載のポリペプチドを少なくとも１つ含む、融
    合タンパク質。
  22. 【請求項２２】 請求項２１に記載の融合タンパク質をコードする、ポリヌ
    クレオチド。
  23. 【請求項２３】 請求項２１に記載の融合タンパク質を生理学的に受容可能
    なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項２１に記載の融合タンパク質を非特異的な免疫応答
    エンハンサーと組み合わせて含む、ワクチン。
  25. 【請求項２５】 請求項２２に記載のポリヌクレオチドを生理学的に受容可
    能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
  26. 【請求項２６】 請求項２２に記載のポリヌクレオチドを非特異的な免疫応
    答エンハンサーと組み合わせて含む、ワクチン。
  27. 【請求項２７】 患者における卵巣癌の発達を阻害するための方法であって
    、該方法が、請求項２３または請求項２５に記載の有効な量の薬学的組成物を患
    者に投与する工程を包含する、方法。
  28. 【請求項２８】 患者における卵巣癌の発達を阻害するための方法であって
    、該方法が、請求項２３または請求項２６に記載の有効な量のワクチンを患者に
    投与する工程を包含する、方法。
  29. 【請求項２９】 薬学的組成物であって、以下： （ａ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗血
    清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の置
    換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌腫
    ポリペプチドを発現する抗原提示細胞であって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質
    が、以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、抗原提示細胞、ならびに； （ｂ）薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤； を含む、薬学的組成物。
  30. 【請求項３０】 ワクチンであって、以下： （ａ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗血
    清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の置
    換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌腫
    ポリペプチドを発現する抗原提示細胞であって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質
    が、以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、抗原提示細胞；ならびに （ｂ）非特異的な免疫応答エンハンサー； を含む、ワクチン。
  31. 【請求項３１】 ワクチンであって、以下： （ａ）抗イディオタイプ抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗
    原結合フラグメントが、以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む卵巣癌腫タンパク質に特異的に結合する抗体によって特異的に結合す
    る、抗イディオタイプ抗体またはその抗体結合フラグメント；ならびに （ｂ）非特異的免疫応答エンハンサー を含む、ワクチン。
  32. 【請求項３２】 前記免疫応答エンハンサーがアジュバントである、請求項
    ３０または請求項３１に記載のワクチン。
  33. 【請求項３３】 薬学的組成物であって、以下： （ａ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗血
    清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の置
    換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌腫
    ポリペプチドと特異的に反応するＴ細胞であって、ここで、該卵巣癌腫タンパク
    質が、以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、Ｔ細胞；ならびに （ｂ）生理学的に受容可能なキャリア； を含む、薬学的組成物。
  34. 【請求項３４】 ワクチンであって、以下： （ａ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗血
    清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の置
    換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌腫
    ポリペプチドと特異的に反応するＴ細胞であって、ここで、該卵巣癌腫タンパク
    質が、以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、Ｔ細胞；ならびに （ｂ）非特異的な免疫応答エンハンサー； を含む、ワクチン。
  35. 【請求項３５】 患者における卵巣癌の発達を阻害するための方法であって
    、該方法が、請求項２９または請求項３３に記載の有効な量の薬学的組成物を該
    患者に投与する工程を包含する、方法。
  36. 【請求項３６】 患者における卵巣癌の発達を阻害するための方法であって
    、該方法が、請求項３０、３１または３４のいずれか１項に記載の有効な量のワ
    クチンを該患者に投与する工程を包含する、方法。
  37. 【請求項３７】 Ｔ細胞を刺激および／または拡大するための方法であって
    、該方法は、Ｔ細胞を、以下： （ａ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗血
    清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の置
    換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌腫
    ポリペプチドであって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、卵巣癌腫ポリペプチド； （ｂ）そのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；ならびに／ま
    たは （ｃ）Ｔ細胞の刺激および／または拡大を可能にするのに十分な条件下および
    時間において、そのようなポリペプチドを発現する抗原提示細胞； と接触させる工程を包含する、方法。
  38. 【請求項３８】 前記Ｔ細胞が、拡大の前にクローン化される、請求項３７
    に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 哺乳動物においてＴ細胞を刺激および／または拡大するた
    めの方法であって、該方法が、以下： （ａ）１つ以上の、以下： （ｉ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗
    血清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の
    置換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌
    腫ポリペプチドであって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： 配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレ
    オチド；および そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、卵巣癌腫ポリペプチド； （ｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；あるいは （ｉｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドを発現する抗原提示細胞；ならびに （ｂ）生理学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤； を含有する薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を包含し、そしてこれによっ
    て哺乳動物においてＴ細胞を刺激および／または拡大する、方法。
  40. 【請求項４０】 哺乳動物においてＴ細胞を刺激および／または拡大するた
    めの方法であって、該方法が、以下： （ａ）１つ以上の、以下： （ｉ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗
    血清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の
    置換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌
    腫ポリペプチドであって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： 配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレ
    オチド；および そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、卵巣癌腫ポリペプチド； （ｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；あるいは （ｉｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドを発現する抗原提示細胞；ならびに （ｂ）非特異的免疫応答エンハンサー； を含有するワクチンを哺乳動物に投与する工程を包含し、そしてこれによって哺
    乳動物においてＴ細胞を刺激および／または拡大する、方法。
  41. 【請求項４１】 患者における卵巣癌の発達を阻害するための方法であって
    、該方法が、請求項３９または請求項４０に記載の方法に従って調製されたＴ細
    胞を患者に投与する工程を包含する、方法。
  42. 【請求項４２】 患者における卵巣癌の発達を阻害するための方法であって
    、該方法が、以下の工程： （ａ）Ｔ細胞を増殖するように、患者から単離されたＣＤ４+Ｔ細胞を、以下
    ： （ｉ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗
    血清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の
    置換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌
    腫ポリペプチドであって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： 配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレ
    オチド；および そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、卵巣癌腫ポリペプチド； （ｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；または （ｉｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドを発現する抗原提示細胞； の１つ以上とインキュベートする工程；ならびに （ｂ）該患者に有効な量の増殖されたＴ細胞を投与し、そしてこれから該患者
    における卵巣癌の発達を阻害する工程； を包含する、方法。
  43. 【請求項４３】 患者における卵巣癌の発達を阻害するための方法であって
    、該方法が、以下の工程： （ａ）Ｔ細胞を増殖するように、患者から単離されたＣＤ４+Ｔ細胞を、以下
    ： （ｉ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗
    血清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の
    置換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌
    腫ポリペプチドであって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： 配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレ
    オチド；および そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、卵巣癌腫ポリペプチド； （ｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；または （ｉｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドを発現する抗原提示細胞； の１つ以上とインキュベートする工程； （ｂ）１つ以上の増殖された細胞をクローニングする工程；ならびに （ｃ）該患者に有効な量の該クローン化されたＴ細胞を投与する工程； を包含する、方法。
  44. 【請求項４４】 患者における卵巣癌の発達を阻害するための方法であって
    、該方法が、以下の工程： （ａ）Ｔ細胞を増殖するように、患者から単離されたＣＤ８+Ｔ細胞を、以下
    ： （ｉ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗
    血清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の
    置換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌
    腫ポリペプチドであって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： 配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレ
    オチド；および そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、卵巣癌腫ポリペプチド； （ｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；または （ｉｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドを発現する抗原提示細胞； の１つ以上とインキュベートする工程； （ｂ）該患者に有効な量の増殖されたＴ細胞を投与し、そしてこれから該患者
    における該卵巣癌の発達を阻害する工程； を包含する、方法。
  45. 【請求項４５】 患者における卵巣癌の発達を阻害するための方法であって
    、該方法が、以下の工程： （ａ）Ｔ細胞を増殖するように、患者から単離されたＣＤ８+Ｔ細胞を、以下
    ： （ｉ）卵巣癌腫タンパク質の少なくとも免疫原性部分または抗原特異的な抗
    血清と反応するための改変体の能力が実質的に減少されないような、１つ以上の
    置換、欠失、付加および／もしくは挿入において異なるその改変体を含む卵巣癌
    腫ポリペプチドであって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： 配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌクレ
    オチド；および そのようなポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、卵巣癌腫ポリペプチド； （ｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；または （ｉｉｉ）卵巣癌腫ポリペプチドを発現する抗原提示細胞； の１つ以上とインキュベートする工程； （ｂ）１つ以上の増殖された細胞をクローニングする工程；ならびに （ｃ）該患者に有効な量の該クローン化されたＴ細胞を投与する工程； を包含する、方法。
  46. 【請求項４６】 分泌される腫瘍抗原を同定するための方法であって、該方
    法が、以下の工程： （ａ）免疫不全哺乳動物に腫瘍細胞を移植する工程； （ｂ）腫瘍抗原が血清中に分泌されることを可能にするために十分な時間の後
    、該免疫不全哺乳動物から該血清を得る工程； （ｃ）該血清を用いて免疫応答性哺乳動物を免疫する工程； （ｄ）該免疫応答性哺乳動物から抗血清を得る工程；および （ｅ）該抗血清を用いて腫瘍発現ライブラリーをスクリーニングし、そして分
    泌された腫瘍抗原を同定する工程； を包含する、方法。
  47. 【請求項４７】 請求項４６に記載の方法であって、ここで前記免疫不全哺
    乳動物が、ＳＣＩＤマウスでありかつ前記免疫応答性哺乳動物が免疫応答性マウ
    スである、方法。
  48. 【請求項４８】 分泌される卵巣癌腫抗原を同定するための方法であって、
    該方法が、以下の工程： （ａ）ＳＣＩＤマウスに卵巣腫瘍細胞を移植する工程； （ｂ）卵巣癌腫抗原が血清中に分泌されることを可能にするために十分な時間
    の後、該ＳＣＩＤマウスから該血清を得る工程； （ｃ）該血清を用いて免疫応答性マウスを免疫する工程； （ｄ）該免疫応答性マウスから抗血清を得る工程；および （ｅ）該抗血清を用いて卵巣癌腫発現ライブラリーをスクリーニングし、そし
    てそれから分泌された腫瘍抗原を同定する工程； を包含する、方法。
  49. 【請求項４９】 患者における癌の存在または非存在を決定するための方法
    であって、該方法は、以下の工程： （ａ）患者から得られた生物学的サンプルを卵巣癌腫タンパク質に結合する結
    合剤と接触させる工程であって、ここで該卵巣癌腫タンパク質が、以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）前述のポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含有する、工程； （ｂ）該サンプルにおいて、該結合剤と結合するポリペプチドの量を検出する
    工程；ならびに （ｃ）予め決定されたカットオフ値に対するポリペプチドの量を比較し、そし
    てそれから該患者中の癌の該存在または該非存在を決定する工程； を包含する、方法。
  50. 【請求項５０】 前記結合剤が抗体である、請求項４９に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項５０に記
    載の方法。
  52. 【請求項５２】 前記癌が卵巣癌である、請求項４９に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 患者における癌の進行をモニタリングするための方法であ
    って、該方法は、以下の工程： （ａ）最初の時点に患者から得られた生物学的サンプルを卵巣癌腫タンパク質
    に結合する結合剤と接触させる工程であって、ここで該卵巣癌腫タンパク質が、
    以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）前述のポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、工程； （ｂ）該サンプルにおいて該結合剤と結合するポリペプチドの量を検出する工
    程； （ｃ）後の時点に該患者から得られた生物学的サンプルを用いて工程（ａ）お
    よび工程（ｂ）を繰り返す工程；ならびに （ｄ）工程（ｃ）で検出されたポリペプチドの量を工程（ｂ）で検出された量
    と比較し、そしてそれから該患者におけるの該癌の進行をモニタリングする工程
    ； を包含する、方法。
  54. 【請求項５４】 前記結合剤が抗体である、請求項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項５４に記
    載の方法。
  56. 【請求項５６】 前記癌が卵巣癌である、請求項５３に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 患者における癌の存在または非存在を決定するための方法
    であって、該方法は、以下の工程： （ａ）患者から得られた生物学的サンプルを卵巣癌腫タンパク質をコードする
    ポリヌクレオチドにハイブリダイズするオリゴヌクレオチドと接触させる工程で
    あって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）前述のポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、工程； （ｂ）該サンプルにおいて該オリゴヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌ
    クレオチドの量を検出する工程；ならびに （ｃ）予め決定されたカットオフ値に対して該オリゴヌクレオチドにハイブリ
    ダイズするポリヌクレオチドの量を比較し、そしてそれから該患者における癌の
    該存在または該非存在を決定する工程； を包含する、方法。
  58. 【請求項５８】 前記オリゴヌクレオチドにハイブリダイズする前記ポリヌ
    クレオチドの量が、ポリメラーゼ連鎖反応を用いて決定される、請求項５７に記
    載の方法。
  59. 【請求項５９】 前記オリゴヌクレオチドにハイブリダイズする前記ポリヌ
    クレオチドの量が、ハイブリダイゼーションアッセイを用いて決定される、請求
    項５７に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 患者における癌の進行をモニタリングするための方法であ
    って、該方法は、以下： （ａ）患者から得られた生物学的サンプルを卵巣癌腫タンパク質をコードする
    ポリヌクレオチドにハイブリダイズするオリゴヌクレオチドと接触させる工程で
    あって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）前述のポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含有する、工程； （ｂ）該サンプルにおいて、該オリゴヌクレオチドとハイブリダイズするポリ
    ペプチドの量を検出する工程； （ｃ）後の時点に該患者から得られた生物学的サンプルを用いて工程（ａ）お
    よび工程（ｂ）を繰り返す工程；ならびに （ｄ）工程（ｃ）で検出された該ポリヌクレオチドの量を工程（ｂ）で検出さ
    れた該量と比較し、そしてそれから該患者におけるの該癌の進行をモニタリング
    する工程； を包含する、方法。
  61. 【請求項６１】 前記オリゴヌクレオチドにハイブリダイズする前記ポリヌ
    クレオチドの量が、ポリメラーゼ連鎖反応を用いて決定される、請求項６０に記
    載の方法。
  62. 【請求項６２】 前記オリゴヌクレオチドにハイブリダイズする前記ポリヌ
    クレオチドの量が、ハイブリダイゼーションアッセイを用いて決定される、請求
    項６０に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 診断用のキットであって、以下： （ａ）１つ以上の抗体あるいは以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）前述のポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む卵巣癌腫タンパク質に特異的に結合するその抗原結合フラグメント；
    ならびに （ｂ）レポーター基を含む検出試薬； を含む、診断用のキット。
  64. 【請求項６４】 前記抗体が、固体支持体上で固定される、請求項６３に記
    載のキット。
  65. 【請求項６５】 前記固体支持体が、ニトロセルロース、ラテックスまたは
    プラスチック材料を含む、請求項６４に記載のキット。
  66. 【請求項６６】 前記検出試薬が、抗免疫グロブリン、プロテインＧ、プロ
    テインＡまたはレクチンを含む、請求項６３に記載のキット。
  67. 【請求項６７】 前記レポーター基が、放射性同位体、蛍光基、発光基、酵
    素、ビオチンおよび色素粒子からなる群より選択される、請求項６３に記載のキ
    ット。
  68. 【請求項６８】 診断用のキットであって、以下： （ａ）中程度にストリンジェントな条件下で卵巣癌腫タンパク質をコードする
    ポリヌクレオチドにハイブリダイズする１０〜４０ヌクレオチドを含むオリゴヌ
    クレオチドであって、ここで、該卵巣癌腫タンパク質が、以下： （ｉ）配列番号１〜３８７または３９１のいずれか１つに列挙されるポリヌ
    クレオチド；および （ｉｉ）前述のポリヌクレオチドの相補体； からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸
    配列を含む、オリゴヌクレオチド；ならびに （ｂ）ポリメラーゼ連鎖反応またはハイブリダイゼーションアッセイで使用す
    るための診断試薬； を含む、診断用のキット。
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