KR100836516B1 - 난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물 및 백신 - Google Patents

난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물 및 백신 Download PDF

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Abstract

난소암과 같은 암의 치료 및 진단을 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 조성물은 하나 이상의 난소 암종 단백질, 이의 면역원성 부분, 이러한 부분을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 또는 상기 단백질에 특이적인 항체 또는 면역계 세포를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들면, 난소암과 같은 질병의 예방 및 치료에 사용할 수 있다. 또한, 난소 암종 및/또는 기타 종양으로부터 분비된 종양 항원을 동정하는 방법이 제공된다. 본원에 제공된 바와 같은 폴리펩타이드 및 폴리뉴클레오타이드는 또한 난소암의 진단 및 모니터링에 사용할 수 있다.
난소암, 종양 항원, 난소 암종 단백질, 항혈청, 면역 반응 증강제, 항이디오타입 항체, T 세포

Description

난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물 및 백신 {A pharmaceutical composition and a vaccine for inhibiting the development of ovarian cancer}
본 발명은 일반적으로 난소암 치료법에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은 난소 암종 단백질의 적어도 일부분을 포함하는 폴리펩타이드 및 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 뿐만 아니라 상기 폴리펩타이드를 특이적으로 인식하는 항체 및 면역계 세포에 관한 것이다. 이러한 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 항체 및 세포는 난소암을 치료하기 위한 백신 및 약제학적 조성물에서 사용할 수 있다.
난소암은 미국을 포함한 전세계적으로 여성에게 중요한 건강상 문제이다. 비록 난소암의 검출 및 치료에 진전이 있었지만, 난소암의 예방 또는 치료를 위한 백신이나 기타 보편적으로 성공한 방법으로 현재 이용되고 있는 것은 없다. 난소암의 치료는 현재 조기 진단 및 수술, 방사선요법, 화학요법 및 호르몬요법과 같은 여러 가지 치료법 가운데 하나 이상을 포함할 수 있는 적극적인 치료의 병용에 의존하고 있다. 특정 암을 위한 치료 과정은 흔히 특정 종양 마커의 분석을 포함하는 다양한 예후 변수를 기초로 하여 선택된다. 그러나, 확립된 마커의 이용은 흔히 설명하기 어려운 결과를 초래하며, 많은 암 환자에게서 높은 사망률이 계속적으로 관찰되고 있다.
면역요법은 암 치료 및 생존을 실질적으로 개선시켜 줄 수 있는 잠재성을 갖고 있다. 이와 같은 요법은 난소 암종 항원에 대한 면역 반응의 생성 또는 증강을 포함할 수 있다. 그러나, 지금까지 비교적 적은 수의 난소 암종 항원이 알려져 있으며 이와 같은 항원에 대한 면역 반응의 생성은 치료학적으로 이로운 것으로 제시된 바 없다.
따라서, 당해 분야에서는 난소암 항원을 동정하고 그러한 항원을 난소암의 치료에 사용하기 위한 개선된 방법이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족하며 추가로 다른 관련된 이점들을 제공한다.
발명의 요약
간단히 설명하면, 본 발명은 난소암과 같은 암의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 한 가지 관점으로서, 본 발명은 난소 암종 단백질 또는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입으로 상이하나 난소 암종 단백질-특이적 항혈청과 반응하는 능력이 실질적으로 감소되지 않은 난소 암종 단백질 변이체의 면역원성 부분을 포함하는 폴리펩타이드를 제공한다. 특정 양태로서, 난소 암종 단백질은 서열 1 내지 81, 313 내지 331, 359, 366, 379, 385 내지 387, 391 및 이들 폴리뉴클레오타이드의 상보체로 이루어진 그룹중에서 선택된 폴리뉴클레오타이드 서 열에 의해 암호화되는 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기된 폴리펩타이드 또는 이의 일부분을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 이러한 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터 및 이러한 발현 벡터로 형질전환 또는 형질감염된 숙주 세포를 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 약제학적 조성물 및 백신을 제공한다. 약제학적 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 (i) 서열 1 내지 81, 313 내지 331, 359, 366, 379, 385 내지 387, 또는 391 중 어느 하나로 제공된 서열을 포함한 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 난소 암종 단백질 또는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입으로 상이하나 난소 암종 단백질-특이적 항혈청과 반응하는 능력이 실질적으로 감소되지 않은 난소 암종 단백질 변이체의 면역원성 부분을 포함하는 폴리펩타이드, (ii) 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, (iii) 이러한 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체, (iv) 이러한 폴리펩타이드를 발현하는 항원-제시 세포 및/또는 (v) 이러한 폴리펩타이드와 특이적으로 반응하는 T 세포 중 하나 이상과 배합하여 포함할 수 있다. 백신은 비특이적 면역 반응 증강제를 (i) 서열 1 내지 81, 313 내지 331, 359, 366, 379, 385 내지 387 또는 391 중 어느 하나로 제공된 서열을 포함한 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 난소 암종 단백질 또는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입으로 상이하나 난소 암종 단백질-특이적 항혈청과 반응하는 능력이 실질적으로 감소되지 않은 난소 암종 단백질 변이체의 면역원성 부분을 포함하는 폴리펩타이드, (ii) 이러한 폴리펩타이드를 암호 화하는 폴리뉴클레오타이드, (iii) 이러한 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체에 특이적으로 결합하는 항이디오타입 항체, (iv) 이러한 폴리펩타이드를 발현하는 항원-제시 세포 및/또는 (v) 이러한 폴리펩타이드와 특이적으로 반응하는 T 세포 중 하나 이상과 배합하여 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 다른 양태로서 상기된 폴리펩타이드 하나 이상을 포함한 융합 단백질 뿐만 아니라 이러한 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
관련 양태로서, 융합 단백질 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 생리학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 다른 양태로서, 융합 단백질 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 비특이적 면역 반응 증강제와 배합하여 포함하는 백신이 제공된다.
추가의 양태로서, 본 발명은 상기된 약제학적 조성물 또는 백신을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자로부터 암의 진행을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 다른 양태로서, T 세포를 (a) 서열 1 내지 387 또는 391 중 어느 하나로 제공된 서열을 포함한 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 난소 암종 단백질 또는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입으로 상이하나 난소 암종 단백질-특이적 항혈청과 반응하는 능력이 실질적으로 감소되지 않은 난소 암종 단백질 변이체의 면역원성 부분을 포함하는 폴리펩타이드, (b) 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, (c) T 세포의 자극 및/또는 증식을 허용하기에 충분한 조건하에 및 시간 동안 이러한 폴리펩타이드 를 발현하는 항원 제시 세포와 접촉시킴을 포함하여, T 세포를 자극하고/하거나 증식시키는 방법을 제공한다. 상기 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 및/또는 항원 제시 세포는 포유동물에서 T 세포를 자극하고/하거나 증식시키는데 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 백신내에 존재할 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 상기된 바와 같이 제조된 T 세포를 환자에게 투여함을 포함하여, 환자로부터 난소암의 진행을 억제하는 방법을 제공한다.
추가의 양태로서, 본 발명은 (a) 환자로부터 분리된 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포를 (i) 서열 1 내지 387 또는 391 중 어느 하나로 제공된 서열을 포함한 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함하는 난소 암종 단백질 또는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입으로 상이하나 난소 암종 단백질-특이적 항혈청과 반응하는 능력이 실질적으로 감소되지 않은 난소 암종 단백질 변이체의 면역원성 부분을 포함하는 폴리펩타이드, (ii) 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 또는 (iii) 이러한 폴리펩타이드를 발현하는 항원-제시 세포 중 하나 이상과 항온처리하여 T 세포를 증식시키고, (b) 환자에게 유효량의 증식된 T 세포를 투여하여 환자로부터 난소암의 진행을 억제시키는 단계를 포함하여, 환자로부터 난소암의 진행을 억제하는 방법을 제공한다. 증식된 세포는 환자에게 투여하기 전에 클로닝시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 다른 양태로서 분비된 종양 항원을 동정하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 (a) 종양 세포를 면역결핍 포유동물에 이식하고, (b) 혈청내로 종양 항원이 분비되도록 하기에 충분한 시간 후에 면역결핍 포유동물로부터 혈청을 수득하며, (c) 면역적격(immunocompetent) 포유동물을 혈청으로 면역화하고, (d) 면역적격 포유동물로부터 항혈청을 수득하며, (e) 종양 발현 라이브러리를 항혈청으로 선별하고 이로부터 분비된 종양 항원을 동정하는 단계를 포함한다. 분비된 난소 암종 항원을 동정하는 바람직한 방법은 (a) 난소 암종 세포를 SCID 마우스에 이식하고, (b) 혈청내로 난소 암종 항원이 분비되도록 하기에 충분한 시간 후에 SCID 마우스로부터 혈청을 수득하며, (c) 면역적격 마우스를 혈청으로 면역화하고, (d) 면역적격 마우스로부터 항혈청을 수득하며, (e) 난소 암종 발현 라이브러리를 항혈청으로 선별하고 이로부터 분비된 난소 암종 항원을 동정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기 및 다른 양태는 이하의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참고할 때 명백할 것이다. 본원에 기술된 모든 참고 문헌은 각각의 전체 내용이 본원에 참고로 원용된다.
도 1A 내지 1S(서열 1 내지 71)는 대표적인 분비된 난소 암종 항원을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드의 부분적인 서열을 도시한 것이다.
도 2A 내지 2C는 도 1의 클론 중 세 개에 대한 전체 삽입체 서열을 도시한 것이다. 도 2A는 O7E로 명명된 서열(11731; 서열 72)을 나타낸 것이다. 도 2B는 O9E로 명명된 서열(11785; 서열 73)을 나타낸 것이고 도 2C는 O8E로 명명된 서열(13695; 서열 74)을 나타낸 것이다.
도 3은 O8E로 명명된 난소 암종 서열의 마이크로어레이(microarray) 발현 분석의 결과를 보여준다.
도 4는 사람 T-세포 백혈병 바이러스 I형 발암 단백질 TAX와 오스테오넥틴 사이의 스플라이스 융합체인 난소 암종 서열을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드(3g로 명명; 서열 75)의 부분적인 서열을 나타낸 것이다.
도 5는 3f로 명명된 난소 암종 폴리뉴클레오타이드(서열 76)를 나타낸 것이다.
도 6은 6b로 명명된 난소 암종 폴리뉴클레오타이드(서열 77)를 나타낸 것이다.
도 7A 및 도 7B는 8e 및 8h로 명명된 난소 암종 폴리뉴클레오타이드(각각 서열 78 및 79)를 나타낸 것이다.
도 8은 12c로 명명된 난소 암종 폴리뉴클레오타이드(서열 80)를 나타낸 것이다.
도 9는 12h로 명명된 난소 암종 폴리뉴클레오타이드(서열 81)를 나타낸 것이다.
도 10은 3f로 명명된 난소 암종 서열의 마이크로어레이 발현 분석의 결과를 도시한 것이다.
도 11은 6b로 명명된 난소 암종 서열의 마이크로어레이 발현 분석의 결과를 도시한 것이다.
도 12는 8e로 명명된 난소 암종 서열의 마이크로어레이 발현 분석의 결과를 도시한 것이다.
도 13은 12c로 명명된 난소 암종 서열의 마이크로어레이 발현 분석의 결과를 도시한 것이다.
도 14는 12h로 명명된 난소 암종 서열의 마이크로어레이 발현 분석의 결과를 도시한 것이다.
도 15A 내지 15EEE는 대표적인 분비된 난소 암종 항원을 암호화하는 추가의 폴리뉴클레오타이드(서열 82 내지 310)의 부분적인 서열을 나타낸 것이다.
도 16은 전제 길이 서열내에서 여러 부분적인 O8E 서열의 위치를 도해한 다이아그램이다.
상기 주지된 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 난소암과 같은 암의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 조성물은 면역원성 폴리펩타이드, 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드에 결합하는 항체와 같은 결합제, 항원 제시 세포(APC) 및/또는 면역계 세포(예, T 세포)를 포함할 수 있다.
본 발명의 폴리펩타이드는 일반적으로 난소 암종 단백질 또는 이의 변이체의 적어도 면역원성 부분을 포함한다. 특정 난소 암종 단백질은 면역검정 기술을 사용하여 동정되었으며 본원에서는 난소 암종 항원으로 인용된다. "난소 암종 항원"은 난소 종양 세포(바람직하게는 사람 세포)에 의해 정상적인 난소 세포에서의 수준보다 2배 이상 높은 수준으로 발현되는 단백질이다. 특정 난소 암종 항원은 사람 난소 종양이 이식된 면역결핍 동물로부터의 혈청에 대해 생성된 항혈청과 검출가능한 정도로(ELISA 또는 웨스턴 블롯과 같은 면역검정에서) 반응한다. 이러한 난소 암종 항원은 난소암으로부터 면역결핍 동물의 혈청내로 흘러나오거나 분비된다. 따라서, 본원에 제공된 특정 난소 암종 항원은 분비된 항원이다. 본 발명의 특정 핵산 서열은 일반적으로 이러한 폴리펩타이드의 전부 또는 일부분을 암호화하는 DNA 또는 RNA 서열, 또는 이러한 서열에 상보적인 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은 난소암내에서의 변형된 발현을 평가하는 기술을 사용하여 동정된 난소 암종 서열을 제공한다. 상기 서열은 폴리뉴클레오타이드 또는 단백질 서열일 수 있다. 난소 암종 서열은 일반적으로 본원에 제공된 대표적인 검정을 사용하여 결정한 바와 같이, 난소암에서 정상적인 난소 조직에서의 발현 수준 보다 2배 이상, 바람직하게는 5배 이상 높은 수준으로 발현된다. 특정한 부분적인 난소 암종 폴리뉴클레오타이드 서열이 본원에 제시되고 있다. 이러한 폴리뉴클레오타이드 서열(또는 이의 상보적인 서열)을 포함하는 유전자에 의해 암호화된 단백질은 또한 난소 암종 단백질로 고려된다.
항체는 일반적으로 본원에 기술된 바와 같은 난소 암종 폴리펩타이드의 적어도 일부분에 결합할 수 있는 면역계 단백질 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본원에 제공된 조성물에 사용될 수 있는 T 세포는 이러한 폴리펩타이드에 대해 특이적 인 T 세포(예, CD4+ 및/또는 CD8+)이다. 본원에 기술된 특정 방법은 추가로 본원에서 제공된 바와 같은 난소 암종 폴리펩타이드를 발현하는 항원-제시 세포(예, 수지상 세포 또는 대식세포)를 이용한다.
난소 암종 폴리뉴클레오타이드
본원에 기술된 바와 같은 난소 암종 단백질 또는 이의 일부분 또는 기타 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 모두는 본 발명에 포함된다. 바람직한 폴리뉴클레오타이드는 난소 암종 단백질의 일부분을 암호화하는 15개 이상의 연속 뉴클레오타이드, 바람직하게는 30개 이상의 연속 뉴클레오타이드, 및 더욱 바람직하게는 45개 이상의 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 보다 바람직하게는, 폴리뉴클레오타이드는 난소 암종 항원과 같은 난소 암종 단백질의 면역원성 부분을 암호화한다. 이러한 서열에 상보적인 어떠한 폴리뉴클레오타이드도 또한 본 발명에 포함된다. 폴리뉴클레오타이드는 일본쇄(암호화 또는 안티센스) 또는 이본쇄일 수 있으며, DNA(게놈성, cDNA 또는 합성) 또는 RNA 분자일 수 있다. 추가의 암호화 또는 비암호화 서열은 반드시 필요한 것은 아니지만, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드내에 존재할 수 있으며, 폴리뉴클레오타이드는 반드시 필요한 것은 아니지만 다른 분자 및/또는 지지체 물질에 연결될 수 있다.
폴리뉴클레오타이드는 천연 서열(즉, 난소 암종 단백질 또는 이의 일부분을 암호화하는 내인성 서열)을 포함하거나 이러한 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드 변이체는 암호화된 폴리펩타이드의 면역원성이 천연 난소 암종 단백질에 비하여 감소되지 않도록 하는 하나 이상의 치환, 부가, 결실 및/또는 삽입체를 함유할 수 있다. 암호화된 폴리펩타이드의 면역원성에 대한 영향은 일반적으로 본원에 기술된 바와 같이 평가할 수 있다. 변이체는 바람직하게는 천연 난소 암종 단백질 또는 이의 일부분을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열과 약 70% 이상의 동일성을 나타내며, 더욱 바람직하게는 약 80% 이상, 및 가장 바람직하게는 약 90% 이상의 동일성을 나타낸다.
두 개의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열에 대한 동일성 비율은 데폴트 변수를 사용하여 메갈라인(Megalign)과 같이 당업자에게 잘 알려진 컴퓨터 알고리듬을 사용하여 서열을 비교함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 두 서열 사이의 비교는 전형적으로 비교창에서 서열을 비교하여 서열 유사성의 국부 영역을 동정 및 비교함으로써 실시한다. 본원에 사용된 바와 같은 "비교창"은 두 서열을 최적으로 정렬한 후 한 서열을 동일한 수의 연속 위치의 참조 서열과 비교할 수 있는 약 20개 이상, 보통 30 내지 약 75개, 또는 40 내지 약 50개 연속 위치의 단편을 가리킨다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 예를 들면, 데폴트 변수를 사용하여 바이오인포매틱스 소프트웨어(위스콘신주 매디슨 소재의 DNASTAR, Inc.)의 레이져진 스위트(Lasergene suite)내의 메갈라인 프로그램을 사용하여 실시할 수 있다. 바람직하게는, 서열 동일성의 비율은 약 20개 위치 이상의 비교창[이때, 비교창에서 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열의 일부분은 부가 또는 결실을 함유하지 않는 참조서열과 비교하여 20% 이하, 보통 5 내지 15% 또는 10 내지 12%의 부 가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다]에서 최적으로 정렬된 두 서열을 비교함으로써 결정한다. 서열 동일성의 비율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 두 서열에서 존재하는 위치의 수를 결정하여 정합된 위치의 수를 산출하고, 정합된 위치의 수를 참조서열내 위치의 총수(즉, 창 크기)로 나누며, 이 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 비율을 산출함으로써 산정할 수 있다.
변이체는 또한, 또는 다르게는, 천연 유전자 또는 이의 일부분 또는 상보체와 실질적으로 상동성일 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오타이드 변이체는 천연 난소 암종 단백질을 암호화하는 천연 DNA 서열(또는 상보적인 서열)과 중간 정도의 엄격한 조건하에서 하이브리드화할 수 있다. 적합한 중간 정도의 엄격한 조건은 5 X SSC, 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA (pH 8.0)의 용액에서 예비 세척하고, 50℃ 내지 65℃, 5 X SSC에서 밤새 하이브리드화한 후, 매회 65℃에서 20분 동안 0.1% SDS를 함유한 2X, 0.5X 및 0.2X SSC로 2회 세척함을 포함한다.
유전자 암호의 축퇴성 결과로서 본원에서 기술된 바와 같이 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 많이 존재한다는 것은 당업자라면 이해할 것이다. 이들 폴리뉴클레오타이드 가운데 일부는 모든 천연 유전자의 뉴클레오타이드 서열과 최소의 상동성을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 코돈 용법에서의 차이로 인해 변화하는 폴리뉴클레오타이드는 특이적으로 본 발명에 의해 고려된다. 또한, 본원에서 제공된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 유전자의 대립형질은 본 발명의 범위에 속한다. 대립형질은 뉴클레오타이드의 결실, 부가 및/또는 치환과 같은 하나 이상의 변이 결과로서 변형되는 내인성 유전자이다. 생성된 mRNA 및 단백 질은 반드시 필요한 것은 아니지만, 변형된 구조 또는 기능을 가질 수 있다. 대립형질은 표준기술(예, 하이브리드화, 증폭 및/또는 데이터베이스 서열 비교)을 사용하여 동정할 수 있다.
폴리뉴클레오타이드는 여러 기술 중 어떠한 것을 사용해도 제조할 수 있다. 예를 들면, 난소 암종 폴리뉴클레오타이드는 이하에 보다 자세히 설명된 바와 같이 말기 경과 난소암 발현 라이브러리를 말기 경과 난소암이 이식된 SCID 마우스로부터의 혈청을 마우스에 주사한 후 면역적격 마우스의 혈청에 대해 생성된 항혈청으로 선별함으로써 동정할 수 있다. 난소 암종 폴리뉴클레오타이드는 또한 차별적인 유전자 발현을 평가하기 위해 설계된 여러 기술 가운데 어떠한 것을 사용하여도 동정할 수 있다. 다른 방법으로서, 폴리뉴클레오타이드는 난소암 세포로부터 제조된 cDNA로부터 증폭시킬 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오타이드는 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 통해 증폭시킬 수 있다. 이 방법의 경우, 서열-특이적 프라이머는 본원에 제공된 서열을 기초로 하여 설계할 수 있으며, 구입하거나 합성할 수 있다.
증폭된 부분은 숙지된 기술을 사용하여 적합한 라이브러리(예, 난소 암종 cDNA 라이브러리)로부터 전체 길이 유전자를 분리하는데 사용할 수 있다. 이러한 기술내에서, 라이브러리(cDNA 또는 게놈성)는 증폭에 적합한 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드 프로브 또는 프라이머를 사용하여 선별한다. 바람직하게는, 라이브러리는 좀더 큰 분자를 포함하도록 크기별로 선별한다. 랜덤 프라임된 라이브러리가 또한 유전자의 5' 및 상류 영역을 동정하는데 바람직할 수 있다. 게놈성 라이브러리는 인트론을 수득하고 5' 서열을 연장하는데 바람직하다.
하이브리드화 기술의 경우, 숙지된 기술을 사용하여 부분적인 서열을 예를 들면, 32P를 사용한 닉(nick)-해독 또는 말단-표지에 의해 표지시킬 수 있다. 그런 다음, 변성된 세균 콜로니를 함유한 필터(또는 파아지 플라그를 함유한 로운)를 표지된 프로브와 하이브리드화하여 세균 또는 박테리오파아지 라이브러리를 선별한다[참조: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, NY, 1989]. 하이브리드화하는 콜로니 또는 플라그를 선별하고 증식시킨 다음, 추가의 분석을 위해 DNA를 분리한다. cDNA 클론은 예를 들면, 벡터로부터의 프라이머 및 부분 서열로부터의 프라이머를 사용하여 PCR을 실시함으로써 추가 서열의 양을 결정하여 분석할 수 있다. 제한 지도 및 부분 서열을 생성하여 하나 이상의 중첩 클론을 동정할 수 있다. 이어서, 일련의 결실 클론을 생성하는 것을 포함할 수 있는 표준 기술을 사용하여 완전한 서열을 결정할 수 있다. 그런 다음 생성된 중첩 서열을 하나의 연속 서열로 집합시킨다. 전체 길이 cDNA 분자는 숙지된 기술을 사용하여 적합한 단편을 연결시킴으로써 생성할 수 있다.
다른 방법으로서, 부분적인 cDNA 서열로부터 전체 길이 암호화 서열을 수득하기 위한 많은 증폭 기술이 있다. 이러한 기술내에서, 증폭은 일반적으로 PCR을 통해 실시한다. 다양한 키트 시판품 중 어떠한 것을 사용하여도 증폭 단계를 실시할 수 있다. 프라이머는 예를 들면, 당해 분야에 잘 알려진 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다. 프라이머는 바람직하게는 길이가 22 내지 30개의 뉴클레오타 이드이고, 50% 이상의 GC 함량을 갖고 있으며 약 68℃ 내지 72℃의 온도에서 표적 서열에 어닐링한다. 증폭된 영역은 상기된 바와 같이 서열 분석하고 중첩 서열을 연속 서열로 집합시킬 수 있다.
이러한 한 가지 증폭 기술은 제한 효소를 사용하여 유전자의 공지된 영역에 속하는 단편을 생성하는 역 PCR[참조: Triglia et al., Nucl. Acids Res. 16:8186, 1988]이다. 그런 다음, 단편을 분자내 연결에 의해 폐환시키고 공지된 영역으로부터 유도된 상이한 프라이머로 PCR을 하기 위한 주형으로서 사용한다. 다른 방법으로서, 부분적인 서열에 인접한 서열은 링커 서열에 대한 프라이머 및 공지된 영역에 특이적인 프라이머로 증폭시켜 복구할 수 있다. 증폭된 서열은 전형적으로 동일한 링커 프라이머 및 공지된 영역에 대해 특이적인 제2 프라이머로 이차 증폭에 적용시킨다. 공지된 서열로부터 반대 방향으로 연장을 개시하는 두 개의 프라이머를 사용하는 이와 같은 방법에 대한 변형은 문헌[WO 제96/38591호]에 기술되어 있다. 추가의 기술은 포획 PCR[Lagerstrom et al., PCR Methods Applic. 1:111-19, 1991] 및 워킹 PCR[Parker et al., Nucl. Acids. Res. 19:3055-60, 1991]을 포함한다. 증폭을 이용하는 다른 방법을 또한 사용하여 전체 길이 cDNA 서열을 수득할 수 있다.
특정 예로서, 진뱅크(GenBank)로부터 입수가능한 것과 같은 발현된 서열 태그(EST) 데이터베이스에서 제공된 서열을 분석하여 전체 길이 cDNA 서열을 수득할 수 있다. 중첩 EST에 대한 조사는 일반적으로 잘 알려진 프로그램(예, NCBI BLAST 조사)을 사용하여 실시할 수 있으며, 이러한 EST는 연속적인 전체 길이 서열을 생 성하는데 사용할 수 있다.
난소 암종 항원의 일부를 암호화하는 cDNA 분자의 특정 핵산 서열이 도 1A 내지 1S(서열 1 내지 71) 및 도 15A 내지 15EEE(서열 82 내지 310)에 제공되고 있다. 도 1A 내지 1S에 제공된 서열은 신규한 것으로 확인되었다. 도 15A 내지 15EEE에 제공된 서열의 경우, 데이터베이스 조사 결과 실질적인 동일성을 갖는 정합이 드러났다. 이들 폴리뉴클레오타이드는 분비된 종양 항원을 동정하기 위해 설계된 기술을 사용한 난소 종양 cDNA 발현 라이브러리의 혈청학적 선별에 의해 분리하였다. 간단히 설명하면, 말기 경과 난소 종양 발현 라이브러리를 벡터 λ-스크린(제조원: 노바겐)에서 SCID-유도된 사람 난소 종양(OV9334)으로부터 제조하였다. 선별을 위해 사용된 혈청은 말기 경과 난소 종양이 이식된 SCID 마우스로부터의 혈청을 면역적격 마우스에 주사하여 수득하였다. 이 기술에 의해 분비된 종양 항원의 면역원성 부분을 암호화하는 cDNA 분자를 동정하는 것이 가능하다.
본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드 뿐만 아니라 이러한 서열을 포함하는 전체 길이 폴리뉴클레오타이드, 이러한 전체 길이 폴리뉴클레오타이드의 다른 부분 및 이러한 전체 길이 분자의 전부 또는 일부에 상보적인 서열이 본 발명에 특이적으로 포함된다. 상기 기술은 또한 다른 유형의 종양으로부터 분비되는 항원을 동정하는데 적용될 수 있음은 당업자에게 자명하다.
난소 암종 단백질의 일부분을 암호화하는 cDNA 분자의 다른 핵산 서열이 도 4 내지 9(서열 75 내지 81) 및 서열 313 내지 384로 제공되고 있다. 이들 서열은 종양-연관된 발현(즉, 본원에서 제공된 대표적인 검정을 사용하여 결정했을 때 정상적인 난소 조직에 비하여 난소 종양에서 5배 이상 높은 발현)대한 cDNA의 마이크로어레이를 선별함으로써 동정하였다. 이러한 선별은 제조업자의 지침에 따라 및 필수적으로 문헌[Schena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:10614-10619, 1996 and Heller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:2150-2155, 1997]에 기술된 바에 따라 신테니 마이크로어레이(Synteni microarray, 캘리포니아주 팔로 알토)를 사용하여 실시하였다. 서열 311 및 391은 이들 특정 핵산 서열이 혼입된 완전한 길이의 서열이다.
잘 알려진 여러 기술 가운데 어떠한 것을 사용해도 cDNA의 종양-연관된 발현을 평가할 수 있다. 예를 들면, 표지된 폴리뉴클레오타이드 프로브를 사용한 하이브리드화 기술을 이용할 수 있다. 다른 방법으로서 또는 추가적으로, 실시간 PCR과 같은 증폭 기술을 사용할 수 있다[참조: Gibson et al., Genome Research 6:995-1001, 1996; Heid et al., Genome Research 6:986-994, 1996]. 실시간 PCR은 증폭 동안에 PCR 산물의 축적 수준을 평가하는 기술이다. 이 기술에 의해 다수의 샘플에서 mRNA 수준의 정량적 평가가 가능하다. 간단히 설명하면, mRNA를 종양 및 정상 조직으로부터 추출하고 cDNA를 표준 기술을 사용하여 제조한다. 실시간 PCR은 예를 들면, 제조원(퍼킨 엘머/어플라이드 바이오시스템스, 캘리포니아주 포스터 시티)의 7700 프리즘 장비를 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들면, 제조원(퍼킨 엘머/어플라이드 바이오시스템스, 캘리포니아주 포스터 시티)에 의해 제공되는 프라이머 발현 프로그램을 사용하여 정합 프라이머 및 형광 프로브를 해당 유전자에 대해 설계할 수 있다. 프라이머 및 프로브의 최적 농도는 처음에 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 대조군(예, β-액틴) 프라이머 및 프로브는 예를 들면, 제조원(퍼킨 엘머/어플라이드 바이오시스템스, 캘리포니아주 포스터 시티)으로부터 구입할 수 있다. 샘플중의 특정 RNA의 양을 정량하기 위해, 해당 유전자를 함유한 플라스미드를 사용하여 표준 곡선을 나란히 작성한다. 표준 곡선은 검정에서 사용된 최초 cDNA 농도와 연관이 있는 실시간 PCR에서 생성된 Ct 값을 사용하여 작성할 수 있다. 해당 유전자의 10 내지 106 복사체 수에 이르는 표준 희석 범위가 일반적으로 충분하다. 또한, 표준 곡선은 대조군 서열에 대해 작성한다. 이것은 비교 목적상 대조군 양에 대한 조직 샘플의 초기 RNA 함량의 표준화를 가능케 한다.
폴리뉴클레오타이드 변이체는 일반적으로 고체상 포스포르아미다이트 화학 합성에 의한 화학적 합성을 포함하여 당해 분야에 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드 서열에서의 변형은 또한 올리고뉴클레오타이드-지시된 부위-특이적 돌연변이 유발과 같은 표준 돌연변이 유발 기술을 사용하여 달성할 수 있다[참조: Adelman et al., DNA 2:183, 1983]. 다른 방법으로서, RNA 분자는 DNA가 적합한 RNA 폴리머라제 프로모터(T7 또는 SP6)를 갖는 벡터내로 삽입되는 한, 난소 암종 항원을 암호화하는 DNA 서열 또는 이의 일부분의 시험관내 또는 생체내 전사에 의해 생성할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 특정 일부분을 사용하여 암호화된 폴리펩타이드를 제조할 수 있다. 또한 또는 다르게는, 일부분을 환자에 투여하여 암호화된 폴리펩타이드를 생체내에서 생성할 수 있다.
암호화 서열에 상보적인 서열(즉, 안티센스 폴리뉴클레오타이드)의 일부분은 또한 프로브로서 또는 유전자 발현을 조절하기 위해 사용할 수 있다. 안티센스 RNA로 전사될 수 있는 cDNA 작제물이 또한 세포 또는 조직내로 도입되어 안티센스 RNA의 생성을 촉진할 수 있다. 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 본원에 기술된 바와 같이 사용되어 난소 암종 단백질의 발현을 억제할 수 있다. 안티센스 기술은 삼중-나선 형성을 통해 유전자 발현을 조절하는데 사용할 수 있으며, 삼중-나선 형성은 이중 나선이 폴리머라제, 전사 인자 또는 조절 분자의 결합을 위해 충분히 개열하는 능력을 저해한다[참조: Gee et al., In Huber and Carr, Molecular and Immunologic Approaches, Futura Publishing Co., Mt. Kisco, NY; 1994]. 다른 방법으로서, 안티센스 분자는 유전자의 조절 영역(예, 프로모터, 인핸서 또는 전사 개시 부위)과 하이브리드화하고 유전자의 전사를 차단하거나, 리보솜에 대한 전사체의 결합을 억제함으로써 해독을 차단하도록 설계할 수 있다.
어떠한 폴리뉴클레오타이드도 추가로 생체내에서 안정성이 증가하도록 변형될 수 있다. 가능한 변형으로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 5' 및/또는 3' 말단에 플랭킹 서열의 부가, 골격에서 포스포디에스터라제 결합이 아닌 포스포로티오에이트 또는 2' O-메틸의 사용, 및/또는 이노신, 큐에노신 및 와이부토신과 같은 비전통적인 염기뿐만 아니라 아데닌, 시티딘, 구아닌, 티민 및 우리딘의 아세틸-, 메틸-, 티오- 및 기타 변형된 형태의 삽입을 포함한다.
본원에 기술된 뉴클레오타이드 서열은 확립된 재조합 DNA 기술을 사용하여 다른 여러 뉴클레오타이드 서열에 연결시킬 수 있다. 예를 들면, 폴리뉴클레오타이드를 플라스미드, 파아지미드, 람다 파아지 유도체 및 코스미드를 포함한 다양한 클로닝 벡터내로 클로닝시킬 수 있다. 특정 해당 벡터로는 발현 벡터, 복제 벡터, 프로브 생성 벡터 및 서열 분석 벡터가 포함된다. 일반적으로, 벡터는 하나 이상의 유기체에서 작용하는 복제 오리진, 편리한 제한 엔도뉴클레아제 부위 및 하나 이상의 선별 마커를 함유한다. 다른 요소들이 목적하는 용도에 따라 사용될 수 있으며 이들은 당업자에게 자명한 것이다.
특정한 양태로서, 폴리뉴클레오타이드는 포유동물의 세포내로 도입되어 발현이 이루어 질 수 있도록 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 하기된 바와 같이 치료 목적에 특히 유용하다. 표적 세포에서 폴리뉴클레오타이드의 발현을 달성하기 위한 많은 방법이 있으며, 어떠한 적합한 방법도 사용할 수 있다는 것은 당업자는 이해할 것이다. 예를 들면, 폴리뉴클레오타이드는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아데노바이러스, 아데노-연관된 바이러스, 레트로바이러스 또는 백시니아 또는 기타 수두 바이러스(예, 조류 수두 바이러스)와 같은 바이러스 벡터내로 삽입시킬 수 있다. DNA를 이러한 벡터내로 삽입하기 위한 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 레트로바이러스 벡터는 추가로 선별 마커용 유전자(형질도입된 세포의 동정 또는 선별을 보조하기 위해) 및/또는 특정 표적 세포상의 수용체에 대한 리간드를 암호화하는 유전자와 같은 표적화 잔기를 이전 또는 삽입하여 벡터가 표적에 대해 특이적이 되도록 만들 수 있다. 표적화는 또한 당업자에게 알려진 방법에 의해 항체를 사용하여 달성할 수 있다.
치료 목적을 위한 다른 제형으로는 거대분자 복합체, 나노캡슐, 미소구, 비드와 같은 콜로이드성 분산 시스템 및 수중유 에멀젼, 마이셀, 혼합 마이셀 및 리포좀을 포함하는 지질-기초 시스템이 포함된다. 시험관내 또는 생체내에서 전달 비히클로서 사용하기에 바람직한 콜로이드성 시스템은 리포좀(즉, 인공적인 막 소포)이다. 이러한 시스템의 제조 및 사용은 당해 분야에 잘 알려져 있다.
난소 암종 폴리펩타이드
본 발명의 맥락내에서, 폴리펩타이드는 본원에 기술된 바와 같이 난소 암종 단백질 또는 이의 변이체의 적어도 면역원성 부분을 포함할 수 있다. 앞서 주지된 바와 같이, 특정 난소 암종 단백질은 난소 종양 세포에 의해 발현되고 면역검정(예, ELISA)에서 난소 종양이 이식된 면역결핍 동물로부터의 혈청에 대해 생성된 항혈청과 검출가능한 정도로 반응하는 난소 암종 항원이다. 다른 난소 암종 단백질이 본원에서 제공된 난소 암종 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된다. 본원에 기술된 바와 같은 폴리펩타이드의 길이는 어떠한 것도 가능할 수 있다. 천연 단백질로부터 유도된 추가의 서열 및/또는 이종 서열이 존재할 수 있으며, 이러한 서열은 반드시 필요한 것은 아니지만 추가의 면역원성 또는 항원성 특성을 보유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "면역원성 부분"은 B-세포 및/또는 T-세포 표면 항원 수용체에 의해 인식되는(즉, 특이적으로 결합되는) 항원의 일부분이다. 이와 같은 면역원성 부분은 일반적으로 난소 암종 단백질 또는 이의 변이체 중 5개 이상의 아미노산 잔기를 포함하며, 더욱 바람직하게는 10개 이상, 및 훨씬 더 바람직하게는 20개 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 바람직한 면역원성 부분은 본원에 기술된 바와 같이 분리된 cDNA 분자에 의해 암호화된다. 또한, 면역원성 부분은 일반적으로 문헌 [Paul, Fundamental Immunology, 3rd ed., 243-247(Raven Press, 1993)] 및 본원에 인용된 참조 문헌에 요약된 바와 같은 숙지된 기술을 사용하여 동정할 수 있다. 이러한 기술은 난소 암종 단백질-특이적 항체, 항혈청 및/또는 T-세포주 또는 클론과 반응하는 능력에 대해 폴리펩타이드를 선별하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 항혈청 및 항체는 이들이 난소 암종 단백질과 특이적으로 결합하는 경우(즉, 이들이 ELISA 또는 다른 면역검정에서 난소 암종 단백질과 반응하고 무관한 단백질과 검출가능한 정도로 반응하지 않는 경우) "난소 암종 단백질-특이적"이다. 이러한 항혈청, 항체 및 T 세포는 본원에 기술된 바와 같이 및 숙지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 천연 난소 암종 단백질의 면역원성 부분은 이러한 항혈청, 항체 및/또는 T-세포와 전체 길이 폴리펩타이드의 반응성 보다 실질적으로 적지 않은 수준으로(예, ELISA 및/또는 T-세포 반응성 검정에서) 반응하는 부분이다. 이러한 면역원성 부분은 그러한 검정에서 전체 길이 단백질의 반응성과 비슷하거나 그 보다 큰 수준으로 반응할 수 있다. 이러한 선별은 일반적으로 문헌[Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]에 기술된 방법과 같은 당업자에게 숙지된 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들면, 폴리펩타이드를 고체 지지체상에 고정화하고 환자의 혈청과 접촉시켜 혈청내의 항체가 고정화된 폴리펩타이드에 결합하도록 할 수 있다. 그런 다음, 비결합된 혈청을 제거하고 결합된 항체를 예를 들면, 125I-표지된 단백질 A를 사용하여 검출할 수 있다.
상기 주지된 바와 같이, 조성물은 천연 난소 암종 단백질의 변이체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 폴리펩타이드 "변이체"는 천연 난소 암종 단백질과 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입에 의해 상이하나 폴리펩타이드의 면역원성이 실질적으로 감소되지 않은 폴리펩타이드이다. 다시 말해서, 변이체가 난소 암종 단백질-특이적 항혈청과 반응하는 능력은 천연 난소 암종 단백질에 비해 증가되거나 불변일 수 있거나, 천연 난소 암종 단백질에 비해 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만으로 감소할 수 있다. 이러한 변이체는 일반적으로 상기 폴리펩타이드 서열 가운데 하나를 변형시키고 변형된 폴리펩타이드와 난소 암종 단백질-특이적 항체 또는 항혈청과의 반응을 본원에 기술된 바와 같이 평가함으로써 동정할 수 있다. 바람직한 변이체는 N-말단 리더 서열 또는 막관통 도메인과 같은 하나 이상의 부분이 제거된 변이체를 포함한다. 다른 바람직한 변이체는 작은 부분(예, 1 내지 30개 아미노산, 바람직하게는 5 내지 15개 아미노산)이 성숙 단백질의 N- 및/또는 C-말단으로부터 제거된 변이체를 포함한다.
폴리펩타이드 변이체는 천연 폴리펩타이드와 바람직하게는 약 70% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 및 가장 바람직하게는 약 95% 이상의 동일성을 나타낸다. 바람직하게는, 변이체는 보존적 치환을 함유한다. "보존적 치환"은 아미노산이 유사한 특성을 갖는 다른 아미노산으로 치환되어 결과적으로 펩타이드 화학 분야의 숙련자가 폴리펩타이드의 2차 구조 및 수화도 특성(hydropathic nature)이 실질적으로 불변임을 예상할 수 있는 치환이다. 아미노산 치환은 일반적으로 잔기의 극성, 전하, 용해성, 소수성, 친수성 및/또는 양쪽성을 기초로 달성할 수 있다. 예를 들면, 음전하 아미노산으로 아스파트산 및 글루탐산이 포함되고, 양전하 아미노산으로 라이신 및 아르기닌이 포함되며, 유사한 친수성 값을 나타내는 하전되지 않은 극성 헤드 그룹을 갖는 아미노산으로 루이신, 이소루이신 및 발린; 글리신 및 알라닌; 아스파라긴 및 글루타민; 및 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 및 티로신이 포함된다. 보존적 변형을 나타낼 수 있는 아미노산의 다른 그룹으로는 (1) ala, pro, gly, glu, asp, gln, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; 및 (5) phe, tyr, trp, his가 포함된다. 변이체는 또한 또는 다르게는, 비보존적 변형을 함유할 수 있다. 변이체는 또한 또는 다르게는, 예를 들면, 폴리펩타이드의 면역원성, 2차 구조 및 수화도에 최소로 영향을 미치는 아미노산의 결실 또는 부가에 의해 변형될 수 있다.
상기 주지된 바와 같이, 폴리펩타이드는 단백질의 이전을 해독과 동시에 또는 해독 후에 지시하는 시그날(또는 리더) 서열을 단백질의 N-말단에 포함할 수 있다. 폴리펩타이드는 또한 이의 편리한 합성, 정제 또는 동정을 위해(예, 폴리-His), 또는 고체 지지체에 폴리펩타이드의 결합을 증가시키기 위해 링커 또는 다른 서열에 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 폴리펩타이드를 면역글로불린 Fc 영역에 접합시킬 수 있다.
폴리펩타이드는 잘 알려진 여러 기술 가운데 어떠한 것을 사용해도 제조할 수 있다. 상기된 바와 같은 DNA 서열에 의해 암호화된 재조합 폴리펩타이드는 당업자에게 알려진 다양한 발현 벡터 가운데 어떠한 것을 사용해도 DNA 서열로부터 쉽게 제조할 수 있다. 발현은 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 분자를 함유하는 발현 벡터로 형질전환 또는 형질감염된 어떠한 적절한 숙주 세포에서도 달성될 수 있다. 적합한 숙주 세포로는 원핵세포, 효모 및 고등 진핵 세포가 포함된다. 바람직하게는, 사용된 숙주 세포는 이. 콜라이, 효모 또는 포유동물 세포주(예, COS 또는 CHO)이다. 배양 배지내로 재조합 단백질 또는 폴리펩타이드를 분비하는 적합한 숙주/벡터 시스템으로부터의 상청액은 시판되고 있는 필터를 사용하여 우선 농축시킬 수 있다. 농축 후, 농축물은 친화성 매트릭스 또는 이온 교환 수지와 같은 적합한 정제 매트릭스에 적용시킬 수 있다. 마지막으로, 하나 이상의 역상 HPLC 단계를 사용하여 추가로 재조합 폴리펩타이드를 정제할 수 있다.
약 100개 이하의 아미노산, 일반적으로 약 50개 이하의 아미노산을 갖는 일부분 및 다른 변이체는 또한 당업자에게 숙지된 기술을 사용한 합성 수단에 의해 생성할 수 있다. 예를 들면, 이러한 폴리펩타이드는 아미노산이 순차적으로 성장하는 아미노산 쇄에 부가되는 메리필드 고체상 합성 방법과 같은 시판중인 고체상 기술 가운데 어떠한 것을 사용하여도 합성할 수 있다[참조: Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2146, 1963]. 폴리펩타이드의 자동 합성 장비는 제조원(어플라이드 바이오시스템스, 인코포레이티드, 캘리포니아 포스터 시티)과 같은 공급업체로부터 구입가능하며 제조업체의 지침에 따라 작동시킬 수 있다.
특정한 양태로서, 폴리펩타이드는 본원에 기술된 바와 같이 복수의 폴리펩타이드를 포함하거나 본원에 기술된 바와 같은 하나의 폴리펩타이드 및 난소 암종 단백질 또는 이러한 단백질의 변이체와 같은 알려진 종양 항원을 포함하는 융합 단백질일 수 있다. 융합 파트너는 예를 들면, T 헬퍼 에피토프(면역학적 융합 파트너), 바람직하게는 사람에 의해 인식된 T 헬퍼 에피토프를 제공하는 것을 보조하거나, 단백질을 천연 재조합 단백질보다 높은 수준으로 발현하는 것을 보조할 수 있다(발현 인핸서). 바람직한 특정 융합 파트너는 면역학적이고 발현을 증강시키는 융합 파트너이다. 다른 융합 파트너는 단백질의 용해성을 증가시키거나 단백질이 목적하는 세포내 구획을 표적화할 수 있도록 선택할 수 있다. 또 다른 추가의 융합 파트너로는 단백질의 정제를 촉진하는 친화성 태그가 포함된다.
융합 단백질은 일반적으로 화학적 접합을 포함한 표준 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 융합 단백질은 재조합 단백질로서 발현되며, 이로써 발현 시스템에서 비융합된 단백질에 비해 증가된 수준으로 생성되게 한다. 간단히 설명하면, 폴리펩타이드 성분을 암호화하는 DNA 서열은 별도로 집합시키고 적절한 발현 벡터내로 연결시킬 수 있다. 한 폴리펩타이드 성분을 암호화하는 DNA 서열의 3' 말단을 펩타이드 링커를 통해 또는 이러한 링커 없이, 제2의 폴리펩타이드 성분을 암호화하는 DNA 서열의 5' 말단에 서열의 판독 프레임이 상내에 있도록 연결시킨다. 이로 인해 양 성분 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 유지하는 하나의 융합 단백질로의 해독이 가능해진다.
각각의 폴리펩타이드가 이의 2차 및 3차 구조로 확실하게 폴딩하도록 충분한 간격을 두고 제1 및 제2 폴리펩타이드 성분이 분리되도록 펩타이드 링커 서열을 사용할 수 있다. 이러한 펩타이드 링커 서열은 당해 분야에 널리 알려진 표준 기술을 사용하여 융합 단백질내로 삽입한다. 적합한 펩타이드 링커 서열은 다음의 요소를 기준으로 선택될 수 있다: (1) 가요성 연장된 구조를 수용하는 능력; (2) 제1 및 제2 폴리펩타이드 상의 작용성 에피토프와 상호작용할 수 있는 2차 구조를 수용할 수 없는 능력; 및 (3) 폴리펩타이드 작용성 에피토프와 반응할 수 있는 소수성 또는 하전된 잔기의 결여. 바람직한 펩타이드 링커 서열은 Gly, Asn 및 Ser 잔기를 함유한다. 또한, Thr 및 Ala와 같은 거의 중성의 다른 아미노산이 링커 서열에 사용될 수 있다. 링커로서 유용하게 사용될 수 있는 아미노산 서열로는 문헌[Maratea et al., Gene 40:39-46, 1985; Murphy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:8258-8562, 1986; 및 미국 특허 제4,935,233호 및 미국 특허 제4,751,180호]에 기술된 것이 포함된다. 링커 서열의 길이는 일반적으로 1 내지 약 50개의 아미노산일 수 있다. 링커 서열은 제1 및 제2 폴리펩타이드가 작용성 도메인을 분리시키고 입체 장애를 예방하는데 사용할 수 있는 비필수 N-말단 아미노산 영역을 갖는 경우에는 필요하지 않다.
연결된 DNA 서열은 적합한 전사 또는 해독 조절 요소에 작동적으로 연결된다. DNA의 발현에 관여하는 조절 요소는 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 서열의 5'에만 위치한다. 유사하게, 해독 및 전사 종결 시그날을 종료하는데 필요한 종결 코돈이 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 서열의 3'에만 존재한다.
또한, 본 발명의 폴리펩타이드를 관련이 없는 면역원성 단백질과 함께 포함하는 융합 단백질이 제공된다. 바람직하게는, 면역원성 단백질은 면역기억 반응을 나타낼 수 있다. 이러한 단백질의 예로는 파상풍, 결핵 및 간염 단백질이 포함된다[예를 들면, 참조: Stoute et al., New Engl. J. Med., 336:86-91, 1997].
바람직한 양태로서, 면역학적 융합 파트너는 그람-음성 세균 헤모필러스 인플루엔자 B의 표면 단백질인 단백질 D로부터 유도된다[WO 제91/18926호]. 바람직하게는, 단백질 D 유도체는 단백질의 최초 약 1/3(예, 최초 N-말단 100-110개 아미노산)을 포함하며, 단백질 D 유도체는 지질화될 수 있다. 특정한 바람직한 양태로서, 지단백질 D 융합 파트너의 최초 109개 잔기가 N-말단에 포함되어 추가의 외인성 T-세포 에피토프를 갖는 폴리펩타이드를 제공하고 이. 콜라이에서 발현 수준을 증가시킨다(따라서, 발현 인핸서로서 작용함). 지질 꼬리는 항원 제시 세포에 항원의 최적 제시를 보장한다. 다른 융합 파트너는 인플루엔자 바이러스로부터의 비구조적 단백질인 NS1(헤마글루티닌)이 포함된다. T-헬퍼 에피토프를 포함하는 상이한 단편이 사용될 수 있을 지라도, 전형적으로는, N-말단 81개 아미노산이 사용된다.
다른 양태로서, 면역학적 융합 파트너는 LYTA로서 알려진 단백질 또는 이의 일부분(바람직하게는 C-말단 부분)이다. LYTA는 LytA 유전자[Gene 43:265-292, 1986]에 의해 암호화된 아미다제 LYTA로서 알려진 N-아세틸-L-알라닌 아미다제를 합성하는 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)로부터 유도된다. LYTA는 펩티도글리칸 골격에서 특정 결합을 특이적으로 분해하는 자가분해효소이다. LYTA 단백질의 C-말단 도메인은 콜린에 대한 친화성 또는 DEAE와 같은 몇몇 콜린 유사체에 대한 친화성에 관여한다. 이러한 특성은 융합 단백질의 발현에 유용한 이. 콜라이 C-LYTA 발현 플라스미드의 개발을 위해 연구되어져 왔다. 아미노 말단에 C-LYTA 단편을 함유하는 하이브리드 단백질의 정제는 기술되어져 왔다[참조: Biotechnology 10:795-798, 1992]. 바람직한 양태에서, LYTA의 반복 부분이 융합 단백질내로 삽입될 수 있다. 반복 부분은 잔기 178에서 시작하는 C-말단 영역에서 발견된다. 특히 바람직한 반복 부분은 잔기 188 내지 305를 함유한다.
일반적으로, 본원에 기술된 바와 같은 폴리펩타이드(융합 단백질을 포함) 및 폴리뉴클레오타이드는 분리된 것이다. "분리된" 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드는 이의 천연 환경으로부터 제거된 것이다. 예를 들면, 천연 단백질은 만일 이것이 자연계에서 공존하는 물질 가운데 일부 또는 전부로부터 분리된 경우 분리된 것이다. 이러한 폴리펩타이드는 바람직하게는 순도가 약 90% 이상, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상, 및 가장 바람직하게는 약 99% 이상이다. 폴리뉴클레오타이드는 예를 들면, 이것이 천연 환경의 일부가 아닌 벡터내로 클로닝된 경우 분리된 것으로 고려된다.
결합제
본 발명은 또한 난소 암종 단백질과 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편과 같은 제제를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 만일 이것이 검출가능한 수준으로(예를 들면, ELISA에서) 난소 암종 단백질과 반응하고 유사한 조건하에서 무관한 단백질과 검출가능한 정도로 반응하지 않는다면 난소 암종 단백질과 "특이적으로 결합하는" 것이라고 말한다. 본원에 사용된 바와 같이, "결합"은 "복합체"가 형성되게 하는 개별적인 두 분자 사이의 비공유 결합을 가리킨다. 결합 능력은 예를 들면, 복합체의 형성에 대한 결합 상수를 결정함으로써 평가할 수 있다. 결합 상수는 복합체의 농도를 성분 농도의 값으로 나눈 값이다. 일반적으로, 두 성분은 본원에 있어서, 복합체 형성의 결합 상수가 약 103 L/mol을 초과할 때 "결합한다"라고 말한다. 결합 상수는 당해 분야에 숙지된 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
결합제는 또한 본원에 제공된 대표적인 검정을 사용하여 난소암과 같은 암을 앓고 있거나 앓고 있지 않은 환자를 구별할 수 있다. 다시 말해서, 난소 암종 항원과 결합하는 항체 또는 다른 결합제는 질환을 앓고 있는 환자의 약 20% 이상에서 암의 존재를 가리키는 시그날을 발생하고, 암을 앓고 있지 않은 개체의 약 90% 이상에서 그 질병의 부재를 가리키는 음성 시그날을 발생한다. 결합제가 이러한 요건을 충족하는지를 결정하기 위해 표준 임상 시험을 사용하여 결정된 암을 앓고 있지 않는 환자 및 암을 앓고 있는 개체로부터의 생물학적 샘플(예, 혈액, 혈청, 백혈구, 뇨 및/또는 종양 생검)을 결합제와 결합하는 폴리펩타이드의 존재에 대해 본원에 기술된 바와 같이 검정할 수 있다. 질환을 앓고 있는 환자 및 질환을 앓고 있지 않는 개체는 통계학적으로 유의적인 수만큼 검정해야한다는 것은 명백하다. 각 결합제는 상기 기준을 충족해야한다. 그러나, 당업자는 민감성을 향상시키기 위해 결합제를 배합하여 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
상기 요건을 충족하는 물질은 어떠한 것도 결합제가 될 수 있다. 예를 들면, 결합제는 펩타이드 성분, RNA 분자 또는 폴리펩타이드의 유무에 상관없이 리보솜일 수 있다. 바람직한 양태로서, 결합제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 항체는 당업자에게 알려진 여러 기술 가운데 어떠한 것으로도 제조할 수 있다[참조: Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]. 일반적으로, 항체는 본원에 기술된 바와 같은 모노클로날 항체의 생성을 포함한 세포 배양 기술, 또는 재조합 항체의 생성이 이루어지도록 적합한 세균 또는 포유동물 세포 숙주내로의 항체 유전자의 형질감염을 통해 제조할 수 있다. 한 가지 기술로서, 처음에 폴리펩타이드를 포함한 면역원을 다양한 포유동물(예, 마우스, 랫트, 토끼, 양 또는 염소)내로 주사한다. 이 단계에서, 본 발명의 폴리펩타이드는 변형없이 면역원으로서 작용할 수 있다. 다른 방법으로서, 특히 비교적 짧은 폴리펩타이드의 경우, 이 폴리펩타이드가 소 혈청 알부민 또는 키홀 림펫 헤모시아닌과 같은 담체 단백질에 연결된 경우 우수한 면역 반응을 나타낼 수 있다. 면역원은 바람직하게는 1회 이상의 부스터 면역접종을 포함한 예정된 일정에 따라 동물 숙주에 주사하고 동물로부터 주기적으로 채혈한다. 이어서, 폴리펩타이드에 대해 특이적인 폴리클로날 항체는 혈청으로부터 예를 들면, 적합한 고체 지지체에 연결된 폴리펩타이드를 사용한 친화성 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
해당 항원성 폴리펩타이드에 대해 특이적인 모노클로날 항체는 예를 들면, 문헌[Kohler and Milstein, Eur. J. Immunol. 6:511-519, 1976]의 기술 및 이의 개선된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 요약하면, 이들 방법은 목적하는 특이성(즉, 해당 폴리펩타이드와의 반응성)을 갖는 항체를 생성할 수 있는 불멸 세포주의 제조를 포함한다. 이러한 세포주는 예를 들면, 상기된 바와 같이 면역화된 동물로 부터 수득된 비장 세포로부터 생성될 수 있다. 그런 다음, 비장 세포를 예를 들면, 골수종 세포 융합 파트너, 바람직하게는 면역화 동물과 유전적 동계인 것과의 융합에 의해 불멸화된다. 다양한 융합 기술을 사용할 수 있다. 예를 들면, 비장 세포 및 골수종 세포를 수분 동안 비이온성 세제와 배합한 다음 골수종 세포는 아니지만 하이브리드 세포의 성장을 지지하는 선택 배지에 저밀도로 플레이팅할 수 있다. 바람직한 선택 기술은 HAT(하이포크산틴, 아미노프테린, 티미딘) 선택을 사용한다. 충분한 시간 후, 보통 약 1 내지 2주 후 하이브리드의 콜로니가 관찰된다. 단일 콜로니를 선택하고 이들의 배양 상청액을 폴리펩타이드에 대한 결합 활성에 대해 시험한다. 고 반응성 및 특이성을 갖는 하이브리도마가 바람직하다.
모노클로날 항체는 성장하는 하이브리도마 콜로니의 상청액으로부터 분리할 수 있다. 또한, 마우스와 같은 적합한 척추동물 숙주의 복강내로 하이브리도마 세포주를 주사하는 것과 같이 여러 기술을 이용하여 수율을 증대시킬 수 있다. 이어서, 복수액 또는 혈액으로부터 모노클로날 항체를 수확할 수 있다. 오염물은 크로마토그래피, 겔 여과, 침전 및 추출과 같은 통상적인 기술에 의해 항체로부터 제거할 수 있다. 본 발명의 폴리펩타이드는 예를 들면, 친화성 크로마토그래피 단계의 정제 과정에 사용할 수 있다.
특정한 양태로서, 항체의 항원-결합 단편을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 단편으로는 표준 기술을 사용하여 제조할 수 있는 Fab 단편이 포함된다. 요약하면, 면역글로불린을 단백질 A 비드 컬럼상에서 친화성 크로마토그래피 [Harlow and Lane, Antiodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]하여 토끼 혈청으로부터 정제하고 파파인으로 분해시켜 Fab 및 Fc 단편을 수득할 수 있다. Fab 및 Fc 단편은 단백질 A 비드 컬럼상에서 친화성 크로마토그래피하여 분리할 수 있다.
본 발명의 모노클로날 항체는 하나 이상의 치료제에 결합시킬 수 있다. 이러한 관점에서 적합한 제제로는 방사성핵종, 분화 유도제, 약물, 독소 및 이들의 유도체가 포함된다. 바람직한 방사성핵종으로는 90Y, 123I, 125I, 131 I, 186Re, 188Re, 211At 및 212Bi가 포함된다. 바람직한 약물로는 메토트렉세이트 및 피리미딘 및 퓨린 유사체가 포함된다. 바람직한 분화 유도제로는 포르볼 에스테르 및 부티르산이 포함된다. 바람직한 독소로는 리신, 아브린, 디프테리아 독소, 콜레라 독소, 젤로닌, 슈도모나스 외독소, 쉬겔라 독소 및 미국자리공 항바이러스 단백질이 포함된다.
치료제는 적합한 모노클로날 항체에 직접적으로(예, 공유 결합) 또는 간접적으로(예, 링커 그룹을 통해) 연결될 수 있다. 제제와 항체 사이의 직접적인 반응은 각각이 다른 것과 반응할 수 있는 치환체를 소유할 때 가능하다. 예를 들면, 한쪽 상의 아미노 또는 설프하이드릴 그룹과 같은 친핵성 그룹은 다른 쪽 상의 양호한 이탈 그룹(예, 할라이드)을 함유한 알킬 그룹, 또는 무수물 또는 산 할라이드와 같은 카보닐-함유 그룹과 반응할 수 있다.
다른 방법으로서, 치료제와 항체는 링커 그룹을 통해 결합시키는 것이 바람직할 수 있다. 링커 그룹은 결합력과의 저촉을 피하기 위해 제제로부터 항체를 격 리시키기 위해 스페이서로서 작용할 수 있다. 또한, 링커 그룹은 제제 또는 항체상의 치환체의 화학적 반응성을 증대시키는 작용을 할 수 있으며, 이에 따라 결합능을 증가시켜 준다. 화학 반응성의 증가는 또한 그밖의 경우에는 불가능한 제제 또는 제제상의 작용그룹의 사용을 촉진할 수 있다.
호모 및 헤테로 작용성에 상관없이 여러 이작용성 또는 다작용성 시약(예, 일리노이주 락포드 소재 피어스 케미칼 컴퍼니의 카달로그에 기술되어 있는 것)이 링커 그룹으로 사용될 수 있음은 당업자에게는 자명하다. 결합은 예를 들면, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 설프하이드릴 그룹 또는 산화된 탄수화물 잔기를 통해 이루어질 수 있다. 이와 같은 방법에 관한 참고 문헌은 많이 있으며, 예로서 문헌[로드웰 등의 미국 특허 제4,671,958호]를 들 수 있다.
치료제가 본 발명의 면역접합체의 항체 부분으로부터 유리될 때 보다 더 효과적인 경우, 세포내로 내재화하는 동안 또는 내재화할 때 절단가능한 링커 그룹을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 많은 상이한 절단가능한 링커 그룹이 공개되어 있다. 이들 링커 그룹으로부터 제제의 세포내 방출에 대한 메카니즘은 디설파이드 결합의 환원[예, 스피틀러의 미국 특허 제4,489,710호], 광분해성 결합의 방사[예, 센터 등의 미국 특허 제4,625,014호], 유도체화된 아미노산 측쇄의 가수분해[예, 코흔 등의 미국 특허 제4,638,045호], 혈청 보체-매개된 가수분해[예, 로드웰 등의 미국 특허 제4,671,958호] 및 산-촉매된 가수분해[예, 블라틀러 등의 미국 특허 제4,569,789호]에 의한 절단을 포함한다.
하나 이상의 제제를 항체에 결합시키는 것이 바람직할 수 있다. 한 가지 양태로서, 제제의 복수 분자가 하나의 항체 분자에 결합된다. 다른 양태로서, 제제의 한 가지 이상의 유형이 하나의 항체에 결합될 수 있다. 특정 양태와 상관없이, 하나 이상의 제제를 가진 면역접합체는 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 제제가 항체 분자에 직접 결합되거나, 다수의 결합 부위를 제공하는 링커가 사용될 수 있다. 다른 방법으로서, 담체가 사용될 수 있다.
담체는 직접적으로 또는 링커 그룹을 통해 공유 결합을 포함한 여러 방법으로 제제를 함유할 수 있다. 적합한 담체로는 알부민[예, 카토 등의 미국 특허 제4,507,234호]과 같은 단백질, 펩타이드 및 아미노덱스트란[예, 시흐 등의 미국 특허 제4,699,784호]과 같은 다당류가 포함된다. 담체는 또한 리포좀 소포내에서와 같은 캡슐화 또는 비공유 결합에 의해 제제를 함유할 수 있다[예, 미국 특허 제4,429,008호 및 제4,873,088호]. 방사성핵종 제제에 특이적인 담체로는 방사능 할로겐화 소분자 및 킬레이트화 화합물이 포함된다. 예를 들면, 문헌[미국 특허 제4,735,792호]에는 대표적인 방사능 할로겐화 소분자 및 이들의 합성이 기술되어 있다. 방사성핵종 킬레이트제는 금속 또는 금속 산화물, 방사성핵종을 결합시키기 위한 공여 원자로서 질소 및 황 원자를 함유하는 것을 포함하는 킬레이트화 화합물로부터 형성될 수 있다. 예를 들면, 문헌[데이비슨 등의 미국 특허 제4,673,562호]에는 대표적인 킬레이트화 화합물 및 이들의 합성이 기술되어 있다.
항체 및 면역접합체를 투여하기 위한 여러 경로가 사용될 수 있다. 전형적으로, 투여는 정맥내, 근육내, 피하 또는 절개된 종양내일 수 있다. 항체/면역접합체의 정확한 용량은 사용된 항체, 종양상의 항원 밀도 및 항체의 제거율에 따라 변할 수 있음은 명백하다.
또한, 난소 암종 단백질의 면역원성 부분을 모사하는 항이디오타입 항체가 본 발명에서 제공된다. 이러한 항체는 숙지된 기술을 사용하여 난소 암종 단백질의 항원성 부분과 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 대해 유도할 수 있다. 난소 암종 단백질의 면역원성 부분을 모사하는 항이디오타입 항체는 본원에 기술된 바와 같이, 난소 암종 단백질의 면역원성 부분과 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 결합하는 항체이다.
T 세포
면역치료 조성물은 또한, 또는 다르게는, 난소 암종 단백질에 대해 특이적인 T 세포를 포함한다. 이러한 세포는 일반적으로 표준 절차를 사용하여 시험관내 또는 생체내에서 제조할 수 있다. 예를 들면, T 세포는 제조원(워싱턴주 보텔 소재 셀프로 인코포레이티드)으로부터 입수할 수 있는 CEPRATETM 시스템과 같은 세포 분리 시스템 시판품을 사용하여 환자와 같은 포유동물의 골수, 말초혈액 또는 이들의 분획내에 존재하거나 이들로부터 분리할 수 있다[참조: 미국 특허 제5,240,856호, 미국 특허 제5,215,926호, WO 제89/06280호, WO 제91/16116호 및 WO 제92/07243호]. 다른 방법으로서, T 세포는 관련된 또는 무관한 사람, 비사람 동물, 세포주 또는 배양물로부터 유도할 수 있다.
T 세포는 난소 암종 폴리펩타이드, 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및/ 또는 이러한 폴리펩타이드를 발현하는 항원 제시 세포(APC)로 자극할 수 있다. 이러한 자극은 폴리펩타이드에 대해 특이적인 T 세포를 생성하기에 충분한 조건하에 및 시간 동안 실시한다. 바람직하게는, 난소 암종 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드는 특이적인 T 세포의 생성을 촉진하기 위해 미소구와 같은 전달 비히클내에 존재한다.
T 세포는 만일 이것이 난소 암종 폴리펩타이드로 피복된 표적 세포 또는 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 유전자를 발현하는 표적 세포를 사멸시킨다면 난소 암종 폴리펩타이드에 대해 특이적인 것으로 고려된다. T 세포 특이성은 다양한 표준 기술 가운데 어떠한 것을 사용하여도 평가할 수 있다. 예를 들면, 크롬 방출 검정 또는 증식 검정에서, 용해 및/또는 증식에 있어서 네가티브 대조군에 비하여 2배 이상 증가의 자극 지수는 T 세포 특이성을 가리킨다. 이와 같은 검정은 예를 들면 문헌[Chen et al., Cancer Res. 54:1065-1070, 1994]에 기술된 바와 같이 실시할 수 있다. 다르게는, T 세포의 증식의 검출은 다양한 공지된 기술에 의해 달성할 수 있다. 예를 들면, T 세포 증식은 DNA 합성의 증가 속도를 측정함으로써(예, T 세포의 배양물을 삼중수소 티미딘으로 펄스-표지시키고 DNA내로 삽입된 삼중수소 티미딘의 양을 측정함으로써) 검출할 수 있다. 3 내지 7일 동안 난소 암종 폴리펩타이드(200 ng/㎖ 내지 100 ㎍/㎖, 바람직하게는 100 ng/㎖ 내지 25 ㎍/㎖)와의 접촉은 T 세포의 증식을 2배 이상 증가시켜야 하며/하거나 상기된 바와 같이 2 내지 3일 동안의 접촉은 표준 사이토킨 검정을 사용하여 측정한 바와 같이, T 세포의 활성화 결과를 초래하며, 이때, 사이토킨(예, TNF 또는 IFN-γ) 방출의 수준 이 2배 증가한 것은 T 세포 활성화를 가리킨다[참조: Coligan et al., Current Protocols in Immunology, vol. 1, Wiley Interscience (Greene 1998)]. 난소 암종 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 또는 난소 암종 폴리펩타이드-발현 APC에 대한 반응으로 활성화된 T 세포는 CD4+ 및/또는 CD8+일 수 있다. 난소 암종 폴리펩타이드-특이적 T 세포는 표준 기술을 사용하여 증식시킬 수 있다. 바람직한 양태로서, T 세포는 환자 또는 관련된 또는 무관한 공여자로부터 유도되고 자극 및 증식 후에 환자에게 투여된다.
치료 목적상, 난소 암종 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 또는 APC에 반응하여 증식하는 CD4+ 또는 CD8+ T 세포는 시험관내 또는 생체내에서 숫적으로 증식시킬 수 있다. 이러한 T 세포의 시험관내 증식은 여러 방법으로 달성할 수 있다. 예를 들면, T 세포는 난소 암종 폴리펩타이드를 합성하는 자극 세포 및/또는 인터루킨-2와 같은 T 세포 성장 인자를 첨가하거나 첨가하지 않고서 난소 암종 폴리펩타이드에 재노출시킬 수 있다. 다른 방법으로서, 난소 암종 폴리펩타이드의 존재하에 증식하는 하나 이상의 T 세포는 클로닝에 의해 숫적으로 증식시킬 수 있다. 세포를 클로닝하는 방법은 당해 분야에 숙지되어 있으며 제한 희석을 포함한다. 증식 후 세포는 예를 들면 문헌[Chang et al., Crit Rev. Oncol. Hemato. 22:213, 1996]에 기술된 바와 같이 환자에게 재투여할 수 있다.
약제학적 조성물 및 백신
특정 양태내에서, 본원에 기술된 바와 같은 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 결합제 및/또는 면역계 세포는 약제학적 조성물 또는 백신내로 혼입시킬 수 있다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 상기 화합물 또는 세포 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 백신은 하나 이상의 상기 화합물 또는 세포 및 비특이적 면역 반응 증강제를 포함할 수 있다. 비특이적 면역 반응 증강제는 외래 항원에 대해 면역 반응을 증강시켜 주는 물질은 어떠한 것도 가능하다. 비특이적 면역 반응 증강제의 예로는 보조제, 생체분해성 미소구(예, 폴리락틱 갈락티드) 및 리포좀이 포함되며, 화합물은 이들내로 혼입된다[참조: Fullerton의 미국 특허 제4,235,877호]. 백신 제제는 일반적으로 예를 들면, 문헌[M. F.Powell and M. J. Newman, eds., "Vaccine Design(the subunit and adjuvant approach)", Plenum Press (NY, 1995)]에 기술되어 있다. 본 발명의 범위내에 속하는 약제학적 조성물 및 백신은 또한 생물학적으로 활성을 나타내거나 불활성일 수 있는 다른 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들면, 다른 종양 항원의 면역원성 부분 하나 이상이 조성물 또는 백신내에서 융합 폴리펩타이드내로 혼입되어 있거나 별도의 화합물로서 존재할 수 있다.
약제학적 조성물 또는 백신은 상기된 바와 같은 폴리펩타이드중 하나 이상을 암호화하는 DNA를 함유할 수 있으며, 이에 따라 폴리펩타이드는 원 위치에서 생성된다. 상기 주지된 바와 같이, DNA는 핵산 발현 시스템, 세균 및 바이러스 발현 시스템을 포함하여 당업자에게 알려진 여러 전달 시스템내에 존재할 수 있다. 적절한 핵산 발현 시스템은 환자에게서 발현하기 위해 필요한 DNA 서열(예, 적합한 프로모터 및 종결 시그날)을 함유한다. 세균 전달 시스템은 세포 표면상에 폴리펩타이드의 면역원성 부분을 발현하는 세균(예, 바실러스-칼메테-구에린, Bacillus-Calmette-Guerrin)의 투여를 포함한다. 바람직한 양태로서, DNA는 비병원성(결손) 복제적격 바이러스의 사용을 포함할 수 있는 바이러스 발현 시스템(예, 백시니아 또는 다른 수두 바이러스, 레트로바이러스 또는 아데노바이러스)을 사용하여 도입할 수 있다. 적합한 시스템은 예를 들면, 문헌[Fisher-Hoch et al., PNAS 86:317-321, 1989; Flexner et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 569:86-103, 1989; Flexner et al., Vaccine 8:17-21, 1990; 미국 특허 제4,603,112호, 제4,769,330호 및 제5,017,487호; WO 제89/01973호; 미국 특허 제4,777,127호; 영국 특허 제2,200,651호; 유럽 특허 제0,345,242호; WO 제91/02805호; Berkner, Biotechniques 6:616-627, 1988; Rosenfeld et al., Science 252:431-434, 1991; Kolls et al., PNAS 91:215-219, 1994; Kass-Eisler et al., PNAS 90:11498-11502, 1993; Guzman et al., Circulation 88:2838-2848, 1993; and Guzman et al., Cir. Res. 73:1202-1207, 1993]에 기술되어 있다. DNA를 상기 발현 시스템내로 혼입시키는 기술은 당업자에게 숙지되어져 있다. 또한, DNA는 예를 들면 문헌[Ulmer et al., Science 259:1745-1749, 1993]에 기술되고 문헌[Cohen, Science 259: 1691-1692, 1993]에서 검토된 바와 같이 "나출(naked)"될 수 있다. 나출된 DNA의 흡수는 DNA를, 세포내로 효율적으로 이송되는 생체분해성 비드상에 피복시킴으로써 증가시킬 수 있다.
당업자에게 알려진 어떠한 적합한 담체도 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 한편, 담체의 유형은 투여 방식에 따라 다양할 수 있다. 본 발명의 조성물은 예를 들면 국소, 경구, 비내, 정맥내, 두개골내, 복강내, 피하 또는 근육내 투여를 포함하여 적절한 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 피하 주사와 같은 비경구 투여의 경우, 담체는 바람직하게는 물, 염수, 알콜, 지방, 왁스 또는 완충액을 포함한다. 경구 투여의 경우에는 상기 담체 또는 고체 담체(예, 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 삭카린, 탈쿰, 셀룰로즈, 글루코즈, 수크로즈 및 탄산마그네슘)가 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제 조성물을 위한 담체로서 생체분해성 미소구(예, 폴리락테이트 폴리글리콜레이트)가 사용될 수 있다. 적합한 생체분해성 미소구는 예를 들면, 문헌[미국 특허 제4,897,268호 및 제5,075,109호]에 기술되어 있다.
이러한 조성물은 또한 완충액(예, 중성 완충 염수 또는 인산염 완충 염수), 탄수화물(예, 글루코즈, 만노즈, 수크로즈 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 폴리펩타이드 또는 아미노산(예, 글리신), 산화방지제, 킬레이트화제(예, EDTA 또는 글루타티온), 보조제(예, 수산화알루미늄) 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 다른 방법으로서, 본 발명의 조성물은 동결건조물로서 제형화할 수 있다. 화합물은 또한, 숙지된 기술을 사용하여 리포좀내로 캡슐화될 수 있다.
다양한 비특이적 면역 반응 증강제가 본 발명의 백신에 사용될 수 있다. 예를 들면, 보조제가 포함될 수 있다. 대부분의 보조제는 수산화알루미늄 또는 광유와 같이 급속한 이화작용으로부터 항원을 보호하도록 고안된 물질 및 면역 반응의 자극제[예, 지질 A, 보르타델라 페르투시스(Bortadella pertussis) 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 유도된 단백질]을 함유한다. 적합한 보조제는 예를 들면, 프로인트 불완전 보조제 및 완전 보조제(제조원: 미시간주 디트로이트 소재 디프코 라보라토리즈), 머크 보조제 65(제조원: 뉴저지주 라웨이 소재 머크 앤드 컴퍼니, 인코포레이티드), 알룸, 생체분해성 미소구, 모노포스포릴 지질 A 및 퀼(quil) A로서 시판되고 있다. GM-CSF 또는 인터루킨-2, -7 또는 -12와 같은 사이토킨이 또한 보조제로서 사용될 수 있다.
본원에 제공된 백신내에서, 보조제 조성물은 Th1 유형의 면역 반응을 우선적으로 유도하도록 고안될 수 있다. 고수준의 Th1-유형 사이토킨(예, IFN-γ, IL-2 및 IL-12)이 투여된 항원에 대한 세포 매개된 면역 반응의 유도를 조력하는 경향이 있다. 대조적으로, 고수준의 Th2-유형 사이토킨(예, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 TNF-β)은 체액성 면역 반응의 유도를 조력하는 경향이 있다. 본원에 제공된 바와 같은 백신의 적용 후 환자는 Th1- 및 Th2-유형 반응을 포함하는 면역 반응을 지지할 것이다. 반응이 우세하게 Th1-유형인 바람직한 양태에서, Th1-유형 사이토킨의 수준은 Th2-유형 사이토킨의 수준보다 큰 정도로 증가할 것이다. 이들 사이토킨의 수준은 표준 검정을 사용하여 쉽게 평가할 수 있다. 사이토킨의 부류는 문헌[Mosmann and Coffman, Ann. Rev. Immunol. 7:145-173, 1989]을 참조할 수 있다.
우세한 Th1-유형 반응을 유도하기 위해 사용하기에 바람직한 보조제로는 예를 들면 알루미늄 염과 함께 모노포스포닐 지질 A, 바람직하게는 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)의 배합이 포함된다. MPL 보조제는 제조원(리비 이뮤노켐 리써치 인코포레이티드, 몬타나주 하밀톤)으로부터 구입가능하다[참조: 미국 특허 제4,436,727호; 제4,877,611호; 제4,866,034호 및 제4,912,094호]. AS-2(제조원: 스미스클라인 비첨)이 또한 바람직하다. CpG 디뉴클레오타이드가 비메틸화된 CpG-함유 올리고뉴클레오타이드가 또한 우세한 Th1 반응을 유도한다. 이러한 올리고뉴클레오타이드는 잘 알려져 있으며 예를 들면, 문헌[WO 제96/02555호]에 기술되어 있다. 다른 바람직한 보조제는 다른 보조제와 배합하여 또는 단독으로 사용될 수 있는 사포닌, 바람직하게는 QS21이다. 예를 들면, 증강된 시스템은 모노포스포릴 지질 A와 사포닌 유도체의 배합, 예를 들면, 문헌[WO 제94/00153호]에 기술된 바와 같은 QS21과 3D-MPL의 배합 또는 문헌[WO 제96/33739호]에 기술된 바와 같이 QS21이 콜레스테롤로 억제된 보다 낮은 반응원성 조성물을 포함한다. 다른 바람직한 제형은 수중유 에멀젼 및 토코페롤을 포함한다. 수중유 에멀젼중에 QS21, 3D-MPL 및 토코페롤을 포함한 특히 강력한 보조제 제제는 문헌[WO 제95/17210호]에 기술되어 있다. 본원에 제공된 어떠한 백신도 항원, 면역 반응 증강제 및 적합한 담체 또는 보조제의 혼합을 제공하는 숙지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 서방성 제형(투여 후 화합물을 서서히 방출시켜 주는 캡슐 또는 스폰지와 같은 제형)의 일부로서 투여될 수 있다. 이러한 제형은 일반적으로 숙지된 기술을 이용하여 제조할 수 있으며, 예를 들면 경구, 직장 또는 피하 이식에 의해 또는 목적하는 표적 부위에의 이식에 의해 투여할 수 있다. 서방성 제형은 담체 매트릭스에 분산되고/되거나 속도 조절 막으로 둘러싸인 보관소내에 함유된 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 또는 항체를 함유할 수 있다. 이 러한 제형내에 사용하기 위한 담체는 생체혼화성이며 또한 생체분해성일 수 있다. 바람직하게는, 제형은 비교적 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 서방성 제제내에 함유된 활성 화합물의 양은 이식 부위, 방출 속도 및 예상된 방출 지속성 및 치료 또는 예방하고자 하는 상태의 특성에 의존한다.
종양 세포를 표적화하는 항원-특이적 면역 반응의 생성을 촉진하기 위해 약제 조성물 및 백신내에 여러 전달 비히클을 사용할 수 있다. 전달 비히클로는 수지상 세포, 대식세포, B 세포, 단핵세포 및 효율적인 APC가 되도록 공학적으로 조작될 수 있는 기타 세포와 같은 항원 제시 세포(APC)가 포함된다. 이러한 세포는 반드시 필요한 것은 아니지만, 항원을 제시하는 능력을 증가시키고, T 세포 반응의 활성화 및/또는 유지를 향상시키며, 항-종양 효과를 가지며/갖거나 접종자에게 면역학적으로 적합할 수 있도록(즉, 정합된 HLA 일배체형) 변형시킬 수 있다. APC는 일반적으로 여러 생물학적 체액 및 기관으로부터 분리될 수 있으며, 자가, 동종, 유전자동계형 또는 이종 세포일 수 있다.
본 발명의 특정한 바람직한 양태는 항원 제시 세포로서 수지상 세포 또는 이의 선조 세포를 이용한다. 수지상 세포는 고도로 효능적인 APC이며[Banchereau and Steinman, Nature 392:245-251, 1998], 예방 또는 치료학적 항종양 면역성을 유도하기 위한 생리학적 보조제로서 효과적인 것으로 제시되어 왔다[참조: Timmerman and Levy, Ann. Rev. Med. 50:507-529, 1999]. 일반적으로, 수지상 세포는 이들의 전형적인 모양[원 위치에서 방사상, 시험관내에서 뚜렷한 세포질 과정(수지상 돌기)이 보인다] 및 표준 검정을 사용하여 결정한 결과로서 B 세포(CD19 및 CD20), T 세포(CD3), 단핵세포(CD14) 및 천연 킬러 세포(CD56)의 분화 마커의 결여를 기초로하여 동정할 수 있다. 수지상 세포는 물론 생체내 또는 생체외에서 수지상 세포에서 흔히 발견되지 않는 특이적 세포-표면 수용체 또는 리간드를 발현하도록 공학적으로 조작할 수 있으며, 이렇게 변형된 수지상 세포는 본 발명에 포함된다. 수지상 세포의 대안으로서, 분비된 소포 항원-적재된 수지상 세포(소위 엑소좀)가 백신내에 사용될 수 있다[참조: Zitvogel et al., Nature Med. 4:594-600, 1998].
수지상 세포 및 선조 세포는 말초 혈액, 골수, 종양-침투 세포, 종양 주변 조직-침투 세포, 림프절, 비장, 피부, 제대 혈액 또는 기타 다른 적합한 조직 또는 체액으로부터 채취할 수 있다. 예를 들면, 수지상 세포는 말초 혈액으로부터 수거된 단핵세포의 배양물에 GM-CSF, IL-4, IL-13 및/또는 TNFα와 같은 사이토킨의 배합물을 가함으로써 생체외에서 분화시킬 수 있다. 다른 방법으로서, 말초 혈액, 제대 혈액 또는 골수로부터 수거한 CD34 포지티브 세포를 GM-CSF, IL-3, TNFα, CD40 리간드, LPS, flt3 리간드 및/또는 수지상 세포의 성숙 및 증식을 유도하는 기타 화합물의 배합물을 배양 배지에 첨가함으로써 수지상 세포로 분화시킬 수 있다.
수지상 세포는 통상적으로 "미성숙" 및 "성숙" 세포로 분류되는데 이러한 분류는 두 개의 잘 특징화된 표현형을 구분할 수 있는 간단한 방법을 제공해 준다. 그러나, 이러한 분류법이 분화의 모든 가능한 중간 단계를 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다. 미성숙 수지상 세포는 항원 흡수 및 처리에 대한 고도의 능력을 가진 APC로서 특징지워지며 이는 Fcγ 수용체, 만노즈 수용체 및 DEC-205 마커의 고도의 발현과 상관관계가 있다. 성숙 표현형은 전형적으로 이러한 마커의 보다 낮은 발현 및 I형 및 II형 MHC, 접착 분자(예, CD54 및 CD11) 및 보조자극 분자(예, CD40, CD80 및 CD86)와 같이 T 세포 활성화를 담당하는 세포 표면 분자의 높은 발현에 의해 특징지워지진다.
APC는 일반적으로 난소 암종 항원(또는 이의 일부 또는 다른 변이체)을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드로 형질감염될 수 있으며, 이에 따라 항원 또는 이의 면역원성 부분이 세포 표면상에서 발현된다. 이와 같은 형질감염은 생체외에서 일어날 수 있으며, 이러한 형질감염 세포를 함유한 조성물 또는 백신은 본원에 기술된 바와 같이 치료용으로 사용할 수 있다. 다른 방법으로서, 수지상 또는 다른 항원 제시 세포를 표적화하는 유전자 전달 비히클을 환자에게 투여할 수 있으며, 결과적으로 생체내에서 형질감염이 이루어진다. 수지상 세포의 생체내 또는 생체외 형질감염은 예를 들면, 일반적으로 문헌[WO 제97/24447호]에 기술된 방법 또는 문헌[Mahvi et al., Immunology and cell Biology 75:456-460, 1997]에 기술된 유전자 총 방법과 같은 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 수지상 세포의 항원 적재는 수지상 세포 또는 선조 세포를 폴리펩타이드, DNA (나출된 또는 플라스미드 벡터 내) 또는 RNA와 배양하거나 항원-발현 재조합 세균 또는 바이러스(예, 백시니아, 계두, 아데노바이러스 또는 렌티바이러스 벡터)와 배양하여 달성할 수 있다. 적재하기 전에 폴리펩타이드는 T 세포 조력을 제공하는 면역학적 파트너(예, 담체 분자)에 공유적으로 연결시킬 수 있다. 다른 방법으로서, 수지상 세포를 비-접합된 면역학적 파트너로 별도로 또는 폴리펩타이드의 존재하에서 펄스시킬 수 있다.
암 요법
본 발명의 추가의 양태로서, 본원에 기술된 조성물은 난소암과 같은 암의 면역요법을 위해 사용할 수 있다. 이러한 방법내에서, 약제학적 조성물 및 백신이 전형적으로 환자에게 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, "환자"는 모든 온혈 동물, 바람직하게는 사람을 가리킨다. 환자는 암을 앓고 있거나 앓고 있지 않을 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물 및 백신은 암의 진행을 방지하거나 암환자를 치료하는데 사용할 수 있다. 특정한 바람직한 양태로서, 환자는 난소암 환자이다. 이러한 암은 악성 종양의 존재를 포함하여, 당해 분야에서 일반적으로 허용되는 기준을 사용하여 진단할 수 있다. 약제학적 조성물 및 백신은 초기 종양의 제거 수술 전 또는 후에 및/또는 방사선요법 또는 통상적인 화학요법 약물의 투여와 같은 치료 전 또는 후에 투여할 수 있다.
특정 양태로서, 면역요법은 치료가 면역 반응-변형제(예, 종양 백신, 세균 보조제 및/또는 사이토킨)의 투여로 종양에 대항하여 반응하는 내인성 숙주 면역계의 생체내 자극에 의존하는 능동 면역요법일 수 있다.
다른 양태로서, 면역요법은 수동 면역요법일 수 있으며, 이때, 치료는 항종양 효과를 직간접적으로 매개할 수 있는 확립된 종양 면역 반응성을 갖는 제제(예, 이펙터 세포 또는 항체)의 전달을 포함하며, 반드시 완전한 숙주 면역계에 의해 좌우되지 않는다. 이펙터 세포의 예로는 본원에 제공된 폴리펩타이드를 발현하는 T 임파구(예, CD8+ 세포독성 T-임파구, CD4+ T-헬퍼 종양-침투 임파구), 킬러 세포(예, 천연 킬러 세포, 림포카인-활성화된 킬러 세포), B 세포 또는 항원 제시 세포(예, 수지상 세포 및 대식세포)가 포함된다. 본원에 제공된 폴리펩타이드에 대해 특이적인 T 세포 수용체 및 항체 수용체는 능동 면역요법을 위해 다른 벡터 또는 이펙터 세포내로 클로닝, 발현 및 전이될 수 있다. 또한, 수동 면역요법을 위해 본원에 제공된 폴리펩타이드를 사용하여 항체 또는 항이디오타입 항체[상기되고 미국 특허 제4,918,164호에서와 같이]를 생성할 수 있다.
이펙터 세포는 일반적으로 본원에 기술된 바와 같이 시험관내 성장에 의해 능동 면역요법을 위해 충분한 양으로 수득할 수 있다. 생체내 항원 인식을 유지하면서 단일의 항원-특이적 이펙터 세포를 수십억개로 증식시키기 위한 배양 조건은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 이들 시험관내 배양 조건은 전형적으로 흔히 사이토킨(예, IL-2) 및 비분열성 영양 세포(non-dividing feeder cell)의 존재하에서 항원을 사용한 간헐적 자극을 이용한다. 상기 주지된 바와 같이, 면역요법에 충분한 수의 세포를 생성하기 위해 본원에 제공된 면역반응성 폴리펩타이드를 사용하여 항원-특이적 T 세포 배양물을 급속히 증식시킬 수 있다. 특히, 당해 분야에 숙지된 표준 기술을 사용하여 수지상 세포, 대식세포 또는 B-세포와 같은 항원-제시 세포를 면역반응성 폴리펩타이드로 펄스시키거나 폴리뉴클레오타이드 서열 하나 이상으로 형질감염시킬 수 있다. 예를 들면, 항원 제시 세포는 재조합 바이러스 또는 기타 발현 시스템에서 발현을 증가시키기에 적합한 프로모터를 갖는 폴리뉴클레오타이드로 형질감염시킬 수 있다. 치료에 사용하기 위한 배양된 이펙터 세포는 폭넓게 성장하고 분포할 수 있으며, 생체내에서 장기간 생존할 수 있어야 한다. 연구 결과 배양된 이펙터 세포는 IL-2로 보충된 항원으로 반복된 자극을 받았을 때 생체내에서 성장하고 실질적인 수를 유지하면서 장기간 생존하도록 유도될 수 있는 것으로 증명되었다[예를 들면, 참조: Cheever, et al., Immunological Reviews, 157:177, 1997].
다른 방법으로서, 본원에 제공된 폴리펩타이드를 발현하는 벡터는 환자로부터 채취된 줄기 세포(stem cell)내로 도입하고 동일한 환자에게로 자가 이식을 하기 위해 시험관내에서 클론적으로 증식시킬 수 있다.
투여 경로 및 횟수 뿐만 아니라 용량은 개인에 따라 다양하며, 표준 기술을 사용하여 쉽게 확립시킬 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물 및 백신은 주사(예, 피부내, 근육내, 정맥내 또는 피하), 비내(예, 흡입) 또는 경구로 또는 절개된 종양내로 투여할 수 있다. 1 내지 10회 용량이 52주 기간 동안 투여될 수 있다. 바람직하게는 6회 용량이 1개월의 간격으로 투여되며, 이후에 주기적으로 부스터 백신 접종이 이루어질 수 있다. 또 다른 프로토콜이 개개의 환자에 따라 적합할 수 있다. 적합한 용량은 상기된 바와 같이 투여되었을 때 항종양 면역 반응을 촉진할 수 있으며, 기본(즉, 미처리된) 수준 보다 10 내지 50% 이상인 화합물의 양이다. 이러한 반응은 환자체내에서 항-종양 항체를 측정하거나 시험관내에서 환자의 종양 세포를 사멸시킬 수 있는 세포용해성 이펙터 세포의 백신-의존 생성에 의해 모니터링할 수 있다. 이러한 백신은 또한 비백신 접종 환자에 비하여 백신 접종 환자에게서 향상된 임상 결과(예, 보다 빈번한 완화, 완전하거나 부분적이거나 보다 장기적인 질병없는 생존)를 초래하는 면역 반응을 일으킬 수 있어야 한다. 일반적으로, 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물 및 백신의 경우, 용량에 존재하는 각 폴리펩타이드의 양은 숙주의 ㎏당 약 100㎍ 내지 약 5㎎이다. 적합한 용량 크기는 환자의 크기에 따라 다양하지만, 전형적인 범위는 약 0.1㎖ 내지 약 5㎖이다.
일반적으로, 적절한 용량 및 치료 방법은 치료 및/또는 예방 잇점을 제공하기에 충분한 양으로 활성 화합물을 제공한다. 이러한 반응은 비처리된 환자에 비하여 처리된 환자에게서 향상된 임상 결과(예, 보다 빈번한 완화, 완전하거나 부분적이거나 보다 장기적인 질병없는 생존)를 확립함으로써 모니터링할 수 있다. 난소 암종 항원에 대하여 이미 존재하는 면역 반응의 증가는 일반적으로 향상된 임상 결과와 상호 관련이 있다. 이러한 면역 반응은 일반적으로 치료 전후에 환자로부터 채취된 샘플을 사용하여 실시할 수 있는 표준 증식, 세포독성 또는 사이토킨 검정을 사용하여 평가할 수 있다.
분비된 난소 암종 항원을 동정하기 위한 선별
본 발명은 분비된 종양 항원을 동정하는 방법을 제공한다. 이러한 방법내에서, 종양은 SCID 마우스와 같은 면역결핍 동물내로 이식하고 종양 항원이 혈청내로 분비되기에 충분한 시간 동안 유지시킨다. 일반적으로, 종양은 면역 결핍 동물에 피하로 또는 생식선 지방 패드내로 이식하여 1 내지 9개월, 바람직하게는 1 내지 4개월 동안 유지시킬 수 있다. 이식은 일반적으로, 문헌[WO 제97/18300호]에 기술된 바와 같이 실시할 수 있다. 그런 다음, 표준 기술을 사용하고 본원에 기술된 바에 따라 분비된 항원을 함유하는 혈청을 사용하여 면역적격 마우스에서 항혈청을 제조한다. 간단히 설명하면, 50 내지 100㎕의 혈청(각 세트는 상이한 SCID-유도된 사람 난소암을 함유하는 세개 세트의 면역 결핍 마우스로부터 수거된 것임)을 RIBI-MPL 또는 MPL+TDM(제조원: 미조리주 세인트 루이스 소재 시그마 케미칼 컴퍼니)과 같은 적절한 보조제와 1:1(vol:vol)로 혼합하고 5개월 동안 매월 동계의 면역적격 동물에 복강내로 주사할 수 있다. 이러한 방식으로 면역화된 동물로부터의 항혈청을 3차, 4차 및 5차 면역화 후 혈액을 채취하여 얻을 수 있다. 생성된 항혈청은 일반적으로 이. 콜라이 및 파아지 항원에 대해 안전성을 검증하고 혈청학적 발현 스크린에 사용한다(일반적으로 1:200과 같이 희석한 후).
라이브러리는 전형적으로 SCID 마우스에 이식된 유형의 종양 하나 이상으로부터의 cDNA를 함유한 발현 라이브러리이다. 이러한 발현 라이브러리는 λ-스크린(제조원: 노바겐)과 같이 어떠한 적합한 벡터로도 제조할 수 있다. 항혈청과 반응하는 폴리펩타이드를 암호화하는 cDNA는 표준 기술을 사용하여 동정하고 서열 분석할 수 있다. 이러한 cDNA 분자를 좀더 특성화하여 종양 및 정상 조직에서의 발현을 평가하고 환자에게서의 항원 분비를 평가할 수 있다.
본원에 제공된 방법은 종양 항원 개발을 위한 다른 방법에 비해 잇점을 가지고 있다. 특히, 이러한 방법에 의해 동정된 모든 항원은 종양 세포의 괴사를 통해 분비 또는 방출되어야 한다. 이러한 항원은 백신 접종 후 면역계에 의해 표적화되고 사멸되기에 충분한 시간 동안에 종양 세포의 표면상에 존재할 수 있다.
암의 검출 방법
일반적으로, 암은 환자로부터 채취된 생물학적 샘플(예, 혈액, 혈청, 뇨 및/또는 종양 생검)중에 하나 이상의 난소 암종 단백질 및/또는 이러한 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드의 존재를 근거로 하여 환자로부터 검출할 수 있다. 다시 말해서, 이러한 단백질은 난소암과 같은 암의 존재 또는 부재를 나타내는 마커로서 사용할 수 있다. 또한, 이러한 단백질은 다른 암의 검출에 유용할 수 있다. 본원에 제공된 결합제는 일반적으로 생물학적 샘플중에서 제제와 결합하는 단백질의 수준의 검출을 가능하게 한다. 폴리뉴클레오타이드 프라이머 및 프로브를 사용하여 종양 단백질을 암호화하는 mRNA의 수준을 검출할 수 있으며, 이것은 또한 암의 존재 또는 부재를 가리킨다. 일반적으로, 난소 암종-연관된 서열은 정상 조직에서 보다 종양 조직에서 3배 이상 높은 수준으로 존재해야 한다.
결합제를 사용하여 샘플중에서 폴리펩타이드 마커를 검출하는 다양한 검정 방법이 당업자에게 알려져 있다[예를 들면, 참조: Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]. 일반적으로, 환자에게서 암의 유무는 (a) 환자로부터 채취된 생물학적 샘플을 결합제와 접촉시키고, (b) 샘플중에서 결합제와 결합하는 폴리펩타이드의 수준을 검출하며, (c) 폴리펩타이드의 수준을 예정된 컷오프 값과 비교함으로써 결정할 수 있다.
바람직한 양태로서, 검정은 고체 지지체상에 고정화된 결합제를 사용하여 샘플의 잔류물로부터 폴리펩타이드와 결합시키고 이를 제거하는 것을 포함한다. 그런 다음 결합된 폴리펩타이드를 리포터 그룹을 함유하고 결합제/폴리펩타이드 복합체와 특이적으로 결합하는 검출 시약을 사용하여 검출할 수 있다. 이러한 검출 시약은 예를 들면, 폴리펩타이드와 특이적으로 결합하는 결합제 또는 항-면역글로불린, 단백질 G, 단백질 A 또는 렉틴과 같은 결합제에 특이적으로 결합하는 항체 또는 기타 제제를 포함할 수 있다. 다른 방법으로서, 경쟁검정을 이용할 수 있는데, 여기에서 폴리펩타이드는 리포터 그룹으로 표지되고 샘플과 결합제의 배양 후 고정화된 결합제에 결합이 이루어진다. 샘플의 성분이 결합제에 표지된 폴리펩타이드의 결합을 억제하는 정도는 고정화된 결합제와 샘플의 반응성을 가리킨다. 이러한 검정에서 사용하기에 적합한 폴리펩타이드로는 상기된 바와 같이 결합제가 결합하는 전체 길이 난소 암종 단백질 및 이의 일부분이 포함된다.
고체 지지체는 당업자에게 알려진 것으로 종양 단백질이 부착될 수 있는 재료라면 어떠한 것도 가능하다. 예를 들면, 고체 지지체는 미세역가 플레이트에서의 시험 웰이거나 니트로셀룰로즈 또는 기타 적합한 막일 수 있다. 다르게는, 지지체는 유리, 섬유 유리, 라텍스 또는 플라스틱 재료(예, 폴리스티렌 또는 폴리비닐클로라이드)와 같은 비드 또는 디스크일 수 있다. 지지체는 또한 예를 들면, 문헌[미국 특허 제5,359,681호]에 기술된 것과 같은 자기 입자 또는 섬유 광 센서일 수 있다. 결합제는 특허 및 과학 문헌에 광범위하게 기술되어 당업자에게 알려진 여러 기술을 사용하여 고체 지지체에 결합시킬 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "고정화"는 흡착과 같은 비공유 결합 및 공유적 부착(제제와 지지체상의 작용 그룹 사이의 직접적인 연결이거나 가교제를 통한 연결일 수 있다)을 가리킨다. 미세역가 플레이트중의 웰 또는 막에의 흡착에 의한 고정화가 바람직하다. 이러한 경우, 흡착은 적합한 완충액중의 결합제를 고체 지지체와 적합한 시간 동안 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 접촉 시간은 온도에 따라 다양하지만, 전형적으로는 약 1시간 내지 1일이다. 일반적으로, 약 10ng 내지 약 10㎍, 바람직하게는 약 100ng 내지 약 1㎍의 결합제의 양과 플라스틱 미세역가 플레이트의 웰(예, 폴리스티렌 또는 폴리비닐클로라이드)과 접촉시키는 것이 적당한 양의 결합제를 고정화시키기에 충분하다.
고체 지지체에 대한 결합제의 공유 접착은 일반적으로, 지지체를 결합제상에서 하이드록실 또는 아미노 그룹과 같은 작용 그룹 및 지지체 둘 모두와 반응하는 이작용성 시약과 우선 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들면, 결합제는 벤조퀴논을 사용하거나 지지체상의 알데하이드 그룹을 결합 파트너상의 활성 수소 및 아민과 축합시킴으로써 적절한 중합체 피복물을 갖는 지지체에 공유적으로 접착시킬 수 있다[예를 들면, 참조: Pierce Immunotechnology Catalog and Handbook, 1991, at A12-A13].
특정 양태로서, 검정은 두 개-항체 샌드위치 검정이다. 이러한 검정은 우선 고체 지지체, 흔히 미세역가 플레이트의 웰상에 고정화된 항체를 샘플과 접촉시켜 샘플내의 폴리펩타이드가 고정화된 항체와 결합되도록 함으로써 실시할 수 있다. 그런 다음, 미결합된 샘플을 고정화된 폴리펩타이드-항체 복합체로부터 제거하고 리포터 그룹을 함유한 검출 시약(바람직하게는 폴리펩타이드상의 다른 부위에 결합할 수 있는 제2 항체)을 첨가한다. 이어서, 고체 지지체상에 결합된 채로 남아 있는 검출 시약의 양을 특정 리포터 그룹에 적합한 방법을 사용하여 결정한다.
보다 자세하게는, 일단 항체가 상기된 바와 같이 지지체상에 고정화되면 지지체상의 남은 단백질 결합 부위를 전형적으로 차단시킨다. 소 혈청 알부민(BSA) 또는 트윈 20TM(제조원: 미조리주 세인트 루이스 소재 시그마 케미칼 컴퍼니)과 같이 당업자에게 알려진 어떠한 적합한 차단제도 사용될 수 있다. 이어서, 고정화된 항체를 샘플과 항온처리하고 폴리펩타이드는 항체와 결합이 이루어지도록 한다. 샘플은 항온처리하기 전에 인산염-완충 염수(PBS)와 같은 적합한 희석제로 희석시킬 수 있다. 일반적으로, 적절한 접촉 시간(즉, 항온처리 시간)은 난소암 환자로부터 채취된 샘플내에 폴리펩타이드의 존재를 검출하기에 충분한 시간이다. 바람직하게는, 접촉 시간은 결합된 폴리펩타이드와 미결합된 폴리펩타이드 사이의 평형에 도달된 결합 수준의 95% 이상인 결합 수준을 달성하기에 충분하다. 당업자는 평형을 달성하기에 필요한 시간이 일정 시간에 발생하는 결합의 수준을 검정함으로써 쉽게 결정할 수 있음을 인식할 것이다. 실온에서, 약 30분의 항온처리 시간이 일반적으로 충분하다.
그런 다음 미결합된 샘플은 고체 지지체를 0.1% 트윈 20TM이 함유된 PBS와 같은 적절한 완충액으로 세척함으로써 제거할 수 있다. 이어서, 리포터 그룹을 함유하는 제2 항체를 고체 지지체에 첨가할 수 있다. 바람직한 리포터 그룹으로는 상기된 그룹이 포함된다.
이어서, 검출 시약을 고정화된 항체-폴리펩타이드 복합체와 결합된 폴리펩타이드를 검출하기에 충분한 시간 동안 항온처리한다. 적당한 시간 양은 일반적으로 일정 시간 동안 발생하는 결합 수준을 검정함으로써 결정할 수 있다. 이어서, 미결합된 검출 시약을 제거하고 결합된 검출 시약을 리포터 그룹을 사용하여 검출한다. 리포터 그룹을 검출하기 위해 사용된 방법은 리포터 그룹의 특성에 의해 좌우된다. 방사성 그룹의 경우, 신틸레이션 계수 또는 자가방사선촬영술이 일반적으로 적절하다. 분광 방법을 사용하여 염료, 발광그룹 및 형광그룹을 검출할 수 있다. 바이오틴은 상이한 리포터 그룹(흔히 방사성 또는 형광 그룹 또는 효소)에 연결된 아비딘을 사용하여 검출할 수 있다. 효소 리포터 그룹은 일반적으로 기질을 일반적으로 특정 기간 동안 첨가한 후 반응 산물을 분광분석하거나 다른 분석을 통해 검출할 수 있다.
난소 암과 같은 암의 존재 유무를 결정하기 위해, 고체 지지체에 결합되어 있는 리포터 그룹으로부터 검출된 시그날을 일반적으로 예정된 컷오프 값에 상응하는 시그날과 비교한다. 한 가지 바람직한 양태로서, 암의 검출을 위한 컷오프 값은 고정화된 항체를 암이 없는 환자로부터의 샘플과 항온처리시키는 경우, 수득되는 평균 시그날이다. 일반적으로, 예정된 컷오프 값 이상으로 3회의 표준 편차를 보이는 시그날을 발생하는 샘플은 암에 대해 양성인 것으로 판단된다. 또 다른 바람직한 양태로서, 컷오프 값은 문헌[Sackett et al., Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine, Little Brown and Co., 1985, pp. 106-107]의 방법에 따라 리씨버 오퍼레이터 커브를 사용하여 결정한다. 요약하면, 이러한 양태에서, 컷오프 값은 진단 시험 결과에 대해 각각의 가능한 컷오프에 상응하는 진정한 포지티브 비율(즉, 민감성) 및 위 포지티브 비율(100%-특이성)의 플로팅으로부터 결정될 수 있다. 상부 좌측 코너에 가장 근접한 플롯상의 컷오프 값(즉, 가장 큰 면역을 차지하는 값)이 가장 정확한 컷오프 값이며 이 방법에 의해 결정된 컷오프 값보다 큰 시그날을 발생하는 시그날은 포지티브로 고려될 수 있다. 다른 방법으로서, 컷오프 값은 위 포지티브 비율을 최소화하기 위해 플롯을 따라 좌측으로 이동하거나 위 네가티브 비율을 최소화하기 위해 우측으로 이동할 수 있다. 일반적으로, 이 방법에 의해 결정된 컷오프 값보다 큰 시그날을 발생하는 샘플은 암에 대해 포지티브로 판단된다.
관련된 양태로서, 검정은 결합제가 니트로셀룰로즈와 같은 막에 고정화되는, 플로우-쓰루(flow-through) 또는 스트립 시험 방법으로 실시한다. 플로우-쓰루 시험에서, 샘플내의 폴리펩타이드는 샘플이 막을 통과하면서 고정화된 결합제에 결합한다. 이어서, 제2 표지된 결합제를 함유한 용액이 막을 통과하면서 제2 표지된 결합제가 결합제-폴리펩타이드 복합체에 결합한다. 그런 다음, 결합된 제2 결합제의 검출을 상기된 바와 같이 실시할 수 있다. 스트립 시험 방법에서, 결합제가 결합되는 막의 한쪽 끝을 샘플을 함유한 용액에 침지시킨다. 샘플은 제2 결합제를 함유한 영역을 통해 막을 따라 이동하고 고정화된 결합제의 영역으로 이동한다. 고정화된 항체의 영역에서 제2 결합제의 농도는 암의 존재를 가리킨다. 전형적으로, 이 부위에 제2 결합제의 농도는 시각적으로 판독할 수 있는 선과 같은 패턴을 형성한다. 이와 같은 패턴의 부재는 네가티브 결과를 가리킨다. 일반적으로, 막에 고정화된 결합제의 양은 생물학적 샘플이 두 개-항체 샌드위치 검정, 즉 상기된 논의된 방법에서 포지티브 시그날을 발생하기에 충분한 폴리펩타이드의 수준을 함유할 때 시각적으로 식별가능한 패턴을 형성하도록 선택된다. 이와 같은 검정에서 사용하기에 바람직한 결합제는 항체 및 이의 항원-결합 단편이다. 바람직하게는, 막상에 고정화된 항체의 양은 약 25ng 내지 약 1㎍이며 더욱 바람직하게는 약 50ng 내지 약 500ng이다. 이러한 시험은 전형적으로 극소량의 생물학적 샘플로 실시할 수 있다.
물론, 본 발명의 종양 단백질 또는 결합제와 사용하기에 적합한 많은 다른 검정 프로토콜이 있다. 상기 기술 내용은 단지 예시하는데 불과하다. 예를 들면, 당업자에게 있어서 상기 프로토콜을 쉽게 변형하여 난소 암종 폴리펩타이드를 사용하여 생물학적 샘플에서 폴리펩타이드와 결합하는 항체를 검출할 수 있음은 자명하다. 이러한 난소 암종 단백질 특이적 항체의 검출은 암의 존재와 상호 관련이 있을 수 있다.
암은 또한, 또는 다르게는, 생물학적 샘플에서 난소 암종 단백질과 특이적으로 반응하는 T 세포의 존재를 근거로 검출할 수 있다. 특정 방법으로서, 환자로부터 분리된 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포를 포함하는 생물학적 샘플을 난소 암종 단백질, 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 및/또는 이러한 폴리펩타이드의 적어도 면역원성 부분을 발현하는 APC와 배양하고 T 세포의 특정 활성화의 존재 유무를 검출한다. 적합한 생물학적 샘플로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 분리된 T 세포가 포함된다. 예를 들면, T 세포는 통상적인 기술(예, 말초 혈액 임파구의 피콜/하이파크 밀도 구배 원심분리)에 의해 환자로부터 분리할 수 있다. T 세포는 난소 암종 단백질(예, 5 내지 25㎍/㎖)과 함께 37℃에서 2 내지 9일 동안(전형적으로 4일 동안) 시험관내에서 항온처리할 수 있다. 대조군으로서 난소 암종 단백질의 부재하에 다른 분취량의 T 세포 샘플을 배양하는 것이 필요할 수 있다. CD4+ T 세포의 경우, 활성화는 바람직하게는 T 세포의 증식을 평가함으로써 검출한다. CD8+ T 세포의 경우에는, 바람직하게는 세포용해 활성을 평가함으로써 활성화를 검출한다. 질병이 없는 환자에서 보다 2배 이상 높은 증식 수준 및/또는 20% 이상 큰 세포용해 활성의 수준은 환자에게서 암의 존재를 나타낸다.
상기 주지된 바와 같이, 암은 또한, 또는 다르게는, 생물학적 샘플에서 난소 암종 단백질을 암호화하는 mRNA의 수준을 근거로 하여 검출할 수 있다. 예를 들면, 2개 이상의 올리고뉴클레오타이드 프라이머[여기서, 올리고뉴클레오타이드 프라이머중 하나 이상은 난소 암종 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 대해 특이적이다(즉, 하이브리드화한다)]를 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 기본 검정에 사용하여 생물학적 샘플로부터 유도된 난소 암종 단백질 cDNA의 일부분을 증폭시킬 수 있다. 그런 다음, 겔 전기영동과 같이 당해 분야에 숙지된 기술을 사용하여 증폭된 cDNA를 분리하고 검출한다. 유사하게, 난소 암종 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 특이적으로 하이브리드화하는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 하이브리드화 검정에 사용하여 생물학적 샘플에서 종양 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드의 존재를 검출할 수 있다.
검정 조건하에서 하이브리드화가 이루어지기 위해서는, 올리고뉴클레오타이드 프라이머 및 프로브는 길이가 10개 이상의 뉴클레오타이드, 바람직하게는 20개 이상의 뉴클레오타이드인 난소 암종 단백질 암호화 폴리뉴클레오타이드의 일부분과 약 60% 이상, 바람직하게는 약 75% 이상, 및 더욱 바람직하게는 약 90% 이상 동일성을 나타내는 올리고뉴클레오타이드 서열을 포함해야한다. 바람직하게는, 올리고뉴클레오타이드 프라이머 및/또는 프로브는 본원에 정의된 바와 같이 중간 정도의 엄격한 조건하에서 본원에 기술된 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 하이브리드화한다. 본원에 기술된 진단 방법에 유용하게 사용될 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프라이머 및/또는 프로브는 바람직하게는, 길이가 적어도 10 내지 40개의 뉴클레오타이드이다. 바람직한 양태로서, 올리뉴클레오타이드 프라이머는 본원에 제공된 서열을 갖는 DNA 분자의 10개 이상 연속 뉴클레오타이드, 더욱 바람직하게는 15개 이상 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. PCR 기본 검정 및 하이브리드화 검정에 대한 기술은 당해 분야에 잘 알려져 있다[예를 들면, 참조: Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 51:263, 1987; Erlich ed., PCR Technology, Stockton Press, NY, 1989].
한 가지 바람직한 검정은 PCR이 역전사와 병용하여 응용된 RT-PCR을 사용한다. 전형적으로, RNA를 생검 조직과 같은 생물학적 샘플로부터 추출하고 역전사시켜 cDNA 분자를 생성한다. 한 개 이상의 특이적 프라이머를 이용한 PCR 증폭으로 cDNA 분자가 생성되며, 이 분자는 예를 들면, 겔 전기영동을 사용하여 분리 및 가시화할 수 있다. 증폭은 피검 환자 및 암을 앓고 있지 않은 개체로부터 채취된 생물학적 샘플에 대해 실시할 수 있다. 증폭 반응은 2배 범위내에서 여러 cDNA 희석물에 대해 실시할 수 있다. 암 부재 샘플의 동일한 희석물에 비하여 피검 환자 샘플의 여러 희석물에서 발현이 2배 이상 증가한 경우 전형적으로 포지티브로 고려된다.
다른 양태로서, 난소 암종 단백질 및 이러한 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 암의 진행을 모니터링하는 마커로서 사용할 수 있다. 이러한 양태에서, 암의 진단을 위한 상기된 검정은 시간이 경과하면서 실시할 수 있으며, 반응성 폴리펩타이드의 수준이 변화하는 것을 평가할 수 있다. 예를 들면, 6개월 내지 1년의 기간 동안 24 내지 72시간 마다 검정을 실시할 수 있으며, 이후에도 필요에 따라 실시할 수 있다. 일반적으로, 시간이 경과하면서 결합제에 의해 검출된 폴리펩타이드의 수준이 증가하는 환자에게서는 암이 진행되고 있는 것이다. 대조적으로, 반응성 폴리펩타이드의 수준이 시간이 경과하면서 일정하거나 감소할 때 암은 진행되지 않는 것이다.
특정한 생체내 진단 검정을 종양에 대해 직접적으로 실시할 수 있다. 이러한 한가지 검정은 종양 세포를 결합제와 접촉시키는 것을 포함한다. 그런 다음, 결합된 결합제를 직접적으로 또는 리포터 그룹을 통해 간접적으로 검출할 수 있다. 이러한 결합제는 또한 조직학에 응용될 수 있다. 다른 방법으로서, 이러한 응용에 폴리뉴클레오타이드 프로브를 사용할 수 있다.
상기 주지된 바와 같이, 민감성을 개선하기 위해, 다수의 난소 암종 단백질 마커를 주어진 샘플내에서 검정할 수 있다. 본원에 제공된 상이한 단백질에 대해 특이적인 결합제들이 단일 검정에서 배합될 수 있음은 자명하다. 게다가, 다수의 프라이머 또는 프로브를 동시에 사용할 수 있다. 종양 단백질 마커의 선택은 최적의 민감성을 유도하는 배합을 결정하는 통상적인 실험을 기초로 하여 이루어질 수 있다. 또한 또는 다르게는, 본원에 제공된 종양 단백질에 대한 검정을 다른 공지된 종양 항원에 대한 검정과 조합할 수 있다.
진단 키트
본 발명은 또한, 상기 진단 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 전형적으로 진단 검정을 실시하는데 필요한 둘 이상의 성분을 포함한다. 성분은 화합물, 시약, 용기 및/또는 장비일 수 있다. 예를 들면, 키트내의 한 개 용기는 난소 암종 단백질과 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 이의 단편을 함유할 수 있다. 이러한 항체 또는 단편은 상기된 지지체 물질에 부착되어 제공될 수 있다. 한 개 이상의 추가의 용기는 검정에서 사용될 시약 또는 완충액과 같은 요소를 함유할 수 있다. 이러한 키트는 또한, 또는 다르게는, 항체 결합의 직접적인 또는 간접적인 검출에 적합한 리포터 그룹을 함유한 상기된 검출 시약을 함유할 수 있다.
다른 방법으로서, 키트는 생물학적 샘플에서 난소 암종 단백질을 암호화하는 mRNA의 수준을 검출하도록 설계할 수 있다. 이러한 키트는 일반적으로 난소 암종 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 하이브리드화하는 상기된 바와 같은 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드 프로브 또는 프라이머를 포함한다. 이러한 올리고뉴클레오타이드는 예를 들면, PCR 또는 하이브리드화 검정에서 사용할 수 있다. 이러한 키트내에 존재할 수 있는 추가의 성분은 난소 암종 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드의 검출을 촉진하기 위한 제2의 올리고뉴클레오타이드 및/또는 진단 시약 또는 용기를 포함한다.
하기 실시예로 본 발명을 예시한다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
대표적인 난소 암종 단백질 cDNA의 동정
본 실시예는 난소 암종 단백질을 암호화하는 cDNA 분자의 동정을 예시한다.
항-SCID 마우스 혈청(말기 난소 암종을 보유한 SCID 마우스로부터의 혈청에 대해 생성됨)을 이. 콜라이 및 파아지 항원에 대해 안전성을 사전에 검증하고 혈청학적 발현 스크린에서 1:200 희석율로 사용하였다. 방향성 RH 올리고(dT) 프라이밍 cDNA 라이브러리 작제 키트 및 λScreen 벡터(제조원: 노바겐)를 사용하여 SCID-유도된 사람 난소 종양(OV9334)로부터 선별된 라이브러리를 제조하였다. 박테리오파아지 람다 스크린을 사용하였다. 약 400,000 pfu의 증폭된 OV9334 라이브러리를 선별하였다.
196개의 포지티브 클론을 분리하였다. 신규한 것으로 나타난 특정 서열이 도 1A 내지 1S 및 서열 1 내지 71로 제공된다. 3개의 완전한 삽입체 서열이 도 2A 내지 2C(서열 72 내지 74)에 도시되어 있다. 공지된 서열을 갖는 다른 클론이 도 15A 내지 15EEE(서열 82 내지 310)에 나타나 있다. 데이터베이스 조사 결과 도 15A 내지 15EEE에 제공된 서열과 실질적으로 동일한 하기 서열이 동정되었다.
이들 클론은 추가로 마이크로어레이 기술을 사용하여 특성화하여 다양한 종양 및 정상 조직에서 mRNA 발현 수준을 결정하였다. 이러한 분석은 신테니(캘리포니아주 팔로 알토) 마이크로어레이를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 실시하였다. PCR 증폭 산물을 슬라이드상에 정렬하였고 각 산물은 정렬에서 특정 위치를 점유하였다. 피검 조직 샘플로부터 mRNA를 추출하고 역전사시켜 형광-표지된 cDNA 프로브를 생성하였다. 마이크로어레이를 표지된 cDNA 프로브로 탐지하고 슬라이드를 스캐닝하여 형광 강도를 측정하였다. 신테니로부터 제공된 GEMtools 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 한 개 클론(13695 또는 O8E로 명명)에 대한 결과는 도 3에 나타나 있다.
실시예 2
마이크로어레이 기술을 사용한 난소 암종 cDNA의 동정
본 실시예는 PCR 공제 및 마이크로어레이 분석에 의한 난소 암종 폴리뉴클레오타이드의 동정을 예시한 것이다. cDNA의 마이크로어레이를 난소암-특이적 발현에 대해 신테니(캘리포니아주 팔로 알토) 마이크로어레이를 제조업체의 지침에 따라 및 필수적으로 문헌[Schena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:10614-10619, 1996 and Heller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:2150-2155, 1997]에 기술된 바와 같이 사용하여 분석하였다.
4개 난소 종양(이중 3개는 전이성 종양이다)의 cDNA를 포함하는 테스터 및 5개 정상 조직(부신, 폐, 췌장, 비장 및 뇌)으로부터의 cDNA의 드라이버를 사용하여 PCR 공제를 실시하였다. 이 공제로부터 회수된 cDNA 단편을 DNA 마이크로어레이 분석에 적용하였으며, 이때, 단편을 PCR 증폭시키고 칩에 접착시킨 후 사람 난소 종양 및 여러 정상 사람 조직의 mRNA로부터 유도된 형광 표지된 프로브와 하이브리드화시켰다. 이 분석에서, 슬라이드를 스캐닝하고 형광 강도를 측정한 다음, 신테니 GEMtools 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 일반적으로, 종양 세포에서 (정상 세포에 비하여) 5배 이상의 발현 증가를 나타내는 서열은 난소암 항원으로 고려된다. 형광 결과를 분석하고 난소암에서 증가된 발현을 나타낸 클론을 DNA 서열 분석 및 데이터베이스 조사에 의해 추가로 특성화하여 서열의 신규성을 결정하였다.
이러한 검정을 사용하여, 사람 T 세포 백혈병 바이러스 I형 발암 단백질 TAX[참조: Jin et al., Cell 93:81-91, 1998]과 오스테오넥틴으로 불리우는 세포외 매트릭스 단백질 사이의 스플라이스 융합체인 난소 종양 항원을 동정하였다. 스플라이스 접합 서열이 융합점에 존재한다. 이 클론의 서열은 도 4 및 서열 75에 나타낸다. 이러한 검정으로부터 독립적으로 스플라이스되지 않고 변형되지 않은 오스테오넥틴을 또한 동정하였다.
이 방법에 의해 동정된 추가의 클론은 본원에서 3f, 6b, 8e, 8h, 12c 및 12h로 명명된다. 이들 클론의 서열은 도 5 내지 9 및 서열 76 내지 81로 제시되고 있다. 마이크로어레이 분석을 상기된 바와 같이 실시하였고 이의 결과는 도 10 내지 14에 도시한다. 난소 종양(SCID-유도된) cDNA 라이브러리를 선별함으로써 클론 3f, 6b, 8e 및 12h를 포함한 전체 길이 서열을 수득하였다. 이 2996개 염기쌍 서열(O772P로 명명)은 서열 311로 제공되고 있고 암호화된 914개 아미노산 단백질 서열은 서열 312로 제공되고 있다. PSORT 분석은 혈장 막에 위치된 1a형 막관통 단백질이다.
상기 특정 서열이외에 이러한 선별에 의해 하기 서열이 동정되었다.
서열 설명
OV4vG11(서열 313) 염색체 20p12 상의 사람 클론 1119D9
OV4vB11(서열 314) 염색체 6p21로부터의 사람 UWGC:y14c094
OV4vD9 (서열 315) 염색체 20q12 내지 13.2 상의 사람 클론 1049G16
OV4vD5 (서열 316) 사람 KIAA0014 유전자
OV4vC2 (서열 317) 사람 KIAA0084 유전자
OV4vF3 (서열 318) 사람 염색체 19 코스미드 R31167
OV4VC1 (서열 319) 신규
OV4vH3 (서열 320) 신규
OV4vD2 (서열 321) 신규
O815P (서열 322) 신규
OV4vC12(서열 323) 신규
OV4vA4 (서열 324) 신규
OV4vA3 (서열 325) 신규
OV4v2A5(서열 326) 신규
O819P (서열 327) 신규
O818P (서열 328) 신규
O817P (서열 329) 신규
O816P (서열 330) 신규
OV4vC5 (서열 331) 신규
21721 (서열 332) 사람 루미칸(lumican)
21719 (서열 333) 사람 레티노산-결합 단백질 II
21717 (서열 334) 사람 26S 프로테아좀 ATPase 서브유니트
21654 (서열 335) 사람 코파인 I
21627 (서열 336) 사람 뉴론 특이적 감마-2 에놀라제
21623 (서열 337) 사람 게라닐게라닐 트랜스퍼라제 II
21621 (서열 338) 사람 사이클린-의존성 단백질 키나제
21616 (서열 339) 사람 프레프로-거핵세포 강화 인자
21612 (서열 340) 사람 UPH1
21558 (서열 341) 사람 RalGDS-유형 2(RGL2)
21555 (서열 342) 사람 자가항원 P542
서열 설명
21548 (서열 343) 사람 액틴-관련 단백질(ARP2)
21462 (서열 344) 사람 헌팅틴(huntingtin) 상호작용 단백질
21441 (서열 345) 사람 90K 생성물(종양 관련 항원)
21439 (서열 346) 사람 구아닌 뉴클레오타이드 조절 단백질(tim1)
21438 (서열 347) 사람 Ku 자가면역(p70/p80) 항원
21237 (서열 348) 사람 S-라미닌
21436 (서열 349) 사람 리보포린 I
21435 (서열 350) 사람 세포질성 샤페로닌 hTRiC5
21425 (서열 351) 사람 EMX2
21423 (서열 352) 사람 p87/p89 유전자
21419 (서열 353) 사람 HPBRII-7
21252 (서열 354) 사람 T1-227H
21251 (서열 355) 사람 쿨린 I
21247 (서열 356) 쿠니츠(kunitz) 유형 프로테아제 억제 인자(KOP)
21244-1(서열 357) 사람 단백질 티로신 포스파타제 수용체 F(PTPRF)
21718 (서열 358) 사람 LTR 반복체
OV2-90 (서열 359) 신규
서열 360 사람 아연 핑거
서열 361 사람 폴리A 결합 단백질
서열 362 사람 플레이트로핀
서열 363 사람 PAC 클론 278C19
서열 364 사람 LLRep3
서열 365 사람 쿠니츠 유형 프로테아제 억제 인자
서열 366 사람 KIAA0106 유전자
서열 367 사람 케라틴
서열 368 사람 HIV-1TAR
서열 369 사람 신경교 유도된 넥신
서열 370 사람 프브로넥틴
서열 371 사람 ECM프로BM40
서열 372 사람 콜라겐
서열 373 사람 알파 에놀라제
서열 374 사람 알돌라제
서열 375 사람 전이 성장 인자 BIG H3
서열 376 사람 SPARC 오스테오넥틴
서열 377 사람 SLP1 백혈구 프로테아제
서열 378 사람 미토콘드리아 ATP 신테타제
서열 379 사람 DNA 서열 클론 461P17
서열 380 사람 dbpB 프로 Y 박스
서열 381 사람 40kDa 케라틴
서열 382 사람 아르기노석시네이트 신테타제
서열 383 사람 산성 리보솜성 인단백질
서열 384 사람 결장 암종 라미닌 결합 단백질
상기 선별에 의해 추가로 클론 O772P의 다수 형태(본원에서 21013, 21003 및 21008로 명명)가 동정되었다. PSORT 분석은 21003(서열 386; 서열 389로 해독) 및 21008(서열 387; 서열 390으로 해독)이 O772P의 1a형 막관통 단백질 형태를 나타냄을 가리킨다. 21013(서열 385; 서열 388로 해독)은 말단 절단된 형태의 단백질인 것으로 나타나며 PSORT 분석 결과 분비된 단백질인 것으로 예견된다.
추가의 서열 분석 결과 O8E에 대한 전체 길이 클론(노던 분석에 의해 관찰된 메시지 크기와 일치하는 2627bp; 서열 391)이 수득되었다. 이 뉴클레오타이드 서열은 다음과 같이 수득하였다: 최초 O8E 서열(OrigO8Econs)은 EST 클론(IMAGE#1987589)로부터의 서열과 33개의 뉴클레오타이드 정도가 중첩하는 것으로 밝혀졌다. 이 클론은 최초 O8E 서열 상류의 1042개 추가 뉴클레오타이드를 제공한다. EST와 O8E 사이의 연결은 특정 EST 및 O8E 서열에 대한 프라이머 (ESTxO8EPCR)를 사용하여 난소 원발성 종양 라이브러리로부터 생성된 다수의 PCR 단편을 서열 분석함으로써 검증되었다. 난소 종양 라이브러리로부터 고정된 PCR(anchored PCR)이 추정 출발 메티오닌의 상류에서 종결된 수 개의 클론 (AnchoredPCR cons)을 제공하는 경우, 전체 길이 상태가 추가로 나타났으나 더 이상의 어떠한 서열 정보도 수득되지 않았다. 도 16은 전체 길이 O8E 서열내에 각 부분 서열의 위치를 도해하는 다이아그램을 제시한다.
두 단백질 서열이 전체 길이 O8E로부터 해독될 수 있다. "a"(서열 393)는 추정 출발 메티오닌으로 시작한다. 두 번째 형태 "b"(서열 392)는 뉴클레오타이드 서열의 5' 말단에 27개의 추가의 상류 잔기를 포함한다.
비록 본 발명의 특정 양태가 예시의 목적으로 본원에 기술되어 있으나, 상기로부터 여러 변형이 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위내로 한정된다.
서열 목록의 요약
서열 1 내지 71은 도 1A 내지 1S에 제시된 난소 암종 항원 폴리뉴클레오타이드이다.
서열 72 내지 74는 도 2A 내지 2C에 제시된 난소 암종 항원 폴리뉴클레오타이드이다.
서열 75는 난소 암종 폴리뉴클레오타이드 3g(도 4)이다.
서열 76은 난소 암종 폴리뉴클레오타이드 3f(도 5)이다.
서열 77은 난소 암종 폴리뉴클레오타이드 6b(도 6)이다.
서열 78은 난소 암종 폴리뉴클레오타이드 8e(도 7A)이다.
서열 79는 난소 암종 폴리뉴클레오타이드 8h(도 7B)이다.
서열 80은 난소 암종 폴리뉴클레오타이드 12e(도 8)이다.
서열 81은 난소 암종 폴리뉴클레오타이드 12h(도 9)이다.
서열 82 내지 310은 도 15A 내지 15EEE에 제시된 난소 암종 항원 폴리뉴클레오타이드이다.
서열 311은 난소 암종 폴리뉴클레오타이드 O772P의 전체 길이 서열이다.
서열 312는 O772P 아미노산 서열이다.
서열 313 내지 384는 난소 암종 항원 폴리뉴클레오타이드이다.
서열 385 내지 390은 O772P 형태의 서열을 제공한다.
서열 391은 난소 암종 폴리뉴클레오타이드 O8E의 전체 길이 서열이다.
서열 392 내지 393은 O8E에 의해 암호화된 단백질 서열이다.
<110> Corixa Corporation <120> Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer <130> 210121.462PC <150> US 09/215,681 <151> 1998-12-17 <150> US 09/216,003 <151> 1998-12-17 <150> US 09/338,933 <151> 1999-06-23 <150> US 09/404,879 <151> 1999-09-24 <160> 393 <170> KOPATIN 1.71 <210> 1 <211> 461 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ttagagaggc acagaaggaa gaagagttaa aagcagcaaa gccgggtttt tttgttttgt 60 tttgttttgt tttgttttga gatggagtct cactctgttg cccaagctgg agtacaacgg 120 catgatctca gctcgctgca acctccgcct cccacgttca agtgattctc ctgcctcagc 180 ctcccaagta gctgggatta caggcgcccg ccaccacgct cagctaattt tttttgtatt 240 tttagtagag acagggtttc accaggttgg ccaggctgct cttgaactcc tgacctcagg 300 tgatccaccc gcctcggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc accacgcccg 360 gcccccaaag ctgtttcttt tgtctttagc gtaaagctct cctgccatgc agtatctaca 420 taactgacgt gactgccagc aagctcagtc actccgtggt c 461 <210> 2 <211> 540 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 taggatgtgt tggaccctct gtgtcaaaaa aaacctcaca 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<210> 333 <211> 384 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 333 cggaaaactt cgaggaattg ctcaaagtgc tgggggtgaa tgtgatgctg aggaagattg 60 ctgtggctgc agcgtccaag ccagcagtgg agatcaaaca ggagggagac actttctaca 120 tcaaaacctc caccaccgtg cgcaccacag agattaactt caaggttggg gaggagtttg 180 aggagcagac tgtggatggg aggccctgta agagcctggt gaaatgggag agtgagaata 240 aaatggtctg tgagcagaag ctcctgaagg gagagggccc caagacctcg tggaccagag 300 aactgaccaa cgatggggaa ctgatcctga ccatgacggc ggatgacgtt gtgtgcacca 360 gggtctacgt ccgagagtga gcgg 384 <210> 334 <211> 169 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)...(169) <223> n = A,T,C or G <400> 334 cnacaaacag agcagacacc ctggatccgg tcctgctact ggccaggacg gctggaccgt 60 aaaattgaat ttccacttcc tgaccgccgc cagaagagat tgattttctc cactatcact 120 agcaagatga acctctctga ggaggttgac ttggaagact atgtngccc 169 <210> 335 <211> 185 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 335 ccaggtttgc agcccaggct gcacatcagg ggactgcctc gcaatacttc atgctgttgc 60 tgctgactga tggtgctgtg acggatgtgg aagccacacg 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cacaaaaaga gaatcttgtg tcaatttctc cctactttat 240 aaaagtagat ttttcacatc ccatgaagca g 271 <210> 338 <211> 326 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)...(326) <223> n = A,T,C or G <400> 338 ctgtgctccc gactngnnca tctcaggtac caccgactgc actgggcggg gccctctggg 60 gggaaaggct ccacggggca gggatacatc tcgaggccag tcatcctctg gaggcagccc 120 aatcaggtca aagattttgc ccaactggtc ggcttcagag tttccacaga agagaggctt 180 tcgacgaaac atctctgcaa agatacagcc aacactccac atgtccacag gtgttgcata 240 tgtggactgc agaagaactt cgggagctcg gtaccagagt gtaacaacca cgggtgtaag 300 tgccatctgg tagctgtaga ttctgg 326 <210> 339 <211> 260 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)...(260) <223> n = A,T,C or G <400> 339 ttcacctgag gactcatttc gtgccctttg ttgacttcaa gcaaagncct tcanggtctn 60 caaggacgnc acatttccac ttgcgaatgn nctcanggct catcttgaag aanaagnanc 120 ccaagtgctg gatcccagac tcgggggtaa ccttgtgggt aagagctcat ccagtttatg 180 ctttaggacg tccanctact cgggggagct ggaagcctgc gtggatgcgg ccctgctgga 240 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tactggtggg caccatgtcc ttgaagcttc aggcaagcaa 60 tgtaaccaac aagaatgacc ccaagtccat caactctcga gtcttcattg gaaacctcaa 120 cacagctctg gtgaagaaat cagatgtgga gaccatcttc tctaagtatg gccgtgtggc 180 cggctgttct gtgcacaagg gctatgcctt tgttcagtac tccaatgagc gccatgcccg 240 ggcag 245 <210> 343 <211> 611 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 343 ccaaaaaaat caagatttaa tttttttatt tgcactgaaa aactaatcat aactgttaat 60 tctcagccat ctttgaagct tgaaagaaga gtctttggta ttttgtaaac gttagcagac 120 tttcctgcca gtgtcagaaa atcctattta tgaatcctgt cggtattcct tggtatctga 180 aaaaaatacc aaatagtacc atacatgagt tatttctaag tttgaaaaat aaaaagaaat 240 tgcatcacac taattacaaa atacaagttc tggaaaaaat atttttcttc attttaaaac 300 tttttttaac taataatggc tttgaaagaa gaggcttaat ttgggggtgg taactaaaat 360 caaaagaaat gattgacttg agggtctctg tttggtaaga atacatcatt agcttaaata 420 agcagcagaa ggttagtttt aattatgtag cttctgttaa tattaagtgt tttttgtctg 480 ttttacctca atttgaacag ataagtttgc ctgcatgctg gacatgcctc agaaccatga 540 atagcccgta ctagatcttg ggaacatgga tcttagagtc ctttggaata agttcttata 600 taaatacccc c 611 <210> 344 <211> 311 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)...(311) <223> n = A,T,C or G <400> 344 nctcgaaaaa gcccaagaca gcagaagcag acacctccag tgaactagca aagaaaagca 60 aagaagtatt cagaaaagag atgtcccagt tcatcgtcca gtgcctgaac ccttaccgga 120 aacctgactg caaagtggga agaattacca caactgaaga ctttaaacat ctggctcgca 180 agctgactca cggtgttatg aataaggagc tgaagtactg taagaatcct gaggacctgg 240 agtgcaatga gaatgtgaaa cacaaaacca aggantacat taanaagtac atgcannaan 300 tttggggctt g 311 <210> 345 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 345 cacacggtca tcccgactgc caacctggag gcccaggccc tgtggaagga gccgggcagc 60 aatgtcacca tgagtgtgga tgctgagtgt gtgcccatgg tcagggacct tctcaggtac 120 ttctactccc gaaggattga catcaccctg tcgtcagtca agtgcttcca caagctggcc 180 tctgcctatg gggccaggca g 201 <210> 346 <211> 370 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 346 ctgctccagg gcgtggtgtg ccttcgtggc ctctgcctcc tccgaggagc caggctgtgt 60 tctcttcaga atgttctgga gcagcagttt gaggcgggtg atgcgttgga agggcagaat 120 cagaaaggac ttgagggaaa ggcgctggca gacggggtcg ctctccagct tctccaagac 180 ctcccggaaa ttgctgttgc tattcatcag gctctggaag gtgcgttcct gataggtctg 240 gttggtgaca taaggcaggt agacccggcg gaagtctggg gcgtggttca ggactacgtc 300 acatacttgg aaggagaaga tattgttctc aaagttctct tccaggtctg aaaggaacgt 360 ggcgctgacg 370 <210> 347 <211> 416 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)...(416) <223> n = A,T,C or G <400> 347 ctgttgtgct gtgtatggac gtgggcttta ccatgagtaa ctccattcct ggtatagaat 60 ccccatttga acaagcaaag aaggtgataa ccatgtttgt acagcgacag gtgtttgctg 120 agaacaagga tgagattgct ttagtcctgt ttggtacaga tggcactgac aatccccttt 180 ctggtgggga tcagtatcag aacatcacag tgcacagaca tctgatgcta ccagattttg 240 atttgctgga ggacattgaa agcaaaatcc aaccaggttc tcaacaggct gacttcctgg 300 atgcactaat cgtgagcatg gatgtgattc aacatgaaac aataggaaag aagtttggag 360 aagaggcata ttgaaatatt cactgacctc aagcagcccg attcagcaaa agtcan 416 <210> 348 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 348 gtacaggaga 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actttggtgg acatgaagga actgggcata 180 tgggagccat tggctgtgaa gctgcagact tataagacag cagtggagac ggcagttctg 240 ctactgcgaa ttgatgacat cgtttcaggc cacgaaaaga aaggcgatga ccagagccgg 300 caaggcgggg ctcctgatgc tgg 323 <210> 351 <211> 353 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)...(353) <223> n = A,T,C or G <400> 351 cgccgcatcc cntggtccct tccantccct tttcctttnt cngggaacgt gtatgcggtt 60 tgtttttgtt ttgtagggtt tttttccttc tccacctctc cctgtctctt ttgctccatg 120 ttgtccgttt ctgtggggtt aggtttatgt ttttaatcat ctgaggtcac gtctatttcc 180 tccggactcg cctgcttggt ggcgattctc caccggttaa tatggtgcgt cccttttttc 240 ttttgttgcg aatctgagcc ttcttcctcc agcttctgcc ttttgaactt tgttcttcgg 300 ttctgaaacc atacttttac ctgagtttcc gtgaggctga ggctgtgtgc caa 353 <210> 352 <211> 467 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 352 ctgcccacac tgatcacttg cgagatgtcc ttagggtaca agaacaggaa ttgaagtctg 60 aatttgagca gaacctgtct gagaaactct ctgaacaaga attacaattt cgtcgtctca 120 gtcaagagca agttgacaac tttactctgg atataaatac tgcctatgcc agactcagag 180 gaatcgaaca ggctgttcag agccatgcag ttgctgaaga ggaagccaga aaagcccacc 240 aactctggct ttcagtggag gcattaaagt acagcatgaa gacctcatct gcagaaacac 300 ctactatccc gctgggtagt gcagttgagg ccatcaaagc caactgttct gataatgaat 360 tcacccaagc tttaaccgca gctatccctc cagagtccct gacccgtggg gtgtacagtg 420 aagagaccct tagagcccgt ttctatgctg ttcaaaaact ggcccga 467 <210> 353 <211> 350 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 353 ctgctgcagc cacagtagtt cctcccatgg tgggtggccc tcctggtcct gctggcccag 60 gaaatctgtc cccaccagga acagcccctg gaaaacggcc ccgtcctcta ccaccttgtg 120 gaaatgctgc acgggaactg cctcctggag gaccagcttt accttcccca gacatttgtc 180 ctgattgtgt agttttcctg gactgcattt caaattgact caggaactgt ttattgcatg 240 gagttacaac aggattctga ccatgaagtt ctcttttagg taacagatcc attaactttt 300 ttgaagatgc ttcagatcca acaccaacaa gggcaaaccc ctttgactgg 350 <210> 354 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 354 atttagatga gatctgaggc atggagacat ggagacagta tacagactcc tagatttaag 60 ttttaggttt tttgcttttc taatcaccaa ttcttatata caatgtatat tttagactcg 120 agcagatgat catcttcatc ttaagtcatt ccttttgact gagtatggca ggattagagg 180 gaatggcagt atagatcaat gtctttttct gtaaagtata ggaaaaacca gagaggaaaa 240 aaagagctga caattggaag gtagtagaaa attgacgata atttcttctt aacaaataat 300 agttgtatat acaaggaggc tagtcaacca gattttattt gttgagggcg a 351 <210> 355 <211> 308 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 355 ttttggcgca agttttacag attttattaa agtcgaagct attggtcttg gaagatgaaa 60 atgcaaatgt tgatgaggtg gaattgaagc cagatacctt aataaaatta tatcttggtt 120 ataaaaataa gaaattaagg gttaacatca atgtgccaat gaaaaccgaa cagaagcagg 180 aacaagaaac cacacacaaa aacatcgagg aagaccgcaa actactgatt caggcggcca 240 tcgtgagaat catgaagatg aggaaggttc tgaaacacca gcagttactt ggcgaggtcc 300 tcactcag 308 <210> 356 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 356 ctgtcccaag tgctcccaga aggcaggatt ctgaagacca ctccagcgat atgttcaact 60 atgaagaata ctgcaccgcc aacgcagtca ctgggccttg ccgtgcatcc ttcccacgct 120 ggtactttga cgtggagagg aactcctgca ataacttcat ctatggaggc tgccggggca 180 ataagaacag ctaccgctct gaggagg 207 <210> 357 <211> 188 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)...(188) <223> n = A,T,C or G <400> 357 tcgaccacgc cctcgtagcg catgngctnc aggacgatgc tcagagtgat gaacaccccg 60 gtgcggccca cgccagcact gcagtgcacc gtgataggcc catcctgtcc aaactgctcc 120 ttggtcttat gcacctgccc gatgaagtca atgaatccct cgcctgtctt gggcacgccc 180 tgctctgg 188 <210> 358 <211> 291 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 358 ctgggagcat cggcaagcta ctgccttaaa atccgatctc cccgagtgca caatttctgt 60 cccttttaag ggttcacaac actaaagatt tcacatgaaa gggttgtgat tgatttgagc 120 aggcaggcgg tacgtgacag gggctgcatg caccggtggt cagagagaaa cagaacaggg 180 cagggaattt cacaatgttc ttctatacaa tggctggaat ctatgaataa catcagtttc 240 taagttatgg gttgattttt aactactggg tttaggccag gcaggcccag g 291 <210> 359 <211> 117 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)...(117) <223> n = A,T,C or G <400> 359 gccaccacac tccagcctgg gcaatacagc aagactgtct caaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60 cccaaaaaaa ctcaaaaang taatgaatga tacccaangn 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agaaaccctg gttttgagta gaaaagggcc tggaaagagg 2040 ggagccaaca aatctgtctg cttcctcaca ttagtcattg gcaaataagc attctgtctc 2100 tttggctgct gcctcagcac agagagccag aactctatcg ggcaccagga taacatctct 2160 cagtgaacag agttgacaag gcctatggga aatgcctgat gggattatct tcagcttgtt 2220 gagcttctaa gtttctttcc cttcattcta ccctgcaagc caagttctgt aagagaaatg 2280 cctgagttct agctcaggtt ttcttactct gaatttagat ctccagaccc ttcctggcca 2340 caattcaaat taaggcaaca aacatatacc ttccatgaag cacacacaga cttttgaaag 2400 caaggacaat gactgcttga attgaggcct tgaggaatga agctttgaag gaaaagaata 2460 ctttgtttcc agcccccttc ccacactctt catgtgttaa ccactgcctt cctggacctt 2520 ggagccacgg tgactgtatt acatgttgtt atagaaaact gattttagag ttctgatcgt 2580 tcaagagaat gattaaatat acatttccta caccaaaaaa aaaaaaa 2627 <210> 392 <211> 310 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 392 His Ala Ser Ala His Ala Ser Gly Arg Gln Arg Gln Leu His Ser Ala 5 10 15 Ser Thr Gln Ile Arg Trp Glu Pro Ser Pro Ala Met Ala Ser Leu Gly 20 25 30 Gln Ile Leu Phe Trp Ser Ile Ile Ser Ile Ile Ile Ile Leu Ala Gly 35 40 45 Ala Ile Ala Leu Ile Ile Gly Phe Gly Ile Ser Gly Arg His Ser Ile 50 55 60 Thr Val Thr Thr Val Ala Ser Ala Gly Asn Ile Gly Glu Asp Gly Ile 65 70 75 80 Leu Ser Cys Thr Phe Glu Pro Asp Ile Lys Leu Ser Asp Ile Val Ile 85 90 95 Gln Trp Leu Lys Glu Gly Val Leu Gly Leu Val His Glu Phe Lys Glu 100 105 110 Gly Lys Asp Glu Leu Ser Glu Gln Asp Glu Met Phe Arg Gly Arg Thr 115 120 125 Ala Val Phe Ala Asp Gln Val Ile Val Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu 130 135 140 Lys Asn Val Gln Leu Thr Asp Ala Gly Thr Tyr Lys Cys Tyr Ile Ile 145 150 155 160 Thr Ser Lys Gly Lys Gly Asn Ala Asn Leu Glu Tyr Lys Thr Gly Ala 165 170 175 Phe Ser Met Pro Glu Val Asn Val Asp Tyr Asn Ala Ser Ser Glu Thr 180 185 190 Leu Arg Cys Glu Ala Pro Arg Trp Phe Pro Gln Pro Thr Val Val Trp 195 200 205 Ala Ser Gln Val Asp Gln Gly Ala Asn Phe Ser Glu Val Ser Asn Thr 210 215 220 Ser Phe Glu Leu Asn Ser Glu Asn Val Thr Met Lys Val Val Ser Val 225 230 235 240 Leu Tyr Asn Val Thr Ile Asn Asn Thr Tyr Ser Cys Met Ile Glu Asn 245 250 255 Asp Ile Ala Lys Ala Thr Gly Asp Ile Lys Val Thr Glu Ser Glu Ile 260 265 270 Lys Arg Arg Ser His Leu Gln Leu Leu Asn Ser Lys Ala Ser Leu Cys 275 280 285 Val Ser Ser Phe Phe Ala Ile Ser Trp Ala Leu Leu Pro Leu Ser Pro 290 295 300 Tyr Leu Met Leu Lys 305 <210> 393 <211> 283 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 393 Met Ala Ser Leu Gly Gln Ile Leu Phe Trp Ser Ile Ile Ser Ile Ile 5 10 15 Ile Ile Leu Ala Gly Ala Ile Ala Leu Ile Ile Gly Phe Gly Ile Ser 20 25 30 Gly Arg His Ser Ile Thr Val Thr Thr Val Ala Ser Ala Gly Asn Ile 35 40 45 Gly Glu Asp Gly Ile Leu Ser Cys Thr Phe Glu Pro Asp Ile Lys Leu 50 55 60 Ser Asp Ile Val Ile Gln Trp Leu Lys Glu Gly Val Leu Gly Leu Val 65 70 75 80 His Glu Phe Lys Glu Gly Lys Asp Glu Leu Ser Glu Gln Asp Glu Met 85 90 95 Phe Arg Gly Arg Thr Ala Val Phe Ala Asp Gln Val Ile Val Gly Asn 100 105 110 Ala Ser Leu Arg Leu Lys Asn Val Gln Leu Thr Asp Ala Gly Thr Tyr 115 120 125 Lys Cys Tyr Ile Ile Thr Ser Lys Gly Lys Gly Asn Ala Asn Leu Glu 130 135 140 Tyr Lys Thr Gly Ala Phe Ser Met Pro Glu Val Asn Val Asp Tyr Asn 145 150 155 160 Ala Ser Ser Glu Thr Leu Arg Cys Glu Ala Pro Arg Trp Phe Pro Gln 165 170 175 Pro Thr Val Val Trp Ala Ser Gln Val Asp Gln Gly Ala Asn Phe Ser 180 185 190 Glu Val Ser Asn Thr Ser Phe Glu Leu Asn Ser Glu Asn Val Thr Met 195 200 205 Lys Val Val Ser Val Leu Tyr Asn Val Thr Ile Asn Asn Thr Tyr Ser 210 215 220 Cys Met Ile Glu Asn Asp Ile Ala Lys Ala Thr Gly Asp Ile Lys Val 225 230 235 240 Thr Glu Ser Glu Ile Lys Arg Arg Ser His Leu Gln Leu Leu Asn Ser 245 250 255 Lys Ala Ser Leu Cys Val Ser Ser Phe Phe Ala Ile Ser Trp Ala Leu 260 265 270 Leu Pro Leu Ser Pro Tyr Leu Met Leu Lys 275 280

Claims (73)

  1. 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 난소 암종 단백질의 아미노산 서열로 이루어진 분리된 폴리펩타이드.
  2. 삭제
  3. 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 단백질을 암호화하는 분리된 폴리뉴클레오타이드.
  4. 삭제
  5. 제3항에 따른 폴리뉴클레오타이드에 상보적인 분리된 폴리뉴클레오타이드.
  6. 삭제
  7. 제3항 또는 제5항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터.
  8. 제7항에 따른 발현 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포.
  9. 생리학적으로 허용되는 담체와 배합된 제1항에 따른 폴리펩타이드를 포함하는, 난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 비특이적 면역 반응 증강제와 배합된, 제1항에 따른 폴리펩타이드를 포함하는 난소암의 진행을 억제하기 위한 백신.
  12. 삭제
  13. 제3항에 따른 폴리뉴클레오타이드 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 제3항에 따른 폴리뉴클레오타이드 및 비특이적 면역 반응 증강제를 포함하는 난소암의 진행을 억제하기 위한 백신.
  16. 삭제
  17. (a) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 및
    (b) 생리학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는, 난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
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  21. 제1항에 따른 폴리펩타이드 하나 이상으로 이루어진 융합 단백질.
  22. 제21항에 따른 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
  23. 생리학적으로 허용되는 담체와 배합된 제21항에 따른 융합 단백질 또는 제22항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  24. 비특이적 면역 반응 증강제와 배합된 제21항에 따른 융합 단백질 또는 제22항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 난소암의 진행을 억제하기 위한 백신.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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  29. (a) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 폴리펩타이드를 발현하는 항원 제시 세포, 및
    (b) 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제
    를 포함하는, 난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  30. (a) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 폴리펩타이드를 발현하는 항원 제시 세포, 및
    (b) 비특이적 면역 반응 증강제
    를 포함하는, 난소암의 진행을 억제하기 위한 백신.
  31. (a) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 단백질에 특이적으로 결합하는 항체에 의해 특이적으로 결합되는 항이디오타입 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및
    (b) 비특이적 면역 반응 증강제
    를 포함하는, 난소암의 진행을 억제하기 위한 백신.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 면역 반응 증강제가 보조제인 백신.
  33. (a) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 폴리펩타이드와 특이적으로 반응하는 T 세포, 및
    (b) 생리학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는, 난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  34. (a) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 폴리펩타이드와 특이적으로 반응하는 T 세포, 및
    (b) 비특이적 면역 반응 증강제
    를 포함하는, 난소암의 진행을 억제하기 위한 백신.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. (a) (i) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 폴리펩타이드, (ii) 이러한 난소 암종 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 또는 (iii) 이러한 난소 암종 폴리펩타이드를 발현하는 항원-제시 세포 중의 하나 이상, 및
    (b) 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제
    를 포함하는, 난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  40. 삭제
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  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. (a) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 단백질과 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중의 하나 이상, 및
    (b) 리포터 그룹을 포함하는 검출 시약을 포함하는 진단 키트.
  64. 제63항에 있어서, 항체가 고체 지지체상에 고정화되는 키트.
  65. 삭제
  66. 제63항 또는 제64항에 있어서, 검출 시약이 항-면역글로불린, 단백질 G, 단백질 A 또는 렉틴을 포함하는 키트.
  67. 제63항 또는 제64항에 있어서, 리포터 그룹이 방사성동위원소, 형광 그룹, 발광 그룹, 효소, 바이오틴 및 염료 입자로 이루어진 그룹중에서 선택되는 키트.
  68. (a) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 단백질을 암호화하는 올리고뉴클레오타이드, 및
    (b) 폴리머라제 연쇄 반응 또는 하이브리드화 검정에서 사용하기 위한 진단 시약
    을 포함하는 진단 키트.
  69. T 세포를,
    (a) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 폴리펩타이드;
    (b) 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 또는
    (c) T 세포의 자극, T 세포의 증식, 또는 이 둘 모두를 허용하기에 충분한 시간 및 조건하에서 상기 폴리펩타이드를 발현하는 항원 제시 세포 중의 하나 이상과 접촉시킴을 포함하여, 생체외에서 수행되는 T 세포의 자극, T 세포의 증식, 또는 이 둘 모두를 위한 방법.
  70. 제69항에 있어서, T 세포를 증식 전에 클로닝하는 방법.
  71. (a) 서열 391로 제공된 폴리뉴클레오타이드 또는 이러한 폴리뉴클레오타이드의 상보체에 의해 암호화되는 아미노산 서열로 이루어진 난소 암종 폴리펩타이드;
    (b) 이러한 난소 암종 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 또는
    (c) 이러한 난소 암종 폴리펩타이드를 발현하는 항원 제시 세포
    중의 하나 이상과 환자로부터 분리된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 배양하여, T 세포를 증식시킴을 포함하여, 생체외에서 수행되는 T 세포를 제조하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 증식된 세포 하나 이상을 클로닝하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  73. 제71항 또는 제72항의 방법에 의해 수득된 T 세포를 포함하는 난소암의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
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