PL201529B1 - Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia raka jajnika u pacjenta - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawieraj acej a) przeciwcia lo lub fragment wi a- zacy antygen, które wiaze si e swoi scie z bia lkiem raka jajnika, przy czym bia lko raka jajnika zawiera sekwencj e aminokwasow a, która jest kodowana przez sekwencj e polinukleotydow a przedstawion a w Id. Sekw. Nr: 391 lub sekwencj e do niej komplementarn a, b) polipeptyd, który jest kodowany przez sekwencj e polinukleotydow a przedstawion a w Id. Sekw. Nr: 391 lub sekwencj e do niej komplementar- n a; i fizjologicznie dopuszczalny no snik, do stosowania w wytwarzaniu leku do leczenia raka jajników; oraz jej zastosowa n do wytwarzania leków do zabijania komórki nowotworowej, do leczenia raka jajni- ka lub do zapobiegania i leczenia raka jajnika. PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201529 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 349322 ⁽¹³⁾ (22) Data zgłoszenia: 17.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

17.12.1999, PCT/US99/30270 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

22.06.2000, WO00/36107 PCT Gazette nr 25/00 (51) Int.Cl.

C12N 15/12 (2006.01) C07K 14/47 (2006.01) C12N 15/62 (2006.01) C12Q 1/68 (2006.01) C07K 16/18 (2006.01)

Kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia raka jajnika u pacjenta

(30) Pierwszeństwo:	(73) Uprawniony z patentu:
17.12.1998,US,09/215,681	CORIXA CORPORATION,Seattle,US
17.12.1998,US,09/216,003 23.06.1999,US,09/338,933 24.09.1999,US,09/404,879	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Jennifer L. Mitcham,Redmond,US Gordon E. King,Seattle,US Paul A. Algate,Seattle,US
15.07.2002 BUP 15/02	Tony N. Frudakis,Sarasoto,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	(74) Pełnomocnik:
30.04.2009 WUP 04/09	Janina Kossowska, PATPOL Sp. z o.o.

⁽⁵⁷⁾ Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej a) przeciwciało lub fragment wiążący antygen, które wiąże się swoiście z białkiem raka jajnika, przy czym białko raka jajnika zawiera sekwencję aminokwasową, która jest kodowana przez sekwencję polinukleotydową przedstawioną w Id. Sekw. Nr: 391 lub sekwencję do niej komplementarną, b) polipeptyd, który jest kodowany przez sekwencję polinukleotydową przedstawioną w Id. Sekw. Nr: 391 lub sekwencję do niej komplementarną; i fizjologicznie dopuszczalny nośnik, do stosowania w wytwarzaniu leku do leczenia raka jajników; oraz jej zastosowań do wytwarzania leków do zabijania komórki nowotworowej, do leczenia raka jajnika lub do zapobiegania i leczenia raka jajnika.

PL 201 529 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia raka jajnika u pacjenta.

Niniejszy wynalazek dotyczy generalnie leczenia raka jajnika. Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy polipeptydu zawierającego co najmniej część białka raka jajnika oraz polinukleotydu kodującego taki polipeptyd, jak również przeciwciał, które specyficznie rozpoznają takie polipeptydy. Takie polipeptydy, polinukleotydy, przeciwciała można zastosować w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia raka jajnika.

Rak jajnika stanowi znaczący problem zdrowotny dla kobiet w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie. Jakkolwiek nastąpił postęp w wykrywaniu i leczeniu tego nowotworu, żadne szczepionki ani inne uniwersalnie skuteczne sposoby zapobiegania albo leczenia nie są obecnie dostępne. Postępowanie w przypadku tej choroby polega obecnie na kombinacji wczesnej diagnozy z agresywnym leczeniem, które może obejmować jeden albo więcej rozmaitych sposobów leczenia, takich jak chirurgia, radioterapia chemioterapia i terapia hormonalna. Sposób leczenia konkretnego nowotworu jest często wybierany w oparciu o rozmaite parametry prognostyczne, włączając w to analizę markerów specyficznych dla nowotworu. Jednakże zastosowanie ustalonych markerów często prowadzi do wyniku, który jest trudny do interpretacji i nadal obserwuje się wysoką śmiertelność wśród wielu pacjentów z nowotworami.

Immunoterapie dają potencjał do zasadniczej poprawy w leczeniu raka i zwiększenia szans na przeżycie. Takie terapie mogą obejmować wywoływanie albo wzmacnianie odpowiedzi immunologicznej na antygen raka jajnika. Jednakże, jak dotychczas poznano stosunkowo kilka antygenów raka jajnika i nie wykazano żeby wywoływanie odpowiedzi immunologicznej przeciw takim antygenom było leczniczo korzystne.

Zgodnie z powyższym istnieje zapotrzebowanie w tej dziedzinie na ulepszone sposoby identyfikacji antygenów raka jajnika do zastosowania takich antygenów w leczeniu raka jajnika. Niniejszy wynalazek spełnia te potrzeby i dostarcza dalszych związanych z tym korzyści.

Pokrótce, wynalazek dotyczy kompozycji i ich zastosowania do terapii raka takiego jak rak jajnika.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera (a) przeciwciało lub fragment wiążący antygen, które wiąże się swoiście z białkiem raka jajnika, przy czym białko raka jajnika zawiera sekwencję aminokwasową, która jest kodowana przez sekwencję polinukleotydową przedstawioną w Id. Sekw. Nr: 391 lub sekwencję do niej komplementarną.

(b) polipeptyd, który jest kodowany przez sekwencję polinukleotydową przedstawioną w Id. Sekw. Nr: 391 lub sekwencję do niej komplementarną; i fizjologicznie dopuszczalny nośnik, do stosowania w wytwarzaniu leku do leczenia raka jajników.

Korzystnie przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen są skoniugowane z toksyną.

Korzystnie toksyna jest wybrana z grupy składającej się z rycyny, abryny toksyny dyfterytu, toksyny cholery, geloniny, egzotoksyny Pseudomonas, toksyny Shigella i antywirusowego białka szkarłatki.

Korzystnie przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen są skoniugowne z radionuklidem.

Korzystniej radionuklid jest wybrany z grupy składającej się z ⁹⁰Y, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸RE, ²¹¹At i ²¹²Bi.

Korzystnie przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen wiążą się z polipeptydem kodowanym przez sekwencję Id. Sekw. Nr: 391, i wyrażanym na powierzchni komórkowej komórki nowotworowej jajnika.

Korzystnie przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen indukuje internalizację w teście cytotoksyczności in vitro po związaniu polipeptydu kodowanego przez Id. Sekw. Nr: 391 wyrażanego na powierzchni komórki.

Korzystnie przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen jest izolowanym przeciwciałem humanizowanym lub jego fragmentem wiążącym antygen.

W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie kompozycji według wynalazku zawierającej wyizolowane przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen do wytwarzania leku do zabijania komórki nowotworowej, która wyraża polipeptyd kodowany przez Id. Sekw. Nr: 391, lub hamowania jej wzrostu, obejmującego kontaktowanie komórki nowotworowej z wyizolowanym przeciwciałem lub jego fragmentem wiążącym antygen w ilości wystarczającej do zabicia lub zahamowania wzrostu komórki nowotworowej.

PL 201 529 B1

Wynalazek dotyczy też zastosowania kompozycji według wynalazku zawierającej wyizolowane przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen do wytwarzania leku do leczenia raka jajnika u pacjenta, przy czym rak wyraża polipeptyd kodowany przez Id. Sekw. Nr: 391, obejmującego skuteczną terapeutycznie ilość wyizolowanego przeciwciała lub jego fragmentu wiążącego antygen w ilości wystarczającej do leczenia raka jajnika.

Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji według wynalazku zawierającej polipeptyd do wytwarzania leku do zapobiegania rozwojowi raka jajnika lub do leczenia raka jajnika.

Ujawniono również fuzje białkowe, które zawierają co najmniej jeden polipeptyd jak opisano powyżej, jak również polinukleotydy kodujące takie fuzje białkowe oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające fuzję białkową lub polinukleotyd kodujący taką fuzję białkową w kombinacji z niespecyficznym wzmacniaczem odpowiedzi immunologicznej.

Ujawniono także szczepionki, które zawierają fuzję białkową lub polinukleotyd kodujący taką fuzję białkową w kombinacji z niespecyficznym wzmacniaczem odpowiedzi immunologicznej.

Te i inne aspekty niniejszego wynalazku staną się oczywiste po odniesieniu się do następującego dalej szczegółowego opisu i dołączonych rysunków. Wszystkie ujawnione tu odnośniki są tu włączone jako odniesienie w całości, tak jak gdyby każdy z nich był włączony indywidualnie.

Krótki opis rysunków:

Na Fig. 1A-1S (Id. Sekw. Nr: 1-71) przedstawiono częściowe sekwencje polinukleotydów kodujących reprezentatywnie wydzielane antygeny raka jajnika.

Na Fig. 2 przedstawiono pełne sekwencje dla trzech klonów z Fig. 1. Na Fig. 2A pokazano sekwencję oznaczoną jako 07E (11731; Id. Sekw. Nr: 72), na Fig. 2B pokazano sekwencję oznaczoną jako 09E (11785; Id. Sekw. Nr: 73), a na Fig. 2C pokazano sekwencję oznaczoną jako 08E (13695; Id. Sekw. Nr: 74).

Na Fig. 3 przedstawiono wyniki analizy ekspresji na mikropłytkach sekwencji raka jajnika oznaczonej 08E.

Na Fig. 4 przedstawiono częściową sekwencję polinukleotydu (oznaczonego 3g; Id. Sekw. Nr: 75) kodującego sekwencję raka jajnika, która stanowi fuzję powstałą w wyniku składania pomiędzy onkoproteiną TAX ludzkiego wirusa białaczki limfocytu T typu I i osteonektyną.

Na Fig. 5 przedstawiono polinukleotyd raka jajnika oznaczony 3f (Id. Sekw. Nr: 76).

Na Fig. 6 przedstawiono polinukleotyd raka jajnika oznaczony 6b (Id. Sekw. Nr: 77).

Na Fig. 7A i 7B przedstawiono polinukleotydy raka jajnika oznaczone 8e (Id. Sekw. Nr: 78) i 8h (Id. Sekw. Nr: 79).

Na Fig. 8 przedstawiono polinukleotyd raka jajnika oznaczony 12c (Id. Sekw. Nr: 80).

Na Fig. 9 przedstawiono polinukleotyd raka jajnika oznaczony 12h (Id. Sekw. Nr: 81).

Na Fig. 10 przedstawiono wyniki analizy ekspresji na mikropłytkach sekwencji raka jajnika oznaczonej 3f.

Na Fig. 11 przedstawiono wyniki analizy ekspresji na mikropł ytkach sekwencji raka jajnika oznaczonej 6b.

Na Fig. 12 przedstawiono wyniki analizy ekspresji na mikropłytkach sekwencji raka jajnika oznaczonej 8e.

Na Fig. 13 przedstawiono wyniki analizy ekspresji na mikropłytkach sekwencji raka jajnika oznaczonej 12c.

Fig. 14 przedstawia wyniki analizy ekspresji na mikropłytkach sekwencji raka jajnika oznaczonej 12h.

Na Fig. 15A-15EEE przedstawiono częściowe sekwencje dodatkowych polinukleotydów kodujących reprezentatywnie wydzielane antygeny raka jajnika (Id. Sekw. Nr: 82-310).

Fig. 16 jest diagramem ilustrującym położenie różnych częściowych sekwencji w obrębie sekwencji pełnej długości.

Jak zaznaczono powyżej niniejszy wynalazek dotyczy generalnie kompozycji oraz ich zastosowania w immunoterapii i diagnozowania nowotworu, takiego jak rak jajnika. Opisane tu kompozycje mogą obejmować immunogenne polipeptydy, polinukleotydy kodujące takie polipeptydy, czynniki wiążące, takie jak przeciwciała, które wiążą się z polipeptydem.

Polipeptyd według niniejszego wynalazku generalnie zawiera co najmniej immunogenną część białka raka jajnika lub jego wariantu. Niektóre białka raka jajnika zostały zidentyfikowane przy zastosowaniu testu immunologicznego i określa się je tutaj jako antygeny raka jajnika. „Antygen raka jajnika jest białkiem, które jest wyrażane przez komórki raka jajnika (korzystnie komórki ludzkie) na poziomie, który jest co najmniej dwukrotnie wyższy niż poziom w prawidłowych komórkach jajnika.

PL 201 529 B1

Niektóre antygeny raka jajnika reagują na wykrywalnym poziomie (w testach immunologicznych, takich jak ELISA) z antysurowicą wytworzoną przeciw surowicy zwierząt z brakiem odporności, którym wszczepiono ludzki nowotwór jajnika. Takie antygeny raka jajnika są wyrzucane albo wydzielane z nowotworu jajnika do surowicy zwierzą t z brakiem odpornoś ci. Zgodnie z powyż szym, niektóre dostarczone tu antygeny raka jajnika są antygenami wydzielanymi. Pewne sekwencje kwasów nukleinowych będące przedmiotem wynalazku generalnie zawierają sekwencje DNA lub RNA, które kodują cały albo część takiego polipeptydu, lub które są komplementarne do takiej sekwencji.

Niniejszy wynalazek dostarcza ponadto sekwencję raka jajnika, którą identyfikuje się przy zastosowaniu technik oceniających zmienioną ekspresję w nowotworze jajnika. Takimi sekwencjami mogą być sekwencje polinukleotydowe albo białkowe. Sekwencje raka jajnika są na ogół wyrażane w raku jajnika na poziomie, który jest co najmniej dwukrotnie, a korzystnie co najmniej pięciokrotnie wyższy niż poziom ekspresji w prawidłowej tkance jajnika, co określa się przy zastosowaniu dostarczonego tu reprezentatywnego testu. Pewne częściowe sekwencje polinukleotydowe raka jajnika są tu prezentowane. Białka kodowane przez geny zawierające takie sekwencje polinukleotydowe (albo sekwencje do nich komplementarne) są również traktowane jako białka raka jajnika.

Przeciwciała są generalnie białkami układu immunologicznego lub ich fragmentami wiążącymi antygen, które mają zdolność do wiązania się z co najmniej częścią polipeptydu raka jajnika jak tu opisano. Limfocyty T, które mogą być użyte w dostarczonych kompozycjach są generalnie limfocytami T (np. CD4⁺ i/lub CD8⁺), które są specyficzne wobec takiego polipeptydu.

Polinukleotydy raka jajnika

Korzystne jest jeżeli nukleotydy zawierają co najmniej 15 kolejnych nukleotydów, korzystnie co najmniej 30 kolejnych nukleotydów, a korzystniej co najmniej 45 kolejnych nukleotydów, które kodują część białka raka jajnika. Polinukleotydy mogą być jednoniciowe (kodujące albo antysensowne) lub dwuniciowe i mogą być cząsteczkami DNA (genomowe, cDNA lub syntetyczne) albo RNA. Dodatkowe sekwencje kodujące lub niekodujące mogą, ale nie muszą, być obecne w obrębie polinukleotydu według niniejszego wynalazku i polinukleotyd może, ale nie musi, być połączony z innymi cząsteczkami i/lub materiałami wspomagającymi.

Polinukleotydy mogą zawierać sekwencję natywną (tj. sekwencję endogenną, która koduje białko raka jajnika lub jego część) albo mogą zawierać wariant takiej sekwencji. Warianty polinukleotydowe białek raka jajnika mogą zawierać jedno lub więcej podstawień, addycji, delecji i/lub insercji, tak, że immunogenność zakodowanego białka nie zmniejsza się w stosunku do natywnego białka raka jajnika.

Wpływ na immunogenność zakodowanego polipeptydu można generalnie badać jak tu opisano. Korzystne jest, jeżeli warianty wykazują co najmniej 70% identyczności, korzystnie co najmniej około 80% identyczności, a najkorzystniej co najmniej około 90% identyczności z sekwencją polinukleotydową, która koduje natywne białko raka jajnika lub jego część.

Procent identyczności dwóch sekwencji polinukleotydowych albo polipeptydowych można łatwo określić przez porównanie sekwencji przy zastosowaniu algorytmów komputerowych dobrze znanych biegłym w tej dziedzinie, takich jak Megalign, stosując standardowe parametry. Porównania pomiędzy dwiema sekwencjami przeprowadza się typowo przez porównywanie sekwencji w oknie porównania w celu zidentyfikowania i porównania lokalnych rejonów podobień stwa sekwencji. Stosowany tu termin „okno porównania oznacza odcinek obejmujący około 20 kolejnych pozycji, zwykle od 30 do około 75, 40 do około 50, w której sekwencja może być porównywana z sekwencją odnośnikową o tej samej liczbie kolejnych pozycji po optymalnym dopasowaniu dwóch sekwencji. Optymalne dopasowanie sekwencji dla porównania można przeprowadzić przy zastosowaniu programu Megalign z zestawu oprogramowania Lasergene (DNASTAR, Inc., Madison, WI), przy zastosowaniu standardowych parametrów. Korzystne jest, jeżeli procent identyczności sekwencji określa się przez porównanie dwóch optymalnie dopasowanych sekwencji w oknie porównania, co najmniej 20 pozycji, gdzie część sekwencji polinukleotydowej lub polipeptydowej w oknie porównania może zawierać wstawienia albo delecje (tj. przerwy) stanowiące 20 procent lub mniej, zwykle 5 do 15 procent, 10 do 12 procent, w porównaniu z sekwencjami odnoś nikowymi (które nie zawierają wstawień lub delecji). Procent identyczności można obliczyć przez określenie liczby pozycji, w których w obydwu sekwencjach występują identyczne zasady kwasu nukleinowego lub reszty aminokwasowe, aby uzyskać liczbę pasujących pozycji, dzieląc liczby pasujących pozycji przez całkowitą liczbę pozycji w sekwencji odnośnikowej (tj. wielkość okna) i pomnożenie wyniku przez 100, uzyskując procent identyczności sekwencji.

Warianty mogą również lub alternatywnie być zasadniczo homologiczne do natywnego genu lub części albo sekwencji do niego komplementarnej. Takie warianty polinukleotydowe mają zdolność

PL 201 529 B1 hybrydyzowania w umiarkowanie ostrych warunkach z naturalnie występującą sekwencją DNA kodującą natywne białko raka jajnika (lub sekwencją komplementarną). Odpowiednie umiarkowanie ostre warunki obejmują wstępne płukanie w roztworze 5 X SSC, 0,5% SDS, 1,0 mM EDTA (pH 8.0); hybrydyzację przez noc w 50°C-65°C. 5 X SSC; następnie dwukrotne przemywanie w 65°C przez 20 minut każdym z roztworów: 2X, 0,5X i 0,2X SSC zawierających 0,1% SDS.

Specjalista w dziedzinie zrozumie, że jako rezultat degeneracji kodu genetycznego może być wiele sekwencji nukleotydowych, które kodują opisany tu polipeptyd. Niektóre z tych polinukleotydów wykazują minimalną homologię z sekwencją nukleotydową dowolnego natywnego genu. Co więcej polinukleotydy, które wykazują różnice na skutek różnic w stosowaniu kodonów są szczególnie brane pod uwagę w niniejszym wynalazku. Ponadto, allele genów zawierających dostarczone tu sekwencje polinukleotydowe mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Allele są endogennymi genami, które są zmienione w rezultacie jednej lub większej liczby mutacji, takich jak delecje, wstawienia i/lub podstawienia nukleotydów. Otrzymane w rezultacie mRNA i białko mogą, ale nie muszą mieć zmienioną strukturę lub funkcję. Allele można identyfikować przy zastosowaniu standardowych technik (takich jak hybrydyzacja, amplifikacja i/lub porównanie bazy danych sekwencji i).

Polinukleotydy można wytwarzać przy zastosowaniu różnorodnych technik. Przykładowo, polinukleotyd raka jajnika można zidentyfikować, jak opisano bardziej szczegółowo poniżej, przez przeszukiwanie biblioteki ekspresyjnej dla raka jajnika z późnego pasażu antysurowicą wytworzoną przeciw surowicy immunokompetentnej myszy po wstrzyknięciu takiej myszy surowicy z myszy SCID, której wszczepiono nowotwory jajnika z późnego pasażu. Polinukleotydy raka jajnika można również identyfikować przy zastosowaniu rozmaitych technik zaprojektowanych w celu oceny różnicowej ekspresji genu. Alternatywnie, polinukleotydy można amplifikować z cDNA wytworzonym z komórek raka jajnika. Takie polinukleotydy można amplifikować w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). W tym podejściu, można zaprojektować startery specyficzne dla dostarczonej tu sekwencji i mogą być one kupione albo zsyntetyzowane.

Powieloną część można zastosować do izolacji genu pełnej długości z odpowiedniej biblioteki (np. biblioteki cDNA raka jajnika) przy zastosowaniu dobrze znanych technik. Wśród tych technik, bibliotekę (cDNA lub genomową) przeszukuje się przy zastosowaniu jednej lub większej liczby sond polinukleotydowych lub starterów odpowiednich do amplifikacji. Korzystne jest jeżeli bibliotekę selekcjonuje się pod względem wielkości, tak aby zawierała większe cząsteczki. Biblioteki z zastosowaniem losowych starterów mogą również być korzystne dla zidentyfikowania rejonów leżących po stronie 5' i przed genami. Biblioteki genomowe są korzystne dla otrzymania intronów i sekwencji rozcią gają cych się w stronę 5'.

Do technik hybrydyzacyjnych, częściowe sekwencje mogą być znakowane (np. przez reakcję przesuwania nacięć, ang. nick-translation lub znakowania na końcach ³²P) przy zastosowaniu dobrze znanych technik. Biblioteki bakteryjne lub bakteriofagowe przeszukuje się następnie przez hybrydyzowanie filtrów zawierających zdenaturowane kolonie bakteryjne (lub murawkę zawierającą łysinki fagowe) z wyznakowaną sondą (patrz Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Hybrydyzujące kolonie lub łysinki wybiera się i namnaża, po czym izoluje się DNA do dalszej analizy. Klony cDNA można analizować w celu określenia licznych dodatkowych sekwencji przez na przykład PCR przy zastosowaniu startera z częściowej sekwencji i startera z wektora. Mapy restrykcyjne i częściowe sekwencje można wytworzyć w celu zidentyfikowania jednego lub wię kszej liczby zachodzą cych na siebie klonów. Następnie moż na określić kompletną sekwencję przy zastosowaniu standardowych technik, które mogą obejmować wytwarzanie serii klonów delecyjnych. Otrzymane w rezultacie zachodzące na siebie sekwencje można następnie złożyć w jedną ciągłą sekwencję. Cząsteczkę cDNA pełnej długości można następnie wytworzyć przez ligację odpowiednich fragmentów stosując dobrze znane techniki.

Alternatywnie, istnieją liczne techniki amplifikacji w celu otrzymania sekwencji kodującej pełnej długości z częściowej sekwencji cDNA. Wśród takich technik, amplifikacje przeprowadza się generalnie przez PCR. Można zastosować dowolny z różnorodnych dostępnych handlowo zestawów do przeprowadzenia etapu amplifikacji. Startery można zaprojektować przy zastosowaniu, na przykład oprogramowania znanego w tej dziedzinie. Korzystne jest, jeżeli startery mają długość 22-30 nukleotydów, mają zawartość GC co najmniej 50% i łączą się z sekwencją docelową w temperaturze od około 68°C do 72°C. Powielony region można zsekwencjonować, jak opisano powyżej i zachodzące na siebie sekwencje złożyć w ciągłą sekwencję.

PL 201 529 B1

Jedną z takich technik amplifikacji jest odwrócona reakcja PCR (patrz Triglia i wsp.., Nucl. Acids Res. 16:8186, 1988), w której stosuje się enzymy restrykcyjne do wytworzenia fragmentu w znanym rejonie genu. Fragment ten zamyka się następnie w kółko przez wewnątrzkomórkową ligację i stosuje jako matrycę do PCR z różnymi starterami pochodzącymi ze znanego rejonu. W alternatywnym podejściu, sekwencje sąsiadujące z częściową sekwencją można uzyskać poprzez amplifikację ze starterem wobec sekwencji linkera i startera specyficznego dla znanego rejonu. Powielone sekwencje poddaje się zazwyczaj drugiej rundzie amplifikacji z tym samym starterem linkerowym i drugim starterem specyficznym dla znanego rejonu. Wariant tej procedury, który wykorzystuje dwa startery, które inicjują wydłużanie w przeciwnych kierunkach od znanej sekwencji jest opisany w WO 96/38591. Dodatkowe techniki obejmują wyłapującą reakcję PCR (Lagerstrom i wsp., PCR Methods Applic. 1:111-19, 1991) i kroczącą reakcję PCR (Parker i wsp., Nuci. Acids. Res. 19:3055-60, 1991). Inne metody wykorzystujące amplifikacje można również zastosować w celu otrzymania sekwencji cDNA pełnej długości.

W niektórych przypadkach, moż liwe jest otrzymanie sekwencji cDNA pełnej długości przez analizę sekwencji dostarczonych w bazie danych wyrażanych znaczników sekwencji (EST), takich jak dostępne z GenBank. Poszukiwanie zachodzących na siebie EST można na ogół przeprowadzić przy zastosowaniu dobrze znanych programów (np. NCBI BLAST) i takie sekwencje EST można zastosować do wytworzenia ciągłych sekwencji pełnej długości.

Niektóre sekwencje nukleotydowe cząsteczek cDNA kodujących co najmniej część białka raka jajnika są przedstawione w na Fig. 1A-1S (Id. Sekw. Nr: 1 do 71) i Fig. 15A do 15EEE (Id. Sekw. Nr: 82 do 310). Sekwencje przedstawione na Fig. 1A-1S wydają się być nowe. Dla sekwencji na Fig. 15A15EEE, przeszukanie baz danych wykazało istnienie sekwencji o znacznej identyczności. Te polinukleotydy zostały wyizolowane przez przeszukiwanie serologiczne biblioteki ekspresyjnej DNA dla raka jajnika przy użyciu techniki zaprojektowanej do identyfikowania wydzielanych antygenów rakowych.

Pokrótce, bibliotekę ekspresyjną dla raka jajnika z późnego pasażu przygotowano z pochodzącego ze

SCID ludzkiego raka jajnika (OV9334) w wektorze λ-screen (Novagen). Surowice zastosowane do przeszukiwania otrzymano przez wstrzyknięcie immunokompetentnym myszom surowicy od myszy SCID, którym wszczepiono jeden późny pasaż nowotworu jajnika. Technika ta umożliwia identyfikację cząsteczek DNA, które kodują immunogenną część wydzielanych antygenów rakowych.

Przedstawione tu polinukleotydy, jak również polinukleotydy pełnej długości obejmujące takie sekwencje, inne części takich polinukleotydów pełnej długości i sekwencje komplementarne do wszystkich części takich cząsteczek pełnej długości są wszystkie objęte niniejszym wynalazkiem. Będzie oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie, że technikę tę można również zastosować do identyfikacji antygenów, które są wydzielane z innych typów nowotworów.

Inne sekwencje kwasów nukleinowych cząsteczek DNA kodujących części białek raka jajnika są przedstawione na Fig. 4-9 (Id. Sekw. Nr: 75-81), jak również w Id. Sekw. Nr: 313-384. Sekwencje te zidentyfikowano przez przeszukiwanie mikropłytek z cDNA pod kątem ekspresji towarzyszącej nowotworowi (tj. ekspresji, która jest co najmniej pięciokrotnie większa w raku jajnika niż w prawidłowej tkance jajnika, co określa się przy zastosowaniu dostarczonego tu reprezentatywnego testu). Takie poszukiwania można przeprowadzić przy zastosowaniu mikropłytek Syneteni (Palo Alto, CA) zgodnie z instrukcjami producenta (i zasadniczo tak, jak opisano przez Schena i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:10614-10619, 1996 i Heller i wsp., Proc. Natl. Acad Sci. USA 94:2150-2155, 1997). Id. Sekw. Nr: 311 i 391 dostarczają sekwencje pełnej długości zawierające pewne z tych kwasów nukleinowych.

Dowolną z wielu znanych technik można zastosować do oceny ekspresji cDNA związanej z nowotworem. Przykładowo, można zastosować techniki hybrydyzacyjne z użyciem wyznakowanych sond polinukleotydowych. Alternatywnie albo dodatkowo, można zastosować techniki amplifikacji, takie jak PCR w czasie rzeczywistym (patrz Gibson i wsp., Genome Research 6:995-1001, 1996; Heid i wsp. Genome Research 6: 986-994, 1996). PCR w czasie rzeczywistym jest techniką, która ocenia poziom akumulacji produktu PCR w czasie amplifikacji. Technika ta umożliwia ocenę ilościową poziomu mRNA w wielu próbkach. Pokrótce, mRNA ekstrahuje się z tkanki nowotworowej i prawidłowej i wytwarza się cDNA przy zastosowaniu standardowych technik. PCR w czasie rzeczywistym można zastosować na przykład przy użyciu urządzenia 7000 Prism Perkin Elmer/Applied Biosystems (Foster City, CA). Pasujące startery i sondy fluorescencyjne można zaprojektować dla genów będących przedmiotem zainteresowania przy zastosowaniu na przykład programu Primer express dostarczonego przez Perkin Elmer/Applied Biosystems (Foster City, CA). Optymalne stężenia starterów i sond mogą być wstępnie określone przez specjalistów w tej dziedzinie, a kontrolne (np. dla (β-aktyny) startery i sondy można kupić na przykład od Perkin Elmer/Applied Biosystems (Foster City, CA). W celu

PL 201 529 B1 oceny ilości specyficznego RNA w próbce, sporządza się krzywą standardową przy użyciu plazmidu zawierającego gen będący przedmiotem zainteresowania. Krzywe standardowe można wytworzyć przy zastosowaniu wartości Ct ustalonych w reakcji PCR w czasie rzeczywistym, które są zależne od wyjściowego stężenia cDNA użytego w teście. Standardowe rozcieńczenia w zakresie 10-10⁶ kopii genu będącego przedmiotem zainteresowania są generalnie wystarczające. Ponadto, sporządza się krzywą standardową dla sekwencji kontrolnej. To umożliwia standaryzację wyjściowej zawartości RNA w próbkach tkanki wzglę dem ilości kontrolnych dla celów porównania.

Warianty polinukleotydowe można generalnie wytworzyć dowolną z metod znanych w tej dziedzinie, włączając w to syntezę chemiczną, na przykład syntezę chemiczną w fazie stałej na fosforamidycie. Modyfikacje sekwencji polinukleotydowej można również wprowadzać przy zastosowaniu standardowych technik mutagenezy, takich jak miejscowo-specyficzna metageneza kierowana przez polinukleotyd (patrz Adelman i wsp., DNA 2:183, 1983). Alternatywnie, cząsteczki RNA można wytworzyć przez transkrypcję in vivo albo in vitro sekwencji DNA kodujących antygen raka jajnika lub jego część, przy założeniu, że DNA jest włączony do wektora z odpowiednim promotorem polimerazy RNA (takim jak T7 lub SP6). Niektóre części można zastosować do wytworzenia zakodowanego polipeptydu, jak tu opisano. Ponadto, lub alternatywnie, część można podać pacjentowi, tak że zakodowany polipeptyd jest wytwarzany in vivo.

Część sekwencji komplementarną do sekwencji kodującej (tj. polinukleotyd antysensowny) można również zastosować jako sondę lub do modulowania ekspresji genu. Konstrukty cDNA, które mogą być transkrybowane do antysensownego RNA można również wprowadzić do komórek lub tkanek w celu ułatwienia wytwarzania antysensownego RNA. Antysensowne polinukleotydy można zastosować, jak tu opisano, do hamowania ekspresji białka nowotworowego. Technologię antysensowną można zastosować do kontrolowania w ekspresji genów przez tworzenie struktury potrójnej helisy, co zwiększa zdolność dwuniciowej helisy do wystarczającego otwarcia się dla związania polimeraz, czynników transkrypcyjnych lub cząsteczek regulacyjnych (patrz Gee i in.., w Huber and Carr, Molecular and Immunologie Approaches, Futura Publishing Co. (Mt. Kisco, NY; 1994). Alternatywnie, cząsteczka antysensowna może być zaprojektowana tak, aby hybrydyzować z regionem kontrolnym (np. promotorem, wzmacniaczem lub miejscem inicjacji transkrypcji) i blokować gen albo blokować translację przez hamowanie wiązania transkryptu z rybosomami.

Dowolny polinukleotyd może być ponadto zmodyfikowany w celu zwiększenia stabilności in vivo. Możliwe modyfikacje obejmują miedzy innymi dodawanie sekwencji flankujących na końcach 5' i 3'; zastosowanie fosforotionianu albo 2' 0-metylu zamiast wiązań fosfodiestarazowych w szkielecie węglowym; i/lub włączenie nietypowych zasad, takich jak inozyna, keozyna i wybutozyna, jak również -acetylo, -metylo, -tio i innych zmodyfikowanych form adeniny, cytydyny, guaniny, tyminy i urydyny.

Opisane tu sekwencje nukleotydowe można łączyć z różnymi innymi sekwencjami nukleotydowymi przy zastosowaniu ustalonych technik rekombinowania DNA. Przykładowo, polinukleotyd można klonować w różnych wektorach do klonowania, włączając w to plazmidy, fagmidy, pochodne faga lambda i kosmidy. Wektory będące przedmiotem szczególnego zainteresowania obejmują wektory ekspresyjne, wektory replikacyjne, wektory do wytwarzania sond i wektory do sekwencjonowania. Generalnie, wektory będą zawierały początek replikacji funkcjonalny w co najmniej jednym organizmie, dogodne miejsce rozpoznawane przez enzymy restrykcyjne i jeden lub większą liczbę markerów sekwencyjnych. Inne elementy będą zależały od żądanego zastosowania i będą oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie.

W niektórych wykonaniach, polinukleotydy mogą być tak zaprojektowane, aby umożliwiać wniknięcie do komórki ssaka i ekspresję wewnątrz niej. Takie formulacje są szczególnie przydatne do celów terapeutycznych. Specjalista w tej dziedzinie będzie rozumiał, że istnieje wiele sposobów uzyskania ekspresji polinukleotydu w komórce docelowej i można to zastosować dowolną dogodną metodę. Przykładowo, polinukleotyd można wstawić do wektora wirusowego, takiego jak ale nie wyłącznie adenowirus, wirus towarzyszący adenowirusowi, retrowirus, lub wirus krowianki lub inne wirusy ospy (np. wirus ospy ptasiej). Techniki wstawiania DNA do takich wektorów są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Wektory retrowirusowe mogą dodatkowo przenosić lub wstawiać gen dla markera selekcyjnego (aby pomóc w identyfikacji lub selekcji transdukowanych komórek) i/lub cząsteczkę kierującą, taką jak gen, który koduje ligand dla receptora na specyficznej komórce docelowej dla uczynienia wektora specyficznym wobec celu. Kierowanie do celu można również uzyskać przy zastosowaniu przeciwciała, metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie.

PL 201 529 B1

Inne formulacje dla celów leczniczych zawierają koloidalne układy dyspersyjne, takie jak kompleksy makrocząsteczkowe, nanokapsułki, mikrosfery, kulki i układy oparte na lipidach, obejmujące emulsje oleju w wodzie, micelle, micelle mieszane i liposomy. Korzystnym układem koloidalnym do zastosowania jako cząsteczka transportowa in vitro i in vivo jest liposom (tj. sztuczny pęcherzyk błonowy). Przygotowanie i zastosowanie takich układów jest dobrze znane w tej dziedzinie.

Polipeptydy raka jajnika

Polipeptydy mogą zawierać co najmniej immunogenną część białka raka jajnika lub jego wariant, jak tu opisano. Jak zaznaczono powyżej, niektóre białka raka jajnika są antygenami raka jajnika, które są wyrażane przez komórki raka jajnika i reagują na wykrywalnym poziomie w testach immunologicznych (takich jak ELISA) z antysurowicą wytworzoną przeciw surowicy zwierzęcia z brakiem odporności, któremu wszczepiono ludzki nowotwór jajnika. Inne białka raka jajnika są kodowane przez przedstawione tu polinukleotydy raka jajnika. Polipeptydy jak tu opisano mogą być dowolnej długości. Dodatkowe sekwencje pochodzące z natywnego białka i/lub sekwencje heterologiczne mogą być obecne i takie sekwencje mogą (ale nie muszą) mieć dodatkowo właściwości immunogennych albo antygenowych.

Stosowany tu termin „część immunogenną jest częścią antygenu, która jest rozpoznawana (tj. wiązana specyficznie) przez powierzchniowy receptor antygenu limfocytów B i/lub limfocytów T. Takie immunogenne części na ogół zawierają, co najmniej 5 reszt aminokwasowych, korzystniej co najmniej 10, jeszcze korzystniej co najmniej 20 reszt aminokwasowych białka raka jajnika lub jego wariantu. Korzystne fragmenty immunogenne są kodowane przez cząsteczki cDNA izolowane jak tu opisano. Dalsze części immunogenne można na ogół identyfikować przy zastosowaniu dobrze znanych technik, takich jak te zebrane w Paul, Fundamental Immunology, 3-cie wyd., 243-247 (Raven Press, 1993) i zacytowanych tam odnośnikach. Takie techniki obejmują przeszukiwanie polipeptydów pod kątem zdolności do reagowania ze specyficznymi wobec białka raka jajnika przeciwciałami, antysurowicami i/lub liniami lub klonami limfocytów T. W znaczeniu tu używanym, anytysurowice i przeciwciała są „swoiste wobec antygenu jeżeli wiążą się specyficznie z antygenem raka jajnika (tj., reagują z biał kiem raka jajnika w teś cie ELISA lub innym teście immunologicznym i nie reagują wykrywalnie z białkami nie spokrewnionymi). Takie anytysurowice, przeciwciała i limfocyty T można wytworzyć jak tu opisano stosując dobrze znane techniki. Fragment immunogenny natywnego białka raka jajnika jest fragmentem, który reaguje z taką antysurowicą, przeciwciałami i/lub limfocytami T na poziomie, który nie jest znacząco mniejszy niż reaktywność polipeptydu pełnej długości (np. w teście ELISA i/lub teście reaktywności limfocytów T). Takie immunogenne fragmenty mogą reagować w takich testach na poziomie, który jest podobny lub wyższy niż reaktywność białka pełnej długości. Takie poszukiwania można generalnie przeprowadzić przy zastosowaniu metod dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie, takich jak opisane w Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Przykładowo, polipeptyd można unieruchomić na stałym podłożu i doprowadzić do kontaktu z surowicą pacjenta dla umożliwienia wiązania się przeciwciał w surowicy z unieruchomionym polipeptydem. Niezwiązaną surowicę można następnie usunąć i związane przeciwciała wykryć przy zastosowaniu na przykład białka A wyznakowanego ¹²⁵I.

Kompozycja może zawierać wariant natywnego białka raka jajnika. Stosowany tu termin „wariant polipeptydu oznacza polipeptyd, który różni się od natywnego białka raka jajnika jednym lub większą liczbą podstawień, delecji, addycji i/lub insercji, tak, że immunogenność polipeptydu nie jest zasadniczo zmniejszona. Innymi słowy, zdolność wariantu do reagowania z antysurowicą swoistą wobec białka raka jajnika może być wzmocniona albo niezmieniona w stosunku do natywnego białka raka jajnika lub może być zmniejszona mniej niż 50%, korzystnie mniej niż 20% w stosunku do natywnego białka raka jajnika. Takie warianty można generalnie identyfikować poprzez modyfikowanie jednej z powyższych sekwencji polipeptydowych i ocenę reaktywności zmodyfikowanego polipeptydu ze specyficznymi wobec białka raka jajnika opisanymi tu przeciwciałami lub antysurowicami. Korzystne warianty obejmują te, z których usunięta została N-końcowa sekwencja liderowa i domena transbłonowa. Inne korzystne warianty obejmują warianty, w których z białka dojrzałego, z N- i/lub C-końca, zostały usunięte małe odcinki (np. 1-30 aminokwasów, korzystnie 5-15 aminokwasów).

Korzystne jest jeżeli warianty polipeptydowe wykazują około 70%, korzystniej co najmniej około 90%, a najkorzystniej co najmniej około 95% identyczności z natywnym polipeptydem. Korzystne jest jeżeli wariant zawiera konserwatywne podstawienia. „Konserwatywne podstawienie jest takim, w którym jeden aminokwas jest podstawiony innym aminokwasem, który ma podobne właściwości, tak, że biegły w dziedzinie chemii peptydów będzie oczekiwał, iż struktura drugorzędowa i natura hyPL 201 529 B1 dropatyczna polipeptydu pozostanie zasadniczo niezmieniona. Podstawień aminokwasowych można generalnie dokonać na podstawie podobieństwa w polarności, ładunku, rozpuszczalności, hydrofobowości, hydrofilowości i/lub amfipatycznej naturze reszt. Przykładowo, aminokwasy naładowane ujemnie obejmują kwas asparaginowy i kwas glutaminowy, aminokwasy naładowane dodatnio obejmują lizynę i argininę, a aminokwasy z nienaładowanymi polarnymi grupami głównymi o podobnej wartości hydrofilowości obejmują leucynę, izoleucynę i walinę, glicynę i alaninę, asparaginę i glutaminę, serynę, treoninę, fenyloalaninę i tyrozynę. Inne grupy aminokwasów, które mogą reprezentować konserwatywne zmiany obejmują: (1) ala, pro, gly, glu, asp, gin, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; oraz (5) phe, tyr, trp, his. Wariant może również lub alternatywnie zawierać zmiany niekonserwatywne. Warianty mogą być również (lub alternatywnie) zmodyfikowane, poprzez na przykład usunięcie lub dodanie aminokwasów, które mają minimalny wpływ na immunogenność, strukturę drugorzędową i naturę hydropatyczną polipeptydu. Jak zaznaczono powyżej, polipeptydy mogą zawierać sekwencję sygnałową (lub liderową) na końcu N białka, która kotranslacyjne lub potranslacyjnie kieruje transportem białka. Polipeptyd może być również połączony z linkerem lub inną sekwencją dla ułatwienia syntezy, oczyszczania i identyfikacji polipeptydu (np. poli-His) lub dla zwiększenia wiązania się polipeptydu z podłożem stałym. Przykładowo, polipeptyd może być połączony z rejonem Fc immunoglobuliny.

Polipeptydy można wytwarzać przy zastosowaniu dowolnej z dobrze znanych technik. Zrekombinowane polipeptydy kodowane przez sekwencje DNA jak opisano powyżej można łatwo przygotować z sekwencji DNA przy zastosowaniu dowolnego spośród różnych wektorów ekspresyjnych znanych specjalistom w tej dziedzinie. Ekspresję można uzyskać w dowolnej odpowiedniej komórce gospodarza, która zastała stransformowana lub transferowana wektorem ekspresyjnym zawierającym cząsteczkę DNA, która koduje zrekombinowany polipeptyd. Odpowiednie komórki gospodarza obejmują komórki prokariotyczne, drożdżowe i eukariotyczne. Korzystne jest, jeżeli stosowanymi komórkami gospodarza są E. coli, drożdże lub linie komórek ssaczych, takie jak COS i CHO. Supernatant z odpowiednich ukł adów gospodarz/wektor, które wydzielają zrekombinowane biał ko lub polipeptyd do pożywki hodowlanej można najpierw zagęścić przy zastosowaniu dostępnych handlowo filtrów. Po zagęszczeniu, koncentrat można nałożyć na odpowiednie złoże do oczyszczania, takie jak złoże powinowactwa lub żywice jonowymienne. Wreszcie można zastosować jeden lub więcej etapów HPLC z odwróconymi fazami do dalszego oczyszczania zrekombinowanego polipeptydu.

Części i inne warianty mające mniej niż około 100 aminokwasów i generalnie mniej niż około 50 aminokwasów można również wytworzyć syntetycznie stosując techniki dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie przykładowo, takie polipeptydy można zsyntetyzować przy zastosowaniu dowolnej z dostę pnych handlowo technik w fazie stał ej, takich jak metoda syntezy w fazie stał ej, takich jak Merrifield, gdzie aminokwasy dodaje się kolejno do rosnącego łańcucha aminokwasowego. Patrz Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2146, 1963. Urządzenia do automatycznej syntezy polipeptydów są dostępne handlowo od dostawców takich jak Perkin Elmer/Applied BioSystems, Inc. (Foster City, CA) i mogą być obsł ugiwane zgodnie z instrukcjami producentów.

W niektórych specyficznych wykonaniach, polipeptyd może być fuzją białkową, która zawiera wiele opisanych tu polipeptydów lub zawiera co najmniej jeden opisany tu polipeptyd i znany antygen nowotworowy, taki jak białko raka jajnika albo wariant takiego białka. Partner fuzji może na przykład uczestniczyć w dostarczaniu wspomagających epitopów T (immunologiczny partner fuzji), korzystnie wspomagających epitopów T rozpoznawanych u człowieka lub może uczestniczyć w wyrażaniu białka (wzmacniacz ekspresji) na poziomach wyższych niż natywne białko zrekombinowane. Innych partnerów fuzji można wybrać tak, ażby zwiększyć rozpuszczalność białka lub umożliwić białku dotarcie do odpowiednich przedziałów wewnątrzkomórkowych. Jeszcze inni partnerzy fuzji obejmują znaczniki powinowactwa, które ułatwiają oczyszczanie białka.

Fuzje białkowe można generalnie wytworzyć przy zastosowaniu standardowych technik, włączając w to połączenie chemiczne. Korzystne jest jeżeli fuzja białkowa zostaje wyrażona jako białko zrekombinowane, umożliwiając wytwarzanie zwiększonych poziomów w stosunku do białka nie będącego fuzją w systemie ekspresyjnym. Pokrótce, sekwencje DNA kodujące składniki polipeptydowe można złożyć oddzielnie i poddawać ligacji z odpowiednim wektorem ekspresyjnym. Koniec 3' sekwencji DNA kodującej jeden ze składników polipeptydowych poddaje się ligacji z lub bez linkera polipeptydowego z końcem 5' sekwencji DNA kodującej drugi składnik polipeptydowy, tak, że ramki odczytu sekwencji są w fazie. To umożliwia translację do pojedynczego białka stanowiącego fuzję, które zachowuje aktywność biologiczną obydwu składowych polipeptydów.

PL 201 529 B1

Sekwencję łącznika peptydowego można zastosować do oddzielenia pierwszego i drugiego składnika polipeptydowego, na odległość wystarczającą dla zapewnienia, że każdy z polipeptydów fałduje się w swoją drugorzędową i trzeciorzędową strukturę. Taką sekwencję peptydu łącznikowego wstawia się do fuzji białkowej przy zastosowaniu standardowych technik dobrze znanych w tej dziedzinie. Odpowiednie sekwencje peptydu łącznikowego można wybrać biorąc pod uwagę następujące czynniki: (1) ich zdolność do przyjmowania elastycznej rozległej konformacji; (2) ich niezdolności do przyjmowania struktury drugorzędowej, która mogłaby oddziaływać z funkcjonalnymi epitopami pierwszego i drugiego polipeptydu; i (3) brak reszt hydrofobowych lub naładowanych, które mogłyby reagować z polipeptydowymi funkcjonalnymi epitopami. Korzystne sekwencje łączników polipeptydowch zawierają reszty Gly, Asn i Ser. Inne prawie obojętne aminokwasy, takie jak Thr i Ala można również zastosować w sekwencji łącznikowej. Sekwencje aminokwasowe, które mogą być zwykle zastosowane jako łączniki obejmują te ujawnione w Maratea i wsp.., Gene 40:39-46, 1985; Murphy i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci USA 83:82588262, 1986; patent USA nr 4,935,233 i patent USA nr 4,751,180. Sekwencja łącznika może mieć zwykle długość od 1 do około 50 aminokwasów. Sekwencje łącznikowe nie są wymagane, gdy pierwszy i drugi polipeptyd mają nie-niezbędne N-końcowe rejony aminokwasowe, które mogą być zastosowane do oddzielenia domen funkcjonalnych i zapobiegać zawadzie sterycznej.

Poddawane ligacji sekwencje DNA są łączone w sposób funkcjonalny z odpowiednimi transkrypcyjnymi lub translacyjnymi elementami regulatorowymi. Elementy regulatorowe odpowiedzialne za ekspresję DNA są umieszczane jedynie po stronie 5' sekwencji DNA kodującej pierwsze polipeptydy. Podobnie, kodony stop wymagane do zakończenia translacji i sygnały terminacji transkrypcji są obecne jedynie na końcu 3' sekwencji DNA kodującej drugi polipeptyd.

Dostarczone są również fuzje białkowe, które zawierają polipeptyd według niniejszego wynalazku łącznie z niespokrewnionym białkiem immunogennym. Korzystne jest, jeżeli białko immunogenne ma zdolność wzbudzania odpowiedzi przypominającej. Przykłady takich białek obejmują białka tężca, gruźlicy i zapalenia wątroby (patrz na przykład Stoute i wsp.. New Engl. J. Med., 336:8691, 1997).

W korzystnych wykonaniach, immunologiczny partner w fuzji pochodzi z biał ka D, biał ka powierzchniowego gram-ujemnej bakterii Haemophilus influenza B (WO 91/18926). Korzystne jest, jeżeli pochodna białka D zawiera początkową jedną trzecią część białka (np. początkowe N-końcowe 100110 aminokwasów), a pochodna białka D może mieć dołączone lipidy. W niektórych korzystnych wykonaniach, pierwszych 109 reszt lipoproteiny D stanowiącej partnera fuzji jest dołączonych na końcu N w celu dostarczenia polipeptydu z dodatkowym egzogennym epitopem limfocytowi T i w celu zwię kszenia poziomu ekspresji w E. coli (a zatem działając jako wzmacniacz ekspresji). Lipidowy ogon zapewnia optymalną prezentację antygenu komórkom prezentującym antygen. Inni partnerzy w fuzji obejmują niestrukturalne białko z wirusa grypy, NS1 (hemaglutyninę). Typowo, stosuje się 81 N-końcowych aminokwasów, jakkolwiek można zastosować różne fragmenty, które zawierają wspomagające epitopy T.

W innym wykonaniu immunologiczny partner fuzji jest białkiem znanym jako LYTA albo jego część (korzystnie część C-końcowa). LYTA pochodzi ze Streptococcus pneumoniae, który syntetyzuje amidazę N-acetylo-L-alaniny znaną jako amidaza LYTA (kodowana przez gen LytA; Gene 43:265292, 1986). LYTA jest autolizyną, która specyficznie rozkłada pewne wiązania w szkielecie peptydoglikanowym. C-końcowa domena białka LYTA jest odpowiedzialna za powinowactwo do choliny i do niektórych analogów choliny, takich jak DEAE. Zdolność ta została wykorzystana do opracowania plazmidów E. coli wyrażających C-LYTA przydatnych do ekspresji fuzji białkowych. Oczyszczanie białek hybrydowych zawierających fragment LYTA-C na końcu aminowym został opisany (patrz Biotechnology 10:795-798, 1992). W korzystnym wykonaniu, powtórzona część może być wstawiona do fuzji białkowej. Powtórzona część znajduje się w rejonie C-końcowym, rozpoczynającym się od reszty 178. Szczególnie korzystna powtórzona część obejmuje reszty 188-305.

Na ogół, opisane tu polipeptydy (włączając w to fuzje białkowe) i polinukleotydy są wyizolowane. „Wyizolowany polipeptyd lub polinukleotyd jest takim, który jest usunięty ze swojego pierwotnego otoczenia. Przykładowo, naturalnie występujące białko jest wyizolowane jeżeli jest oddzielone od jakiejś części albo całego współwystępującego z nim materiału w systemie naturalnym. Korzystne jest, jeżeli takie polipeptydy są w około 90% czyste, korzystniej w co najmniej 95% czyste, a najkorzystniej w co najmniej 99% czyste. Uważ a się , ż e polinukleotyd jest wyizolowany jeż eli na przykł ad jest sklonowany w wektorze, który nie jest częścią naturalnego otoczenia.

PL 201 529 B1

Czynniki wiążące

Niniejszy wynalazek dostarcza ponadto czynników, takich jak przeciwciała i ich fragmenty wiążące antygen, które swoiście wiążą się z białkiem raka jajnika. W znaczeniu tu stosowanym, mówi się, że przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen „wiążą się swoiście z białkiem raka jajnika jeżeli reagują na wykrywalnym poziomie (na przykład w teście ELISA) z białkiem raka jajnika i nie reagują w sposób wykrywalny z nie spokrewnionymi białkami w podobnych warunkach. Stosowany tu termin „wiązanie oznacza niekowalencyjne połączenie pomiędzy dwiema odrębnymi cząsteczkami, tak, że tworzy się kompleks. Zdolność do wiązania można ocenić na przykład przez określenie stałej wiązania dla tworzenia się kompleksu. Stała wiązania jest wartością otrzymaną, gdy stężenie kompleksu dzieli się przez produkt stężeń składników. Generalnie, mówi się w kontekście niniejszego wynalazku, że dwa składniki „są związane, jeżeli stała wiązania dla tworzenia kompleksu przekracza około 10³ l/mol. Stałą wiązania można określić stosując metody dobrze znane w tej dziedzinie.

Czynniki wiążące mogą być ponadto zdolne do rozróżniania między pacjentami bez nowotworu i z nowotworem, takim jak rak jajnika, przy zastosowaniu dostarczonych tu reprezentatywnych testów. Innymi słowy, przeciwciała lub inne czynniki wiążące, które wiążą się z białkiem raka jajnika będą wytwarzać sygnał wskazujący na obecność nowotworu u co najmniej 20% pacjentów z chorobą i będą dawać sygnał ujemny wskazujący na brak choroby u co najmniej 90% osobników bez nowotworu. W celu określenia, czy czynnik wiążący spełnia te wymagania, próbki biologiczne (np. krew, surowicę, leukoforezę, mocz i/lub biopsje raka) od pacjentów z i bez nowotworu (co ustala się w standardowych testach klinicznych) można testować, jak tu opisano, pod kątem obecności polipeptydów, które wiążą się z czynnikiem wiążącym. Będzie oczywiste, że należy przetestować statystycznie istotną liczbę próbek z i bez choroby. Każdy czynnik wiążący powinien spełniać powyższe kryteria, jednakże specjaliści w tej dziedzinie zorientują się, że czynniki wiążące można zastosować w kombinacji w celu zwiększenia czułości.

Dowolny czynnik, który spełnia te wymagania może być czynnikiem wiążącym. Przykładowo, czynnikiem wiążącym może być rybosom, z lub bez składnika peptydowego, cząsteczka RNA albo polipeptyd. W korzystnym wykonaniu, czynnikiem wiążącym jest przeciwciało albo jego fragment wiążący antygen. Przeciwciała można wytworzyć dowolną z różnorodnych technik znanych specjalistom w tej dziedzinie. Patrz np. Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Generalnie, przeciwciała można wytworzyć techniką hodowli komórkowych, włączając w to wytwarzanie przeciwciał monoklonalnych, jak tu opisano, albo przez transfekcję genów dla przeciwciał do odpowiednich bakteryjnych albo ssaczych komórek gospodarza w celu umożliwienia wytwarzania zrekombinowanych przeciwciał. W jednej z technik, immunogen zawierający polipeptyd jest wyjściowo wstrzykiwany do dowolnego z szerokiego zakresu ssaków (np. myszy, szczury, króliki, owce lub kozy). Na tym etapie, polipeptyd według wynalazku może służyć jako immunogen bez modyfikacji. Alternatywnie, szczególnie dla stosunkowo krótkich polipeptydów, większą odpowiedź immunologiczną można wzbudzić, jeżeli polipeptyd jest połączony z białkiem nośnikowym, takim jak albumina z surowicy bydlę cej lub hemocyjanina ze skał oczepa. Immunogen wstrzykuje się do gospodarza, korzystnie zgodnie z ustalonym uprzednio harmonogramem obejmującym jedną lub więcej immunizacji przypominających i zwierzęta skrwawią się okresowo. Poliklonalne przeciwciała specyficzne wobec polipeptydu można następnie oczyścić z surowicy przez na przykład chromatografię powinowactwa przy zastosowaniu polipeptydu połączonego z podłożem stałym.

Monoklonalne przeciwciała swoiste wobec antygenowego polipeptydu będącego przedmiotem zainteresowania można wytworzyć na przykład przy zastosowaniu techniki Kohler and Milstein, Eur. J. Immunol. 6:511-519, 1976, i jej ulepszeń. Pokrótce, metody te obejmują wytworzenie unieśmiertelnionych linii komórkowych zdolnych do wytwarzania przeciwciał mających żądaną swoistość (tj. reaktywność z polipeptydem będącym przedmiotem zainteresowania). Takie linie komórkowe można wytworzyć na przykład z komórek śledziony otrzymanych od zwierzęcia immunizowanego jak opisano powyżej. Komórki śledziony unieśmiertelnia się następnie na przykład przez fuzję z partnerem fuzjikomórką szpiczaka, korzystnie taką która jest syngeniczna z immunizowanym zwierzęciem. Można zastosować różnorodne techniki fuzji. Przykładowo, komórki śledziony i komórki szpiczaka można łączyć z niejonowym detergentem przez kilka minut, a następnie wysiewać przy niskiej gęstości na pożywkę selektywną, która podtrzymuje wzrost komórek hybrydowych, ale nie komórek szpiczaka. Korzystna technika selekcji stosuje selekcję HAT (hypoksanyna, aminopteryna, tymidyna). Po wystarczającym czasie, zwykle około 1 do 2 tygodni, obserwuje się komórki hybryd. Pojedyncze kolonie sekwencjonuje się i supernatanty z ich hodowli testuje się pod kątem aktywności wiązania wobec polipeptydu. Korzystne są hybrydoma mające wysoką reaktywność i swoistość.

PL 201 529 B1

Przeciwciała monoklonalne można izolować z supernatantów rosnących kolonii hybrydom. Ponadto, rozmaite techniki można zastosować w celu zwiększenia wydajności, takie jak wstrzykniecie linii komórkowej hybrydoma do jamy otrzewnowej odpowiedniego kręgowca-gospodarza, takiego jak mysz. Przeciwciała monoklonalne można następnie zebrać z płynu puchlinowego albo krwi. Zanieczyszczenia można usunąć z przeciwciał przy zastosowaniu konwencjonalnych technik, takich jak chromatografia, filtracja w żelu, precypitacja i ekstrakcja. Polipeptyd według wynalazku można zastosować w procesie oczyszczania, na przykład etapie chromatografii powinowactwa.

W pewnych wykonaniach, korzystne może być zastosowanie fragmentów przeciwciała wiążących antygen. Takie fragmenty obejmują fragmenty Fab, które można wytworzyć przy zastosowaniu standardowych technik. Pokrótce, immunoglobuliny można oczyścić z surowicy królika przez chromatografię powinowactwa na kolumnie ze złożem z białkiem A (Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988) i trawić papainą w celu uzyskania fragmentów Fab i Fc. Fragmenty Fab i Fc można rozdzielić przez chromatografię powinowactwa na kolumnie ze złożem z białkiem A.

Przeciwciała monoklonalne można łączyć z jednym lub większą liczbą czynników terapeutycznych. Odpowiednie czynniki pod tym względem obejmują izotopy promieniotwórcze, różnicowe induktory, leki, toksyny i ich pochodne. Korzystne izotopy radioaktywne obejmują ⁹⁰Y, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹¹At i ²¹²Bi. Korzystne leki obejmują metotreksan, analogi pirymidyn i puryn. Korzystne różnicowe induktory obejmują estry forbolowe i kwas masłowy. Korzystne toksyny obejmują rycynę, abrynę, toksynę dyfterytu, cholery, geloninę, egzotoksynę Pseudomonas, toksynę Shigella i antywirusowe białko szkarłatki.

Czynnik terapeutyczny może być połączony (np. połączony kowalencyjne) z odpowiednim przeciwciałem monoklonalnym bądź bezpośrednio bądź pośrednio (np. przez grupę łącznikową). Bezpośrednia reakcja pomiędzy czynnikiem i przeciwciałem jest możliwa, jeżeli każde posiada podstawnik zdolny do reagowania ze sobą nawzajem. Przykładowo, grupa nukleofilowa, taka jak grupa aminowa lub sulfohydrylowa na jednym z nich może mieć zdolność do reagowania z grupą zawierającą karbonyl, taką jak bezwodnik lub kwaśny halogenek lub z grupą alkilową zawierającą dobrą grupę opuszczającą (np. halogenek) na drugiej.

Alternatywnie, może być konieczne połączenie czynnika terapeutycznego i przeciwciała przez grupę łącznikową. Grupa łącznikowa może funkcjonować jako przerywnik dla oddzielenia przestrzennego przeciwciała od czynnika w celu uniknięcia zanurzenia zdolności wiązania. Grupa łącznikowa może również służyć do zwiększania reaktywności chemicznej podstawnika na czynniku lub przeciwciele, a zatem zwiększania wydajności połączenia. Zwiększenie reaktywności chemicznej może również ułatwiać zastosowanie czynników lub grup funkcyjnych czynników, co inaczej nie byłoby możliwe.

Będzie oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie, że jako grupy łącznikowe można zastosować rozmaite bifunkcjonalne lub polifunkcjonalne reagenty, zarówno homo- jak i heterofunkcjonalne (takie jak opisane w katalogu Pierce Chemical Co., Rockford, IŁ). Łączenie można przeprowadzić na przykład przez grupy aminowe, karboksylowe, sylfhydrylowe lub utlenione reszty węglowodanowe. Istnieje szereg odnośników opisujących taką metodologię np. patent USA nr 4,671,958 dla Rodwell i in.

Tam gdzie czynnik terapeutyczny jest silniejszy w postaci wolnej od części antygenowej immunokoniugatów według niniejszego wynalazku, może być konieczne zastosowanie grupy łącznikowej, która jest cięta w czasie albo po wniknięciu do komórki. Opisano wiele różnych ulegających cięciu grup łącznikowych. Mechanizmy wewnątrzkomórkowego uwolnienia czynnika od tych grup łącznikowych obejmują cięcie przez redukcję mostków disiarczkowych (np. patent USA nr 4,489,710 dla Spitler), naświetlenie wiązań fotolabilnych (np. patent USA nr 4,625,014 dla Senter i wsp.), przez hydrolizę derywatyzowanych aminokwasowych łańcuchów bocznych (np. patent USA nr 4,638,045, dla Kohn i wsp.) przez hydrolizę za poś rednictwem dopeł niacza z surowicy (np. patent USA nr 4,671,958, dla Rodwell i wsp.) i hydrolizę katalizowaną kwasem, (np. patent USA nr 4,569,789, dla Blattler i wsp.).

Może być konieczne połączenie więcej niż jednego czynnika z przeciwciałem. W jednym z wykonań wiele cząsteczek czynnika może być połączonych z jedną cząsteczką przeciwciała. W innym wykonaniu, więcej niż jeden rodzaj czynnika może być połączony z jednym przeciwciałem. Niezależnie od konkretnego wykonania, immunokoniugaty z więcej niż jednym czynnikiem można przygotowywać różnymi sposobami. Przykładowo, więcej niż jeden czynnik można związać z cząsteczką przeciwciała lub można zastosować łączniki, które dostarczają wielu miejsc do przyłączania. Alternatywnie, można zastosować nośnik.

Nośnik może przenosić czynniki na wiele sposobów, włączając w to tworzenie wiązań kowalencyjnych bezpośrednio bądź poprzez grupę łącznikową. Odpowiednie nośniki obejmują białka, takie jak albuPL 201 529 B1 miny (np. patent USA nr 4,507,234 dla Kato i wsp.) peptydy i polisacharydy, takie jak aminodekstran (np. patent USA nr 4,699,784 dla Shih i wsp.). Nośnik może również przenosić czynnik przez wiązanie niekowalencyjne albo przez enkapsulację, jak w przypadku pęcherzyków lipidowych (np. patenty USA nr 4,429,008 i 4,873,088). Nośniki specyficzne dla czynników zawierających radionuklidy obejmują radiohalogenowane małe cząsteczki i związki chelatujące. Na przykład, w patencie USA nr 4,735,792 ujawniono reprezentatywne radiohalogenowane małe cząsteczki i ich syntezę. Chelaty radionuklidów mogą być tworzone ze związków chelatujących, które obejmują te zawierające atomy azotu i siarki jako atomy donorowe dla wiązania metalu lub tlenku metalu z radionuklidem. Na przykład w patencie USA nr 4,673,562, dla Davison i wsp. ujawniono reprezentatywne związki chelatujące i ich syntezę.

Można zastosować rozmaite drogi podawania przeciwciał i immunokoniugatów. Typowo, podawanie będzie dożylne, domięśniowe, podskórne lub w łożysko wyciętego raka. Będzie oczywiste, że precyzyjna dawka przeciwciała/immunokoniugatu będzie zróżnicowana w zależności od zastosowanego przeciwciała, gęstości antygenu w nowotworze i tempa zanikania przeciwciała.

Dostarczone są tu również anty-idiotopowe przeciwciała, które naśladują immunogenną część białka raka jajnika. Takie przeciwciała mogą być wzbudzone wobec przeciwciała albo jego fragmentu wiążącego, które wiąże się swoiście z immunogenną częścią białka raka jajnika przy zastosowaniu dobrze znanych technik. Przeciwciała anty-idiotypowe, które naśladują immunogenną część białka raka jajnika są takimi przeciwciałami, które wiążą się z przeciwciałem albo jego fragmentem wiążącym, które wiąże się swoiście z immunogenną częścią białka raka jajnika, jak tu opisano.

Limfocyty T

Kompozycje immunoterapeutyczne mogą również zawierać limfocyty T swoiste wobec białka raka jajnika. Takie limfocyty można na ogół wytwarzać in vitro albo ex vivo przy zastosowaniu standardowych procedur. Przykładowo, limfocyty T mogą być obecne (albo izolowane ze) szpiku kostnego, krwi obwodowej albo frakcji szpiku kostnego lub krwi obwodowej ssaka, takiego jak pacjent, przy zastosowaniu dostępnego w handlu systemu do rozdzielania komórek, takiego jak system CEPRATE™, dostępny z CellPro Inc., Bothell WA (patrz także patent USA nr 5,240,856; patent USA nr 5,215,926; WO 89/06280; WO 91/16116 i WO 92/07243). Alternatywnie, limfocyty T mogą pochodzić od spokrewnionych albo niespokrewnionych ludzi, ssaków nie będących ludźmi, linii albo hodowli komórkowych.

Limfocyty T mogą być stymulowane polipeptydem raka jajnika, polinukleotydem kodującym polipeptyd raka jajnika i/lub komórką prezentującą antygen (APC), która wyraża taki polipeptyd. Taką stymulację przeprowadza się w warunkach i przez czas wystarczający do umożliwienia wytwarzania limfocytów T, które są specyficzne wobec polipeptydu. Korzystne jest, jeżeli polipeptyd albo polinukleotyd raka jajnika jest obecny wewnątrz nośnika dostarczającego, takiego jak mikrosfery w celu wytworzenia specyficznych limfocytów T.

Uważa się, że limfocyty T są specyficzne wobec polipeptydów raka jajnika jeżeli limfocyty T zabijają komórki docelowe opłaszczone polipeptydem raka jajnika lub wyrażające gen kodujący taki polipeptyd. Specyficzność limfocytów T można ocenić przy zastosowaniu różnych standardowych technik. Przykładowo, w teście uwalniania chromu lub teście proliferacji wskaźnik stymulacji dla więcej niż dwukrotnego wzrostu lizy i/lub proliferacji w porównaniu z kontrolami ujemnymi, wskazuje na specyficzność limfocytów T. Takie testy można przeprowadzić na przykład jak opisano w Chen i wsp., Cancer Res. 54: 1065-1070, 1994. Alternatywnie, wykrywanie proliferacji limfocytów T można przeprowadzić przy zastosowaniu rozmaitych znanych technik. Przykładowo, wykrycie proliferacji limfocytów T można uzyskać wieloma znanymi technikami. Na przykład, proliferację można wykryć mierząc wzrost tempa syntezy DNA (np. przez plusowe znakowanie hodowli limfocytów T trytowaną tymidyną i mierzenie ilości trytowanej tymidyny włączonej do DNA). Kontakt z polipeptydem raka jajnika (200 ng/ml 100 μg/ml, korzystnie 100 ng/ml - 25 μg/ml) przez 3-7 dni powinien prowadzić do co najmniej dwukrotnego wzrostu proliferacji limfocytów T i/albo kontakt jak opisano powyżej 2-3 godzin powinien prowadzić do aktywacji limfocytów T, mierzonej przy zastosowaniu standardowego testu na cytokiny, w którym dwukrotny wzrost poziomu uwolnienia cytokin ( np. TNF lub IFN-λ) jest wskaźnikiem aktywacji limfocytów T (patrz Coligan i wsp., Current Protocols in Immunology, tom 1, Wiley Interscience (Greene 1998)). Limfocyty T, które zostały zaktywowane w odpowiedzi na polipeptyd, polinukleotyd raka jajnika lub APC wyrażające polipeptyd raka jajnika mogą być CD4⁺ i/lub CD8⁺. Limfocyty T specyficzne wobec białka raka jajnika można namnażać przy zastosowaniu standardowych technik. W korzystnych wykonaniach, limfocyty T pochodzące od pacjenta albo spokrewnionego bądź niespokrewnionego dawcy są podawane pacjentowi po stymulacji i namnażaniu.

PL 201 529 B1

Dla celów leczniczych, limfocyty T CD4⁺ lub CD8⁺ , których proliferacja następuje w odpowiedzi na polipeptyd, polinukleotyd raka jajnika albo APC można namnażać zarówno in vitro, jak i in vivo. Proliferację takich limfocytów T in vitro można uzyskać różnymi sposobami. Przykładowo, limfocyty T można ponownie wystawić na działanie polipeptydu raka jajnika z lub bez dodania czynników wzrostowych dla limfocytów T, takich jak interleukina 2 i/lub komórki stymulatorowe, które syntetyzują polipeptyd raka jajnika. Alternatywnie, jedną lub większą liczbę limfocytów T, które ulegają proliferacji w obecności białka raka jajnika można namnażać przez klonowanie. Sposoby klonowania komórek są dobrze znane w tej dziedzinie i obejmują ograniczone rozcieńczenia. Po namnożeniu, komórki można podawać z powrotem pacjentowi, jak opisano przez Chang i wsp. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 22:213, 1996.

Kompozycje farmaceutyczne i szczepionki

W pewnych aspektach ujawnione tu polipeptydy, polinukleotydy, czynniki wi ążące i/lub komórki układu immunologicznego mogą wchodzić w skład kompozycji farmaceutycznych albo szczepionek. Kompozycje farmaceutyczne zawierają jeden lub większą liczbę takich związków lub komórek i dopuszczalny fizjologicznie nośnik. Szczepionki mogą zawierać jeden lub większą liczbę takich związków lub komórek i niespecyficzny wzmacniacz odpowiedzi immunologicznej. Niespecyficznym wzmacniaczem odpowiedzi immunologicznej może być dowolna substancja, która zwiększa odpowiedź immunologiczną na egzogenny antygen. Przykłady wzmacniaczy niespecyficznej odpowiedzi immunologicznej obejmują adiuwanty, biodegradowalne mikrokulki (np. galaktyd polimleczanowy) i liposomy (do których związek może być włączony; patrz np. Fullerton, patent USA nr 4,235,877). Wytwarzanie szczepionki jest ogólnie opisane np. w M.F. Powell and M. J. Newman, wyd., Vaccine Design (the subunit and adjuvant approach) Plenum Press (NY, 1995).Kompozycje farmaceutyczne w zakresie niniejszego wynalazku mogą również zawierać inne związki, które mogą być aktywne lub nieaktywne biologicznie. Kompozycja farmaceutyczna lub szczepionka mogą zawierać DNA kodujący jedną albo większą liczbę opisanych powyżej polipeptydów, takich jak polipeptyd wytworzony in situ. Jak zaznaczono powyżej, DNA może być obecny w dowolnym z różnorodnych systemów dostarczania znanych biegłym w tej dziedzinie, włączając w to systemy ekspresji kwasów nukleinowych, bakterie i wirusowe systemy ekspresji.

Odpowiednie systemy ekspresji kwasów nukleinowych zawierają niezbędne sekwencje DNA dla ekspresji u pacjenta (takie jak odpowiedni promotor i sygnał terminacyjny). Bakteryjny system dostarczania obejmuje podawanie bakterii (takiej jak Bacillus-Calmette-Guerrin), która wyraża immunogenną część polipeptydu na swojej powierzchni. W korzystnym wykonaniu, DNA można wprowadzać przy zastosowaniu wirusowego systemu dostarczania (np. wirusa krowianki lub innego wirusa ospy, retrowirusa lub adenowirusa), który może obejmować zastosowanie niepatogennych (defektywnych), zdolnych do replikacji wirusów. Odpowiednie systemy są ujawnione na przykład w Fisher-Hoch et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 86:317-321, 1989; Flexner et al., Ann. N Y: Acad Sci. 569:86-103, 1989; Flexner et al., Vaccine 8:17-21, 1990; patenty USA nr 4,603,112, 4,769,330 i 5,017,487; WO 89/01973; patent USA nr 4,777,127; GB 2,200,651; BP 0,345,242; WO 91/02805; Berkner, Biotechniques 6:616-627, 1988; Rosenfeld et al., Science 252:431-434, 1991; Kolls et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 91:215-219, 1994; Kass-Eisler et al. Proc. Natl. Acad Sci USA 90:11498-11502, 1993; Guzman et al., Circulation 88:28382848, 1993 oraz Guzman et al., Cir. Res. 73:1202-1207, 1993. Techniki włączania DNA do takich systemów ekspresyjnych są dobrze znane biegłym w tej dziedzinie. DNA może być również „nagi jak opisano przykładowo w Ulmer i wsp., Science 259:1745-1749, 1993 i artykule przeglądowym Cohen, Science 259:1691-1692, 1993. Pobieranie nagiego DNA można zwiększyć poprzez opłaszczenie DNA na biodegradowalnych kulkach, które są wydajnie transportowane do komórek.

Jakkolwiek dowolny nośnik znany specjalistom w tej dziedzinie można zastosować w kompozycjach farmaceutycznych według tego wynalazku, typ nośnika będzie różnił się w zależności od sposobu podawania. Kompozycje według niniejszego wynalazku można sporządzić dla każdego dowolnego odpowiedniego sposobu podawania, włączając w to na przykład podawanie miejscowe, doustne, donosowe, dożylne, doczaszkowe, dootrzewnowe, podskórne lub domięśniowe. Przy podawaniu pozajelitowym, takim jak iniekcje podskórne, nośnik korzystnie zawiera wodę, sól fizjologiczną, alkohol, tłuszcz, wosk i bufor. Do podawania doustnego można zastosować dowolny z powyższych nośników lub nośnik stały, taki jak mannitol, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharyna sodu, talk, celuloza, glukoza, sacharoza i węglan magnezu. W kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku jako nośniki można również zastosować biodegradowalne mikrosfery (np. polimleczan poliglikolan). Odpowiednie biodegradowalne mikrosfery są ujawnione na przykład w patentach USA 4,897,268 i 5,075,109.

PL 201 529 B1

Takie kompozycje mogą również zawierać bufory (np. obojętną buforowaną sól fizjologiczną lub sól fizjologiczną buforowaną fosforanem), węglowodany (np. glukozę, sacharozę i dekstrany), mannitol, białka, polipeptydy lub aminokwasy takie jak glicyna, przeciwutleniacze, związki chelatujące, takie jak, EDTA lub glutation, adiuwanty (np., wodorotlenek glinu) i/lub środki konserwujące. Alternatywnie kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być sporządzone jako liofilizat. Związki mogą być również zamknięte w liposomach przy zastosowaniu dobrze znanej technologii.

W szczepionkach moż na zastosować dowolny z niespecyficznych wzmacniaczy odpowiedzi immunologicznej. Przykładowo, można włączyć tam adiuwanty. Większość adiutantów zawiera substancję zaprojektowaną tak, aby chroniła antygen przed szybkim metabolizowaniem, taką jak wodorotlenek glinu albo olej mineralny i stymulatory odpowiedzi immunologicznej, takie jak lipid A, białka pochodzące z Bortadella pertussis lub Mycobacterium tuberculosis. Odpowiednie adiuwanty są dostępne handlowo, jak na przykład niekomplatny adiuwant Freunda i kompletny adiuwant Freunda (Difco Laboratories, Detroit, MI); Merck Adjuvant 65 (Merck and Company, Inc., Rahway, NJ); sole glinu, takie jak żel wodorotlenku glinu (ałun) lub fosforan glinu; sole wapnia, żelaza lub cynku, nierozpuszczalna zawiesina acylowanej tyrozyny, acylowane cukry, kationowe lub anionowe pochodne polisacharydów, polifosfazeny; biodegradowalne mikrokulki; monofosforylolipid A i kwail A. Jako adiuwanty można również zastosować cytokiny, takie jak GM-CSF lub interleukina -2, - 7, albo -12.

W dostarczonych tu szczepionkach, korzystna kompozycja adiuwanta jest zaprojektowana tak, ażby indukować odpowiedź immunologiczną głównie typu Th1. Wysokie poziomy cytokin typu Th1 (np., IFN-γ, IL-2 i IL-12) faworyzują indukcję komórkowej odpowiedzi immunologicznej na podawany antygen. W przeciwieństwie do tego, wysokie poziomy cytokin typu Th2 (np. IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 i TNF-β) faworyzują indukcję humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Po podaniu dostarczonej tu szczepionki, u pacjenta rozwinie się odpowiedź immunologiczna, która będzie obejmowała odpowiedzi typu Th1 i Th2. W korzystnym wykonaniu, w którym przeważająca jest odpowiedź typu Th1, poziom cytokin typu Th1 będzie zwiększać się do poziomu większego niż poziom cytokin typu Th2. Poziomy tych cytokin można łatwo zmierzyć przy zastosowaniu standardowych testów. W celu dokonania przeglądu cytokin, patrz Mosmann and Coffman, Ann. Rev. Immunol. 7:145-173, 1989.

Korzystne adiuwanty do zastosowania do wzbudzania głównie odpowiedzi typu Th1 obejmują na przykład kombinacje monofosforylolipidu A, korzystnie 3-de-O-acylowanego monofosforylolipidu A (3DMPL), łącznie z solą glinu. Adiuwanty są dostępne z Ribi ImmunoChem Research Inc. (Hamilton, MT; patrz patenty USA nr 4,436,727; 4,877,611; 4,866,034 i 4,912,094). Oligonukleotydy zawierające CpG (w których dinukleotyd CpG jest niemetylowany) indukują również głównie odpowiedź Th1. Takie oligonukleotydy są dobrze znane i opisane na przykład w WO 96/02555. Innym korzystnym adiuwantem jest saponina, korzystnie QS21, która może być zastosowana sama albo w kombinacji z innymi adiuwantami. Przykładowo, wzmocniony system obejmuje kombinacje monofosforylolipidu A i pochodnych saponiny, takie jak kombinacja QS21 i 3DMPL, jak opisano w WO 94/00153, albo mniej reaktywna kombinacja, gdzie QS21 jest wygaszana cholesterolem, jak opisano w WO 96/33739. Inne korzystne kompozycje obejmują emulsję oleju w wodzie i tokoferol. Szczególnie silna mieszanka adiutantów, obejmująca QS21, 3D-MPL i tokoferol w emulsji oleju w wodzie jest opisana w WO 95/17210. Dowolną przedstawioną tu szczepionkę można wytworzyć przy zastosowaniu dobrze znanych sposobów, których rezultatem jest kompozycja antygenu, wzmacniacza odpowiedzi immunologicznej i odpowiedniego nośnika albo zaróbki.

Opisane tu kompozycje można podawać, jako część preparatu o przedłużonym uwalnianiu (tj. preparatu, takiego jak kapsułka lub gąbka, która powoduje powolne uwalnianie składnika po podaniu). Takie preparaty ogólnie można przygotować stosując dobrze znaną technologię i podawać np. przez wszczepienie doustne, doodbytnicze lub podskórne albo przez wszczepienie w żądanym docelowym miejscu. Preparaty o powolnym uwalnianiu mogą zawierać polipeptyd, polinukleotyd lub przeciwciało zawieszone w substancji nośnikowej i/lub zawarte w zbiorniku otoczonym błoną kontrolującą tempo uwalniania. Nośniki do zastosowania w takich kompozycjach są biokompatybilne i mogą także być biodegradowalne; korzystne jest jeżeli preparaty dostarczają względnie stałego uwalniania składnika aktywnego. Ilość składnika aktywnego zawarta w kompozycji o powolnym uwalnianiu zależy od miejsca wszczepienia, tempa i oczekiwanego czasu uwalniania i natury stanu chorobowego, który ma być leczony, lub któremu ma się zapobiegać.

Dowolny z wielu nośników dostarczających można wykorzystać w kompozycjach farmaceutycznych i szczepionkach do ułatwienia wytwarzania specyficznej dla antygenu odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciw komórkom nowotworu. Nośniki dostarczające obejmują komórki prezentujące antygen (APC), takie jak komórki dendrytyczne, makrofagi, limfocyty B, monocyty i inne komórki, które

PL 201 529 B1 można zmienić tak, aby były wydajnymi komórkami APC. Komórki takie mogą, ale nie muszą być zmodyfikowane genetycznie, aby zwiększyć zdolność prezentowania antygenu, poprawić aktywację i/lub utrzymanie odpowiedzi limfocytów T, aby mieć działanie przeciwnowotworowe per se i/lub być immunologicznie zgodnymi z dawcą (tj. mieć pasujący haplotyp HLA). Komórki APC można ogólnie izolować z jednego z wielu biologicznych płynów i organów włączając w to nowotwór i tkanki okołonowotworowe i mogą być komórkami autologicznymi, allogenicznymi, syngenicznymi lub ksenogenicznymi.

Pewne korzystne wykonania niniejszego wynalazku wykorzystują komórki dendrytyczne lub ich prekursory jako komórki prezentujące antygen. Komórki dendrytyczne są bardzo wydajnymi komórkami APC (Banchereau i Steinman, Nature 392:245-251, 1998) i wykazano, że są efektywnymi fizjologicznymi adiuwantami dla wywołania profilaktycznej lub terapeutycznej odpowiedzi immunologicznej przeciw nowotworowi (patrz Timmerman and Levy, Ann. Rev. Med. 50:507-529, 1999). Ogólnie, komórki dendrytyczne można zidentyfikować w oparciu o ich typowy kształt (gwiaździste in situ, z zaznaczonymi wypustkami cytoplazmatycznymi (dendrytami) widocznymi in vitro) i w oparciu o brak markerów różnicowania limfocytów B (CD19 i CD 20), limfocytów T (CD3), monocytów (CD14) i komórek naturalnych zabójców (CD56), jak ustalono stosując standardowe oznaczenia. Komórki dendrytyczne można oczywiście zmienić, aby wyrażały specyficzne powierzchniowe receptory komórkowe lub ligandy nie znajdowane powszechnie na komórkach dendrytycznych in vivo lub ex vivo, i tak zmodyfikowane komórki dendrytyczne są rozważane w niniejszym wynalazku. Jako alternatywę dla komórek dendrytycznych w szczepionce można użyć naładowane antygenem pęcherzyki wydzielane z komórek dendrytycznych (zwane egzosomami) (patrz Zitvogel et al., Nature Med. 4:594-600, 1998).

Komórki dendrytyczne i prekursory można otrzymać z krwi obwodowej, szpiku kostnego, komórek naciekających nowotwór, komórek naciekających tkanki okołonowotworowe, węzłów limfatycznych, śledziony, skóry, krwi pępowinowej lub każdej innej dostępnej tkanki lub płynu. Przykładowo, komórki dendrytyczne można odróżnicować ex vivo przez dodanie kombinacji cytokin, takich jak GM-CSF, IL-4, IL-13 i/lub

TNFa do hodowli monocytów zebranych z krwi obwodowej. Alternatywnie, komórki CD34 pozytywne, zebrane z krwi obwodowej, krwi pępowinowej lub szpiku kostnego można odróżnicować w komórki dendrytyczne przez dodanie do pożywki hodowlanej kombinacji GM-CSF, IL-3, TNFa, ligandu CD40, LPS, ligandu ft13 i/lub innego składnika(ów) indukującego dojrzewanie i proliferację komórek dendrytycznych.

Dogodne jest podzielenie komórek dendrytycznych na „niedojrzałe i „dojrzałe, co pozwala na proste rozróżnienie między dwoma dobrze scharakteryzowanymi fenotypami. Jednakże, nie powinno się uważać, że nomenklatura ta wyklucza istnienie wszystkich możliwych pośrednich stadiów różnicowania. Niedojrzałe komórki dendrytyczne charakteryzuje się jako APC o wysokiej zdolności pobierania i obróbki antygenu, co koreluje z wysoką ekspresją receptora Fcy, receptora mannozy i markera DEC-205. Dojrzały fenotyp typowo charakteryzuje się niską ekspresją tych markerów, ale wysoką ekspresją komórkowych cząsteczek powierzchniowych odpowiedzialnych za aktywację limfocytów T, takich jak MHC klasy I i II, cząsteczki adhezyjne (np. CD54 i CD11) oraz cząsteczki kostymulujące (np. CD40, CD80 i CD86).

Komórki APC ogólnie można transfekować polinukleotydem kodującym antygen raka jajnika (lub część albo inny jego wariant) tak, że antygen lub jego immunogenna część wyrażana jest na powierzchni komórki. Transfekcja taka może mieć miejsce ex vivo, a kompozycję zawierającą takie transfekowane komórki można następnie wykorzystać w celach leczniczych jak tu opisano. Alternatywnie, można podać pacjentowi nośnik dostarczający gen, który trafia do komórek dendrytycznych lub innych komórek prezentujących antygen, co prowadzi do transfekcji zachodzącej in vivo. Transfekcję in vivo i ex vivo komórek dendrytycznych ogólnie można przeprowadzić stosując metody znane w dziedzinie, takie jak opisane w WO 97/24447 lub podejście z zastosowaniem strzelby genowej, opisane przez Mahvi i wsp., Immunology and Cell Biology 75:456-460, 1997. Naładowanie antygenem komórek dendrytycznych można osiągnąć przez inkubację komórek dendrytycznych lub komórek prekursorowych z polipeptydem, DNA (nagim lub na wektorze plazmidowym) lub RNA; albo zrekombinowaną bakterią lub wirusem wyrażającym antygen (np. wektorami w oparciu o wirusy krowianki, ospy drobiu, adenowirusy lub lentiwirusy). Przed naładowaniem polipeptyd można kowalencyjnie połączyć z partnerem immunologicznym wspomagającym limfocyty T (np. cząsteczką nośnikową). Alternatywnie komórkę dendrytyczną można traktować pulsowo niesprzężonym partnerem immunologicznym, oddzielnie lub w obecności polipeptydu.

Terapia nowotworów

W następnych aspektach niniejszego wynalazku, opisane tu kompozycje można zastosować do immunoterapii nowotworu, takiego jak rak jajnika. W obrębie takich zastosowań, kompozycje farmaceutyczne typowo podaje się pacjentowi. Stosowany tu termin „pacjent odnosi się do jakiegokolwiek

PL 201 529 B1 zwierzęcia ciepłokrwistego, korzystnie człowieka. Pacjent może być lub nie być, dotknięty nowotworem. A zatem, powyższe kompozycje farmaceutyczne można zastosować do zapobiegania rozwojowi nowotworu lub do leczenia pacjenta dotkniętego nowotworem. W niektórych korzystnych wykonaniach pacjent cierpi na raka jajnika. Taki nowotwór można diagnozować stosując kryteria ogólnie przyjęte w tej dziedzinie, włączając w to obecność nowotworu zł o ś liwego. Kompozycje farmaceutyczne moż na podawać przed lub po chirurgicznym usunięciu nowotworu pierwotnego i/lub po leczeniu, takim jak radioterapia lub podawanie konwencjonalnych leków chemioterapeutycznych.

W pewnych wykonaniach, immunoterapia może być immunoterapią aktywną, w której leczenie polega na stymulacji in vivo endogennego układu odpornościowego gospodarza do reakcji przeciw nowotworom, przez podanie czynników modyfikujących odpowiedź immunologiczną (takich jak szczepionki nowotworowe, adiuwanty bakteryjne i/lub cytokiny).

W innych wykonaniach, immunoterapia moż e być immunoterapi ą bierną , w której leczenie obejmuje dostarczenie czynników o ustalonej aktywności immunologicznej przeciw nowotworowi (takich jak komórki efektorowe lub przeciwciała) mogących bezpośrednio lub pośrednio pośredniczyć w działaniu przeciwnowotworowym i niekoniecznie zależeć od nienaruszonego układu immunologicznego gospodarza. Przykłady komórek efektorowych obejmują limfocyty T, jak omówiono wyżej, limfocyty T (takie jak cytotoksyczne limfocyty CD8⁺ i naciekające nowotwór wspomagające limfocyty T CD4⁺), komórki zabójcy (takie jak komórki NK (Natural Killers) i komórki zabójcy aktywowane limfokiną), limfocyty B i komórki prezentujące antygen (takie jak komórki dendrytyczne i makrofagi) wyrażające dostarczony tu polipeptyd. Receptory limfocytów T i receptory dla przeciwciał specyficzne wobec przedstawionych tu polipeptydów można klonować, poddawać ekspresji i przenosić do innych wektorów lub komórek efektorowych do immunoterapii adopcyjnej. Dostarczone tu polipeptydy można także zastosować do wytworzenia przeciwciał lub przeciwciał antyidiotypowych (jak opisano powyżej i w patencie USA Nr 4,918,164) do immunoterapii biernej.

Komórki efektorowe można zwykle otrzymać w ilościach wystarczających do immunoterapii adopcyjnej przez hodowanie in vitro jak tu opisano. Warunki hodowli do namnażania pojedynczych specyficznych względem antygenu komórek efektorowych do ilości kilku miliardów z zachowaniem rozpoznawania antygenu in vivo są dobrze znane w dziedzinie. Takie warunki hodowli in vitro typowo wykorzystują przerywaną stymulację antygenem, często w obecności cytokin (takich jak IL-2) i niedzielących się komórek odżywczych. Jak zaznaczono powyżej, przedstawione tu immunoreaktywne peptydy można wykorzystać do szybkiego namnożenia hodowli limfocytów T specyficznych względem antygenu w celu stworzenia wystarczającej liczby komórek do immunoterapii. W szczególności komórki prezentujące antygen, takie jak komórki dendrytyczne, makrofagi, monocyty, fibroblasty lub limfocyty B można traktować pulsowo peptydami immunoreaktywnymi lub transfekować jednym lub wieloma polinukleotydami stosując standardowe techniki dobrze znane w tej dziedzinie. Na przykład komórki prezentujące antygen można transfekować polinukleotydem posiadającym promotor odpowiedni do zwiększenia ekspresji w rekombinowanym wirusie lub innym systemie ekspresyjnym. Hodowane komórki efektorowe do zastosowania w leczeniu muszą mieć zdolność do wzrostu i szerokiego rozprzestrzeniania się oraz do długotrwałego przeżywania in vivo. Badania wykazały, że hodowane komórki efektorowe można indukować do wzrostu in vivo i przeżycia długi czas w znaczącej liczbie przez powtarzaną stymulację antygenem uzupełnionym IL-2 (patrz, na przykład, Cheever i wsp., Immunological Reviews 157:177, 1997).

Alternatywnie, wektor wyrażający przedstawiony tu polipeptyd można wprowadzić do komórek prezentujących antygen pobranych od pacjenta i namnożonych klonalnie ex vivo do autologicznej transplantacji z powrotem do tego samego pacjenta.

Drogi i częstość podawania ujawnionych tu kompozycji terapeutycznych, jak też dawkowanie różnić się będą między pacjentami i można je bez trudu ustalić stosując standardowe techniki. Ogólnie, kompozycje farmaceutyczne można podawać przez iniekcję (np. śródskórną, domięśniową, dożylną lub podskórną), donosowo (np. przez aspirację) lub doustnie albo w miejscu wyciętego nowotworu. Korzystnie 1 do 10 dawek można podać w okresie 52 tygodni. Korzystnie 6 dawek podaje się w odstępach 1 miesiąca, a szczepienia przypominające można podawać okresowo później. Odmienne protokoły mogą być odpowiednie dla poszczególnych pacjentów. Odpowiednia dawka jest ilością składnika, która, gdy jest podawana jak opisano powyżej, ma zdolność do promowania odpowiedzi immunologicznej przeciw nowotworowi i przewyższa przynajmniej o 10-50% poziom podstawowy (tj. bez podawania). Taką odpowiedź można śledzić przez pomiar przeciwciał przeciwnowotworowych u pacjenta lub przez zależne od szczepionki powstawanie cytolitycznych komórek efektorowych zdolnych do zabijania komórek nowotworowych pacjenta in vitro. Takie szczepionki powinny także mieć zdolność do

PL 201 529 B1 wywoływania odpowiedzi immunologicznej, która prowadzi do poprawy obrazu klinicznego (np. częstszych remisji, pełnego lub częściowego albo dłuższego przeżycia bez choroby) u pacjentów szczepionych w porównaniu do pacjentów nie szczepionych. Ogólnie, dla kompozycji farmaceutycznych i szczepionek zawierających jeden lub wiele polipeptydów, ilość każdego peptydu obecna w dawce waha się od około

100 μg do 5 mg na kilogram masy ciała gospodarza. Odpowiednie wielkości dawki będą zmieniać się wraz z wielkością pacjenta lecz typowo będą pozostawać w zakresie od około 0,1 ml do około 5 ml.

Ogólnie odpowiedni tryb dawkowania i leczenia dostarcza aktywnego składnika(ów) w ilości wystarczającej do przynoszenia korzyści terapeutycznej i/lub profilaktycznej. Taką odpowiedź można śledzić przez ustalenie polepszania się obrazu klinicznego (np. częstszych remisji, pełnego lub częściowego lub dłuższego przeżycia bez choroby) u pacjentów leczonych w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Wzrost wcześniej istniejącej odpowiedzi immunologicznej na antygen raka jajnika na ogół koreluje z poprawianiem się obrazów klinicznych. Takie odpowiedzi immunologiczne można ogólnie ocenić stosując standardowe oznaczenia proliferacji, cytotoksyczności lub testów na cytokiny, które można przeprowadzić stosując próbki otrzymane od pacjentów przed i po leczeniu.

Poszukiwania w celu zidentyfikowania wydzielanych antygenów raka jajnika

W sposobach identyfikowania wydzielanych antygenów nowotworowych nowotwory wszczepia się zwierzętom z brakiem odporności, takim jak myszy SCID i utrzymuje się przez czas dostateczny dla umożliwienia wydzielania antygenów nowotworowych do surowicy. Generalnie, nowotwory mogą być wszczepiane podskórnie albo do płata tłuszczowego gruczołu płciowego zwierząt z brakiem odporności i utrzymuje się przez 1-9 miesięcy, korzystnie 1-4 miesięcy. Wszczepienie można generalnie przeprowadzić jak opisano w W097/18300. Surowicę zawierającą wydzielane antygeny używa się następnie do otrzymania antysurowicy w immunokompetentnej myszy przy zastosowaniu standardowych technik, jak tu opisano. Pokrótce, 50-100 μl surowicy (zebranej od trzech grup myszy z brakiem odporności, każda grupa z innym pochodzącym ze SCID ludzkim rakiem jajnika) można zmieszać 1:1 (obj.:obj.) z odpowiednim adiuwantem, takim jak RIBI-MPL albo MPL + TDM (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) i wstrzykiwać dootrzewnowe syngenicznemu immunokompetentnemu zwierzęciu co miesiąc w sumie przez 5 miesięcy. Antysurowicę od zwierząt immunizowanych w taki sposób można otrzymać przez pobranie krwi po trzeciej, czwartej i piątej immunizacji. Otrzymaną w rezultacie antysurowicę oczyszcza się wstępnie z antygenów E. coli i fagowych i stosuje (generalnie po rozcieńczeniu, takim jak 1:200) w serologicznym teście ekspresyjnym.

Biblioteką jest zazwyczaj biblioteka ekspresyjna zawierająca DNA z jednego albo większej liczby nowotworów typu, który został wszczepiony myszy SCID. Taką bibliotekę ekspresyjną można przygotować w dowolnym odpowiednim wektorze, takim jak λ-screen (Navagen). cDNA, które kodują polipeptyd, który reaguje z antysurowicą można zidentyfikować przy zastosowaniu standardowych technik i zsekwencjonować. Takie cząsteczki cDNA można dalej charakteryzować w celu oceny ekspresji w komórkach nowotworowych i tkance prawidłowej i dla oceny wydzielenia antygenu u pacjentów.

Dostarczone tu sposoby mają przewagę nad innymi metodami do identyfikowania antygenów nowotworowych. W szczególności, wszystkie antygeny identyfikowane takimi metodami powinny być wydzielane albo uwalniane przez martwicę komórek nowotworowych. Takie antygeny mogą być obecne na powierzchni komórek nowotworowych przez czas odpowiedni dla umożliwienia dotarcia i zabicia przez układ immunologiczny po zaszczepieniu.

Sposoby wykrywania nowotworu

Ogólnie nowotwór można wykryć u pacjenta w oparciu o obecność jednego lub więcej białek i/lub polinukleotydów kodujących białka raka jajnika w próbce biologicznej (takiej jak krwi, surowicy, moczu i/lub biopsji nowotworu) otrzymanej od pacjenta. Innymi słowy, białka takie można wykorzystać jako markery do wskazania obecności lub braku nowotworu, takiego jak rak jajnika. Ponadto, białka takie mogą być użyteczne przy wykrywaniu innych nowotworów. Dostarczone tu czynniki wiążące ogólnie pozwalają na wykrycie poziomu antygenu, który wiąże się z czynnikiem w próbce biologicznej. Startery polinukleotydowe i sondy można stosować do wykrycia poziomu mRNA kodującego białka nowotworu, co również wskazuje na obecność lub brak nowotworu. Ogólnie, sekwencja związana z rakiem jajnika powinna być obecna na poziomie przynajmniej trzy razy wyższym w tkance nowotworowej niż w tkance prawidłowej.

Istnieją różnorodne sposoby przeprowadzania testów znane specjalistom w tej dziedzinie wykorzystujące czynnik wiążący do wykrywania markerów polipeptydowych w próbce. Patrz np. Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Ogólnie, obecność lub brak nowotworu u pacjenta można ustalić przez a) doprowadzenie do kontaktu próbki biologicznej

PL 201 529 B1 otrzymanej od pacjenta z czynnikiem wiążącym; b) wykrycie w próbce poziomu polipeptydu wiążącego się z czynnikiem wiążącym; i c) porównanie poziomu polipeptydu z wcześniej ustaloną wartością graniczną.

W korzystnym wykonaniu, test obejmuje wykorzystanie czynnika wiążącego unieruchomionego na stałym podłożu do wiązania się i usuwania polipeptydu z pozostałości próbki. Związany polipeptyd można następnie wykryć stosując reagent wykrywający, zawierający grupę wskaźnikową i specyficznie wiążący się z kompleksem czynnik wiążący/polipeptyd. Takie reagenty wykrywające mogą obejmować na przykład czynnik specyficznie wiążący się z polipeptydem lub przeciwciało albo inny czynnik specyficznie wiążący się z czynnikiem wiążącym, taki jak anty-immunoglobina, białko G, białko A lub lektyna. Alternatywnie, można wykorzystać oznaczenie oparte na współzawodnictwie, w którym polipeptyd znakuje się grupą wskaźnikową i pozwala wiązać się z unieruchomionym czynnikiem wiążącym po inkubacji czynnika wiążącego z próbką. Stopień w jakim składniki próbki hamują wiązanie wyznakowanego polipeptydu z czynnikiem wiążącym jest wskaźnikiem reaktywności próbki z unieruchomionym czynnikiem wiążącym. Odpowiednie polipeptydy do stosowania w takim oznaczeniu obejmują białka raka jajnika pełnej długości i ich części, z którymi wiąże się czynnik wiążący, jak opisano powyżej.

Podłożem stałym może być jakikolwiek materiał znany specjalistom w dziedzinie, do którego można przytwierdzić białko nowotworu. Na przykład, stałym podłożem może być studzienka w płytce do mikromiareczkowania lub nitroceluloza albo inna odpowiednia błona. Alternatywnie, podłożem może być kulka lub dysk, taki jak szkło, wata szklana, lateks lub materiał plastykowy, taki jak polistyren lub polichlorek winylu. Podłożem może także być cząstka magnetyczna lub sensorowe włókno optyczne, takie jak ujawnione np. w patencie USA nr 5,359,681. Czynnik wiążący można unieruchamiać na podłożu stałym stosując liczne techniki znane specjalistom w tej dziedzinie, obszernie opisane w literaturze patentowej i naukowej. W kontekście niniejszego wynalazku termin „unieruchomienie odnosi się do obu rodzajów przylegania: asocjacji niekowalencyjnej, takiej jak adsorpcja i wiązanie kowalencyjne (które może być bezpośrednim połączeniem między czynnikiem i grupami funkcjonalnymi na podłożu lub połączeniem za pomocą czynnika sieciującego). Korzystne jest unieruchomienie przez adsorpcję do studzienki na płytce do mikromiareczkowania lub do błony. W takich przypadkach adsorpcję można osiągnąć przez kontakt czynnika wiążącego, w odpowiednim buforze, z podłożem stałym przez odpowiednią ilość czasu. Czas kontaktu zmienia się wraz z temperaturą lecz typowo wynosi między około 1 godziną a około 1 dniem. Ogólnie kontakt studzienki płytki do mikromiareczkowania (takiej jak polistyren lub polichlorek winylu) z ilością czynnika wiążącego wahającą się od około ng do około 10 μg i korzystnie około 100 ng do około 1 μg jest wystarczający do unieruchomienia odpowiedniej ilości czynnika wiążącego.

Połączenie kowalencyjne czynnika wiążącego z podłożem stałym ogólnie można osiągnąć przez przeprowadzenie najpierw reakcji z reagentem bifunkcjonalnym reagującym zarówno z podłożem, jak i z grupą funkcyjną, taką jak grupa hydroksylowa lub aminowa czynnika wiążącego. Na przykład, czynnik wiążący można połączyć kowalencyjnie z podłożami posiadającymi odpowiednią powłokę polimerową przy użyciu benzochinonu lub poprzez kondensację grupy aldehydowej na podłożu z aminą i aktywnym wodorem partnera wiążącego (patrz np. Pierce Immunotechnology Catalog and Handbook, 1991, w A12-A13).

W pewnych wykonaniach, test jest testem kanapkowym z dwoma przeciwciałami. Oznaczenie to można przeprowadzić przez doprowadzenie do kontaktu najpierw przeciwciała unieruchomionego na stałym podłożu, zwykle studzience płytki do mikromiareczkowania, z próbką tak, że polipeptydom próbki pozwala się na wiązanie z unieruchomionym przeciwciałem. Niezwiązaną próbkę usuwa się następnie z unieruchomionego kompleksu polipeptyd-przeciwciało i dodaje się reagentu wykrywającego (korzystnie drugie przeciwciało zdolne do wiązania z innym miejscem na polipeptydzie) zawierającego grupę wskaźnikową. Ilość reagentu wykrywającego, która pozostaje związana z podłożem stałym ustala się stosując metodę odpowiednią dla specyficznej grupy wskaźnikowej.

Bardziej konkretnie, gdy przeciwciało unieruchamia na podłożu jak opisano wyżej, pozostałe miejsca wiązania białka na podłożu są typowo blokowane. Można zastosować dowolny czynnik blokujący znany specjalistom w tej dziedzinie, taki jak albumina surowicy bydlęcej czy Tween 20™ (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Unieruchomione przeciwciało inkubuje się następnie z próbką i pozwala się polipeptydowi na związanie się z przeciwciałem. Próbkę można rozcieńczyć przed inkubacją odpowiednim rozcieńczalnikiem takim jak bufor fosforanowy (PBS). Ogólnie odpowiedni czas kontaktu (tj. czas inkubacji) jest czasem wystarczającym do wykrycia obecności polipeptydu w próbce otrzymanej od osobnika z rakiem jajnika. Korzystne jest, jeżeli czas kontaktu jest wystarczający do osiągnięcia poziomu wiązania wynoszącego przynajmniej 95% osiąganego przy równowadze między związanym i niezwiązanym polipeptydem. Specjaliści w tej dziedzinie zorientują się, że czas niezbędny do osią20

PL 201 529 B1 gnięcia równowagi można łatwo ustalić przez oznaczenie poziomu wiązania osiąganego w pewnym czasie. W temperaturze pokojowej czas inkubacji około 30 minut jest na ogół wystarczający.

Niezwiązaną próbkę można następnie usunąć przez przepłukanie podłoża stałego odpowiednim buforem, takim jak PBS, zawierającym 0,1% Tween 20™. Drugie przeciwciało, które zawiera grupę wskaźnikową można następnie dodać do podłoża stałego. Korzystne grupy wskaźnikowe zawierają wcześniej wymienione grupy.

Reagent wykrywający inkubuje się następnie z unieruchomionym kompleksem przeciwciałopolipeptyd przez czas wystarczający do wykrycia związanego polipeptydu. Potrzebny czas można ogólnie określić przez oznaczenie poziomu wiązania osiąganego w pewnym czasie. Niezwiązany reagent wykrywający usuwa się następnie, a związany reagent wykrywający wykrywa się przy użyciu grupy wskaźnikowej. Metoda wykorzystana do wykrycia grupy wskaźnikowej zależy od natury grupy wskaźnikowej. Dla grup radioaktywnych, ogólnie odpowiednie jest zliczanie scyntylacyjne lub metody autoradiograficzne. Metod spektroskopowych można użyć do wykrycia barwników, grup luminescencyjnych i fluorescencyjnych. Biotynę można wykryć używając awidyny związanej z inną grupą wskaźnikową (zazwyczaj grupą radioaktywną lub fluorescencyjną albo enzymem). Grupy wskaźnikowe będące enzymami można ogólnie wykrywać przez dodanie substratu (ogólnie przez specyficzny czas), po którym następuje analiza spektroskopowa lub inna produktów reakcji.

Aby ustalić obecność lub brak nowotworu, takiego jak rak jajnika, sygnał wykrywany z grupy wskaźnikowej, która pozostaje związana z podłożem stałym porównuje się zazwyczaj z sygnałem odpowiadającym wcześniej ustalonej wartości granicznej. W jednym z korzystnych wykonań wartość graniczna dla wykrywania nowotworu jest średnią sygnału otrzymanego, gdy unieruchomione przeciwciało inkubuje się z próbkami pacjentów bez nowotworu. Ogólnie, próbki dające sygnał wyższy o więcej niż trzy odchylenia standardowe od wcześniej ustalonej wartości granicznej jest uznawany jako pozytywny dla nowotworu. W innym korzystnym wykonaniu wartość graniczną ustala się wykorzystując krzywą „Receiver Operator Curve zgodnie z metodą Sackett i wsp.., Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine, Little Brown and Co., 1985, p. 106-7. Pokrótce, w tym wykonaniu, wartość graniczną można określić wykresu dla par rzeczywistych wartości dodatnich (tj. wrażliwości) i wartości fałszywie dodatnich (100% specyficzności), co odpowiada każdej możliwej wartości granicznej dla wyniku testu diagnostycznego. Wartość graniczna na wykresie najbliższa górnego, lewego rogu (tj. wartość obejmująca największy obszar) jest najdokładniejszą wartością graniczną i próbka dająca sygnał wyższy niż wartość graniczna ustalona tą metodą może zostać uznana za pozytywną. Alternatywnie, wartość graniczną można przesunąć w lewo wzdłuż wykresu w celu minimalizacji poziomu wyników fałszywie negatywnych. Ogólnie próbka dająca sygnał wyższy niż wartość graniczna ustalona tą metodą jest uznawana za dodatnią dla nowotworu.

W pokrewnych wykonaniach test przeprowadza się jako test przepływowy lub paskowy, gdzie czynnik wiążący unieruchamia się na błonie, takiej jak nitroceluloza. W teście przepływowym polipeptydy z próbki wiążą się z unieruchomionym czynnikiem wiążącym w czasie, gdy próbka przechodzi przez błonę. Drugi, wyznakowany czynnik wiążący, wiąże się z kompleksem czynnik wiążącypolipeptyd, gdy roztwór zawierający drugi czynnik wiążący przechodzi przez błonę. Wykrywanie związanego drugiego czynnika wiążącego można następnie przeprowadzić jak opisano wyżej. W przypadku testu paskowego jeden koniec błony, z którym związany jest czynnik wiążący zanurza się w roztworze zawierającym próbkę. Próbka migruje wzdłuż błony przez region zawierający drugi czynnik wiążący i do obszaru unieruchomionego czynnika wiążącego. Stężenie drugiego czynnika wiążącego w obszarze unieruchomionego przeciwciała wskazuje na obecność nowotworu. Typowo, stężenie drugiego czynnika wiążącego w tym miejscu daje wzór, taki jak linia, który można odczytać wzrokowo. Nieobecność takiego wzoru wskazuje na wynik negatywny. Ogólnie, ilość czynnika wiążącego unieruchomionego na błonie dobrana jest tak, aby wystarczyła do wytworzenia wzoru rozróżnialnego wzrokowo, gdy próbka biologiczna zawiera poziom polipeptydu wystarczający do wytworzenia sygnału pozytywnego w teście kanapkowym z dwoma przeciwciałami, w formacie opisanym wyżej. Korzystnymi czynnikami wiążącymi do wykorzystania w takich oznaczeniach są przeciwciała i ich fragmenty wiążące antygen. Korzystnie ilość przeciwciała unieruchomiona na błonie ma zakres od 25 ng do około 1 μg, a bardziej korzystnie od około 50 ng do około 500 ng. Takie testy można typowo przeprowadzić z bardzo małą ilością próbki biologicznej.

Oczywiście istnieją liczne inne protokoły testów odpowiednie do zastosowania z białkami nowotworowymi lub czynnikami wiążącymi według wynalazku. Powyższe opisy stanowią jedynie przykład. Przykładowo, będzie oczywistym dla specjalistów w dziedzinie, że powyższe protokoły można łatwo

PL 201 529 B1 zmodyfikować, aby zastosować polipeptydy raka jajnika do wykrywania przeciwciał wiążących takie polipeptydy w próbce biologicznej. Wykrywanie takich przeciwciał specyficznych dla białek raka jajnika może korelować z obecnością nowotworu.

Nowotwór można również albo alternatywnie wykrywać w oparciu o obecność limfocytów T specyficznie reagujących z białkami raka jajnika w próbce biologicznej. W pewnych metodach próbkę biologiczną zawierającą limfocyty T CD4⁺ i/lub CD8⁺ izolowane od pacjenta inkubuje się z polipeptydem raka jajnika, polinukleotydem kodującym taki polipeptyd i/lub komórkami APC wyrażającymi przynajmniej immunogenną część takiego polipeptydu i wykrywa się obecność lub brak specyficznej aktywacji limfocytów T. Odpowiednie próbki biologiczne obejmują, między innymi wyizolowane limfocyty T.

Przykładowo, limfocyty T można izolować od pacjenta rutynowymi technikami (takimi jak wirowanie limfocytów z krwi obwodowej w gradiencie gęstości Ficoll/Hypaque). Limfocyty T można inkubować in vitro przez 2-9 dni (typowo 4 dni) w 37°C z polipeptydem raka jajnika (np. 5-25 μg/ml) . Konieczne być może inkubowanie innej próbki limfocytów T w nieobecności polipeptydu raka jajnika jako kontroli. Dla limfocytów T CD4⁺ aktywację korzystnie wykrywa się przez ocenę proliferacji limfocytów T. Dla limfocytów CD8⁺, aktywację korzystnie wykrywa się przez ocenę aktywności cytolitycznej. Poziom proliferacji przynajmniej dwa razy większy i/lub poziom aktywności cytolitycznej przynajmniej 20% większy niż u pacjentów niewykazujących choroby wskazuje na obecność nowotworu u pacjenta.

Jak zauważono wyżej, nowotwór można także lub alternatywnie wykrywać w oparciu o poziom mRNA kodującego białko raka jajnika w próbce biologicznej. Przykładowo, można wykorzystać przynajmniej dwa startery oligonukleotydowe w teście opartym na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w celu namnożenia części cDNA raka jajnika pochodzącego z próbki biologicznej, gdzie przynajmniej jeden starter oligonukleotydowy jest specyficzny (tj. hybrydyzuje z) polinukleotydem kodującym białko raka jajnika. Powielony cDNA rozdziela się i wykrywa stosując techniki dobrze znane w tej dziedzinie, takie jak elektroforeza. Podobnie, sondy oligonukleotydowe specyficznie hybrydyzujące z polinukleotydem kodującym białko raka jajnika można wykorzystać w teście hybrydyzacyjnym aby wykryć obecność polinukleotydu kodującego białko nowotworowe w próbce biologicznej.

Aby umożliwić hybrydyzację w warunkach oznaczenia, starter oligonukleotydowy i sonda powinny zawierać sekwencję oligonukleotydu przynajmniej w około 60%, korzystnie w przynajmniej około 75% i bardziej korzystnie w przynajmniej około 90% identyczną z częścią polinukleotydu kodującego białko raka jajnika o długości przynajmniej 10 nukleotydów, a korzystnie przynajmniej 20 nukleotydów. Korzystne jest jeżeli, startery oligonukleotydowe i/lub sondy hybrydyzują z polinukleotydem kodującym ujawniony tu polipeptyd w umiarkowanie ostrych warunkach jak zdefiniowano powyżej. Startery oligonukleotydowe i/lub sondy, które mogą być przydatne do zastosowania w opisanych tu metodach diagnostycznych korzystnie mają przynajmniej 10-40 nukleotydów długości. W korzystnym wykorzystaniu, startery oligonukleotydowe obejmują przynajmniej 10 sąsiadujących nukleotydów, korzystniej przynajmniej 15 sąsiadujących nukleotydów w cząsteczce DNA mającej sekwencję tu przedstawioną. Techniki dla obu oznaczeń: opartego na PCR i hybrydyzacji są dobrze znane w tej dziedzinie (patrz na przykład Mullis i wsp., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 51:263, 1987; Erlich wyd., PCR Technology, Stockton Press, NY, 1989).

Jeden z korzystnych testów wykorzystuje RT-PCR, w którym PCR stosuje się w połączeniu z odwrotną transkrypcją. Typowo RNA izoluje się z próbki biologicznej, takiej jak tkanka po biopsji i poddaje odwrotnej transkrypcji aby uzyskać cząsteczki cDNA. Powielenie techniką PCR z zastosowaniem przynajmniej jednego specyficznego startera daje cząsteczkę cDNA, którą można oddzielić i uwidocznić, stosując na przykład elektroforezę w żelu. Powielanie można przeprowadzić na próbce biologicznej pobranej od badanego pacjenta i od osobnika, który nie cierpi na nowotwór. Reakcję powielania można przeprowadzić na kilku rozcieńczeniach cDNA w zakresie dwóch rzędów wielkości. Dwukrotny lub większy wzrost ekspresji przy kilku rozcieńczeniach próbki badanego pacjenta w porównaniu z takimi samymi rozcieńczeniami próbki nienowotworowej jest typowo uznawany jako pozytywny.

W innym wykonaniu ujawnione kompozycje można wykorzystać jako znaczniki do śledzenia rozwoju nowotworu. W tym wykonaniu, testy, tak jak opisano powyżej dla diagnostyki nowotworu, można przeprowadzać w odstępach czasu i oceniać zmianę poziomu reaktywnych peptydu(ów) i polinukleotydów.

Przykładowo, oznaczenia można przeprowadzać co 24-72 godziny przez okres 6 miesięcy do 1 roku, a następnie w razie potrzeby. Ogólnie, nowotwór postępuje u tych pacjentów, u których poziom wykrywanego polipeptydu lub polinukleotydu zwiększa się z upływem czasu. I odwrotnie, nowotwór nie postępuje, gdy poziom reaktywnego polipeptydu lub polinukleotydu albo pozostaje stały albo zmniejsza się z upływem czasu.

PL 201 529 B1

Pewne testy diagnostyczne in vivo można przeprowadzić bezpośrednio na nowotworze. Jedno z takich oznaczeń obejmuje doprowadzenie do kontaktu komórek nowotworu z czynnikiem wiążącym. Związany czynnik wiążący można następnie wykryć bezpośrednio lub niebezpośrednio przez grupę wskaźnikową. Takie czynniki wiążące można także wykorzystać w zastosowaniach histologicznych. Alternatywnie, w takich zastosowaniach można wykorzystać sondy polinukleotydowe.

Jak zaznaczono wyżej, aby poprawić czułość, w danej tkance można oznaczyć liczne białka markerowe raka jajnika. Będzie oczywiste, że czynniki wiążące specyficzne dla różnych dostarczonych tu białek można łączyć w pojedynczym oznaczeniu. Ponadto, liczne startery lub sondy można stosować równolegle. Wybór białkowych markerów nowotworu można oprzeć na rutynowych eksperymentach aby ustalić kombinacje dające optymalną czułość. Dodatkowo lub alternatywnie, oznaczenia dla dostarczonych tu białek nowotworowych można łączyć z oznaczeniami dla innych znanych antygenów nowotworowych.

Następujące przykłady podane są w celu ilustracji a nie ograniczania.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1

Identyfikacja cDNA dla reprezentatywnych białek raka jajnika

Przykład ten ilustruje identyfikację cząsteczek cDNA kodujących białka raka jajnika.

Surowice w stosunku do myszy SCID (wytworzone przeciw surowicom odmyszy SCID z nowotworem jajnika z późnego pasażu) oczyszczono wstępnie z antygenów E. coli i fagowych i zastosowano w rozcieńczeniu 1:200 w serologicznym poszukiwaniu ekspresji. Przeszukiwaną bibliotekę wytworzono z pochodzącego ze SCID ludzkiego raka jajnika (OV9334) przy użyciu zestawu do konstrukcji biblioteki cDNA z ukierunkowanymi starterami RH(oligo dT) i wektora λ, Screen (Novagen). Zastosowano przeszukiwanie dla bakteriofaga lambda.

Przeszukano około 400000 pfu powielonej biblioteki OV9334.

Wyizolowano 196 pozytywnych klonów. Pewne sekwencje, które okazały się nowe, są przedstawione na Fig. 1A-1S i w Id. Sekw. Nr:1 do 71. Trzy pełne sekwencje wstawki są pokazane na Fig. 2A-2C (Id. Sekw. Nr:72 do 74). Inne klony mające znane sekwencje są przedstawione na Fig. 15A-15EEE (Id. Sekw. Nr:82 do 310). Przeszukiwania baz danych zidentyfikowały następujące sekwencje, które są zasadniczo identyczne jak sekwencje przedstawione na Fig. 15A-15EEE.

Klony te scharakteryzowano dalej przy zastosowaniu technologii mikropłytek w celu określenia poziomów ekspresji mRNA w rozmaitych nowotworach i prawidłowych tkankach. Takie analizy przeprowadzono przy zastosowaniu mikropłytek Synteni (Palo Alto, CA) zgodnie z instrukcjami producenta. Produkty amplifikacji PCR naniesiono w sposób uporządkowany na szkiełka, tak, że każdy zajmował określone miejsce w układzie. mRNA wyekstrahowano z próbki tkanki, która miała być testowana, poddano odwrotnej transkrypcji i wytworzono wyznakowane fluorescencyjnie sondy. Mikropłytki przeszukano przy zastosowaniu wyznakowanych sond cDNA i szkiełka zeskanowano w celu zmierzenia intensywności fluorescencji. Dane analizowano przy zastosowaniu oprogramowania GEMtools dostarczonego przez Synteni. Wyniki dla jednego klonu (13695, określanego również jako 08E) są pokazane na Fig. 3.

P r z y k ł a d 2

Identyfikacja cDNA dla raka jajnika przy zastosowaniu technologii mikropłytek

Przykład ten ilustruje identyfikację polinukleotydów raka jajnika stosując eliminację poprzez PCR i analizę mikropłytek. Mikropłytki z cDNA analizowano pod kątem ekspresji specyficznej dla nowotworu jajnika przy użyciu mikropłytek Synteni (Palo Alto, CA) zgodnie z zaleceniami producenta (i zasadniczo jak opisano w Schena i wsp., Proc. Natl. Acad Sci. USA 93:10614-10619, 1996 i Heller i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:2150-2155, 1997).

Eliminację przez PCR przeprowadzono przy użyciu cDNA testowego pochodzącego z czterech nowotworów jajnika (trzy z nich były nowotworami przerzutującymi) i cDNA eliminującego z pięciu prawidłowych tkanek (gruczołu nadnerczy, płuc, trzustek, śledziony i mózgu). Fragmenty DNA odzyskane po eliminacji poddano analizie na mikropłytkach, gdzie fragmenty poddano amplifikacji w reakcji PCR, umieszczono na mikropłytkach i hybrydyzowano z wyznakowanymi fluorescencyjnie sondami pochodzącymi z mRNA ludzkich nowotworów jajnika i różnych ludzkich tkanek prawidłowych. W tej analizie, szkiełka skanowano i mierzono intensywność fluorescencji, a dane analizowano przy zastosowaniu oprogramowania GEMtools z Synteni. Na ogół sekwencje wykazujące, co najmniej 5-krotny wzrost ekspresji w komórkach nowotworowych (w stosunku do prawidłowych komórek) uważano za antygeny raka jajnika. Wyniki pomiaru fluorescencji analizowano i klony, które wykazywały wzrost

PL 201 529 B1 ekspresji w rakach jajnika analizowano dalej przez sekwencjnowanie DNA i przeszukiwanie baz danych w celu określenia czy są to nowe sekwencje.

Przy zastosowaniu takich testów zidentyfikowano antygen raka jajnika, który jest fuzją powstałą w wyniku składania onkoproteiny TAX ludzkiego wirusa białaczki limfocytów T typu I (patrz Jin et al., Cell 93:81-91, 1998) i białka substancji międzykomórkowej zwanego osteonektyną. Na ich styku znajduje się miejsce wycięcia intronu. Sekwencja tego klonu jest przedstawiona na Fig. 4 i w Id. Sekw. Nr:75. Osteonektyna, nie poddana składaniu i niezmieniona została również zidentyfikowana niezależnie w tych testach.

Dalsze klony zidentyfikowane tą metodą są tu określane jako 3f, 6b, 8e, 8h, 12c i 12h. Sekwencje tych klonów pokazano na Fig. 5 do 9 i w Id. Sekw. Nr:76 do 81. Analizy mikropłytek przeprowadzono jak opisano powyżej i są one przedstawione na Fig. 10 do 14. Sekwencje pełnej długości obejmujące klony 3f, 6b, 8e i 12h otrzymano przez przeszukanie biblioteki DNA raka jajnika (pochodzącej ze SCID). Ta sekwencja o długości 2296 par zasad (oznaczona jako 0772P) jest przedstawiona w Id. Sekw. Nr.311, a zakodowana w niej sekwencja białkowa złożona z 914 aminokwasów jest pokazana w Id. Sekw. Nr:312. Analiza PSORT wskazuje na białko transbłonowe Typu 1a zlokalizowane w błonie plazmatycznej.

Poza pewnymi sekwencjami opisanymi powyżej, w wyniku tego przeszukiwania zidentyfikowano następujące sekwencje:

Sekwencja	Uwagi
OV4vG11 (Id. Sekw. Nr:313)	ludzki klon 1119D9 na chromosomie 20p12
OV4vB11 (Id. Sekw. Nr:314)	ludzki UWGC:y14c094 z chromosomu 6p21
OV4vD9 (Id. Sekw. Nr:315)	ludzki klon 1049G16, chromosom 20q12-13.2
OV4vD5 (Id. Sekw. Nr:316)	ludzki gen KIAA0014
OV4vC2 (Id. Sekw. Nr:317)	ludzki gen KIAA0084
OV4vF3 (Id. Sekw. Nr:318)	Ludzki kosmid R31167 z chromosomu 19
OV4vVC1 (Id. Sekw. Nr:319)	nowa
OV4vH3 (Id. Sekw. Nr:320)	nowa
OV4vD2 (Id. Sekw. Nr:321)	nowa
0815P (Id. Sekw. Nr:322)	nowa
OV4vC12 (Id. Sekw. Nr:323)	nowa
OV4vA4 (Id. Sekw. Nr:324)	nowa
OV4vA3 (Id. Sekw. Nr:325)	nowa
OV4v2A5 (Id. Sekw. Nr:326)	nowa
0819P (Id. Sekw. Nr:327)	nowa
0818P (Id. Sekw. Nr:328)	nowa
0817P (Id. Sekw. Nr:329)	nowa
0816P (Id. Sekw. Nr:330)	nowa
Ov4vC5 (Id. Sekw. Nr:331)	nowa
21721 (Id. Sekw. Nr:332)	ludzki lumikan
21719 (Id. Sekw. Nr:333)	ludzkie białko II wiążące kwas retynowy
21717 (Id. Sekw. Nr:334)	ludzka podjednostka ATPazowa proteasomu 26S
21654 (Id. Sekw. Nr:335)	ludzka kopina I
21627 (Id. Sekw. Nr:336)	ludzka enolaza gamma-2 specyficzna dla neuronu

PL 201 529 B1

21623 (Id. Sekw. Nr:337)	ludzka geranylogeranylotransferaza II
21621 (Id. Sekw. Nr:338)	ludzka kinaza proteinowa zależna od cykliny
21616 (Id. Sekw. Nr:339)	Ludzki prepro-megakariocytarny czynnik wspomagający
21612 (Id. Sekw. Nr:340)	ludzki UPH1
21558 (Id. Sekw. Nr:341)	ludzki RalGDS-podobny 2 (RGL2)
21555 (Id. Sekw. Nr:342)	ludzki autoantygen P542
21548 (Id. Sekw. Nr:343)	ludzkie białko związane z aktyną (ARP2)
21462 (Id. Sekw. Nr:344)	ludzkie białko oddziałujące z huntingtyną
21441 (Id. Sekw. Nr:345)	ludzki produkt 90K (antygen związany z nowotworem)
21439 (Id. Sekw. Nr:346)	ludzki białkowy regulator nukleotydu guaninowego (tim1)
21438 (Id. Sekw. Nr:347)	ludzki antygen autoimmunologiczny Ku(p70/p80)
21237 (Id. Sekw. Nr:348)	ludzka laminina-S
21436 (Id. Sekw. Nr:349)	ludzka ryboforyna I
21435 (Id. Sekw. Nr:350)	ludzka cytoplazmatyczna chaperonina hTRiC5
21425 (Id. Sekw. Nr:351)	ludzka EMX2
21423 (Id. Sekw. Nr:352)	ludzki gen p87/p89
21419 (Id. Sekw. Nr:353)	ludzki HPBRII-7
21252 (Id. Sekw. Nr:354)	ludzki T1-227H
21251 (Id. Sekw. Nr:355)	Ludzka kulina I
21247 (Id. Sekw. Nr:356)	ludzki inhibitor proteaz typu kunitz (KOP)
21244-1 (Id. Sekw. Nr:357)	ludzki receptor F fosfatazy tyrozynowej (PTPRF)
21718 (Id. Sekw. Nr:358)	ludzkie powtórzenie LTR
OV2-90 (Id. Sekw. Nr:359)	nowa
Ludzki palec cynkowy (Id. Sekw. Nr:360)
Ludzkie białko wiążące poliA (Id. Sekw. Nr:361)
Ludzka pleitropina (Id. Sekw. Nr:362)
Ludzki klon PAC 278C19 (Id. Sekw. Nr:363)
Ludzki LLRep3 (Id. Sekw. Nr:364)
Ludzki inhibitor proteazy typu Kunitza (Id. Sekw. Nr:365)
Ludzki gen KIAA0106 (Id. Sekw. Nr:366)
Ludzka keratyna (Id. Sekw. Nr:367)
Ludzki HIV-1TAR (Id. Sekw. Nr:368)
Ludzka neksyna pochodząca z neurogleju (Id. Sekw. Nr:369)
Ludzka fibronektyna (Id. Sekw. Nr:370)
Ludzki ECMproBM40 (Id. Sekw. Nr:371)
Ludzki kolagen (Id. Sekw. Nr:372)
Ludzka enolaza alfa (Id. Sekw. Nr:373)
Ludzka aldolaza (Id. Sekw. Nr:374)

PL 201 529 B1

Ludzki transformujący czynnik wzrostowy BIG H3 (Id. Sekw. Nr:375) Ludzka osteonektyna SPARC (Id. Sekw. Nr:376)

Ludzka proteaza leukocytowa SLP1 (Id. Sekw. Nr:377)

Ludzka mitochondrialna syntaza ATP (Id. Sekw. Nr:378)

Ludzka sekwencja DNA klonu 461P17 (Id. Sekw. Nr:379)

Ludzki dbpB pro Y box (Id. Sekw. Nr:380)

Ludzka keratyna 40 kDa (Id. Sekw. Nr:381)

Ludzka syntaza argininobursztynianowa (Id. Sekw. Nr:382)

Ludzka kwaśna rybosomalna fosfoproteina (Id. Sekw. Nr:383)

Ludzkie białko wiążące się z lamininą z raka okrężnicy (Id. Sekw. Nr:384)

W wyniku tego przeszukania zidentyfikowano wiele form klonu 0777P określanych tu jako 21013, 21003 i 21008. Analiza PSORT wskazuje, że 21003 (Id. Sekw. Nr:386, po translacji jako Id. Sekw. Nr:389) i 21008 (Id. Sekw. Nr:387, po translacji jako Id. Sekw. Nr:390) reprezentuje postać transbłonową typu 1a białka 0772P. 21013 (Id. Sekw. Nr:385, po translacji jako Id. Sekw. Nr:388) wydaje się być skróconą postacią białka i prognozuje się według analizy PSORT, że jest białkiem wydzielanym.

W wyniku dodatkowej analizy sekwencji uzyskano klon pełnej długości dla 08E (2627 bp, co pozostaje w zgodzie z wielkością mRNA obserwowaną w analizie Northern; Id. Sekw. Nr:391). Tę sekwencję nukleotydową otrzymano jak następuje: stwierdzono, że wyjściowa sekwencja 08E (OrigO8Econs) nakłada się na odcinku 33 nukleotydów na sekwencję z klonu EST (IMAGE#1987589). Klon ten dostarcza dodatkowe 1042 nukleotydy przed wyjściową sekwencją 08E. Powiązanie pomiędzy EST i 08E potwierdzono przez sekwencjnowanie wielu fragmentów PCR wytworzonych z biblioteki z pierwotnego raka jajnika przy zastosowaniu starterów dla unikatowych sekwencji EST i 08E (ESTx08EPCR). Na pełną długość wskazywało również to, że zakotwiczona reakcja PCR z biblioteki raka jajnika dawała kilka klonów (AnchoredPCR cons), które wszystkie kończyły się powyżej metioniny będącej przypuszczalnym miejscem startu, ale nie niosły żadnej dodatkowej informacji o sekwencji. Fig. 16 przedstawia diagram, który ilustruje położenie każdej z częściowych sekwencji w obrębie sekwencji 08E pełnej długości.

Dwie sekwencje białkowe mogą powstawać w wyniku translacji z 08E pełnej długości. Forma a (Id. Sekw. Nr:393) rozpoczyna się od przypuszczalnej startowej metioniny. Druga forma b (Id. Sekw. Nr:392) obejmuje 27 dodatkowych reszt powyżej końca 5' sekwencji nukleotydowej.

Będzie oczywiste na podstawie powyższego, że jakkolwiek konkretne wykonania wynalazku zostały tu opisane w celu ilustracji, można dokonać różnych modyfikacji nie odbiegając od ducha i zakresu wynalazku. A zatem niniejszy wynalazek ma być ograniczony jedynie przez załączone zastrzeżenia.

Podsumowanie listy sekwencji

Id. Sekw. Nr: 1-71 są polinukleotydami dla antygenu raka jajnika pokazanymi na Fig. 1A-1S.

Id. Sekw. Nr:72-74 są polinukleotydami dla antygenu raka jajnika pokazanymi na Fig. 2A-2C.

Id. Sekw. Nr:75 jest polinukleotydem 3g raka jajnika (Fig. 4).

Id. Sekw. Nr:76 jest polinukleotydem 3f raka jajnika (Fig. 5).

Id. Sekw. Nr:77 jest polinukleotydem 6b raka jajnika (Fig. 6).

Id. Sekw. Nr:78 jest polinukleotydem 8e raka jajnika (Fig. 7A).

Id. Sekw. Nr:79 jest polinukleotydem 8h raka jajnika (Fig. 7B).

Id. Sekw. Nr:80 jest polinukleotydem 12e raka jajnika (Fig. 8).

Id. Sekw. Nr:81 jest polinukleotydem 12h raka jajnika (Fig. 9).

Id. Sekw. Nr:82-310 są polinukleotydami dla antygenu raka jajnika pokazanymi na Fig. 15A-15EEE.

Id. Sekw. Nr:311 jest sekwencją pełnej długości polinukleotydu 0772P raka jajnika.

Id. Sekw. Nr:312 jest sekwencją aminokwasową 0772P.

Id. Sekw. Nr:313-384 są polinukleotydami dla antygenu raka jajnika.

Id. Sekw. Nr:385-390 przedstawia sekwencję form 0772P.

Id. Sekw. Nr:391 jest sekwencją pełnej długości polinukleotydu 08E raka jajnika.

Id. Sekw. Nr:392-393 są sekwencjami białkowymi kodowanymi przez 08E.

PL 201 529 B1

Lista Sekwencji <110> Coriza Corporation

Kompozycje i sposoby do leczenia i diagnozowania raka jajnika

<13O>	210121.	462P
<140>	PCT
<141>	1999-12	-17
<160>	393
<170>	FastSEQ	for
<210>	1
<211>	461
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	1

ttagagaggc tttgttttgt catgatctca ctcccaagta tttagtagag tgatccaccc gcccccaaag taactgacgt acagaaggaa tttgttttga gctcgctgca gctgggatta acagggtttc gcctcggcct ctgtttcttt gactgccagc gaagagttaa gatggagtct acctccgcct caggcgcccg accaggttgg cccaaagtgc tgtctttagc aagctcagtc aagcagcaaa cactctgttg cccacgttca ccaccacgct ccaggctgct tgggattaca gtaaagctct actccgtggt gccgggtttt cccaagctgg agtgattctc cagctaattt cttgaactcc ggcgtgagcc cctgccatgc c

tttgttttgt agtacaacgg ctgcctcagc tttttgtatt tgacctcagg accacgcccg agtatctaca

120

180

240

300

360

420

461

<210>	2
<211>	540
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	2

taggatgtgt agaagaagat attaattatt aggaggttgg tggcctttct ggaccggcag gttaaagcag gtttgtacta aggagacatt tggaccctct gcatttaaaa gtgtcagaag cagcaagaac gcatgggaac actgtgtcta ggttacatga aaacccaaca ctcttggatg gtgtcaaaaa tatgggttat agattgaata aatttgaaca ttattgagct tggcaattąa tgaaaaaggg taatttctta aaaattgctg aaacctcaca tttcaacttt cctgcttaag tcataaaatc tattggaaat tgaagtcttt ccacagacgg ctatgtgagt tgtagagtcc aagaatcccc ttatctgagg aagcttacag aactttgatg ggacagttta aatgaactta aaaaactgga gaggatctga ttgcctgaca tgctcattac acaagtatcc aagctatggg acagtaaaaa gcaaaggcat tattagatgt ctgaaagatg aggataagaa aagatggaaa

120

180

240

300

360

420

480

540

<210>	3
<211>	461
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	3

PL 201 529 B1 ttagagaggc tttgttttgt catgatctca ctcccaagta tttagtagag tgatccaccc gcccccaaag taactgacgt acagaaggaa tttgttttga gctcgctgca gctgggatta acagggtttc gcctcggcct ctgtttcttt gactgccagc gaagagttaa gatggagtct acctccgcct caggcgcccg accaggttgg cccaaagtgc tgtctttagc aagctcagtc aagcagcaaa cactctgttg cccacgttca ccaccacgct ccaggctgct tgggattaca gtaaagctct actccgtggt gccgggtttt cccaagctgg agtgattctc cagctaattt cttgaactcc ggcgtgagcc cctgccatgc c

tttgttttgt agtacaacgg ctgcctcagc tttttgtatt tgacctcagg accacgcccg agtatctaca

120

180

240

300

360

420

461

<210>	4
<211>	531
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220>
<221>	mi sc	feature
<222>	(1)	' (53V/
<223>	n » Z
<4OO>	<3

tctttttctt tcgatttcct tcaatttgtc acgtttgatt ttatgaagtt gttcaagggc 60 taactgctgt gtattatagc tttctctgag ttccttcagc tgattgttaa atgaatccat 120 ttctgagagc ttagatgcag tttctttttc aagagcatct aattgttctt taagtctttg 180 gcataattct tccttttctg atgacttttt atgaagtaaa ctgatccctg aatcaggtgt 240 gttactgagc tgcatgtttt taattctttc gtttaatagc rgcttctcag ggaccagata 300 gataagctta ttttgatatt ccttaagctc ttgttgaagt tgtttgattt ccataatttc 360 caggtcacac tgtttatcca aaacttctag ctcagtcttt tgtgtttgct ttctgatttg 420 gacatcttgt agtctgcctg agatctgctg atgntttcca ttcactgctt ccagttccag 480 gtggagactt tnctttctgg agctcagcct gacaatgcct tcttgntccc t 531

<210>	5
<211>	531
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens·
<400>	5

agccagatgg cgatgaatgg aacagtttga ttttcctaca tgaaeaagga taaagttgca tgttctctcc atcagccatt ccagtattcc ctgagagctg agggccaaat taacctcaaa gtcaggtctg tgggaagatg gggccaacag.

actaatctct gcctccagtt tcccctaatg caagaagaag atgtgggcra ccttcaggag ccggccccgg gaccagcaag ctgcctgtag gctcgttttg gcacctatag atgcctgctc tcaggatcat ttacatctga gttacataac ttttagctga agttctctat tcctccctcc ggatgggaag caacaccctt ccctagtgcc gatggctcag agaacgtact aggtgatcaa aatatgggcc agctatgaaa tatcatgaaa catgcccaat gtcttctgct ttctgttagt tttcccacag aagcatgata gcccgtactt ttatcagatc ctcatcaagt caacccccta ctgtccattc acttcaggga a

120

180

240

300

360

420

480

531

<210>	6
<211>	531
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	6

aatagattta atgcagagtg tcaacttcaa ttgattgata gtggctgcct agagtgctgt 60 gttgagtagg tttctgagga tgcaccctgg cttgaagaga aagactggca ggattaacaa 120 tatctaaaat ctcacttgta ggagaaacca caggcaccag agctgccact ggtgctggca 180

PL 201 529 B1 ccagctccac caaggccagc gaagagccca aatgtgagag tggcggtcag gctggcacca gcactgaagc caccactggt gctggcactg gcactggcac tgttattggt actggtactg gcaccagtgc tggcactgcc actctcttgg gctttggctt tagcttctgc tcccgcctgg atccgggctt tggcccaggg tccgatatca gcttcgtccc agttgcaggg cccggcagca ttctccgagc cgagcccaat gcccattcga gctctaatct cggccctagc cttggcttca gctgcagcct cagctgcagc cttcaaatcc gcttccatcg cctctcggta c

240

300

360

420

480

531

<210>	7
<211>	531
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	7

gccaagaaag cccgaaaggt gaagcatctg gatggggaag aggatggcag cagtgatcag agtcaggctt ctggaaccac aggtggccga agggtotcaa aggccctaat ggcctcaatg gcccgcaggg cttcaagggg tcccatagcc ttttgggccc gcagggcatc aaggactcgg ttggctgctt gggcccggag agccttgctc tccctgagat cacctaaagc ccgtaggggc aaggctcgcc gtagagctgc caagctccag tcatcccaag agcctgaagc accaccacct cgggatgtgg cccttttgca agggagggca aatgatttgg tgaagtacct tttggctaaa gaccagacga agattcccat caagcgctcg gacatgctga aggacatcat caaagaatac accgatgtgt accccgaaat cattgaacga gcaggctatt ccttggagaa ggtatttggg attcaattga aggaaattga taagaatgac cacttgtaca ttcttcrcag c <210? 8 <211? 531 <212? DNA <213> Homo sapien <220>

<221? misc^feature <222? (1)...(531) <223? n - A, T,C lula G <400> 8 gaggtctcac tatgttgccc aggctgttct tgaactcctg ggatcaagca atccacccat gttggtctcc aaaagtgctg ggatcatagg cgtgagccac ctcacccagc caccaatttt caatcaggaa gactttttcc ttcttcaaga agtgaagggt ttccagagta tagctacact attgcttgcc tgagggtgac tacaaaattg cttgctaaaa ggttaggatg ggtaaagaat tagattttct gaatgcaaaa ataaaatgtg aactaatgaa ctttaggtaa tacatattca taaaataatt attcacatat ttcctgattt atcacagaaa taatgtatga aatgctttga gtttcttgga gtaaactcca ttactcatcc caagaaacca tattataagt atcactgata ataagaacaa caggaccttg tcataaattc tggataagag aaatagtctc tgggtgtttg ntcttaattg ataaaattta cttgtccatc ttttagttca gaatcacaaa a <210> 9 <211> 531 <212? DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(531) <223> n = A, T, C Ue G <400> 9

120

180

240

300

360

420

480

531

120

180

240

300

360

420

480

531

PL 201 529 B1 aagcggaaat agggctcagt ggtgcacaga atacactgag tgtgcagtga atgttctgag aagttaaaaa tccacccaag aggtacttga gagaaaggag cctgttggag ccagcacggc tataagggtt atctaagaaa ttacctattt caaagcaggt gagccaggga gttggaattg ggaaaatcat aactctgggt tctgtgacct ggtttagaaa aaaattgggg ttattgcatt cctttatcac gctgggctaa ttttaatccc gtggtattga ggtgctgtag gtttgttaca ctcttacagc ctgtatttgt ttacaaaagc agcactgtcg accaaagaat atcattacca

gcggaaaact	gctggatgac	60
aacagggcca	ctcacagtgg	120
ggtccatgat	gaggtaaaca	180
aatttgacaa	agtaatcttc	240
atgttccttt	ttttcatttc	300
atccttccat	gaaggaccgg	360
tagaacacag	ttcagagtta	420
tttgcttttg	gttaatcstc	480
ggctggangt	g	531

<210>	10
<211>	861
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	10

ccgcggctcc gccagccttg tggagacatt atcagaaaag gatcagataa tttttggacc tcagaacatt gaatatcata cgatagagaa gaaatgagga gtcatgactg aatcacaata ttatgattca actgttaatt actcaaagta tgtccagacc tactgatgtc caagcaaagg gtgactaata aacagtttaa gtgttagaga gcttacagaa ttcagcagaa gtcctgatgg ctcatctgat tttggcaaat gaaggtctta gcagcttggt ttaaagcaac aaataaatgg ctgaccctcc ggctgcgaga ttggacaact aaggtaccag ggaattcctg cttcacaaca atatttaaaa tgaagęcctg atgaactttt agaatcccct ggaaaccgct ttgttcagtg cacttgatta ttatgtgttc a

ctcccaaggc	tcaaccgtcc	cccaacaacc	60
gcctgtgctt	aagtaagaat	caggccttat	120
acttttccag	aacagaaagg	aaactcatgc	180
aagaatatgg	ctgcacaaat	accagaatct	240
gggacctaca	ataaacttac	agagacccgc	300
agagaagtaa	aacctgaaga	gaccacctgt	360
atgacacaaa	gaatatccat	gagatttcag	420
gcagccaaag	caggactcct	tggccaacca	480
gatgaaagat	tgccaacagc	tgctttattg	540
gaaagcagta	gccaccatgt	tcaaccatct	600
ggagaaacaa	aattgctatt	taccaggaat	660
aaataacaag	atgcaacatt	tgttgaggcc	720
gaaaaataaa	ccattgtttc	ttcaattgtg	780
gatcatgtat	gagatagaaa	aatttttatt	840
			861

<210> 11 <211> 541 <212> DNA <213> Homo saoien <400>

gaaaaaaaat caccaatata atgaagctag tggcataaga tgaaagcgtt agagtaacag caaaacgaac acaaggcacc gaaaatcaga a

ataaaacaca aatccaattt caagtgatga tatatccact cctgatcttg aaaaagaaaa aaagtgtcat gtgatttttg tgagaaaact cttttgcgaa tatgaaaact tatgataaaa tttgatatta cttgttctcc aagacatttt gtctaattct taattctaac gtggtctttc aacggtggcc gacaatttaa taaacgtgga aacttgtgaa atttcaaata tgcattttga agcctctgaa ctgaagaaat caaagcctga

ctaaaagagg	aaaagaattt	60
tccaagaatc	acttttgtaa	120
ggaaataaaa	acacaagact	180
gcatattctt	cgacaaattg	240
aggaggcata	tcacatccca	300
gatgaaccaa	agacacaaaa	360
ataaaccttg	aacatctcct	420
gtgatgactt	ttgtggacat	480
actcccctga	aaacctttgc	540
		541

<210>	12
<211>	541
<212>	DNA
<213>	Homo
<400>	12

PL 201 529 B1 ctgggatcat catcctcttc aagatgatgc tggctgtttc cagcttccac ctgattcaga ctttgctgtc ttggtcgatt ttggtgaatt t

ttctcttgat tgtacagtgc ttctgtttct tctgacttca agcatcttca ggtcgaagag tgtgctctca aagtggcctg tccaggaaac gtcataaaag tgccgggtac cctaccataa ccttctttgt tctggatgtt tcactgtgat ggcaacccat ggtgtcccag ataacaccat actcttcttc aacggctatc ctgaagaaat caaacctgag tatttttcaa ttttctcctc ttgttgtcat gcccatttat tcattcgatt ttcctcttca tttgtcttta ttcgctggaa tctttttacc agggctcact attttgctgc gggggctgac attagacctc taaactattg tcctcttctt tcctgagatg gtcgtttgac tcatgcccct gaggaaactt aaatttgcct aaagaaacct tcagtatagc gaattggttt

120

180

240

300

360

420

480

540

541

<210>	13
<211>	441
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	13

gagggttggt ggtagcggct tggggaggtg ctcgctctgt cggtcttgct cttcccccgg ctcccttcgt ttcccccccc cggtcgcctg cgtgccggag ggagggggag ggcgtcgggg gggtgggggg aggcgttccg gtccccaaga gggaggcgga ggctgtgagg gactccggga agccatggac gtcgagaggc gctgaaagat tttgagaaga gggggaaaaa ggaagtttgt cctgtcctgg ttgtcatgta gccaagactg gagaaacaat gattcagtgg tcccaattta tattttcaaa ctggagaaag tgatggatga tttcagaact tcagctcctg tcctcccaac cctaatgtcg a ctctcgcacg tgtgcgcgag gacccgcgga tccaggaggc atcagtttct aaggctattt agccaagagg

120

180

240

300

360

420

441 <210> 14 <211> 131 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> ¢1)... (131) <223> n = A, T, C G <400> 14 aagcaggcgg ctcccgcgct cgcagggccg tgccacctgc ccgcccgccc gctcgctcgc 60 tcgcccgccg cgccgcgctg ccgaccgcca gcatgctgcc gagagtgggc tgccccgcgc 120 tgccgntgcc g 131

<210>	15
<211>	692
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	15

atctcttgta tgccaaatat ttaatataaa tctttgaaac aagttcagat tcaaagtttg caaaaacgtg aagattaact taattgtcaa atattcctca tcagtatttt ttttatttct atgcaaaagt atgccttcaa actgcttaaa tatgatacac aaaccagttt tcaaatagta aagccagtca tcttgcaatt ggtaaaagat tataagacac cttacacaca cacacacaca cacacacgtg tgacaaaaaa caatttggcc tctcctaaaa taagaacatg aagaccctta ggagggaaca ctgtgtcacc cctccctaca atccaggtag tttcctttaa aatctgggca tatttgagag gagtgattct gacagccacg ttgaaatcct gaaataaaaa ttgccccaaa tgatatatga gtaagaaata tgcacgccaa attgctgcca tccaatagca gtggggaacc

120

180

240

300

360

420

480

PL 201 529 B1 attcatgtcc acccactggt gccctgaaaa aatgccaata atttttcgct cccacttctg 540 ctgctgtctc ttccacatcc tcacatagac cccagacccg ctggcccctg gctgggcatc 600 gcattgctgg tagagcaagt cataggtctc gtctttgacg tcacagaagc gatacaccaa 660 attgcctggt cggtcattgt cataaccaga ga ¢92

<210>	16
<211>	728
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	16

cagacggggt ttcactatgt cctgccttgg cctcccaaag tgatggtttc ataaggcttt gaagaaggac ccggccatgc ggtatgtctt agaggattct ctttaaactg gccaagctat gtgctgccac atgtttgctt tgaactgtga tattagtaga tcctggatcc ggagatagaa agatgacatg ccaccccacc tactagcctc aagtgtcccc tctgccctac ttctcttacc tccaaagg tggctaggct tgctgggatt tccccctttt ccccttccac gtcaattaaa atgagaacag cagcacttcc aacagattcc ggcagcctcc agggccaagt aagccacagt tttacccctc

ggtcttgaac	tcctgacttc	aggtgatctg	60
acaggcataa	gccactgcgc	ccggctgatc	120
gctcagcact	tctccttcct	gccgccatgt	180
cacgattgta	agttgtttcc	tgaggcctcc	240
cctctttcct	ttataaatta	tccagttttg	300
actaatacaa	cccttaaagg	agactgacgg	360
tctgaatgct	actgacattc	ttcttgagga	420
atggctcagc	agcctgagag	cagggaggga	480
cctgaggcca	ggtgtggccg	aacctgggca	540
cctgtccutg	gagagccaag	cctcaatcac	600
ggctaggggg	actcagggaa	cagttcccag	660
atacctccaa	agtagaccat	grtcatgagg	720
			728

<210> 17 <211> 531 <212> DNA <213> Homo sapien <220 <221> misc_feature <222> (1)...(531) <223> n = A,T,C G <400 aagcgaggaa aacgcgaaga agctggcccg agcaggaggc agaaagagga aaaagcactt taatgaagag ccgcagctaa cttccagaaa > 17 gccactgcgg acaggagcgg ggaggctgaa tcgagagaag agccgaagcc tcagaaggag gactcggaaa caattccggc ggattctatt ctcctggctg aagctgcagg gcccgggctg gcgcaggctg cggtcccggg gaacaggaga tcagaagccg ccagaccctt gcagaaagga aaaagcggcg ctgaaaggga aacgtgaggc agcaggagga aagaagctga gacaagagca ccgaaaccaa gtgaaagctg aggagctngg cćaggctcgg caagcgaatg cgaggcgcgg gcaggagcga gcgccagcgc aaaaaagęgg gaagcaggat tagagactcg ccccccangg gaacagaagg cgagaggagc agacgggagg ctgcagaagc caggagcggg ct ggagrraga gcaaaggaga gccctctggg a

120

180

240

300

360

420

480

531

<210>	18
<211>	1041
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc_feature
<222>	¢1)...(1041)
<223>	η ~ A, T, C | ojj

PL 201 529 B1 <40Q> 18 ctctgtggaa aactgatgag gaatgaattt accattaccc atgttctcat ccccaagcaa agtgctgggt ctgattactg caacacagag aacgaagaag aacttttcct catacaggat cagcagggcc tcatcacact gggctggatt catactcacc ccacacagac cgcgtttctc tccagtgtcg acctacacac tcactgctct taccagatga tgttgccaga gtcagtagcc attgtttgct cccccaagtt ccaggaaact ggattcttta aactaactga ccatggacta gaggagattt cttcctgtcg ccagaaagga tttcatccac acagcaagga tccacctctg ttctgtagct gcagccacgt gactgttgtg gacagagcag tgaccatcac agaccttcga tgagcgtttg agtccaacac cttccaagaa caacaaaacc atatcagtgt actgtagccc cttaatttaa gctttctaga aagctttgga agtttttgta gatagtagaa aggggggcat cacntgagaa agagctgatt ttgtatttca ggtttgaaaa gaaataactg aacatatttt ttaggcaagt cagaaagaga acatggtcac ccaaaagcaa ctgtaactca gaaattaagt tactcagaaa ttaagtagct cagaaattaa gaaagaatgg tataatgaac ccccatatac ccttccttct ggattcacca attgttaaca tttttttcct ctcagctatc cttctaattt ctctctaatt tcaatttgtt tatatttacc tctgggctca ataagggcat ctgtgcagaa atttggaagc catttagaaa atcttttgga ttttcctgtg gtttatggca atatgaatgg agcttattac tggggtgagg gacagcttac tccatttgac cagattgttt ggctaacaca tcccgaagaa tgattttgtc aggaattatt gctatttaat aaatatttca ggatactttc cccctacaat aaagtaacaa t

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1041

<210>	19
<211>	1043
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	19

ctctgtggaa aactgatgag gaatgaattt accattaccc atgttctcat ccccaagcaa agtgctgggt ctgattactg caacacagag aacgaagaag aacttttcct catacaggat cagcagggcc tcatcacact gggctggatt catactcacc ccacacagac cgcgtttctc tccagtgtcg acctacacac tcactgctct taccagatga tgttgccaga gtcagtagcc attgtttgct cccccaagtt ccaggaaact ggattcttta aactaactga ccatggacta gaggagattt cttcctgtcg ccagaaagga tttcatccac acagcaagga tccacctctg ttctgtagct gcagccacgt gactgttgtg gacagagcag tgaccatcac agaccttcga tgagcgtttg agtccaacac cttccaagaa caacaaaacc atatcagtgt actgtagccc cctaatttaa gctttctaga aagctttgga agtttttgta gatagtagaa aggggggcat cacctga.gaa agagctgatt ttgtatttca ggtttgaaaa gaaataactg aacatatttt ttaggcaagt cagaaagaga acatggtcac ccaaaagcaa ctgtaactca gaaattaagt tactcagaaa ttaagtagct cagaaattaa gaaagaatgg tataatgaac ccccatatac ccttccttct ggattcacca attgttaaca tttttttcct ctcagctatc cttctaattt ctctctaatt tcaatttgtt tatatttacc tctgggctca ataagggcat ctgtgcagaa atttggaagc catttagaaa atcttttgga ttttcctgtg gtttatggca atatgaatgg agcttattac tggggtgagg gacagcttac tccatttgac cagattgttt ggctaacaca tcccgaagaa tgattttgtc aggaattatt gttatttaat aaatatttca agatattttt cctctacaat aaagtaacaa tta

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1043

<210>	20
<211>	448
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	20

ggacgacaag gccatggcga tatcggatcc gaattcaagc ctttggaatt aaataaacct ggaacaggga aggtgaaagt tggagtgaga tgtcttccat atctatacct ttgtgcacag ttgaatggga actgtttggg tttagggcat cttagagttg attgatggaa aaagcagaca

120

180

PL 201 529 B1 ggaactggtg ggaggtcaag tggggaagtt ggtgaatgtg gaataactta ccacttaaac cagatgtgtt gcagctttcc tgacatgcaa ggatctactt ctctcattaa taaattgaat aaaagggaat gttttggcac ctgatataat atgtgacagt aggaaggaat ggtttcccct aacaagccca atgcactggt aaattattta ataaaatgaa ctattatc

<210>	21
<211>	411
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	21

ggcagtgaca ttcaccatca tgggaaccac cttccctttt cttcaggatt gaagagagca cccagtgttg ggctgaaaac atctgaaagt agggagaaga atcagtatct cagagggctc taaggtgcca agaagtctca ctggacattt aaaggcatac tttcggaatc gccaagtcaa aactttctaa cttctgtctc aagtgagact caagagtcta ctgctttagt ggcaactaca gaaaactggt aaaacaggag caattagaaa tggttccaat atttcaaagc tccgcaaaca tcctttgccc atttagggtt tcttctcttt cctttctctt tattaaccac <210> 22 <211> 896 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc__feature <222> (1) . . .(896) <223> n - A,T,C luk G <400> 22 tgcgctgaaa acaacggcct cctttactgt taaaatgcag ccacaggtgc gcatctcaac caccagcctc tgtggggggc aggtgggcgt ccctgtgggc acgtccagcc tctgtcctct gccttccgtt cttcgacagt gttcccggca cttggtactt ggcgtgggcc tcctgtgctg ctccagcagc tcctccaggn cttcaccgca gcctcatgtt gtgtccggag gctgctcacg gcctcctcct ggctgtcttc accctccggn gcacctcctc cagctccagc tgctggcggg ggccagctcg gccttggcct gccgcgtctc ctcctcarag gctgccagcc ctcctggcgg atcacctggg ccaggttgct gcgctcgcta gaaagctgct ctgcgcatcc tccagcgccc gctccttctg ccgcacaagg ccctgcagac gccctcggcc tccccaagct ggcccttcag ctccgagcac cgctcctgaa cgactgctcc agctcggaga gctcagcctc gtacttgtcę cgtaagcgct ctcggcagcc ttctcactct cctccttggc cagcgccatg tcggcctcca gaccagctca atctccttgt cccggccttt ccggatttct tccctcagct gttcagcagc cacgcctcct ccttcctggt gcggccggcc tcccacgcct ctccagctgc tgcttcaggg tattcagctc catctggcgg gcctgcagcg

<210>	23
<211>	111
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	23

caacttatta cttgaaatta taatatagcc tgtccgtttg ctgtttccag attttcctag tggtttgact ttaaaaataa ataaggttta attttctccc cctttgtgct taattccaca ctgccaggct ctgactttat

240 300 360 420 4 4 8 ctctgtagtg acctaaaata aagtgccaac tctcagagac gttacccaga ggatgtgctt t

120

180

240

300

360

411 ttagccgtgg ctctgggccc tccctggtca ggtcggcccg tcctcgcgag cctgcagcgt ggtcctcgaa cgttcaccgc gcagattctc gcttccgctc tgatgcggct gccggtgaat cctgttcccg gcctctccag tggcca

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

896 gctgtgatat c

111

PL 201 529 B1

<210>	24
<211>	531
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) . .. (531}
<223>	η = A, T, C |
<400>	24

Lgeaagicac gggaguLLaL LLatttaatE tttttcccca ggctggagtg caatggtgtg atcttggctc actgcaacct attctcctgc cacagcctcc cgagtagctg ggattacagg taatttttat atttttagta aagacagggt ttccccatgt ttctgacctc aggtgatcca cctgcctcgg cctcccaaag gctacccgtg cctggccagc cactggagtt taaaggacag ggcggcattt tcccccatca gaaagcccac ggctcctgta aaagtcagcc agtgaagtct ctgctctaac tggccacccg agccttacca ggangccrgc atctgcaaaa gaaaagttca gatggagact ccacctcctg tgcccgccac tggccaggct tgttgggatt tcatgttggc cctcaaaata gggccattgg cttcctttcc ctgtcgccca ggttcaagcg cacacccagc ggtcttgaac acaggcgtga tccagcctaa gggcacctgt cntctgacac α

120

180

240

300

360

420

480

531

<210>	25
<211>	471
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1).-.(471)
<223>	n = A,T,C |ut
<400>	25

cagagaatct ccctgaatca gggacttggg cctggggagc actccttgcc ggttctcact cctgtgttgg gtaatagtgg kagaaagata ttgagaaaag gagcgtgcag agatggaccc tgataattga tcagtatgct atgttgngtc gttcaatgaa rcgcgttttc gcggcggtgg agacctctag tactggaagt agattctcag atctegacac caatccttga catttgaaag ttttaatgaa cgacagcgac ctcgagcgcg cagttggatt cctgaaagcc cttcctaatc acaaacagct aaaaccaggt tgagagaagc gacctaggga agggacctcc cagatttctc aggttctaaa tccagacgca ggagaagaac tgcagaccct ccatttgtat tcgatctgga cgccgggata tcagcaagat ggatgattct caaagaaaat gaggagaccg g

120

180

240

300

360

420

471

<210>	26
<211>	541
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	26

gactgtcctg gagtggaagc atactgtttt gtgacttctg cttccatagc gtggattttg ccttgctgga aacaagggac caaagaacac attgctctgg aatctgcagt agcaacagat ctcttttaca ctgttctgct ctctgaccag ccaccttcct tcaaacaagt ccactttcca gctttggggc acatgtacat atggggatat agagctgcag cccttgaagg cttcctgagt taagttcttg taaaaggcat ccttactggg

Cttcgttgga gagatgcaga agtagagcaa tgacaaaacc tgcagacaac gtcctctgac ctgtgctgtc ctgttcttca gtggtggcag ccatcagaag tcaggctctg tgttcttttg cttgcaggtg acagggatgt tgcttaattg

120

180

240

300

360

420

PL 201 529 B1 cagtattagc atccacatca gacagcctgg tataaccaga attggtggtt gctgctcttt gtccacttca tatggcacaa gtattttcct caacatcctg g <21Ó> 27 <211> 461 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(461) <223> n = A, T, C Lć G <400> 27 gaaatgtata tttaatcatt ctcttgaacg atcagaactc traaatcagt arcatgtaat acagtcaccg tggctccaag gtccaggaag gcagtggtta agtgtgggaa gggggctaga aacaaagtat tcttttcctt caaagcttca cctcaattca agcagtcatt gtccttgctt tcaaaagtct gtgtgtgctt atatgtttgt tgccttaatt tgaattgtgg ccaggaaggg tctggagatc gtaagaaaac ctgagctaga actcaggcat ttctcttaca gaacttggct aatgaangga aagaaactta gaagctcaac aagctgaaga taatcccatc cataggcctt gcaactctgt tcactgagag atgttatcct g actgattgta gctctgggaa tttctataac acacatgaag ttcctcaagg catggaaggr

Caaattcaga tgcagggtag aggcatttcc

480

540

541

120 180 240 300 360 420 4 61

<210>	28
<211>	541
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	28

agtctgaagt gagcaaacaa gagcaagaaa caarragaag ccaaaagcag tatgaacaag ataaatctat cttcaaagac atattagaag ttgggaaaat aactagacaa gtgtgttaag agtgataagt aaaatgcacg tggagacaag gatctcaggg acctccccct gcctgtcacc tggggagtga gaggacagga tctttgtctc tgaattttta gttatatgtg ctgtaatgtt gctctgagga aagtctatcc caacatatcc acatcttata Ltccacaaat taagctgtag aagacgctgc taattgactg ccacttcgca actcaggggc ggćtgcattt tcaaatgatt cactttttat gatgcttccc aaggtgcctt ggcttctctt aaatgcccaa gttgagaaaa atgatcataa ttttagcata aaccgagcaa c aaggctccaa aattcatgtg tgcatcccca tagtgcargt agcccctgga tatgtaccct tagtaatggg cccaactgac tcggcgaccc

120

180

240

300

360

420

480

540

541

<210>	29
<211>	411
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	29

tagctgtctt cctcactctt atggcaatga ccccatatct taatggatta agtgtatttc ttacactctg tatctatcac cagaagctga ggtgatagcc tgtcatccat attctgggac tcaggcggga actttctgga atattgccag agaggggcac agtgcattct gggggaatgc acattggctc agcctgggta tacattacct ctgttcacaa ctcattgccc agcaccagtc acaaggcccc agagcccaag aaatgtagtc ctgttgatat ggttttgctg tgtcccaacc cttgaattgt aagctcccat aattcccatg tgttgtggga gggacctggt agataatgaa cgcttgtcat ggagcatggc atgagtgata accaaatacc caaatctcat g

120

180

240

300

360

411

PL 201 529 B1

<210>	30
<211>	511
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	30

atcatgagga tgctttgaag acagttctgc ggagcaaggc ttataaacca tcatgatcca attagaggga aatcagctcc gatggggaca tgttaccaaa atactacctg atggctgaag atgtcttaca ttcagatctc atcacctccc cacagagaca taccaggccc cagattcaaa gggatggtac agactgggta aggcctcagg tgtcagtagg ataactccct gccaggtccc aaccatatca cacctccaac ccatatcata taaaccattt atttataaac aaacttacag agagagagcg atcatgagaa tccctcgaca tcattcatga actggggatt c

gtattcgtct aaaagagatt tcatggtgga agagcaggag aaacatggag cgtggggatt gaaatccacc gcaattcaac gttttcacac taattgactc aggcaaagga aacctgccac gaaaccaccc ataattcagg ctcatagtcc atgagatttg

120 180 240 300 3 60' 420 480 511

<210>	31
<211>	827
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	31

catggccttt ctaccagctt tcacagtgtc ccctgggaac acctagtgtc agatacaagc gaggaagcag tccctctggt ctggccacgc tggcttacaa aacagtcttc gctttctaaa agataagtaa agactgcatg ctccttagag tcctgatttt cactcaaggg ttgacccggg cgtcctcctc tccttgtggc aggccccttg gctcccacgt gggggcagtg agtagagttg cttgccctgc cacagccaca aatgacttgc tsaacaactg gccagaggtg cccgtttggt cagcttggtc aacaacaggt tctcctggag tggaaaaaca ggggtgccct ctgttcctca gaggcacagg gcccagtttc catcatctgg ggaggcttgt ctaaggcctc gaaccgaaaa ctgccctggc ccatgtgaag ctcttgtcct ggcccagagt ccagtcttga cccctctgct cctgaagaga ccctccatct ctcagggtgg cttccacctg ggtggctggc agggcatctt ccagcaccct catgcctcag tgggagtgaa agctaccacg gcagaggcag gagtgtggcc gtttaaaggc gataaagctc gcgtcaggcc ctgggagcag ccgggctacc aggggagcac tgtcaagaaa ccaggtgggg tgatcttgga tataaaa gctccaggca agccccagcc gctggtgtga tggcccctca attaagtgtt agggggcact atcagctctg ctgcacctga tggcacccta tctgactccc ggccgggcat aaacagtctt gtctcacagc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

827

<210>	32
<211>	291
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	32

ccagaacctc cttctctttg gagaatgggg ctggatgacc tctagagaaa ttgcccaaga ccacagcagt cagttggtca ggccctgctg ccaaccaatg ggcaggagag aaggccttta acctccgttt tcagtcagyg ttgtccagca aggcctcttg gagacacaga gggtttcacc 60 agcccacctt ctggtcccaa cctgcagacc 120 tagaaggtca cttggctcca ttgcctgctt 180 tttctcgccc acccattctc ctgtaccagc 240 acggtaccgt ttacacagtc a 291

<210>	33
<211>	491
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	33

PL 201 529 B1 tgcatgtagt tttatttatg tgttttsgtc tggaaaacca agtgtcccag cagcatgact 60 gaacatcact cacttcccct acttgatcta caaggccaac gccgagagcc cagaccagga 120 ttccaaacac actgcacgag aatattgtgg atccgctgtc aggtaagtgt ccgtcactga 180 cccaracgct gttacgtggc acatgactgt acagtgccac gtaacagcac tgtacttttc 240 tcccatgaac agttacctgc catgtatcta catgattcag aacattttga acagttaatt 300 ctgacacttg aataatccca tcaaaaaccg taaaatcact ttgatgtttg taacgacaac 360 atagcatcac tttacgacag aatcatctgg aaaaacagaa caacgaatac atacatctta 420 aaaaatgctg gagtgggcca ggcacagctt cacgcctgta atcccagcac tttgggaggc 480 ttaagcgggt g ₄₉₁ <210> 34 <211> 521 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)..-(521) <223> n = A,T, C G <400> 34 .

tggggcggaa agaagccaag gccaaggagc tggtgcggca gctgcagctg gaggccgagg 60 agcagaggaa gcagaagaag cggcagagtg tgtcgggcct gcacagatac cttcacttgc 120 tggatggaaa tgaaaattac ccgtgtcttg tggatgcaga cggtgatgtg atttccttcc 180 caccaataac caacagtgag aagacaaagg ttaagaaaac gacttctgat ttgtttttgg 240 aagtaacaag tgccaccagt ctgcagattt gcaaggatgt catggatgcc ctcattctga 300 aaatggcaag aaatgaaaaa gtacacttta gaaaataaag aggaaggatc actctcagat 360 actgaagccg atgcagtcrc tggacaactt ccagatccca caacgaatcc cagtgctgga 420 aaggacgggc ccttccttct ggtggtggaa cangtcccgg tggtggatct tggaanggaa 480 cctgaangtg gtgtaccccg tccaaggccg accttggcca c 521

<210>	35
<211>	161
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1)-..(161)
<223>	n = A, T,C kU G
<400>	35
tcccgcgctc gcagggcncg tgccacctgc	cygtccgccc	gctcgctcgc	tcgcccgccg	60
cgccgcgctg ccgaccgyca gcatgctgcc	gagagtgggc	tgccccgcgc	tgccgctgcc	120
gccgccgccg ctgctgccgc tgctgccgct	gctgctgctg	c		161

<210>	36
<211>	341
<212>	DNA
< 213>	Homo sapien
<400>	36

ggcgggtagg catggaactg agaagaacga agaagctttc agactacgtg gggaagaatg 60 aaaaaaccaa aattatcgcc aagattcagc aaaggggaca gggagctcca gcccgagagc 120 ctattattag cagtgaggag cagaagcagc tgatgctgta ctatcacaga agacaagagg 180

PL 201 529 B1 agctcaagag attggaagaa aatgatgatg atgcctattt acactgcttt gaaaagacat tttcatggag tgaaagacat gttcaccagc tgatgacact tccaaagaga ttagctcacc <210> 37 <211> 521 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . .. (521) <223> n = A,T,C (uGG <400> 37 tctgaaggtt aaatgtttca tctaaatagg gataatgrta gtttgagatt aaatgagata atacatgtaa aattatgtgc tgttgttgtt gatgatgatg atgatgatga taatattttt cttgaaccta ttagataatc aatacatgtt tcttgaactg tctgactgat gaagccctac attttcttct agaggagatg agaaaatcag atgccttcac ctgaccactg cttggtgatc ctccattagc tctcatctca ccagcccatc attattgtat cagctggcta ccatcmggca gaataaaaat catcctttca tttatttgca tttcccaaag ccaagcaccg tggganggta aaactcacca aaagtggaga t

tgggcggata ccaagatgaa

240

300

341

<210>	38
<2U>	461
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	38

tatgaagaag ggaaaagaag ataatttgtg aaagaaatgg aaagggtcag tctgtagctc ttcttaatga gaataggcag gatttcctta gtggtgtatc taatcacagg aaacatctgt tgggggactt gggcccactt ctcatttcat ttaattaaag atttactgtt gtttaacaat gccacaaaga catggttggg aaaatgctgt ttttgtgtgc tcataatggt tccaaaaatt tactgttaca gaagccagca agaagacctc tgttcattca attgactcca gtgtgtgcaa atccagtttg gcctatcttc

<210>	39
<211>	769
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	39

tgagggactg attggtttgc tctctgctat tcaattcccc cgtcctcctt ctcattccct ttagttgtac cctctctttc gatgtcgcct tttcttcttc ttgctttttc tgatgttctg tctcatctgc atcattcctt tcagatgctg tagcttcttc tctttttctt ttttttgggg ggcttgctct ctgactgcag ggcctttgag acgagccagg aaggcctgct cctgggcctc tcattgtgat cccaagacgg gcagccttgt gtgctgttcg gcatctcatc agtcagaatc tttggggact tggacccctg tctccaagtc tttgtttggc ttctctccac ctgaagtcaa aacacctata ctggcataca ctatccccag agatcaattt acatttgagc ccatggcact gtgctgcctt taaaatagtg g

gtccagttac ctttcagttg ggttccctcc gaaatagaac agctatttct gggtgctggc cacccccggg t

aagcccactt atctgagacc ctcagcatgt ctcctctttc ttgaggggcc taggcgagca cccctcacag gttgtcgtca tgtagccatc gcatagagtt gcaagattgt tgcacaactg ccccatgttg aagatcttaa ttgtacatct ctgaagcttg accctccttt tagtctttga ctcagggtca agtctctttc tcaaagtaca tgatttgtgt caaagagaga gatatcagga gttcctgcag tttccttctt tctgggtgct tgcctccttt ccagggtcct agcttggcct gcttggagca tcactgcagc ttcacaaact

120

180

240

300

360

420

480

521

120

180

240

300

360

420

461

120

180

240

300

360

420

480

540

PL 201 529 B1 tctgatacag caagttgggc ttgggatgat tataacgggt ggtctcctta gaaaggctcc 600 ttatctgtac tccatcctgc ccagtttcca ctaccaagtt ggccgcagtc ttgttgaaga 660 gctcattcca ccagtggttt gtgaactcct tggcagggtc atgtcctacc ccatgagtgt 720 cttgcttcag ygtcaccctg agagcctgag tgataccatt ctccttccg 769

<210>	40
<211>	292
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400	40

gacaacatga aataaatcct aaactcgaaa aatgaacaag tgggcctcct gatcttaaca cctttacgca ggaaacaggg ctaacctacc tgccgggtag agaggacaaa attaaactca atagagtgta gtctagttaa 60 tctggtggga gtggaggaag ggctatacta taaatccaag 120 agccatgctc attatacaca tctctgaact ggacatacca 180 cttggaactt ctaagggaaa ttaacatgca ccacccacat 240 gtaccatccc tgcttcgctg aaatcagtgc tc 292

<210	41
<211>	406
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	41

ttggaattaa ctataccttt tgatggaaaa ataacttacc atctacttta gatataatct gcactggtct ataaacctgg gtgcacagtt agcagacagg tttgtgctcc attccacact gccaggctat gactttataa aacagggaag gaatgggaac aactggtggg acttaaacca ctcattaata gtgacagtag attatttaat gtgaaagttg tgtttgggtt aggtcaagtg gatgtgttgc aattgaataa gaaggaargg aaaatgaact gagtgagatg tagggcatct gggaagttgg agctttcctg aagggaatgt tttcccctaa attatc tcttccatat tagagttgat tgaatgtgga acatgcaagg tttggcacct caagcccaat

120

180

240

300

360

406

<210	42
<211>	381
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400	42

aaactggacc tgcaacaggg acatgaattt actgcarggt ctgagcaagc tcagcccctc 60 tacctcaggg ccccacagcc atgactacct cccccaggag cgggagggtg aagggggcct 120 gtctctgcaa gtggagccag agtggaggaa tgagctctga agacacagca cccagccttc 180 tcgcaccagc caagccttaa ctgcctgcct gaccctgaac cagaacccag ctgaactgcc 240 cctccaaggg acaggaaggc tgggggaggg agtttacaac ccaagccatt ccaccccctc 300 ccctgctggg gagaatgaca catcaagctg ctaacaattg ggggaagggg aaggaagaaa 360 actctgaaaa caaaatcttg t 381.

<210>	43
<211>	451
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	43

catgcgtttc accactgttg gccaggctgg tctcgaactc ctggcctcaa gcaatccacc 60 cgcctcagcc tccaaaagtg ctgggattac agatgtgagc catggcacca tgccaaaagg 120 ctatattcct ggctctgtgt ttccgagact gcttttaatc ccaacttctc tacatttaga 180 ttaaaaaata ttttattcat ggtcaatctg gaacataatt actgcatctt aagtttccac 240

PL 201 529 B1 tgatgtatat agaaggctaa aggcacaatt tttatcaaat ctagtagagt aaccaaacat aaaatcatta attactttca acttaataac taattgacat tcctcaaaag agctgttttc aatcctgata ggttctttat tttttcaaaa tatatttgcc atgggatgct aatttgcaat aaggcgcata atgagaatac cccaaactgg a

300

360

420

451

<210>	44
<211>	521
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	44

gttggacccc cagggactgg aaagacactt cttgcccgag gttccttttt attatgcttc tggatccgaa tttgatgaga agccgtatca gaaatctttt tagggaagca aaggcgaatg gatgaattag attctgttgg tgggaagaga attgaatctc cagaccataa atcaacttct tgctgaaatg gatggtttta ataataggag ccacaaactt cccagaggca ttagataatg ttttgacatg caagttacag ttccaaggcc agatgtaaaa atggtatctc aataaaataa agtttgatca atcccgttga ggtacrggtg gcttttccgg aagcagagtt gggagaatct ctgtggcggg tgtttgtggg ctccttgtgt caatgcatcc aacccaatga ccttaatacc ggtcgaacag tccagaaatt t

agaagctgat tgtgggagcc tatatttatt atattcaagg aggagttatc gtcctggtcg aaattttgaa atagcctcga

120

180

240

300

360

420

480

521

<210>	45
<211>	585
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	45

gcctacaaca cagatcttcg accatygaga aggttgatct cagaaagagt aagaccctga gtcaaggcaa gctgggaaac actctgcact acaaatttca tccagaaaga tgaagaccct acgtcaaagc ttgccggaaa cyaccctgca ctggtaagac agatccaaga agctggaaga tggtcctgcg ttgcactttc gtctaccctg gactggtaag aaagatccar gcagctggaa cctggtgctc catcaccctc taaggaaggc tggacgcacc cttgaggggg ctttcaataa cacctggtgc accatcactc gacaaggaag gatggdcgca cgtctcagag gaggtggagc atccctcctg ctgtctgact ggtgtctaag agttgttgca tscgtctcag tcgaagtgga gcrtycctcc ccctgtctga gtgggatgca ccagtgacac atcagcagag acaacatcca tttccccttt ttccc aggtgggatg gccgagtgac tgaccagcag ctacaacatc ratcttcgtg catcgagaat gttgatcttt gaaagagtcc taaggtttcm

120

180

240

300

360

420

480

540

5B5

<210>	46
<211>	481
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	46

gaactgggcc ctgcccctca cttcctgcaa gtaggagaga gcagcagacc gcacctgatg ggcacctggg aactcctcaa a

ctgagcccaa cccctccctc atcacacaca tgaatagagg cagcggcagc ggcctcatct ccgagcagag tcttgcctgc gtcatgcctt ctggtcttct catgcgggcc cccatacatt tgaggtgcat cgtgaatcct caggagactg cccctagtat gtgtccgcat gagccagcac acacatacct gtacagaagg ggagcacggt cgaggcagcg agggtcagag gaagccccct ctgccgtgtc catctccaaa gctgccctgg aggggcaggt tggggccggc ccacagcaga tggaggctaa tcctgcccct acctctgtkc tagcctattc agatggggaa gcagataaaa attgggctga ggagttaagt gctgccctgg acaattcctg

120

180

240

300

360

420

480

481 <210> 47

PL 201 529 B1

<211>	461
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	<1>- -. (461)
<223>	n “ A,T,C
<400>	47

atggatctta	ctttgccacc caggttggag tgcagtgctg caatcttggc tcactgcagc	60
cttaacctcc	caggctcaag ctatcctcct gccaaagcct tccacatagc tgggactaca	120
ggtacacngc	caccacaccc agctaaaatt tttgtatttt ttgtagagac gggatctcgc	180
cacgttgccc	aggctggtcc catcctgacc tcaagcagat ctgcccacct cagcccccca	240
acgtgctagg	attacaggcg tgagccaccg cacccagcct ttgttttgct tttaatggaa	300
tcaccagttc	ccctccgtgt ctcagcagca gctgtgagaa atgctttgca tctgtgacct	360
ttatgaaggg	gaacttccat gctgaatgag ggtaggatta catgctcctg tttcccgggg	420
gtcaagaaag	cctcagacrc cagcatgara agcagggtga g	461
<21O>	43
<211>	571
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	48
ataggggctt	taaggaggga attcaggttc aatgaggtca taaggccagg gctcttatcc	60
agtaagactg	gggtccttag atgagaaaga gacacccgag gtccttctct ctgccgtgtg	120
aggatgcatc	aagaaggcgg ccgtctgcaa gcgaaggaga ggccgcacca gaaaccgaca	180
ccttcatctt	ggacttgcag cctctagaac tgagaaaata actgtctgtt ggttaagcca	240
cccagtttgt	agtattctct tatggcttcc taagcagact aacaaacaaa cacccaaaat	300
taactgatgg	cttcgctgtc ttctgtaaaa attgctatga gagaactttt cactcactgt	360
tttgcagttt	ctccctcagt ccctggttct ttcttctcac ataatcccaa tttcaattta	420
tagttcatgg	cccaggcaga gtęattcatc acggcatctc ctgagctaaa ccagcacctg	480
ctctgctcac	ttcttgactg gctgctcatc atcagccctc ttacagagat ttcatttcct	540
cccgtgccag	gtacttcacg caecaagctc a	571
<210>	, 49
<211>	511
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	49 .
ggataatgaa	gttgttttat ttagcttgga caaaaaggca tattcctcta ttttcttata	60
caacaaatat	ccccaaaata aagcaagcat atatatcttg aatgtgtaat aatccagtga	120
taaacaagag	cagtacttta aaagaaaaaa aaatatgtat ttctgtcagg ttaaaatgag	180
aatcaaaacc	atttactctg ctaactcatt attttttgct ttctttttgg ttaagagagg	240
caatgcaata	cactgaaaaa ggtttttatc ttatctggca ttggaattag acatattcaa	300
accccagccc	ccatttccaa actttaagac cacaaacaag taatttactt ttctgaacat	360
tggttttttc	tggaaaargg gaattataaa atagactttg cagactctta tgagattaaa	420
taagataatg	tatgaaattc tttcttcttt tttacttctt tttccttttt gagatggagt	480
ctcaccccgt	cacccaggct ggagtacagt g	511
<210>	50
<211>	561
<212>	DNA

PL 201 529 B1 <213> Homo sapien <400 ccactgcact acaaacaaaa tcaacagatt caagaggttc ccaggcatgg acttgggccc gggcaacaga gtgctgtaaa ggctcacgcc gaattttggc > 50 ccagcctggg aactgaaaag gttgatcacc tgcagaactt ttgctcacac aggagttcaa gcaagaccct ggaagtaaat tgtggtctaa caggcatggt tgacggagtg gaaatagagt taccatatgc catggagcat ctttagtccc ggctgcagtg gtctcagggg aggttgatat cgctttggga g

agactctgtc tcctctttcc ttggtattgt gaaagtaaat agcactttgg agccaagatt gaacaaaaag tcaagagagc agcccgagcg tcaaaaaaac tcatatatga tctaattgct aaacaaagtt gaggctgagg gtgccactac ttaatttcag acctgaaggc ggcggatcac aaacaaacaa atatattatt ggggatacag aatttcaagg caggtggatc tctccaggct attttgttaa caggcgtggt aaggtcagga

120

180

240

300

360

420

480

540

561

<210>	51
<211>	451
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400	51

agaatccatt tattgggttt taaactagtt acacaactga aatcagtttg gcactacttt 60 atacagggat tacgcctgtg tatgccgaca cttaaatact gtaccaggac cactgctgtg 120 cttaggtctg tattcagtca ttcagcatgt agatactaaa aatatactgt agtgttcctt 180 taaggaagac tgtacagggt gtgttgcaag atgacattca ccaatttgtg aattatttca 240 acccagaaga tacctttcac tctataaact tgtcataggc aaacatgtgg tgttagcatt 300 gagagatgca cacaaaaatg ttacataaaa gttcagacat tctaatgata agtgaactga 360 aaaaaaaaaa aaccccacat ctcaattttt gtaacaagat aaagaaaata atttaaaaac 420 acaaaaaatg gcattcagtg ggtacaaagc c 451

<210>	52
<211>	682
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	52

caaatattta atataaatct ttgaaacaag ttcagakgaa ataaaaatca aagtttacaa 60 aaacgtgaag attaacttaa ttgtcaaata ttcctcattg ccccaaatca gtattttttt 120 tatttctatg caaaagtatg ccttcaaact gcttaaatga tatatgatat gatacacaaa 180 ccagttttca aatagtaaag ccagtcatct tgcaattgta agaaataggt aaaagattat 240 aagacacctt acacacacac acacacacac acacacacgt gtgcaccgcc aatgacaaaa 300 aacaatttgg cctctcctaa aataagaaca tgaagaccct taattgctgc caggagggaa 360 cactgtgtca cccctcccta caatccaggt agtttccttt aatccaatag caaatctggg 420 catatttgag aggagtgatt ctgacagcca csgttgaaat cctgtgggga accatteatg 480 tccacccact ggtgccctga. aaaaatgcca ataatttttc gctcccactt ctgctgctgt 540 ctcttccaca tcctcacata gaccccagac ccgctggccc ctggctgggc atcgcattgc 600 tggtagagca agtcataggt ctcgtctttg acgtcacaga agcgatacac caaattgcct 660 ggtcggtcat tgtcataacc ag 682

<210	53
<211>	311
<212>	DNA
<2±3>	Homo	sapien
<220
<221>	misc	featur

PL 201 529 B1 <222> (1)...(311) <223> η = A, Τ, C ^G <400> 53 tttgacttta gtaggggtct gaactattta ttttactttg tatatctttc attatgccat cttatcttct aatgbcaagg tctgcattwa tcacattaaa aatggctttc ttggaaaatc tcttttavag ccatcattta aagcmggntt ctctccaaca gagctgtgaa ctctggctga aggctttccc atacacactg agbgtgagtt a ccmgtaatat gaacagwtgc ttcttgatat cgagtctgct caatgacmtg ttaraccyta taamctggct gaataaagga sasggggggk gtttctgacc

120

180

240

300

311

<210>	54
<211>	561
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	54

agagaagccc cataaatgca atcagtgtgg gaaggccttc agtcagagct caagcctttt 60 cctccatcat cgggttcata ctggagagaa accctatgta tgtaatgaat gcggcagagc 120 ctttggtttt aactctcatc ttactaaaca cgtaaggatt cacacaggag aaaaacccta 180 tgtttgtaat gagtgcggca aagcctttcg tcggagttcc actcttgttc agcatcaaag 240 agttcacact ggggagaagc cctaccagtg cgttgaatgt gggaaagctt tcagccagag 300 ctcccagctc accctacatc agccgagttc acactggaga gaagccctat gactgtggtg 360 actgtgggaa ggccttcagc cggaggtcaa ccctcattca gcatcagaaa gttcacagcg 420 gagagactcg taagtgcaga aaacatggtc cagcctttgt tcatggctcc agcctcacag 480 cagatggaca gattcccact ggagagaagc acggcaaaac ctttaaccat ggtgcaaatc 540 tcattctgcg ctggacagtt c 561

<210>	55
<211>	311
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	55

gagacagggt ctcactttgt cacccaggct ggaatgcagt ggtgcgatct tacgtagctc 60 actgcaaccc tgacctcctg gactcaaaca attctcctgc ctcaaccctg caagtagctg 120 ggactgtggg tgcatgccac catgcctggc taacttttgt agtttttgta aagatggggt 180 tttgccatgt tgcacatgct ggtcttgaac tcctgagctc aaacgatctg cccacctcgg 240 cctcccagaa tgttgggatt acaggggtaa accaccacgc ctggccccat tagggtattc 300 ttagcatcca cttgctcact gagattaatc ataagagatg ataagcactg gaagaaaaaa 360 atttttacta ggctttggat atttttttcc tttttcagct ttatacagag gattggatct 420 ttagttttcc tttaactgat aataaaacat tgaaaggaaa taagtttacc tgagattcac 480 agagataacc ggcatcactc ccttgctcaa ttccagtctt taccacatca attattttca 540 gaggtgcagg ataaaggcct ttagtctgct ttcgcacttt ttcttccact tttttgtaaa 600 cctgttgcct gacaaatgga attgacagcg tatgccatga ctattccatt tgtcaggcat 660 acgctgtcaa tttttccacc aatcccttgt ctctctttgg agagatcttc ttatcagcta 720 gtcctttggc aaaagtaatt gcaacttctt ctaggtattc tattgtccgt tccactggtg 780 gaacccctgg gaccaggact aaaacctcca g 811

<210>	56
<211>	591
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>

PL 201 529 B1

<221>	misc	feature
<222>	(1) ..	. (591)
<223>	n = A	»T, C G
<400>	56

atctcatata tcacagagac acaaaactag tacaaagagc catcctagga ctgttcccag tcacagggca tggcctggaa cgtgccccan gcaggccctt tatatttctt caaaatagag ggggctctgt tactctatct agaaagaatg ggaccactac agtgccaggg gataaggaga gagcttccca ttgggtgggg cctgacttta cggctttctg cttctcatac gaaaaaaaat ggaagaaaga cttcctgcca taggtgggga aagtctcaga cctgctgctg nccaactggg tttgcttgct gtggaacgca atcatacaat taaaaaataa acggggcagt ctgagttccc ccagtggaga aacacactgg gctccctggg cctttgggcc tctgncacgc tggcagtcac tttcaagtat atgagacaag tgggtacaga ccacagcctc caggaaccag tgggaagcaa tggctttggg cgtgtggaaa atttaaaata aggacaaaat tttttttatg atagtttatg ttcctgtccc acccatcatg caacatactt tcccacnggc aacagcttgg g

120

180

240

300

360

420

480

540

591

<210>	57
<2il>	481
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	57

aaacattgag aattatgatt tttacctctt attttttctg aataaacagg aaacaatctg ctgtattcca agcagggccg a

atggaatgat tatagccttc tacaaattaa tattaaacct tttaaaatca aatgcttaag gacttcttaa ggaggcaaca agggtttccc tcaaatacct ataagcaagt ctatcatagt cctcaatagg attttccact attatagaaa tcatctacca agaatcaggt gccatacttg aactggatcc ttaagcctat caactgccct ttgggtgcta aaggaatgta tggtagggac ccatatttta atatctcaac acaatt-tata tagggtactt tctggttttc gcagtacaca cactttttgt ttgtatgcat actaaatgaa cagagctaat atacctgtca aatccttaca ttctttgact gtgttacacr attctttctg ggactacttt

120

180

240

300

360

420

480

481

<210>	58
<211>	141
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	58

actctgtcgc ccaggctgga gcccabtggm gcgatctcga ctccctgcaa gctmcgcctc 60 acaggwtcat gccattctcc tgcctcagca tctggagtag ctgggactac aggcgccagc 120 caccatgccc agctaatttt t 141

<210>	59
<211>	191
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	59

caggcaattc a

gagagaaagc	ttacaaatgt	aaggtttctg	60
caacatactg	gacttcacac	tggabagaaa	120
tttggcaagc	agtcaacact	tattcaccat	1B0
			191

<210> 60 <211> 480

PL 201 529 B1 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 60 agtcaggatc atgatggctc agtttcccac agcgatgaat ggagggccaa tattacatct gaagaacgta ctaagcatga taaacagttt gataacctca aggttacata acaggtgatc aagcccgtac ttttttccta cagtcaggtc ggttttagct gaaatatggg ccttatcaga tctgaacaag gatgggaaga agagttctct atagctatga aactcatcaa gttaaagctg cagggccaac agtcctccct cctatcatga aacaaccccc tatgttctct ccactaatct tgggatggga agcatgccca atctgtccat tcatcagcca ttgcctccag agcaacaccc ttgtcttctg ctacttcagg gaccagtatt cctccctaat

<210>	61
<211>	381
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	61

ctttcgattt ccttcaattt gtcacgtttg attttatgaa gttgttcaag tgtgtattat agctttctct gagttccttc agctgattgt taaatgaatc agcttagatg cagtttcttt ttcaagagca tctaattgtt ctttaagtct tcttcctttt ctgatgactt tctatgaagt aaactgatcc ctgaatcagg agctgcatgt ttttaaćtct ttcgtttaat agctgcttct cagggaccag ttattttgat attccttaag ctcttggtga agttgttcga tttccataat cactggttat cccaaacttc t

<210>	62
<211>	906
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	62

gtggaggtga aacggaggca aaaaaggggg ctacctcagg agcgagggac tgaggcacct aggccgcggc accccggcga caggaagccg tcctgaaccg taggggaagg gcccgcgtag tcctcgcagg gccccagagc tggagtcggc cgggccgtcg gcttctcact tcctggacct ccccggcgcc cgggcctgag gcggagggag aagaggaaac agacttgagc agctccccgt tgtctcgcaa gaggaactct catttcttcc ctcgctcctt caccccccac ctcatgtaga agcgtccgga gggaagaaga acctgggcta ccgtcctggc cttcccmccc gcgctttggt gggcgtggag ttggggttgg gggggtgggt gggggttctt rtnnnriAACr tfttfTCCtt t r.anrrl· rA ΓΤΓΤΓΤΓΤΛΛΛ rtrtrt λ a ł- a a tf — - 3 3 3 3----~--------~ ------3 3-— — 3333---33^ s-k.

atgggggcaa gaaggacggg agtggaggag cttctggaac tttgcagccg gcggcagctc taacagcaga gagcgtcacc gcttggtatc gaagcacaag ccaaacactc caaagacatg gggttggtga cccccgaagc agcatccctg tcaaaccttt ggtggagtat gatgatatca gctctgattc cgacaccttc tggccttcaa actagaccga agggagaacg acgaacgtcg tggatcagat gcctgcacaa acatcgtcac caccagcaca ggcgttcccg ggacttacta agaccg <210> 63 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapien atatgtgggc aaccttcagg tgccggcccc tggaccagca agctgcctgt ctgctcgttt ttgcacctat gatgcctgct

120 180 240 300 3 60 420 480 ggctaactgc catttctgaa ttggcataat tgtgttactg atagataagc ttccaggtca

120

180

240

300

360

381 aaagggggcg ggctaccggg tccacagccc gactggctcg ctccactgcc aaggtgctga ccttcccggg ttttggagtg tcatcgggag cggcataagt ggcacagtta tccgatgaca cggagcgacc aaagctaaac

120 180 240 300 360 420 480 54 0 600 660 720 780 840 900 906

PL 201 529 B1 <400> 63 gacatgtttg cctgcagggg accagagaca atgggattag tgcttccaga gaggatgggg acagctctca ggtcagaatc ggttgggggc ccccggaagc acggtccgga tcctccctgg tcaggcttgg ggtaccaaac tcatgctctg tactgttttg aacctagaaa aagattggtc gtgctaagga atcagctgcc tgctggtgac aacatattcc ctctcccagg acacagactc agtggcctct ggaggctcgt ggcctaaggc agggctccgt ggtggggtga gggtttctga cccttcgctt cccatcccat cactgtggtc a ccagtgctca caggctgaga catcagcgta gccccatgcg ccctcatcct ggtgactcca aaggctgatc aaccgctgtc ctgttcttta aggccatgct gacccgctgc gtgagaggaa ccgcatccaa cactgggctg ggctgaactg aatgagctca

120

180

240

300

360

420

480

491

<210>	64
<211>	511
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	64

gatggcatgg tcgttgctaa tgtgcctgct gggatggagc gggacccgcc tgtccctgga gcttggggca aggagggaag gctgcagcca ggggccagag tcagttcagg gagtggtcct gggactgctc aggagtgatg grgccctgga gtttgcccca aggtgcctgg ctgctccagg cctctaggct gggctgatgg tcattaaagc caccctctcc tcagettgtc aggccgcaca caaccccctc gcctgccctg ccetccatca ggaggagcca ccagcatctc agcagccctc aaaagtcgtc ctggggcaag ggtcatctgg gcttggcctg ctctctctcg c acttcctcct agtgatacca cggccctcaa actrccctgg gtttctccag tgtgggacag gtggaacctt ctctggttct gtgagcccag agaaggtggg agctcctccg ccaccctgga gacacaagta gctgtgctca cggaaagctc cctgactgga

120

180

240

300

360

420

480

511

<210>	65
<211>	394
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	65

taaaaaagtg taacaaaggt ttatttagac tttcttcatg atgtaaaccg ttatcttaca aagaaaacac aatatttggt gcttaactga aatagcgtcc atccaaaagt aggtttaagg ggcggggatc ctgcagtttg gac-tgcttgc cgggtttgtc tggcactcat ggggacaggc atcctgctcg tctgtggggc aagctgaagg tatcgaccst agggggctct agggcagtgg aagggtcggg gagaggcctc ttgggctatg tggg cccccagatc ataaactaag taaaactacc cagggttccg cccgctggag gaccttcatc caggatgtct tcagtgactt tgacgatatt ggtctgttct cccttacgtg cggaactaac

120

180

240

300

360

394

<210>	66
<211>	359
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	66

caagcgttcc tttatggatg taaattcaaa cagtcatgct tcacgttwaa gacactaggt cgggcgccac agtgccaccc atttttccat gaagatgtac ggaaatctga tgttgaatat attccaaaag gttaccacag gggctgtaag acctagtgac aatggagaat agtatttctg atgcatcaag aacatcagaa gaaggaaaat tccatatcca a-tatgagttt actcagagac <210> 67 <211> 450 gagccatccc aaggagaaga gaaaatggcc cctcctaagt tataaaactg agtagaaact gggctgacag agaatttgga cccaaatgga gggaaagagg agatcataat attcccagg

120

180

240

300

359

PL 201 529 B1 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) ... {450>

<223> n = A,T,C (ufo G <400> 61 taggaataac aaatgtttat tcagaaatgg ataagtaata cataatcacc taatgcccct tcctctcctt ctgcacagga gacacagatg ggtaacatag agtggaggag gacacaggac tagcccacca ccttctcttc ccggtctccc cttatagagt ggaggaggca aacaggtccc ctcaatgtac cagatggtca cagctccaga tggccacgtg gttgcagctg gactcaatga aactctgtga atacctgctt tgggatgaga gggaggataa agccatgcag ggaggatatt accctaagca cagtgcaagc agtgagcccc cggctcccag tacctgaaaa actgnctttt ggatgctctc ttgggccacg

<210>	68
<211>	511
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	68

aagcctcctg ccctggaaat ctggagcccc ttggagctga gctggacggg gctgagaggc aagaccgtct ccctcctgct gcagctgctt ccccagcagc cacagcagaa acgccagcag agaaaatggg agccgagagt ccttagccct ctgcctctgg gctgacccgc tggctgtaca tggccagaac tggggttggc catttgaggc cagggtggag gaaagggagg ccaacagagg aaaacctatt caacacagcc cttgtcccac gcagcctaag tgcagggagc gtgatgaagt gtcggggagg acgaggtaac tcagcagcaa tgtcaccttg tagcctatgc ccggaggggc agcaaccccc cgcacacgtc agccaacagc agcgcctctg gagagcgatg atggacttga gcgccgtgtt c

<210>	69
<211>	511
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	69

gtttggcaga agacatgttt aataacattt tcatatttaa aaaatacagc tatctgtcca ccatcttgcc ttgcccttcc tggggctgag gcagacaaag gaggttaggg cccccaggcg ggctaagtgc tattggcctg ctcctgctca tagccagctg ggcacggccc cctagcccct ccaggttgct gaggcggcag gttcttcact gagccgtggg ctgcagtctc gcagggagaa cttctgcacc ctacggcccg aaagaggtgg agccctgaga accggaggaa aacatccatc cctccagggc ttcctcctct tcctggcctg ccagttcacc tgccagccgg ccaggtagtc agcgttgtag aagcagccct ccgcagaagc ctgccggtca ctataggagc cccccgggag gggtcagcac c <210> 70 <211> 511 <212> DNA <213> Homo sapien cttcatctct aggcatggga aagatgactg cctatagcac caaccagaag taccatccct accaaggcct

120

180

240

300

360

420

450 gcagggaggg cactgctggg ggagctgagg atctggcatc cctgctgtga caggcagcca gctcaatggc caggcaccaa

120

180

240

300

360

420

480

511 aacaattctc gaaaggtaat aagagagcca ^C(3gtggtaga agccctggct acctccagcc gctcgggccg aatctccccg

120

180

240

300

360

420

480

511

PL 201 529 B1 <400> 70 caagttgaac gtcaggcttg gcagaggtgg agtgtagatg aaaacaaagg tgtgattatg aagaggatgt gagtcctttg ggtgtaggag agaaaggctg ttgagcttct atttcaagat acttttacct gtgcaaaaag cacattttcc acctccttct catggcattt gtgtaaggtg agtatgattc ctattccatc tgcattttag aggtgaagaa taacgtacaa gggattcagt gattagcaag ggacccctca ctaagtgttg atggagttag gacagagctc agctgtttga atctcagagc ccaggcagct ggagctgggt aggatcctgg agctggcact aatgtgaggt gcattccctc caacccaggc tcagatccgg aacctgaccg tgctgacccc cgaaggggag gcagggctga gctggcccgt tgggctccct gctcctttca caccacactc tcgctttgag gtgctgggct gggactactt cacagagcag c

120

180

240

300

360

420

480

511

<210>	71
<211>	511
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	71

tggcctgggc aggattggga gagaggtagc tacccggatg cagtcctttg ggatgaagac tatagggtat gaccccatca cttccccaga ggtctcggcc tcctttggtg ttcagcagct gcccctggag gagatctggc ctctctgtga tttcatcact gtgcacactc ctctcctgcc ctccacaaca ggcttgctga atgacaacac ctttgcccag tgcaagaagg gggtgcgtgt ggtgaactgt gcccgtggag ggatcgtgga cgaaggcgcc ctgctccggg ccctgcagtc tggccagtgt gccggggctg cactggacgt gtttacggaa gagccgccac gggaccgggc cttggtggac catgagaatg tcatcagctg tccccacctg ggtgccagca ccaaggaggc tcagagccgc tgtggggagg aaattgctgt tcagttcgtg gacatggtga aggggaaatc tctcacgggg gttgtgaatg cccaggccct t

120

180

240

300

360

420

480

511

<210>	72
<211>	2017
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	72

agccagatgg ctgagagctg caagaagaag tcaggatcat gatggctcag tttcccacag cgatgaatgg agggccaaat atgtgggcta ttacatctga agaacgtact aagcatgata aacagtttga taacctcaaa ccttcaggag gttacataac aggtgatcaa gcccgtactt ttttcctaca gtcaggtctg ccggccccgg ttttagctga aatatgggcc ttatcagatc tgaacaagga tgggaagatg gaccagcaag agttctctat agctatgaaa ctcatcaagt taaagttgca gggccaacag ctgcctgtag tcctccctcc tatcatgaaa caacccccta tgttctctcc actaatctct gctcgttttg ggatgggaag catgcccaat ctgtccattc atcagccatt gcctccagtt gcacc.tatag caacaccctt gtcttctgct acttcaggga ccagtattcc tcccctaatg atgcctgctc ccctagtgcc ttctgttagt acatcctcat taccaaatgg aactgccagt ctcattcagc ctttatccat tccttattct tcttcaacat tgcctcatgc atcatcttac agcctgatga tgggaggatt tggtggtgct agtatccaga aggcccagtc tctgattgat ttaggatcta gtagctcaac ttcctcaact gcttccctct cagggaactc acctaagaca gggacctcag agtgggcagt tcctcagcct tcaagattaa agtatcggca aaaatttaat agtctagaca aaggcatgag cggatacctc tcaggttttc aagctagaaa tgcccttctt cagtcaaatc tctctcaaac tcagctagct actatttgga ctctggctga catcgatggt gacggacagt tgaaagctga agaatttatt ctggcgatgc acctcactga catggccaaa gctggacagc cactaccact gacgttgcct cccgagcttg tccctccatc tttcagaggg ggaaagcaag ttgattctgt taatggaact ctgccttcat atcagaaaac acaagaagaa gagcctcaga agaaactgcc agttactttt gaggacaaac ggaaagccaa ctatgaacga ggaaacatgg agctggagaa gcgacgccaa gtgttgatgg agcagcagca gagggaggct gaacgcaaag cccagaaaga gaaggaagag tgggagcgga aacagagaga actgcaagag caagaatgga agaagcagct ggagttggag aaacgcttgg

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

PL 201 529 B1 agaaacagag gagaggcagc ggcaggagct gaaagaaaag gcagactaca ataaacagtg atcaaaataa acatgcagct aaaaggaaga catctaagct ataatacaca aaatcgaaag agagctggag aaaacaggag gctcagtcag tctccacctg agatgtccaa tgacctggaa gcttatctat cagtaacaca attatgccaa ctcagaaatg gcagttagcc aaaaagatta agacagcggg cttgagagac aagaccaggg gaactggaag atcagaaagc attatggaaa ctggtccctg cctgattcag agacttaaag gattcattta cttgaacaac gagcaaaaaa aggaagagag aacgccgttt aacaagaaga cagtgaatgg aaacacaaaa tcaaacaact agaagcagct ggatcagttt aacaattaga acaatcagct ttcataaaat aaaaaaa gagaaaggag agaatgggaa cattgtcagg aaaacatcag gactgagcta tcaacaagag attaaacgaa acttcataaa tgctcttgaa gaaggaactc caaacgtgac atagaaagac agactccgtc ctgagctcca cagatctcag gaagttttgg cttaaggaat agaattaaaa aagtcatcag aaagaaactg agagaaagct aaattgaagg

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1980

2017

<210>	73
<21ł>	414
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	73

atggcagtga cattcaccat catgggaacc accttccctt ttcttcagga ttctctgtag 60 tggaagagag cacccagtgt tgggctgaaa acatctgaaa gtagggagaa gaacctaaaa 120 taatcagtat ctcagagggc tctaaggtgc caagaagtct cactggacat ttaagtgcca 180 acaaaggcat actttcggaa tcgccaagtc aaaactttct aacttctgtc tctctcagag 240 acaagtgaga ctcaagagtc tactgcttta gtggcaacta cagaaaactg gtgttaccca 300 gaaaaacagg agcaattaga aatggttcca atatttcaaa gctccgcaaa caggatgtgc 360 tttcctttgc ccatttaggg tttcttctct ttcctttctc tttattaacc acta 414

<210>	74
<211>	1567
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	74

atatctagaa gtctggagtg aggctccaat atgaacaaga attcatgtga actagacaag gcatccccag atctcaggga agtgcatgtt ctttgtctct gcccctggaa atgtacccta agtaatgggt ccaactgaca cggcgacacc ttatttctca tatggcatta agacctcagt catctccggg acagtgctac acaggacgtc aaccctggtt cctcacatta gagccagaac tatgggaaat cattctaccc agtctatccc agacgctgct caaatgattc aatgccaaag gattttataa gatgatgttc tgtcatcaca tttcaatagc ggaatgtctg taccaactag tccccattac ttgagtagaa gtcattggca tctatcgggc gcctgatggg tgcaagccaa .tactctgaa tttagatctc agcaaacaag taaatctatc tgtgttaaga cctccccctg gaatttttag aacatatcca aattgactgc actttttatg ttgagaaaaa ataaactgag at.ccgtgaat agctctgagg atctagagca aagacaattt tggataaagg aactacccaa aagggcctgg aataagcatt accaggataa attatcttca gttctgtaag cagacccttc agcaagaaac ttcaaagaca gtgataagta cctgtcacct ttatatgtgc catcttatat cacttcgcaa atgcttccaa tgatcataat caccttcttt ggtccaggga cttctccttt gtgggactca tgttacctca ccagggatgc tccgaagtgt aaagagggga ctgtctcttt catctctcag gcttgttgag agaaatgcct ctggccacaa aaaaagaagc tattagaagt aaatgcacgt ggggagtgag tgtaatgttg tccacaaatt ctcaggggcg aggtgccttg tttagcataa ttaaacaaac aggacctttc ccatcctgcg gctggggtga atgagggagt tgctcaacct caactgtgtc gccaacaaat ggctgctgcc tgaacagagt cttctaagtt gagttctagc ttcaaattaa caaaagcaga tgggaaaata ggagacaagt aggacaggat ctctgaggaa aagctgtagt gctgcatttt gcttctcttc acagagcagt aaatgcgggt accttgacta tggacagcta tttcgccccc ggaggaggat cctaccatgt aggactaaga ctgtctgctt tcagcacaga tgacaaggcc tctttccctt tcaggttttc ggcaacaaac

120 180 240 300 360 4 20 480 540 600 660 720 760 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320

PL 201 529 B1 atataccttc catgaagcac acacagactt ttgaaagcaa ggacaatgac tgcttgaatt gaggccttga ggaatgaagc tttgaaggaa aagaatactt tgtttccagc ccccttccca cactcttcat gtgttaacca ctgccttcct ggaccttgga gccacggtga ctgtattaca tgttgttata gaaaactgat tttagagttc tgatcgttca agagaatgat taaatataca tttccta

1380

1440

1500

1560

1567

<210>	75
<211>	240
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	75

uuydycyyuL yuuuyyyudy yuccLccaga curggactgt gtcacactgc caggcttcca gggctccaac ttgcagacgg cctgttgtgg gacagtctct gtaatcgcga aagcaaccat ggaagacctg ggggaaaaca ccatggtttt atccaccctg agatctttga acaacttcat ctctcagcgt gcggagggag gctctggact ggatatttct acctcggccg cgaccacgct <210> 76 <211> 330 .

<212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (330) <223> n = A,T,C k^G

120

180

240 <400> 76 tagcgyggtc gcggccgagg yctgcttytc ggtgggtgca gatggcatcc actccggtgg tcagcctgca gccagagtac agagggccaa ggccctgaag grccctctct gtagtgttga cataccgcag gytagygatg gtgaagttga caracctgcc cgggcggccg ctcsaaatcc tgtccagccc agggcctgtg gggtcagggc cttccccatc tttctctggc ctgagcaagg cactggtgtt cttgaacaag ggccttagca acttcctgga gccaggccac atgttctcct gggtgaaata gtattmangr agatggctgg

120

180

240

300

330

<210>	77
<211>	361
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	77

agcgtggtcg gtgtcagctc cagccaccag acagagagcg cctacaccct ccaccaccag a

cggccgaggt tctgtactct agtggatgct gctgtactgg ggacagggac caccggggtg gtccttcagg ggttgcagac gtctgcaccc aagctgagcc agtctctatg gtcagcgagg gtctgcttat tgaccttgct atcgtcctga agctgaccca tcaatggttt agccattcaa gcccttgttc caggcctgag ccccaaaagc cggcatcact cacccatcgg cctgcccggg aagaacacca aaggatgggg cctggactgg gagctgggcc agctctgtac cggccgctcg

120

180

240

300

360

361

<210>	78
<211>	356
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>

PL 201 529 B1 <221> misc_feature <222> (1) . . . (356) <223> n = A,T,C UC G <400> 78 ttggggnttt mgagcggccg cccgggcagg actgaacttc accatcaaca acctgcggta gaagttcaac accacggaga gggtccttca cagtgttggc cctctgtact ctggctgcag ggcagccact ggagtggacg ccatctgcac ggacagagag cggctatact gggagctgag taccggggtg tgaggagaac gggcctgctc actgactttg cctccgcctt ccagtcctct gtcagcgagg atgcagcacc aggtccctgt ctcagacttg gatcccactg ggcggngacn agccattcac ctggctccag tcaagagcac agaaacatgg gtcctggact ccnctt

120

180

240

300

356

<21u>	79
<211>	226
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	79

agcgtggtcg cggccgaggt ccagrcgcag catgctcttt ctcctgccca ctggcacagt gaggaagatc tctgctgtca gtgagaaggc tgtcatccac tgagatggca gtcaaaagtg catttaatac acctaacgta tcgaacatca tagcttggcc caggttatct catatgtgct cagaacactt acaatagccc gcagacctgc ccgggcggcc gctcga <210> 80 - <211> 444 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . .(444) <223> n = A,T,C |_u(o G

120

180

226 <400> 80 tgtggtgttg aacttcctgg agncagggtg acccatgtcc gatggtgaag ttgagggtga atggtaccag gagagggcca gsmgmssgag gmwggwgtyy cwgaggttcy rarrtccact ggtggtgggc acagagstcy gatgggtgaa accattgaca ggtgtagggg cccagctctt yratgycatt ggycagttkg ctctckgyyg mgwccagsgc ttttggggtc aagatgatgg agtggctgct ccatccttct cggacctgag agaggtcagt gccaacacta atottcttta aata tccccatact gcagccataa gtggaggtcc tagagactgt ctyagctccc atgcagatgg ctgcagccag gcaggttggt ttgtsgrgck caggagtgct tcctgtccag agtacagccr catccactcc agtacagagg

120

180

240

300

360

420

<210>	81
<211>	310
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	81

tcgagcggcc gcccgggcag ttccacctgt gctgcggaca gatcagtcag actggctgtt acagagggcc aacactggtg tccgtggtgt tgaacttcct ttggtgatgg gtcaggaagc acattggtct tagagccact tctccaggga gtgcagaagg gaagcaggtc ctcagttctc acctgagcaa ggtcagtctg ttcttgaaca agggcttgag cagaccctgc ggaaaccagg gtgttgcatg tttttcctca gcctcctgga aaactgctca cagccagagt agaaccctct taatgcaagg

120

180

240

300

310

PL 201 529 B1 <210> 82 <211> 571 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)..-(571) <223> η = A, T,C lut G <400> 82 acggtttcaa tggacacttt tattgtttac ttaatggatc atcaattttg tacaaatgga atttcatctt gtttccatgc tgagtagtga aacagtgaca taataaccta catcaaaaga gaactaagct aacactgctc actttctttt aatataaata tatgcactct anaatgcaca atggtttagt cactaaaaaa atcttgaaga atgtatgcaa atccagggtg cagtgaagat gagctgagat tgtttaaggg ttcctggcac tgcatctctt ggccactagc tgaatcttga tttagctaat gccaagtgga gatgcagaaa atgctaagtt gacttagggg gaactaaaag gcaggaaagt actaaatatt gctgagagca tccaccccag accttccagg agctccaaac tggcaccacc cccagtgctc acatggctga cgtgttccat ttggcacagc aagtggcagt g tctcactacc aagctaatca taacaggcaa ttcaaatggg gctgtgcaac catggaaggt ctgtgcacag gaaggacttt ctttatcctc

120

180

240

300

360

420

480

540

571

<210>	83
<211>	551
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	83

aaggctggtg ggtttttgat cctgctggag aacctccgct ttcatgtgga aagggaaaag atgcttctgg gaacaaggtt aaagccgagc cagccaaaat cgagcttcac tttccaagct aggggatgtc tatgtcaatg atgcttttgg agagcccaca gctccatggt aggagtcaat ctgccacaga aggctggtgg aagaaggagc tgaactactt tacaaaggcc ttggagagcc cagagcgacc atcctgggcg gagctaaagt tgcagacaag atccagctca tcaataatat gtcaatgaga tgattattgg tggtggaatg gcttttacct tccttaaggt atggagattg gcacttctct gtttgatgaa gagggagcca agattgtcaa tccaaagctg agaagaatgg tgtgaagatt accttgcctg ttgactttgt aagtttgatg a ggaagaaggg agaagctttc cactgctcac gtttttgatg cttcctggcc gctggacaaa gctcaacaac agacctaatg cactgctgac

120

180

240

300

360

420

480

540

551

<210>	84
<211>	571
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	84

tttgttcctt acatttttct aaagagttac ttaaatcagt caactggtct taagttctga ttccaactta gctaattcat tctgagaact gtggtatagg cttctagctg ggacaaaagt tctttgtttt ccccctgtag agtatcacag gaagctggac ctctgtctgg gccttggact cccaaatctg cttgtcatgt aaatgttaat ctttaattct tccatatgga tggacatctg tctaagttga cactgcaatt atcttctttg agtctaattt cttcttcttt gctttgaatc acttcctctc ccatttctta gcttcatcta tcaccctgtc acgatcatcc acatgctctt agtaaaggct gcaagctggg tcacagtact gtccaagttt gctgaacttc cttgtctttc ttgttcaaag taacctgaat ctctccaatt ttgagactct tggcgtgtct accttctgct tcaagcctgg tcctttagaa gcatcactaa tggagggaag tcctgaagtt gtctcttcca

120

180

240

300

360

420

480

540

PL 201 529 B1 agtggacttt ttctctgcgc aaagcatcca g

571

<210>	85
<211>	561
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	85

tcattgcctg tgatggcatc tggaatgtga tgagcagcca aatcaaagga ttcagcatgt ggtggaagct gtgaggcaag aagttaagaa gcacagaggc aaacaagaag gagacagaaa caagaaatgg aggaaatgaa agaaaagatg agaaagtttg atcctagagc tggaagaaga gaatgaccgg cttagggcag acagctaaag agtgtatgga aacacttctt tcttccaatg gaaagggtca aaatggagta tgaaaccctt tctaagaagt aaagactctc taagtgaaga ggttcaagat ttaaagcatc aaacaagcta acctagaggc caccgagaaa catgataacc ggaacacagt ctataccagg t ggaagttgta agaaacaaga agcagttgca ctaaatctaa aggtgcaccc ccagcatgaa ttcagtcttt agatagaagg aaacgaatgt gatttcattc actgtatggc ggaagctgag acagcagaaa tgcaggagat ggaagaactt aatgtctgag taatgtatct cactgaagag

120

180

240

300

360

420

480

540

561

<210>	86
<211>	795
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	86

aagccaataa tcaccattta ttacttaata tatgccaacc aattctcacc gttacaacaa ccccatgagg tatttattcc cacagctcaa gtaagttagg aaactgagcc aagtatacac tagaaggaaa gactgacact gctatctgct ggcctccagt ggttcaatgt ctccagcgct gctgctgctg ctgcattacc cctctggtgt tcaactgcat ccttcaaaga atctaactca tttctctctt tctgaaatta cttttaataa ttcttcatga ttggtagttt tgttgtttaa gctgctcaat ttgggactta tacatcctgt aacagctgtg ttttgctaga aagatcactc ttctaacctc „ttcaattcat tttccttttc tttcaacaca tgatgcagaa gaggcctctt tcaagttatg ttgtgctact agattcattt tcttcttgaa gatcctgtaa ccacttccct tttctcttcc aaaacagcct tcatggtatt catctgttcc caggagcttc agaac actgtacttg cattctatag agaatacgaa gtcctggctc atgccctcat ttccagagac gggggaaaag aacaatttgt tccctctctt atctcaagtt tcctgaacat gtattggcta tcttttcctt gcagttcaca atagggaaac gtggcaaaac ttttcacacg tgtttttctt cacttatttc aagatgcctg tttcatcttg ttagcatggc cttcaaactg gtgcttztas ggtctttctc ttaataagtt

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

795

<210>	87
<211>	594
<212>	DNA . '
<213>	Homo sapien
<400>	87 .

caagcttttt tttttttttt aaaaagtgtt agcattaatg caactgggtt tatgtcttca tattttatat ttttgtaaat aatagccaat ggctggttat attttcagaa aacatgatta cttcaagctt ttccttattg gctccagaaa attcacccac actggaatgt tggcatgcat ttgacttcac actctgaagc catctacttc aaggaatatc acgttggaat acttttcaga tgatcatttt gcaaggccca caccacgtgg ctgagaagtc ctgcagcgtc caaggcttcc tgaaaagcag tcttgctctc ctgctggagt ctgacgagcg gctgtaagga ccgatggaaa ttttattgtc taaaaaaatt gactaattca cttttgtccc aacatcctga gagggaatga aactactaca gatctgcttc tggatccaaa acgcagatgg’ acaagtttta ttaatggtgg ttcttaaaaa cagtcatcca aagaaaggct agtttatcac accatcttgg gcaccaaaca

120

180

240

300

360

420

480

540

PL 201 529 B1 gagcttcaag actcgctgct tggcttgaat tcggatccga

<210>	88
<211>	557
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	88

aagtgttagc attaatgttt tattgtcacg cagatggcaa tttatatttt tgtaaattaa aaaaattmca agttttaaat ttcagaaaac atgattagac taattcatta atggtggctt ccagaaaatt cacccacctt ttgtcccttc ttaaaaaact acttcacact ctgaagcaac atcctgacag tcatccacat ttggaatact tttcagagag ggaatgaaag aaaggcttga cacgtggctg agaagtcaac tactacaagt ttatcacctg aaagcagtct tgctctcgat ctgcttcacc atcttggctg gtaaggaccg atggaaatgg atccaaagca ccaaacagag catgaattcg gatccga

tatcgccatg	gcct	594
ctgggtttat	gtcttcatat	60
agccaatggc	tggttatatt	120
caagcttttc	cttattggct	180
ggaatgttgg	catgcatttg	240
ctacttcaag	gaatatcacg	300
tcattttgca	aggcccacac	360
cagcgtccaa	ggcttcctga	420
ctggagtctg	acgagcggct	480
cttcaagact	cgctgcttgg	540

<210>	89
<211>	561
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<221> misc_feature <222> (I)... (561) <223> n = A, T,C jej. G <400> 89 tacaaacttt attgaaacgc acacgcgcac acacacaaac acccctgtgg atagggaaaa 60 gcacctggcc acagggtcca ctgaaacggg gaggggatgg cagcttgtaa tgtggctttt 120 gccacaaccc ccttctgaca gggaaggcct tagattgagg ccccacctcc catggtgatg 180 gggagctcag aatggggtcc agggagaatt tggttagggg gaggtgctag ggaggcatga 240 gcagagggca ccctccgagt ggggtcccga gggctgcaga gtcttcagta ctgtccctca 300 cagcagctgt ctcaaggctg ggtccctcaa aggggcgtcc cagcgcgggg cctccctgcg 360 caaacacttg gtacccctgg ctgcgcagcg gaagccagca ggacagcagt ggcgccgatc 420 agcacaacag acgccctggc ggtagggaca gcaggcccag ccctgtcggt tgtctcggca 480 gcaggtctgg ttatcatggc agaagtgtcc ttcccacact tcacgtcctt cacacccacg 540 tganggctac nggccaggaa g 561

<210>	90
<211>	561
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	90

cccgtgggtg ccatccacgg agttgttacc tgatctttgg aagcaggatc gcccgtctgc 60 actgcagtgg aagccccgtg ggcagcagtg atggccatcc ccgcatgcca cggcctctgg 120 gaaggggcag caactggaag tccctgagac ggtaaagatg caggagtggc cggcagagca 180 9^t(999^catca acctggcagg ggccacccag atgcctgctc agtgttgtgg gccatttgtc 240 cagaagggga cggcagcagc tgtagctggc tcctccgggg tccaggcagc aggccacagg 300 gcagaactga ccatctgggc accgcgttcc agccaccagc cctgctgtta aggccaccca 360 gctcaccagg gtccacatgg tctgcctgcg tccgactccg cggtccttgg gccctgatgg 420 ttctacctgc tgtgagctgc ccagtgggaa gtatggctgc tgccaatgcc caacgccacc 480

PL 201 529 B1 tgctgctccg atcacctgca ctgctgcccc aagacactgt gtgtgacctg agtgcctctc caaggagaac g <210> 91 <211> 541 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc__f eature <222> (1) . .. (541) <223> n = A,T, C lu<o G <400> 91 gaatcacctt tctggtttag ctagtacttt gtacagaaca atgaggtttc gtctccctgg gctctgtttg gctctcggta aggcaggcct acaccttttc tggagagggg aatatgcatt aaggtgaaaa gtcaccttcc aaaagtgaga attgctgctt caggactgtg gaattatttg gaatgtttta caaatggttg acaaaaaagg taattacaaa atgtgtacat cacaacatgc tttttaaaaa tgtgctcaca ttcccttaaa tgttgtttcc aaaggtgctc agcctctagc tctccgggaa gaggcagaga cagtttggcg aaaaagacac agggaaggag aaggagaaag cagccttcca gttaaagatc agccctcagt taaaggtcag gctggcctca ngcggagtct gggtcagagg gaggagcagc agcagggtgg t atccagagta ccacagcgga ctctcctcta aagggattcg ctacaaaaca cattatgcat ccagctggat ggggtggtga cttcccgcan gactggggcg

540

561

120

180

240

300

360

420

480

540

541

<210>	92
<211>	551
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	92

aaccggagcg cgagcagtag ctgggtgggc accatggctg ggatcaccac gtgaagcgca agatccaggt tctgcagcag caggcagatg atgcagagga cgcctccagc gagaagttga gggagaaagg cgggcccggg aacaggctga gcctccttga accgtaggat ccagctggtt gaagaagagc tggaccgtgc ctggccactg ccctgcaaaa gotggaagaa gctgaaaaag ctgctgatga ggtatgaagg ttattgaaaa ccgggcctta aaagatgaag aaaagatgga atccaactca aagaagctaa gcacattgca gaagaggcag ataggaagta gctcgtaagt tggtgatcat tgaaggagac ttggaacgca cagaggaacg gcagagtccc gttgccgaga gatggatgag cagattagac tgatggacca tgtctgagtg c catcgaggcg gcgagctgag ggctgaggtg tcaggagcgc gagtgaaaga actccaggaa tgaagaggtg agctgagctg gaacctgaag

120

180

240

300

360

420

480

540

551

<210> 93 <211> 531 <212> DNA <213> Homo sapien

<400> 93

gagaacttgg cctttattgt gggcccagga gggcacaaag gtcaggaggc gatctggttt tctggatagc caggtcatag catgggtatc agtaggaatc gcacaggcct cacttgctgc agttccgggg agaacacctg cactgcatgg ctcgtggtac acgacagagc cattggtgca gtgcaagggc acgcgcatgg cgagggcagg cagcaggagc attgctcctg cacatcctcg atgtcaatgg tttgctggca cactttccct ggcagtaatg aatgtccact tcctcttggg tcccactttg atgtactgca ccttggctgt gatgtctttg caatcaggct ccaagggagg cgctgtagct cgttgatgac gctccgtcct agtacacagc acttacaatc cctcacatgt

120

180

240

300

360

420

PL 201 529 B1 gtcacagcag gtgcctggaa ttttcacgat tttgcctcct tcagccagac acttgtgttc 480 atcaaatggt gggcagcccg tgaccctctt ctcccagatg tactctcctc t 531

<210> <211> <212> <213>	94 531 DNA Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) - -	. (531)
<223>	n = A	,T,C (Up
<400>	94

gcctggacct ctgcagagtc tctcctgttc ggcagttcca tgctcctatg gcctgcagcc gtcrctgctg ccgtacgttg tttacccatc tgccggatca atcgtgtcaa gggtggagga ctcggcacat tcatctttca ccggggcaaa agctgcacag gtgaaaacat ttggccacat gtgccacaca ttgtgaccat gacgtgtggc cgtcaccttc aaacaaggag acaagcctgc taacatggag ggaagtcagc cctcacatac gtgacttgct ggaccccggc tgccgctgga gatgggcaga caggacctgg atgaagtccs atggcagtgg atctacggcg accgccncaa tggcaaatgg cttcatgtgc cctgcccttg atttcaagct aagtgctcct ttgagattaa atgggagact ctatcatgta aacaacgagt ccagaccttg caacagccag tgtgtgcacg tactggtagc ccacaatggg gcatgctggc ggtccttgcc tgaagtcagg t

120

180

240

300

360

420

480

531

<210>	95
<211>	605
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	95

agatcaacct ctgctggtca tctcgatagt rsgraraytt tggatgttgt ctctgctgat gtgtcactgg tgcatcccac tcagacaggg aggaggratg ctccacttcg tctaa rwcaactkkr agacaycccm agtcagacag caggagggat gctccacctc ctctgagacg tgcgyccatc ccttccttgt agagtgatgg ggaggaatgc ytsrams kma cctcwgagac ggtgcgtcca gccttcctta gagggtgatg gagcaęcagg ttccagctgc cytggatctt tcttaccagt cttccttgtc agkgyratgr gsagkaccar tcttccagct tcttggatct gtcttaccag tgcagggtrg tttccsagca tgcyttgacr cagggtcttc ttggatcttt wmttksywgw gtgcagaggt gtttcccagc ttgccttgac tcagggtctt actctttctg aagatcaacc ttctcratgg acgaagatct actttgacgt rasyktmwwm ggactctttc aaagatcaac attctcgatg cacgaagaty gatgttgtag tctgctggtc tgtcactcgg gcatcccacc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

605

<210>	96
<211>	531
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	96

aagtcacaaa gacagaggtc gaggaggtga caagacatgc aaacttaaat gctcgtttaa atggaaaaaa cagacaaaga atgattctga agcatctcaa ttaatcactc cattacaaca ctgacaaaca agctgaaaga ttattaccag gatgattgga acataatctc agaaaaggaa acggttagaa tcaatctatt agaaagagaa ctgcaagcta gaccttcaag gaaaaagtgg aagaataatt caagaggtaa gaagaggcaa gctcgagaga tattagaagc ctcgaattac aaggagaaag tagagataga atgaacacaa agtctgtggc aggctgaaaa tgaacgaaga atctttacaa aaaagaggct tttaaactac agtaaccaaa aatgtgtgag tcgggttgtt

120

1B0

240

300

360

420

PL 201 529 B1 cagattgaga aacagtgttc catgctagac gttgatctga agcaatctca gcagaaacta gaacatttga ctggaaataa agaaaggatg gaggatgaag ttaagaatct a <210> 97 <211> 1017 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc__feature <222> (1)... (1017) <223> π * A,T,C łu^G

480

531 <400> 97 cgcctccacc atgtccatca ccgggccttc agcagccgct cttctcccga gtgggcagca cagcggcatg ggaggcatca cctggaggtg gaccccaaca cctcaacaac aagtttgcct gatgctggag accaagtgga caacatgttc gagagctaca gaagctgaag ctggaggcgg caagtatgag gatgagatca gaaggatgtg gatgaagctt gaccgacgag atcaacttcc ccagatctcg gacacatctg cagcatcatt gctgaggtca ggctgagagc atgtaccagg ggatgacctg cggcgcacaa ctncaggctg agattgaggg gggtgaccca cctacacgag gcaactttcg ccgcagttac tccaggccgt ccttcataga gcctcctgca tcaacarcct agcttggcaa ataagcgtac acatgaacaa tcaggcagct tggtgctgtc aggcacagta tcaagtatga agactgagat cctcaaaggc gaagtcctac tgggcccggt cggtggcctg ggtcaaccag gcgcacccag caaggtacgg gcagcagaag taggcggcag catgcagggg agagatggag ggtagagctg gtatgaagag catggacaac cgaggatatt ggagctgcag ctctgagatg caganggctt aaggtgtcca tcccgcatca ggcggcggct agcctgctga gagaaggagc ttcctggagc acggctcgaa ctggagactc ctggtggagg aacgaatttg gagtctcgcc gagatccggg agccgctccc gccaaccgca agcctggctg aacccggaac ncctggangn cctctggccc gctcctcgag atggtggggc gcccccttgt agatcaagac agcagaacaa gcaacatgga tgggccagga acttcaagaa tcctcatcaa tggaagggct agctgcagtc tggacatgga gccgggctga ggaagcacgg atcagcccgg ccgccat

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1017

<210>	98
<211>	561
<212>	DNA .
<213>	Homo sapien
<400>	98

cccggagcca gccaacgagc ggaaaatggc agacaatttt tcgctccatg atgcgttatc 60 tgggtctgga aacccaaacc ctcaaggatg gcctggcgca tgggggaacc agcctgctgg 120 ggcagggggc tacccagggg cttcctatcc tggggcctac cccgggcagg cacccccagg 180 ggcttatcct ggacaggcac ctccaggcgc ctaccctgga gcacctggag cttatcccgg 240 agcacctgca cctggagtct acccagggcc acccagcggc cctggggcct acccatcttc 300 tggacagcca agtgccaccg gagcctaccc tgccactggc ccctatggcg cccctgctgg 360 gccactgatt gtgccttata acctgccttt gcctggggga gtggtgcctc gcatgctgat 420 aacaattctg ggcacggtga agcccaatgc aaacagaatt gctttagatt tccaaagagg 480 gaatgatgtt gccttccact ttaacccacg cttcaatgag aacaacagga gagtcattgg 540 ttgcaataca aagctggata a 561

<210>	99
<211>	636
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	99

PL 201 529 B1

gggaatgcaa caactttatt gaaaggaaag	tgcaatgaaa	tttgttgaaa	ccttaaaagg	60
ggaaacttag acaccccccc tcragcgmag	kaccargtgc	araggtggac	tctttctgga	120
tgttgtagtc agacagggtr cgwccatctt	ccagctgttt	yccrgcaaag	atcaacctct	180
gctgatcagg aggratgcct tccttatctt	ggatctttgc	cttgacattc	tcgatggtgt	240
cactgggctc cacctcgagg gtgatggtct	taccagtcag	ggtcttcacg	aagatytgca	300
tcccacctct gagacggagc accaggtgca	gggtrgactc	tttctggatg	ttgtagtcag	360
acagggtgcg yccatcttcc agctgctttc	csagcaaaga	tcaacctctg	ctggtcagga	420
ggratgcctt ccttgtcytg gatctttgcy	ttgacrttct	caatggtgtc	actcggctcc	480
acttcgagag tgatggtctt accagtcagg	gtcttcacga	agatctgcat	cccacctcta	540
agacggagca ccaggtgcag ggtggactct	ttctggatgg	ttgtagtcag	acagggtgcg	600
tccatcttcc agctgtttcc cagcaaagat	caacct			636
<210> 100
<211> 697
<212> DNA
<213> Homo sapien
<400> 100
aggttgatct ttgctgggaa acagctggaa	gatggacgca	ccctgtctga	ctacaaccat	60
ccagaaagag tccaccctgc accrggtgct	ccgtcttaga	ggtgggatgc	agatcttcgt	120
gaagaccctg actggtaaaa ccatcactct	cgaagtggag	ccgagtgaca	ccattgagaa	180
ygtcaargca aagatccarg acaaggaagg	catycctcct	gaccagcaga	ggttgatctt	240
tgctsggaaa gcagctggaa aatggręgca	ccctgtctga	ctacaacatc	cagaaagagt	300
cyaccctgca cctggtgctc cgtctcagag	gtgggatgca	ratcttcgtg	aagaccctga	360
ctggtaagac catcaccctc gaggtggagc	ccagtgacac	catcgagaat	gtcaaggcaa	420
agatccaaga taaggaaggc atccctcctg	atcagcagag	gttgatcttt	gctgggaaac	480
agctggaaga tggacgcacc ctgtctgact	acaacatcca	gaaagagtcc	acctytgcac	540
ytggtmctbc gtctyagagg kgggrtgcaa	atctwmgtkw	agacactcac	tkkyaagryy	600
atcamcmwtg akktcgakys castkwcact	wtcrakaamg	tyrwwgcawa	gatccmagac	660
aaggaaggca ttcctcctga ccagcagagg	ttgatct			697
<210> 101
<211> 451
<212> DNA
<213> Homo sapien
<400> 101 ·
atggagtctc actctgtcga ccaggctgga	gcgctgtggt	gcgatatcgg	ctcactgcag	60
tctccacttc ctgggttcaa gcgatcctcc	tgcctcagcc	tcccgagtag	ctgggactac	120
aggcaggcgt caccataatt tttgtatttt	tagtagagac	atggtttcgc	catgttggct	180
gggctggtct cgaactcctg acctcaagtg	atctgtcctg	gcctcccaaa	gtgttgggat	240
tacaggcgaa agccaacgct cccggęcagg	gaacaacttt	agaatgaagg	aaatatgcaa	300
aagaacatca catcaaggat caattaatta	ccatctatta	attactatat	gtgggtaatt	360
atgactattt cccaagcatt ctacgttgac	tgcttgagaa	gatgtttgtc	ctgcatggtg	420
gagagtggag aagggccagg attcttaggt	t			451
<210> 102 .
<211> 571
<212> DNA
<213> Homo sapien
<400> 102
agcgcggtct tccggcgcga gaaagctgaa	ggtgatgtgg	ccgccctcaa	ccgacgcatc	60
cagctcgttg aggaggagtt ggacagggct	caggaacgac	tggccacggc	cctgcagaag	120
ctggaggagg cagaaaaagc tgcagatgag	agtgagagag	gaatgaaggt	gatagaaaac	180

PL 201 529 B1 cgggccatga cacattgcgg gagggtgagc ctggaagaag aagtattctg aaagaggctg attgatgacc aggatgagga aagaggctga tggagagggc aactcaagaa aaaaggagga agacccgtgc tggaagagaa gaagatggag ccgcaaatac agaggagcgt tgttactaac caaatatgaa tgaatttgca acttgcccag attcaggaga gaggaggtag gcggaggtgt aatctgaaat gaagaaatta gagagaacgg c

tgcagctcaa ctcgtaagct ctgaactaaa ctctggaggc aacttctgtc ttgcaaaact agaggccaag ggtcatcctg atgtggtgac tgcatctgaa tgacaaactg ggaaaagaca

240

300

360

420

480

540

571

<210>	103
<211>	451
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	103

gtgcacaggt taaattacaa gaagctgtcc aggactcaga ctgaggccac caaacctatt cccaggcagg aggcacagtc cccatttatt aacagaaacc cctcctccct ggggatcagt agagctgggc tacagcacct tgggtgggcc ccagaggtga gtagaaaata acaaagaagg gccaccctcc ctccaggggc aacctgagcc tcgcccctcc aggcctcagc tatcaaggcc ataataatta aagaggaaaa caggctcatt cctgggctga gcctctctgg cctctaaacc catactcctg t

cagtgatgaa accccaggac agtgtccttg agcgggtgag ccccctcccc cgtccatcca ggcgcgggtt tagctcttct ttccaagggt gaaggggcag gcagagagtc caccactgcc ctctgcactt tcggtgagca

120

180

240

300

360

420

451

<210>	104
<211>	441
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	104

gcaaggaact actcacggtg acggccccca caatggcctc ccgtcatgct ttgtcacctc gccagatgca cccgcgccct ggtctgctca caaaggtgca cagccggatc catggggcta gtgctgcgcg gcagaccatc gtgcaaggtg cgtcatcatc cacttgctgg ctctgcgaac ccctcagcct caggtaatgg ctgcccatgt tgggagggcc tacgactcgc a

cttgcgcatc gttaagtccg tccaggtcct gcatcgcgct ggcgcgtgac tatggatgaa tgctggcact aggactggct tccccagcgc caactcccgt ggccgtcctg ggccttcatc ctgcgtggtg gccgcaggac ttatctcctg ttggaatcct ggacgctgaa ggctggcrgg ggcagcaaca cagagcaccg ctgcaggcgg

120

180

240

300

360

420

441 <210> 105 <211> 509 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (509) <223> n = A,T,C G <400> 105 tgcaaaaggg acacaggggt tcaaaaataa aaatttctct tccccctccc ccccagętcc ccgaccacaa cccccttcct cccccgggga aagcaagaag ggcatctgca gctgggaaga gagaggccgg ggaggtgccg agctcggtgc ccaaatataa atacntgtgt cagaactgga aaatcctcca gcacccacca ctccgttttc tgccggtgtt tggagagggg cggggggcag gggcgccagg ctgcggtcta ctgcatccgc tgggtgtgca ccccgcgagc ctcctgctgc caaacctgta gagcaggtgt tggtctcttt cccaagcact caccggctgg tcattgtaga

120

180

240

300

360

PL 201 529 B1 agagatgaca ctcggggtcc ccccggatgg tgggggctcc tggggttcac acaccagcac tccccacgct gcccgttcag ggttgtacag gccatgcttg tcacagttg ctggatcagc agacatcttg ttcccggtgt cactgtttga

420

480

509

<210>	106
<211>	571
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	106

gggttggagg gactggttct ttatttcaaa aagacacttg agttgcacta ttgatttctc tttctcccaa tcggccccaa gtacatttta agccaataag ctgcaggatg tacacctaac cagaaaatgg ggactgggta gggaaggaaa cttaaaagat gactgcagag gctgtcacag ccagatgggg tggccagggt tttcaaaata atataaaatt taaaaagttt tgtacataag actgactgat acaaagcaca attgagatgg cacttctaga aaaagggtga tgagatgagt ttcacatggc taaatcagtg ctttctttct ttcaaggagg caggaaagca attaagtggt atgatccatt ctgtaagcag ttgtgaaggg g tcaatattca agagaccaca agacctccta caacaaactg gccacaaacc ctattcaaga gacagcagct gcaaaaacac cacctcaaca gtatcaaaac taaaaggaga gaaaccttac ccagcccacg caaagcaaag tttctccagc tcaaacccag agtcttcttt taagggggac

120

180

240

300

360

420

480

540

571

<210>	107
<211>	555
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	107

caggaaccgg agcgcgagca gtagctgggt gggcaccatg ggcggtgaag cgcaagatcc aggttctgca gcagcaggca tgagcgcctc cagcgagaag ttgagggaga aaggcgggcc ggtggcctcc ttgaaccgta ggatccagct ggttgaagaa gcgcctggcc actgccctgc aaaagctgga agaagctgaa gagaggtatg aaggttattg aaaaccgggc cttaaaagat ggaaatccaa ctcaaagaag ctaagcacat tgcagaagag ggtggctcgt aagttggtga tcattgaagg agacttggaa gctggcagag tcccgttgcc gagagatgga tgagcagatt gaagtgtctg agtgc gctgggatca gatgatgcag cgggaacagg gagctggacc aaagctgctg □aagaaaaga gcagatagga cacacagagg agactgatgg ccaccatcga aggagcgagc ctgaggctga gtgctcagga atgagagtga tggaactcca agtatgaaga aacgagctga accagaacct

120

180

240

300

360

420

480

540

555

<210>	108
<211>	541
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	108

atctacgtca tcaatęaggc tggagacacc atgttcaatc ggctttcaag aggccttgaa ggactatgat tacaactgct ctcattccga tggacgaccg taatgcctac aggtgttttt gttgcaatgg acaagttcgg gtttagcctg ccatatgttc gctctcagta aacaacagtt tcttgccatc aatggattcc ggaggagaag atgacgacat ttttaacaga ttagttcata ccaaatgctg tagtagggag gtgtcgaatg atccggcatt cccaatcctc agaggtttga ccggatcgca catacaaagg ttgaactcac ttacctacaa ggtgttggat gtcagagata c gagctaagct ttgtgttcag cgcagccacg agtattttgg ctaataatta aaggcatgtc caagagacaa aaacgatgcg cccgttatat gctcaatatt tgatgtggac gcacatttct aggtgtctct ttggggttgg tatatcacgt gaaaaatgag cttcgatggt acccaaatca

120

180

240

300

360

420

480

540

541

PL 201 529 B1

<210>	109
<211>	411
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	109

ctagacctct aattaaaagg cacaatcatg ctggagaatg aacagtctga cacagcgaat tttagggaag gaggcaaaga ggtgagaagg gaaaggaaag ggagaacaat aagaactgga gacgttgggt gggtcaggga gtgtggtgga gatggtaaac aaacctgact gctatgagtt ttcaacccca tagtctaggg gtcagttctt ggtggctgag ggtccttcca cccagcccac ctgggggagt gttctgccag gtaagcagat gttgtctccc aagttcctga cccagatgtc acgctgacct gttccctcaa caagggacct gaaagtaatt ttgctcttta ccccgagggc aaggaaggaa ggctcggaga ccatgagggc ggagtgggga tggcaggata c

120

180

240

300

360

411

<210>	110
<211>	451
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	110

ccgaattcaa tgaacctacg attattccta gattgaagcc ccccacatta cgctacacga tttcatgccc taccctatag gcgtcaacga agtacaccga gaaccaggcg cccattcgta ggcttaaaaa ccgggggtat atcgtcctag caccccctct tccytccctt ctacgggcgg acctgcgact taataattac cagatgcaat actacggtca aattaattcc accccctcta accatcaaat actaatcttc ccttgacgtt atcacaagac tcccggacgt atgctctgaa cctaaaaatc caattggcca aactcctaca gacaatcgag gtcttgcact ctaagccaaa atctgtggag tttgaaatag ccaatggtac tacttccccc tagtactccc catgagctgt ccactttcac caaaccacag ggcccgtatt

120

180

240

300

360

420

451

<210>	111
<211>	541
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	111

gctcttcaca cttttattgt agaccaccac tgaccaggaa aacagttttc aaaggagtga cttgccaggt ctgagaggcc ggataaggaa ggattccagt aaactgtgat c

ctgaccgtct ccccaaggcc ttggggttcg ggggtatgct cagccacagc ttatgaaaat gtcggccaat taattctctt atgccacttt gggagcgttg tcaaccacac tgagctttcc tcatgagtgt acttcatgct ttaaagcaaa gaccaccatt cacatggcag tacaaaatca aagggtgacc ttcccagagc ttgctgctgc taacatttac tgtgagggtt caacggtttt tttctgccca atacagagct tccccccttt agcacatttg tcaccatggg ggtggggagg gggacaaaag agctgtagga tagctgggtg tgtgaaggtc gtcgtcttga tcatgattgg cacatgcaaa ctgcaggtga ccctcaagaa cgcatcatta gcgggtgaaa ggaaacagga cccatgaaac

120

180

240

300

360

420

480

540

541

<210>	112
<211>	521
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	112

caagcgcttg gcgtttggac ccagttcagt gaggttcttg ggttttgtgc ctttggggat 60 tttggtttga cccaggggtc agccttagga aggtcttcag gaggaggccg agttcccctt 120 cagtaccacc cctctctccc cactttccct ctcccggcaa catctctggg aatcaacagc 180

PL 201 529 B1 atattgacac ccttccttgc tcatcagtcc aagactttgt ggtgtatgga acatctttag gttggagccg ctaaggtgtc attgctcttg ccccacttac ggggaaggga tgtctgagct agcctgaaca tgagtttctg agtctttgca agatctatct tctcctgcgc tctcaaatta tgcccctcgg gctcttgagg gagaacctca cctcccttgg ccttcattgc ctgcaatagg ccccagcaca catttccaga gatcaggtgc gaagggcagg cacacttggt a

tggaaaaccc cttgaaattc acctgggaga gaatggggac gggaccatga

240

300

360

420

480

521

<210>	113
<2il>	568
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	113

agcgtcaaat cagaatggaa aagactcaaa agratccttc aagaaacagg aaaaaactcc agacattaaa gcaaaaatgc aagcaagtat agccaaattc atcaattatg tgaagaattg agatctctgg cagtggagga agtctcttta ttttccgtct tatttcattt ctgtaacagt agtgagaact ttccctaccg tgtttgataa gttgtccaaa atgcctgttt agtttttaaa gtatgtatgg aatgttatga taggacatag ggsmgacaaa aatatacatg tgaaataa accatcatca taaaacacca agaaaaaggt cttccggatg agaaaatagt tgatatctgg atgttgtcca gatggaactc tagtagcggt acaccaagat aaaggaccta ggttctcttc actgaccaag ttaaacaatt ctgtcctttt ggttctattg caccctttgc ggtcagacat caaaaggaca gttctgtaga ccaaagtgga aggctattca tgttaaaaaa tataatgcag ccaagaatgt ttggttttaa ggaaatggtg

120

180

240

300

360

420

480

540

568

<210>	114
<211>	483
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	114

tccgaattcc aagcgaatta tggacaaacg attcctttta gaggattact tcggttttag taatctaggc tttgcctgta aagaatacaa cgatggattt ttgtggaatg tgtttaaagg attgattcta gaacctttgt atatttgata ctttcatttc tttactgttt gcagttaatg ttcatgttct gctatgcaat cacgtttctt taattttttt agattttcct ggatgtatag tttaaacaac tttaaaactg tagcagtagt ttacagttct agcaaagagg aaagttgtgg tgtattttct ttcttataga ggcttctaaa aaggtatttt tatatgttct tattgtgtac aacctttaaa acatcaatgt ttggatcaaa acaagaccca tgc

<210>	115
<211>	521 .
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	115

tgtggtggcg cgggctgagg tggaggccca ggactctgac cctgcccctg ggcccccggc agcgccggcc actacgaact gccgtgggtt gaaaaatata gctgaatgaa attgtcggga atgaagacac cgtgagcagg ctagaggtct aggaaatgtg cccaacatca tcattgcggg ccctccagga accggcaaga tctgtgcttg gcccgggccc tgctgggccc agcactcaaa gatgccatgt tgcttcaaat gacaggggca ttgacgttgt gaggaataaa attaaaatgt aaaagtcact cttcccaaag gccgacataa gatcatcatt ctggatgaag gaccgacgga gcccagcaag ccttgaggag aaccatggaa atctactcta ttcgcccttg cttgtaatgc ttcggataag atcatcgagc c tttttcaatt taaatactgt gtatttctaa cgtttatatg aaaaagtcta ggttaaactt ttttaacaaa gcttattttc

120

180

240

300

360

420

480

483 ccttcagcaa ggccagtaaa ttgcaaggga ccacaagcat tggaactcaa ttgctcaaca cagacagcat aaaccactcg

120

180

240

300

360

420

480

521

PL 201 529 B1

<210> 116 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapien

<400> 116

ctttgcaaag cttttatttc atgtctgcgg catggaatcc acctgcacat ctgtgaagga gaaagcagtg cacgagaagg aatgagtggg cggaaccaac agctgccttc cagcagcctg ccaaggccat ggcagagaga gactgcaaac aaacagagtc tcttcacagc tggagtctga aagctcatag tggcatgtgt aaattaaaag tgtgcatagt ccattacatg cataaaacac taataataat cgtgactgca gcaggcaggt ccagctccac cactgccctc ctgccacatc ccatggttta gagggttttt catatgtaat tcttttattc tgtaaaaggt acagaacaaa actttccctt tttaaaacta atgttacaaa tctgtattat taaatagtat ataagctgat c <210> 117 <211> 451 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(451) <223> n = A,T,C JuJ, G <400> 117 caagggatat atgttgaggg tacrgrgtga cactgaacag atcacaaagc ttagttctct ccctccccag cgtctccttc gtctccctgg ttttccgatg gagattgtcc ctaagtaact gcatgatcag agtgctgkct ttataagact cgtatccaat tcagcaattg cttcatcaaa tgccgttttt gccaggctac aggagagttt agaatctcat agtaaaagac tgagaaattt agtgccagac tgggtgtgta ggctgcattn ctttcttact aatttcaaat gcttcctggt ggagttcgac acaagtggtt tgtttgttgc tccagatgcc acttcagaaa ataatctcct ttcattttca aagtagaaca c

<210>	118
<211>	501
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	118

tccggagccg gggtagtcgc cgccgccgcc gccggtgcag ccactgcagg gccgcctgag tagtgggctt aggaaggaag aggtcatctc gctcggagct gggtctttgt tccctgcagc cctcccacgg gaatgacaat ggataaaagt agaaagccaa actcgctgag caggctgagc gatatgatga tatggctgca cagtcacaga acaggggcat gaactctcca acgaagagag aaatctgctc acaagaatgt ggtaaggccg cccgccgctc ttcctggcgt gtcatctcca gaaaacagag aggaatgaga agaagcagca gatgggcaaa gagtaccgtg ggcagaactg caggacatct gcaatgatgt tctggagctt gttggacaaa caatgctaca caacccagaa a <210> 119 <211> 391 ggcatcttag ggcctccaca aaacacaagc gaatctgaca cctgtttaca acatcaagtg aacaaaatat cacttggata

120

180

240

300

360

420

480

501 acgagaaaca tccacagagt cttcattcag aggccttttc caagacgaat aagcctgctg gatacctaaa

120

180

240

300

360

420

451 caccgctgcc tcgctcggaa gagctggtac gccatgaagg tctgttgcct gcattgagca agaagataga tatcttattc

120

180

240

300

360

420

480

501

PL 201 529 B1 <212> DNA <213> Homo sapien <400 aaaaagcagc tgtgtgaggg agggttcccc agagtcaggg tctggaggct tctctgatca cacttgacag > 119 argttcaaca gggaagcaac tctcctctgg gtgttcattc tagggaccaa ggggaaagga aatgggacag caaaata.gaa agcaaaagga ggactgactc ttttttggga ggctggtctc gctcgaatga actccttccc atctcaaatg agaaatgaga aaacactgat gtaagaaaag tttcccccct gggaggtaga a

taggatagaa tgttgcaaaa gtggcagtat gtggggatta cccaaccccc gttggaaagg caaaaccaag aagatggagg acaccattcc agaagacgtt ttgatccctt gaaaggattc

120

180

240

300

360

391

<210>	120
<211>	421
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) ..	(421)
<223>	n = fi	i, T, C G
<400>	120

tggcaatagc acagccatcc aggagctctt cargcgcatc tcggagcagt tcactgccat 60 gttccgccgg aaggccttcc tccactggta cacaggcgag ggcatggacg agatggagtt 120 caccgaggct gagagcaaca tgaacgacct cgtctctgag tatcaagcag taccaggatg 180 ccaccgcaga agaggaggag gatttcggtg aggaggccga agaggaggcc taaggcagag 240 cccccatcac ctcaggcttc tcagttccct tagccgtctt actcaactgc ccctttcctc 300 tccctcagaa tttgtgtttg ctgcctctat cttgtttttt gttttttctt ctgggggggt 360 ctagaacagt gcctggcaca tagtaggcgc tcaataaata cttggttgnt gaatgtctcc 420 t 421

<210>	121
<211>	206
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	121

agctggcgct agggctcggt tgtgaaatac agcgtrgtca gcccttgcgc tcagtgtaga 60 aacccacgcc tgtaaggtcg gtcttcgtcc atctgctttt ttctgaaata cactaagagc 120 agccacaaaa ctgtaacctc aaggaaacca taaagcttgg agtgccttaa tttttaacca 180 gtttccaata aaacggttta ctacct 206

<210>	122
<211>	131
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	122

ggagatgaag atgaggaagc tgagtcagct acgggcargc gggcagctga agatgatgag 60 gatgacgatg tcgataccaa gaagcagaag accgacgagg atgactagac agcaaaaaag 120 gaaaagttaa a 131 <210> 123 <21i> 231

PL 201 529 B1 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (231) <223> n = A,T,C luL G <400> 123 gatgaaaatt aaatacttaa attaatcaaa aggcactacg ataccaccta aaacctactg 60 cctcagtggc agtakgctaa kgaagatcaa gctacagsac atyatctaat atgaatgtta 120 gcaattacat akcargaagc atgtttgctt tccagaagac tatggnacaa tggtcattwg 180 ggcccaagag gatatttggc cnggaaagga tcaagataga tnaangtaaa g 231 <210> 124 <211> 521 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature · <222> (1) - - - (521) <223> n = A,T,C G <400>

gagtagcaac agcagccgtg atcttcagca ggagctaggc tgaaagtgta acaatttaat ttactgcagt gccgccaatc atcaccatgg

124 .

gcaaagcgct atcgcttagt ggcagctccc aaggtggtga ccgtggagag ggagcttttg catcccatgc tcagccaagc acctacatgc tggtattgag ggagtgctta accaggactt ctaagaaatt gatgtctaca atcatgatta ttcccttatg ttggtgcaaa ttctcaaatt tctgtgggsg gggtagttgg atctcasaaa cagcaaccag ttgttcagag atgcctgcaa ccccggcagg tatgctatct canggctttt acttcggttc ccaggatgcc attgctgacc gagacctgtg tggntgtggc gattgcttca ataagaaaga gtagcagtgc t

cggtctctgc gaatatcaaa gcctgggcct tggaaattgg gaaatcaatg gccagccggg tnagagccgg agatcatatt

120

180

240

300

360

420

480

521 <210> 125 <211> 341 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(341) <223> n = A,T_rC G <400> 125 atgcaaaagg ggacacaggg gtaccccagc tccccgacca tgtggcatct gcagctggga tttccaaata taaatacgtg actctccgtt ttctgccggt tggctgcggt ctactgcatc ggttcaaaaa caaccccctt agagagaggc tgtcagaact gtttggagag cgctgggtgt taaaaatttc cctcccccgg cggggaggtg ggaaaatcct gggcggnggg gcaccccgcg tcttccccct ggaaagcaag ccgagctcgg ccagcaccca caggggcgcc ccccaaacct aaggagcagg tgctggtctc ccacccaagc aggcaccggc

120

180

240

300

341 <210> 126 <211> 521

PL 201 529 B1 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)... (521) <223> n = A,T,C Lfc G <400> 126 aggttggaga aggtcatgca ggtgcagatt gtccaggskc caggcccaga gtggcactgg acagaccatg caggtgatgc ggagagatcc agcagatccc ggtgcagctg aatgccggcc gcccagcctg tatcaggcac tcaagttgtg cagggacaga gctcaacaga ttacacagac agaggtccag caaggacagc aagatggaca gcagctctac cagatccagc aagtcaccat ccagcccatg ttcatccagt caagccaacc agcccttcna ccggcgactg aagggcctga gctggcaagg ccaangacac cagcccccag gcaatgggca cagcctttct tcccagagga agccacaggg agcagatcat agctgcagta tccagacact agcagttcaa gcctgcgggc cgggcaggcc ccaacacaat c

tcaagcccaa cactaacaca tatccgctta tgccaccaat gccagttcac cangacctcg ccccaggtga ttttgccata

120

180

240

300

360

420

480

521

<210>	127
<211>	351
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	127

tgagatttat tgcatttcat gcagcttgaa gtccatgcaa aatgcattta aaaaataaaa gggaggtggg cagcaaacac gtccctggga gaaaagagtg tggcaatgaa tccacccact tctcttaaat gcaaagaatg trtccatggc ctctggatgc tcagagcaag ggatggggag aggaccacga gtgaaaaagc ttccatctga gggcaagaac aacgtggcaa gtcttggggg aggrgactag acaaagtcct ctccacaggg aaatacacag agctacacac tagcagctgt cacagttttt agtttcctgg aataaatctg agctctgggg attcacctaa t

120

180

240

300

351

<210>	128
<211>	521
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	128

tccagacatg ctcctgtcct aggcggggag caggaaccag agagttaagg gaaggtttcc tttcattcct gttccttctc taaatatact aatagctaag tcatttgcca gccaggtccc gagcttgcta agaattaatt ttgctgtttt tcaccccatt cctgatggag ttccattcct gccagggcac ggctgagtaa gcgggtgtga aatcactgcc accccatgga cagacccctc gcgctactta ataaatatat ttatactttg aaattatgat catcctaagg gcacttgcca gctcttatcc ggacagtcaa ataaaggaaa agaaaaagaa gaaaacaacc gcaacttctg acctgctatg ttttgctttt ggtgaacagt caaacagagc cacgaagcca actcttcctt aaccgatttt gcactgttgt t

ggaagcagaa gaacagtttt agagaacaag tgccctgttc ttcaagaaag cttagccgca tcccatgcgg tggacaacag

120

180

240

300

360

420

480

521

<210>	129
<211>	521
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	129

tgagacggac cactggcctg gtcccccctc atktgctgtc gtaggacctg acatgaaacg

PL 201 529 B1 cagatctagt agagcaatta gaaagagagc agcttcacat tcaccggcct agtgcgagat agtgtctatg caacagaggg ggcagagagg atgaagctta cgggaaaggt attccatcat gtttctaccg taccagacac cccaacatgt ccgaaaccaa aagatgatga actcaggcct catctctgtt ctaaaactgc acttcgctca ttccagatgg tggaaccaaa atctcagaga ggaacttctg gggacagttg agccagtcgc atctctccct gtataacagc ccacatgcct gatatttcca ggtggacaga agacgtcggc atcttgaaag tacgattctc ggctatggaa tatggggatg gcaatgagaa tatgaaatgc a

agcttcaaga aagagatgga ccatcaactc gaaatgggct tcagcggggg tggaccgagg tcatggtgac

120

180

240

300

360

420

480

521

<210>	130
<211>	270
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	130

tcactttatt tttcttgtat aaaaacccta tgttgtagcc acagctggag cctgagtccg 60 ctgcacggag actctggtgt gggtcttgac gaggtggtca gtgaactcct gatagggaga 120 cttggtgaat acagtctcct tccagaggtc gggggtcagg tagctgtagg tcttagaaat 180 ggcatcaaag gtggccttgg cgaagttgcc cagggtggca gtgcagcccc gggctgaggt 240 gtaacagtca tcgataccag ccatcatgag 270

<210>	131
<211>	341
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	131

ctggaatata ccagccattc ttatgtataa ctggggaaga aacccagtgg ataaaactgg gacccgtgat gctcctactg tagctcatgc aggagtacat ccagggagcg gcacagctct cgacaaaact atgagacaag atgtgtccat tgaagggaga tggcacttac taaataaaat ttgaacgagg atgtggtgat gtcataactg ttggcaccta ctttgtccct ataaatgaac ctgactgtgc gacagaatca tcttcatacg gtggctggga tgcttcattc caccgtcccg acttttgtaa cttctgcact gcttgccagg ttgtgagatg

120

180

240

300

341

<210>	132
<211>	844
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<221> misc_feature <222> (1),,.(844) <223> n = A, T, C [ul G <400 tgaatgggga gaaccttcca gccatgtgga ctccttcatc tggtcatcct aaggagggga gtaaagtgtg tcctgtgaca ctgcgggctc ccctgcactg > 132 ggagctgacc gaagtgggca acatgagggg caccaagact tggagctgtg ctatgctctg aagacagctg tccagagacc aaagtgaaga ccctgtgttc caggaaatgg tctgtggtgg ctgcctgagc aacacagtaa atggcttttg gctccaggct cctggtgtgg tcagttctct actgtggagc ccttccacag agcttgngga tgcctcttgg ccctcaccct tcattgctgt tgatgaagag cccagagctc acttggtgac ttagtcaagt ccagtccacc ccaaccttgc gaccaggcct gaaggagcag gagatggggc tccggttgtc gaggagaaac tgatatgtct agacaatgtc gtctgatgtt cctgcacacc tgctccagcc acaggggatg aagtacacat aaggaggagc cttggagctg acaggtggaa ctcccagatt ttcacacatc ccctgtgagt aggaccctat aaacattggt

120

180

240

300

360

420

480

540

600

PL 201 529 B1 ggacatctgc agcctgtcag ctccatgcta ccctgacctt caactcctca cttccacact gagaataata atttgaatgt gggtggctgg agagatggct cagcgctgac tgctcttcca aaggtcctga gttcaaatcc cagcaaccac atggtggctc acaaccatct gtaatgggat ctaataccct cttctgcagt gtctgaagac asctacagtg tacttacata taataataaa taag

660

720

780

840

844

<210>	133
<211>	601
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	133

ggccgggcgc gcgcgccccc gccacacgca cgccgggcgt gccagtttat agcaagcagc gagtcttgaa gctctgtttg gtgctttgga tccatttcca cagccgctcg tcagactcca gcagccaaga tggtgaagca gatcgagagc ttcaggaagc cttggacgct gcaggtgata aacttgtagt agttgacttc ggtgtgggcc ttgcaaaatg atcaagcctt tctttcattc cctctctgaa acgtgatatt ccttgaagta gatgtggatg actgtcagga tgttgcttca tcaaatgcat gccaacattc cagtttttta agaagggaca aaaggtgggt gagccaataa ggaaaagctt gaagccacca ttaatgaatt agtctaatca aaatataacc agccattgac tatttaaaac ttgtaatttt tttaatttac aatatgaaga cataaacccm gttgccatct gcgtgacaac aaaacattaa aaagggagag tcggtcctta aagactgctt tcagccacgt aagtattcca gagtgtgaag gaattttctg tgttttctga aaaaatataa cgctaacact

120

180

240

300

360

420

480

540

600

601

<210>	134
<211>	421
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	134

tcacataaga aatttaagca agagaaaccc agagaagaag gtgattaggt attgcttatt tccctcacag gggcaatctt ttccctccct taaccataaa taatattgcc acaaaaaaat caccgtttta caaattacac agttacrcta ccacctccct accaagtttt ttcttacaaa tcagtacaaa tatatagcag caagacgcac tcttaaaaaa cccccaccct gtggaatcca atttctattt agttcaatat agaataarga agtggtttat cacaacgaat cctcatgaat tcatccagag taaaaaaaat attgaaaaat agagattgct ttaccctccc gcattttaat taagaatcta tgcttacarg tataacctta gcttttcccc agtctagatg cttctcacaa

120

180

240

300

360

420

421

<210>	135
<211>	511
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	135

ggaaaggatt caagaattag aggacttgct tgctrragaa gctgacagac aaagagagag agatggcgga aataagggat tgactatgaa cagcttcttg atgtaaagtt agccctggac gaaactctta gaaggcgaag aagagaggtt gaagctgtct gacagtatcc cgagcatcct caagtcgtag tgtaccgtac gggttgatgt ggaagaatca gaggcgaagt agtagtgtta accactggaa atgtttgcat cgaagaaatt gatgttgatg gaacacttct gaacaggatc aaccaatggg aaggcttggg gacacatcag tcagttataa atatacctca a aaagacaact caaatgcagc atggaaatca ccaagccctt aactagagga gcatctctca ggaaatttat agatgatcag ctcgtcgcat aacagctgaa gtgcttacag cttcccgtgr aagcggaaga ttccgcctca cccgcttgsa aaaaat tgga

120

180

240

300

360

420

480

511

PL 201 529 B1

<210>	136
<211>	341
<212>	DNA
<213>	Home sapien
<400>	136

catgggtttc accaggttgg ccaggctgct cttgaactsc gcctcggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc ctgtttcttt tgtctttagc gtaaagctct cctgccatgc gactgccagc aagctcagtc actccgtggt ctttttctct ttcaagttct gcctcagtga aagctgcagg tccccagtta ttgaacctgg ttctatcagt cgaattaatc cttcatgatg tgacctcagg accacgcccg agtatctaca ttccagttct agtgatcagg g

tgatccaccc gcccccaaag taactgacgt tctctctctc tgagggttct

120

180

240

300

341

<210>	137
<211>	551
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	137

gatgtgttgg accctctgtg tcaaaaaaaa cctcacaaag agaagatgca cttaaaatat gggttatttt caacttttta aattattgtg tcagaagaga ttgaatacct gcttaagaag aggttggcag caagaacaat ttgaacatta taaaatcaac cctttctgca tgggaactta ttgagcttat tggaaatgga ccggcagact gtgtctatgg caattaatga agtctttaat aaagcagggt tacatgatga aaaagggcca cagacggaaa tgtactaaaa cccaacataa tttcttacta tgtgagtgag agacattctc ttggatgaaa attgctgtgt agaagtcctt aaatgccttt t <210> 138 <211> 531 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(531) <223> n- = A,T,C Lb G <400> 138 gactggttct ttatttcaaa aagacacttg tcaatattca ttgatttctc tttctcccaa tcggccccaa agagaccaca agccaataag ctgcaggatg tacacctaac agacctccta ggactgggta gggaaggaaa cttaaaagat caacaaactg gctgtcacag ccagatgggg tggccagggt gccacaaacc atataaaatt taaaaagttt tgtacataag ctattcaaga acaaagcaca attgagatgg cacttctaga gacagcagct tgagatgaag tttcacatgg ctaaatcagt ggcaaaaaca tttcaaggan gcaggaaagc aattaagtgg tcaccttaac <210> 139 <211> 521 <212> DNA <213> Homo sapien aatcccctgc tctgaggaca cttacagaag tttgatgaca cagtttagca gaacttatat aactggactg gatctgaagg gcctgacaaa t cattacaga agtatccatt ctatgggagg gtaaaaatgg aaggcatgga tagatgtgtt aaagatggtt ataagaaagg agatggaaag

120

180

240

300

360

420

4B0

540

551 gtrtcaaaac taaaaggaga gaaaccttac ccagcccacg caaagcaaag tttctccagc tcaaacccag cagtcttctt ataaggggga agttgęacta gtacatttta cagaaaatgg gactgcagag tttcaaaata actgactgat aaaagggtga tctttctttc c

120

180

240

300

360

420

480

531

PL 201 529 B1 <220>

<221> misc_feature <222> (I)...(521) <223> n = A,T,C G <400> 139 tgggtgggca ccatggctgg gatcaccacc atcgaggcgg tgaagcgcaa gatccaggtt ctgcagcagc aggcagatga tgcagaggag cgagctgagc gcctccagcg agaagttgag ggagaaaggc gggcccggga acaggcrgag gctgaggtgg cctccttgaa ccgtaggatc cagctggttg aagaagagct ggaccgtgct caggagcgcc tggccactgc cctgcaaaag ctggaagaag ctgaaaaagc tgctgatgag agtgagagag gtatgaaggt tattgaaaac cgggccttaa aagatgaaga aaagatggaa ctccaggaaa tccaactcaa agaagctaag cacattgcag aagaggcaga taggaagtat gaagaggtgg ctcgtaagtt ggtgatcatt gaaggagact tggaaccgca cagaaggaac gagcttgagc ttggcaaaag tcccgttgcc cagagatggg atgaaccaga ttagactgat ggaccanaac c <210> 140 .

<211> 571 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)-..(571) <223> n = A,T,C lub G <400> 140 ^a9gę?ęr^cng^cęf igtgcgtggg ccactgggtg accgacttag cctggccaga ctctcagcac ctggaagcgc cccgagagtg acagcgtgag gctgggaggg aggacttggc ttgagcttgt taaactctgc tctgagcctc cttgtcgcct gcatttagat ggctcccgca aagaagggtn gcgagaagaa aaagggccgt tctgccatca acgaagtggt aacccgagaa tacaccatca acattcacaa gcgcatccat ggagtgggct tcaagaagcg tgcacctcgg gcactcaaag agattcggaa atttgccatg aaggagatgg gaactccaga tgtgcgcatt gacaccaggc tcaacaaagc tgtctgggcc aaaggaataa ggaatgtgcc ataccgaatc cggtgtgcgg ctgtccagaa aacgtaarga ggatgaagat tcaccaaata agctatatac tttggttacc tatgraccrg ttaccacttt caaaaatcta cagacagtca atgtgaatga gaactaatcg ctgatcgtca gatcaaataa agttataaaa t

120

180

240

300

360

420

480

521

120

180

240

300

360

420

480

540

571

<210>	141
<211>	531
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	141

tcgggagcca cacttggccc tcttcctctc caaagsgcca gaacctcctt ctctttggag aatggggagg cctcttggag acacagaggg tttcaccttg gatgacctct agagaaattg cccaagaagc ccaccttctg gtcccaacct gcagacccca cagcagtcag ttggtcaggc cctgctgtag aaggtcactt ggctccattg cctgcttcca accaatgggc aggagagaag gcctttattt ctcgcccacc cattcctcct gtaccagcac ctccgttttc agtcagtgtt gtccagcaac ggtaccgttt acacagtcac ctcagacaca ccatttcacc tcccttgcca agctgttagc cttagagtga ttgcagtgaa cactgtttac acaccgtgaa tccattccca tcagtccatt ccagttggca ccagcctgaa ccatttggta cctggtgtta actggagtcc tgtttacaag gtggagtcgg ggcttgctga cttctcttca tttgagggca c

120

180

240

300

360

420

480

531

PL 201 529 B1

<210>	142
<211>	491
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) . . . (491)
<223>	n = A,T,C kfc G
<400>	142

acctagacag ttgtcctgaa aactgctgac agagtggaag gtgggaagag aggcaagggc atttgttgca caggaaagtg gaagtgatt cttgtaaagt g aaggtgggtg accctactgg tgcatctgtt cgtctcaagg tgaagcccat tgtgctctct agaaaccttg agggaggact agaagtcagc aagagttaac gtcccacagt gaagaactga gcagcaggga cccggatact gatggagagc ggtaggaggc atgaggcacc agtaaagagg ggaggtccct gatgaagcaa gccccacgag agcggaaaac agagaagcct tgaggcaatt tactgagaga tagaagtgtg gagctacctc ggatggggtt tcagaagaaa tggaggcggn atgcacagtg ccttggtagt agtgcccaga tttctgaatc ccttccgtga cctgggctcc agaactaatc ggtgggggca gccgagtcca

120

180

240

300

360

420

480

491

<210>	143
<211>	515
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	143

ttcaagcaat tttccagttg aaagccaaaa tcaccggccc cgggcgtgtg gaggtcaaga acaaaaatta gcagaagaat cactctagcc tgtaacaagt ctattttcca attatattta atctccttcc gctcatgcct gattgagacc gctgggcatg cgcttgaacc tgggcgacag atatgtagat aattgttctg tgacaagaaa tctttttcct gtaatcccag atcctggcca gtggcgcatg cgggaggcag actgagactc tagagtgagc taatgtcgtt gccatcccta aactatgcca cattttggga acatggtgaa cctgtagtct aggatgcagt tgctc aaaatcatat aaaattactt cattaatctt ttaaaactgt ggccaaggca accccgcctc cagctactcg gagccccgat acsattttca aaaaattaac acttttccac tctactgggc ggcggatcat gactaagaat ggaggctgag cgcgccactg

120

180

240

300

360

420

480

515

<210>	144
<211>	340
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	144

tgtgccagtc tacaggccta cagcccaacc ccatgagccc ctacaaggcc ccttctccac cagccttctc gcccaggcca agcagatccc ggccacagtc cacaccacgt accccatgga tcagcagcga ccagcagcat taattctctc ccagcccccc ttccccacag acaagggcat ctccttcagc aacagatggg gtcccctgtt 60 atgctcccaa atcaggccca gtccccacac 120 tccaatcaag tgcgctctcc ccagcctgtc 180 cactccagtc cttccccaag gatgcagcct 240 acaagttccc cacatcctgg actggtagtt 300 tttgccagcc 340 <210> 145 <211> 630 <212> DNA <213> Homo sapien

PL 201 529 B1 <400> 145 tgtaaaaact tgtttttaat tttgtataaa ataaaggtgg aggaaatcca agcagaccag ctggggtggg gggatgtagc tcctcaaaac gggctgagaa ggcccgtcag gggcccaggt actcccccaa cccgaggggc agactgggca gtggggagcc gccacaggct gaaggagggg cctgaggcac cgcagcctgc actaactttt tacagaataa aaggaacatg gggatgggga gggcccgagg gccccagatc ccaggagggc caggactcag agctcccaca gctcctggca caggaggccg ccacggattg tcacgccaca tttggagaac ttgtcccgac agaggtcagc cacacactgt acgaacacag atctccttgt taatgacgta gacagggcac gggaggtctc agccccactt tccatgccca ctacctcggg cccacagaga cccatcgtgc aacccccagg aaaaagcacc gatgccagca gcacaggccg tcggaggagc cacacggcgg cgggggctgt ggactgtctg ggcctgggat cccagaggtg gcrgcagtcc aggtcaggca ccaccctagc ctgctggcca tcctcgtggg aggctgcggg

120

180

240

300

360

420

480

540

600

630

<210>	146
<211>	521
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	146

atggctgcta gatttaggta gtaatagggg ctgrgggcca ccttgggtct ggagagccst gaagagggaa ggaaaagaag atgacctgat ggattgctcg accaagacac agaagtgaag acagactgga gtttttggtg ctgaatagag ccagttgcta agaaatctga ttgttgtgtg tattcaatgt gtgattttaa aaaaaccctg actggctgtt ttttccctgt attctttaca aaattattat acttcaccta aatggaagac tgctgtgttt taatttattt tattctctct cctttttatt ttgcctgcag aggcttaata tttaattgat ttgtttaata tgtatataaa taaatctgaa gcaagtcctg tctgtgtctg aaaaattggg aaataaacag actatttttt gtggaaattt aatccgttga gccttgagaa aacctaacca tgcactcccc ggtttggtga caacaacaat gaccctctga tgtaattttt gagactaata

120

180

240

300

360

420

480

521

<210>	147
<211>	562
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	147

ggcatgcgag cgcacrcggc agacgcaagg gcggcgggga gccgggttgg gacagcgtct tcgctgctgc tggatagtcg actcaccaga aaccgaaaat gccgaaacca atcaatgtcc gagctggagt ttgcaatcca gccaaataca actggaaaac aagactatcg gcctccggga agtgtggtac tttggcctcc tttcctacct ggctgaagct ggataagaag gtgtctgccc cccctccagt tcaagttccg ggccaaagtt ctaccctgaa ccaggacatc acccagaaac ttttcttcct tcaagtgaag gatctactgc cccccttgar actgccgtgc tcttggggtc tttggggact accaccaaga ag gcacacggag tgttttcggg □agttaccac agctttttga actatgtgga aggaggtcag gatgtggctg gaaggaatcc ctacgcttgt cactgcaggc gatcgaggat carggatgca tcaggtggta taataaagga gaaggagaat aggagctcat ttagcgatga gcatgccaag

120 180 240 300 360 420 480 540 5 62

<2	10>	148
<2	11>	820
<2	12>	DNA
<2	13>	Homo sapien
<4	00>	148

gaaggagtcg ggatactcag cattgatgca ccccaatttc gtctctggga caatctctag ggtcactacc tggaaactcg gaaaggaaag aacacctgca gaaccggaca gaaattcacc aaagcggcat ttagggtaca ccggcgatca tcttcggcag actgaatgct gctgattgat

120

180

PL 201 529 B1 ctcggtcgac cagaagtcat ggctaaagat gacgaggacg ttgtcaattc cctgggcttt tcgaagtgag tccagcagca gtctgaggta ttcgggccgg ttatgcacct ggaccaccag caccagctcc cggggggccc aggtgccagc cttatctaca ttcctcaggg tctgatcaaa gttcagctgg tacaccaggg nccggtaccg cagcgtcagg ttgtccgctc gggctggggg accgccggga ccagggaagc cgccgacacg ttggagaccc tgcggatgcc cacagccaca gaggggtggt ccccaccgcg gccgccggca ccccgcgcgg gttcggcgtc cagcaacggt ggggcgaggg cctcgttctt cctttgtcgc ccattgctgc tccagaggac gaagccgcag gcggccacca cgagcgtcag gattagcacc ttccgtttgt agatgcggaa cctcatggtc tccagggccg ggagcgcagc tacagctcga gcgtcggcgc cgccgctagg agccgcggct cggcttcgtc tccgtcctct ccattcagca ccacgggtcc cggaaaaagc tcagccscgg tcccaaccgc accctagctt cgttacctgc gcctcgcttg

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

820

<210>	149
<211>	501
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	149

cagattttta tttgcagtcg tcactggggc cgtttcttgc tgcttatttg tctgctagcc tgctcttcca gctgcatggc caggcgcaag gccttgatga catctcgcag ggctgagaaa tgcttggctt gctgggccag agcagattcc gctttgttca caaaggtctc caggtcatag tctggctgct cggtcatctc agagagctca agccagtctg gtccttgctg tatgatctcc ttgagctctt ccatagcctt ctcctccagc tccctgatct gagtcatggc ttcgttaaag ctggacatct gggaagacag ttcctcctct tccttggata aattgcctgg aatcagcgcc ccgttagagc aggcttccat ctcttctgtt tccatttgaa tcaactgctc tccactgggc ccactgtggg ggctcagctc cttgaccctg ctgcatatct taagggtgtt taaaggatat tcacaggagc ttatgcctgg t <210> 150 <211> 511 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(511) <223> n = A,T,C Lfc>G <400> 150 .

ctcctcttgg tacatgaacc caagttgaaa gtggacttaa caaagtatct ggagaaccaa gcattctgct ttgactttgc atttgatgaa acagcttcga atgaagttgt ctacaggttc acagcaaggc cactggtaca gacaatcttt gaaggtggaa aagcaacttg ttttgcatat ggccagacag gaagtggcaa gacacatact atgggcggag acctctctgg gaaagcccag aatgcatcca aagggatcta tgccatggcc ttccgggacg tcttcttctg aagaatcaac cctgctaccg gaagttgggc ctggaagtct atgtgacatt cttcgagatc tacaatggga agctgtttga cctgctcaac aagaaggcca agcttgcgcg tgctggaaga cggcaagcaa caggtgcaag tggtgggggc ttgcaggaac atctggntaa ctctgcttga tgatggcant caagatgatc gacatgggca gcgcctgcag a

120

180

240

300

360

420

480

501

120

180

240

300

360

420

480

511

<210>	151
<211>	566
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	151

PL 201 529 B1 tcccgaattc caaatctttt ttcacaatca gtagaagaga aaagagagga tgggtggcgg cacctctagg ccatgagtgg cggggcctgt gtagagggag aagcgacaaa gcgccaagat agaaatgcag ggaagagatg aagttacagc aggagcaatg aggtggtggt ttccatgata gggtggacag agaagagtac ttggawagtg ctgatgagac aaacgtaaag atgattcgtc cgaatgggct aacatgggag ggcataggtt ggaagtgaca ggtcctagag gaaggc aaatggaaga gacaggaaga aaatgcaatt aacgtgagat acatggatcc atccctatgg atgaagctaa tgcgtactga gaatggggcc cgcctatcat attaagacgc gaggcaagag ggaagaacaa acgggaaaga ttcaggaggc tcctggcgtt gcactttggg tggaactcca gaacatcagg atggaagaac gaggaacgac atgaggcgcc gacatgcgaa cagaaatttc ccaccagcaa cagggaggtg gcaggatatg

120

180

240

300

360

420

480

540

566

<210>	152
<211>	518
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	152

ttcgtgaaga tgagaatgtc gatctttgct agagtccacc cctgactggt ggcaaagatc ccctgactgg aaggcaaaga gggaaacagc ctgcacctgg aagaccatca caagataagg gaaacagctg gaagatggac gcacttggtc ctgcgcttga tttcattgca ctttcctttc taagaccatc tccaagacaa tagaagatgg tgcrccgtct ccctcgaggt aaggcatccc gcaccctgtc gggggggtgt aataaagttg actctcgaag ggaaggcatc acgcaccctg cagaggtggg ggagcccagt tcctgatcag tgactacaac ctaagtttcc ttgcattc tggagcccga cctcctgacc tctgactaca atacaaatct gacaccatcg cagaggttga atccagaaag ccttttaagg gtgacaccat agcakaggtt acatccagaa tcgtgaagac agaatgtcaa tctttgctgg agtccactct tttcaacaaa

120

180

240

300

360

420

480

518

<210>	153
<211>	542
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	153

gcgcgggtgc gtgggccact agcgccccga gagtgacagc tctgctctga acctccttgt aagaaaaaag gccgttctgc cacaagcgca cggaaatttg aaagctgtct agaaaacgta cctgttacca gt tccatggagt ccatgaagga gggccaaagg atgaggatga ctttcaaaaa gggtgaccga gtgaggctgg cgcctgcatt catcaacgaa gggcttcaag gatgggaact aataaggaat agattcacca tctacagaca cttagccrag gagggaagac tagatggctc gtggtaaccc aagcgtgcac ccagatgtgc gtgccatacc aataagctat gtcaatgtgg ccagactctc ttggcttgag ccgcaaagaa gagaatacac ctcgggcact gcattgacac gaatccgtgt atactttggt atgagaacta agcacctgga cttgtraaac gggrggcaag catcaacatt caaagagatt caggctcaac gcggctgtcc tacctatgta atcgctgatc

120

180

240

300

360

420

480

540

542

<210>	154
<211>	411
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	154

aattctttat ttaaatcaac aaactcatct tcctcaagcc ctccctctcc atcccctcac cccacccctt agccacagrg gccacgaggg cccctgccag ggaaggctgc cccagatgtg gctgtggctg gggcagcagc tgccacaggc tcctccctat cagctgtggg agaagcatac ttgtagaagc aaggccagtc ccagaccatg gtaggcagcc 60 aagggaatgg aaaatgagaa 120 tggtgagcac agtcagtgca 180 aaattaagtt cctgcagcca 240 cagcarcaga aggcagaggc 300

PL 201 529 B1 agcatcagtg actcccagcc atggaatgaa cggaggacac agagctcaga gacagaacag gccaggggga agaaggagag acagaatagg ccagggcatg gcggtgaggg a

360

411

<210>	155
<211>	421
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) . . . (421)
<223>	n = AfT,C U
<400>	155

tgatgaatct actggttccc agggcaagaa tgactggcta ctcccacgaa ccccagagct ctgaagtgcc c

gggtgggctg taagaaatcc cgtgatcggg cgggatgcca tggttaatat ctcaagctcc tgctggcatc gcagtagccc aaggagaatc ttacagatgg cgccagatcc atatgtagat cttctgtcag ctctccccca gagatgatgg ctcggaactt gcaccaaccg tctgatccca atatatttta ggtggggggt tgcttactaa gctcttctct ctcggataac cggggcgtct ccccaggcct gcagtgacat tcaagcctgt tacattccct ggggatccca cagctgcaag cangcaggca tgcccctgcc tcccagagag cctgtcacct tccccatagc

120

180

240

300

360

420

421

<210>	156
<211>	670
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	156

agcggagctc aactccagcg acacaggtgg tacctgaagg cccaccaaga ctactgagca atcctcaacc acttcgtcgg cctcctgcag atcttttccc ttcctgtacc gtttggtcta cctcccctgg actgggtaac tgggacagac acagtgagaa acaacaaggt ttgatggtga tccgcttcct atgaagagtg ggctaggcgg tccctggtgc tcctccccac tggctacaac cactgacatt aggtgtcatc ggttgtcagc gaaagtgatc ggatggcatt ggggaagctc atcctccttc attgttctgg tcattggaat agcttgcttt ccacacacgc caggtgaagg cgcaatgtca atttccagtg ctgggcgagg gtccgtatgg ctggaagcct cttccctggc atttcctttt ctgagtagag tgttgtaccg caggctcagg tgcgggacac cggggggcat agcacctgga atcgggaagc accttgatga gaagcaggca ccttggctgt gtttttcctt tctgggggag tctttcaata catcgagcag ctacctggat gtgctctatg gcctatcacc cacgggcgtc gcagctcaag gggccgatgg gacacaagat ttaggtttcc ggtccccacc aaaagaagct

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

670

<210>	157
<211>	421
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	157

ggttcacagc ttagcagctc aagaatcgag atttacacgg gacaagtatg tccgtggaga aaaactcagg actgctgctt gttctccggt ttgaaatcaa ggaaggctcc ccctggagcg acgctgcaga cagtggattt gtgtgttgcc ttttagtgcc tgatgtggag aaacctcgac cttaaaggtc aattctcatc catcaactat ggccaggaat atgtttgaac cctgaagttt aaaatggctg atgtgtgagg ctggccgacc catgcttcgg tccaggctca atgaaatgga ttaaggaaat atgatttgct atgccctctg tccacagtgc atgtcttgga caaggctatc ggagagcaaa gatgtgcttc ggcagctgct cagtaacctg agatcagttg gacctcttgg

120

180

240

300

360

420

PL 201 529 B1

421

<210>	158
<211>	321
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	158

tcgtagccat ttttctgctt ctttggagaa tgacgccaca ctgactgctc attgtcgttg 60 gttccatgcc aattggtgaa atagaacctc atccggtagt ggagccggag ggacatcttg 120 tcatcaacgg tgatggtgcg atttggagca taccagagct tggtgttctc gccatacagg 180 gcaaagaggt tgtgacaaag aggagagata cggcatgcct gtgcagccct gatgcacagt 240 tcctctgctg tgtactctcc actgcccagc cggaggggct ccctgtccga cagatagaag 300 atcacttcca cccctggctt g 521

<210>	159
<211>	596
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	159

tggcacactg ctcttaagaa cttttgagtg gtaatcatat gggaattcat tttcatcact cttcaagttg taaaaatgaa actgataaga ctgtttttaa aaatgagact tactgggtga tgtgtgtgtg ttgtgttgtg ttgaaattac tgkgtaaata gvctgtataa gtwctaratg cttaaaattg taaccygcct actatgawga gtgtctttat gggagtgtcc agtgacttta gtaacttaag ggaaattcat ttttgttttt tatgtytgat cmtccctggg ttttcccttt tctgagattt agatgtacat ttagtgtata aaagaaaata gacctttggg tgtttaaaga taagggaggg aatgatttgc kgttgatytt getytcmatt ttttgtgtat acctccttgc aaaaccatgc ggggatggtc tctacaagta tggtcgtgtg aatttattat tytttgvcma ccmagatatt aaagtctatt gtttttgact acaaatggag tggtatatgg caggatctcc tatgtgaaaa tgtgtgtgtg ttaccattgc ctaaaattag gatgatamcc cmaaag

120

180

240

300

360

420

480

540

596

<210>	160
<211>	515
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	160

gggggtaggc tetttattag cagtgtcaga ggcccgcgtt tgggtgggtt tcttcagaaa tggaactgga aggcttcagt gagatgccca tgacgtgcca agccgcacgc etgcctetgc gtctgagtcc ggaataggag acagctccat tgagcccctg taaggggcgc ctgccagggc acggttartg cagcccaaga agccccagag cacatgctgc ggtctcccca caggaggcca caggggcagg cagtacaggy cacggccagg ctgtactaca atgtggattt gcagggacca ttccacgctt tctgacacca atcatggtag tccctgcgga gtagtgcctt aggea gggtcagagt tctctcccta gtgagctcca ccaggctggg gtgaagtctg gcagcattgc gaggcacttc ggaccaagcc gcagtgtaag ttgatcacag aggttagaag cagcaaggag gtaggacagc agggtcagag tggcctgaag cacagcctga

120

180

240

300

360

420

480

515

<210>	161
<211>	936
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	161

taatttctta gtcgtttgga atccttaagc atgcaaaagc tttgaacaga agggttcaca

PL 201 529 B1 aaggaaccag ggttgtctta tggcatccag ttaagccaga gctgggaatg atccacatca ggagcagaag cacttgactt gtcggtcctg ctgccacggt accacgccca cgtccacctc gtcctcccct gccgccacgt cctgggcggc aaaattgatc tccagctgag acgttatatc atttgctggc ttccggaaat aaccgaatct tcagcatgag cctcttcact ctttgattta tgaagaacaa ccactgccca tcagcacctt catttggttt tcggatatta aattctactt cttattttga atagccttcc actcatccaa agtcatctct tttggaccct ctcttcaact tcattctcct tattttcagt gtctgccact ggatgatgtt aggtgtttcc tcagtcacat ttgattgatc caagtcagtt aattcgtctt ccagttgtga gatccgctac ctccacgttt gtcctcgtgc ttcaggccag tccactatgc ctatcaaatt cacgtttgcc acgagaatca aatccatctc tccacgtcca cggccccctc gacctcttcc aagaccacca cgacctcgaa aataatcggt ctatcaactg aaaattcgcc tccttcaccc ttttcttcaa gaatcttcgt tcacgaggtg gtcgcctttc tggtcttcta tcaattattt ctgaagttgt tgatcaggtc ttcttccaac tcgtgc

<210>	162
<211>	950
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	162

aagcggatgg acctgagtca gccgaatcct agccccttcc cttgggcctg cgacatcagt gacagacgga agcagcagac catcaaggct acgggaggcc gcgaagatga agtttggctg cctctccttc cggcagcctt atgctggctt ggaatcaaga ctgtggagac gcgctggcgt cctctgctga gcagccagcg atcgccgtcc acattgctca cagggactgg gaaggcgatg cctgtcggga gagagactcg ggatgactcc tgctcagatt caggccttgc tcaggaaagg ggtcgaggag tgatagcggg actcgttgac attggggaaa ctttgcaatg ttaactcccg atgaggttgt ggaactagaa aatcaagctg cactgaccaa aagtacctga ctgtgatttc aaaccccagg tggttactag agcccatacc ggcaaggatg tattccaggt agacatccca gagcacctga tccctttggg tgacaagtgt gggctcctga aaggaatgtt ccrgagaaac cagctaaatc caatttgcca tcgtgacgca gacctgtata aattaggtta aagatgaatt tggagagtcc cacccactaa gcactatgca tgtaaacagg ttcctttgct aagtaggggg tggggctttc cttgtgtgat gcctccttag gcacacaggc gtactttgac cttagggtag aaggcaaagc tgccagtaaa tgtctcagca ttttggtcct gctagtttct ggattgtaca aataaatgtg ttgtagatga cctctgggtc ttgggcgccc caaggtctcc gatggtccat atcccttctt ttgcccggtc cctcttttac cttcaccttc tgacagttcc atctatcact ctcggcccat taggtcggtc gtggcttttc tcccttcacc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

Θ40

900

936 ctgtggtgct cggggcgctt tgtcttaaat gaactgtacc gctgctggtg ggaaaagttt ccccgaagac cctgaagcag taggaaagga gcatgaagtg atggcacctt tccactgctt cagatgaagg aatgtctcaa ttgctgctaa

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

950

<210> <211> <212> <213>	163 475 DNA Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) .7	(475) _
<223>	n = A	fTf 6 1(a,U
<400>	163

tcgagcggcc gcccgggcag gtgtcggagt ccagcacggg aggcgtggtc tctccggctg cccattactc tcccactcca cggcgatgtc gctgggatag ccaggcaggt caggctgacc tggttcttgg tcatctcctc ccgggatggg acacctgtgg ttctcggggc tgccctttgg ctttggagat ggttttctcg ggagggcttt gttggagacc ttgcacttgt actccttgcc attcaaccag ttgtagttgt aagcctttga ggcagggtgt atgggggctg tcctggtgca

120

180

240

300

PL 201 529 B1 ngacggtgag gacgctnacc acacggtacg ngctggtgta ctgctcctcc cgcggctttg tcttggcatt atgcacctcc acgccgtcca cgtaccaatt gaacttgacc tcagggtctt cgtggctcac gtccaccacc acgcatgtaa cctcaaanct cggncgcgan cacgc

360

420

475

<210>	164
<211>	476
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	164

agcgtggtcg cggccgaggt ctgaggttac atgcgtggtg gtggacgtga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc agcctgacct aggcttctat cccagcgaca tcgcccgtgg agtgggagag caatgggcag actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacacctg ccgggcggcc gccacgaaga ccaagacaaa ccgtcctgca ccctcccagc aggtgtacac gcctggtcaa ccggagaaca gctcga

120

180

240

300

360

420

476

<210> <211> <212> <213>	165 256 DNA Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) . .	.(256)
<223>	n «= A	.T,C|ufc
<400>	165

agcgtggttn cggccgaggt cccaaccaag gctgcancct ggatgccatc aaagtcttct 60 gcaacatgga gactggtgag acętgcgtgt accccactca gcccagtgtg gcccagaaga 120 actggtacat cagcaagaac cccaaggaca agaggcatgt ctggttcggc gagagcatga 180 ccgatggatt ccagttcgag tatggcggcc agggctccga ccctgccgat gtggacctgc 240 ccgggcggnc gctcga 256

<210>	166
<211>	332
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	166

agcgtggtcg cggccgaggt caagaacccc gcccgcacct gccgtgacct caagatgtgc 60 cactctgact ggaagagtgg agagtactgg attgacccca accaaggctg caacctggat 120 gccatcaaag tcttctgcaa catggagact ggtgagacct gcgtgtaccc cactcagccc 180 agtgtggccc agaagaactg gtacatcagc aagaacccca aggacaagag gcatgtctgg 240 ttcggcgaga gcatgaccga cggattccag ttcgagtatg gcggccaggg ctccgaccct 300 gccgatgtgg acctgcccgg gcggccgctc ga 332

<210>	167
<211>	332
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>

PL 201 529 B1 <221> misc_feature <222> tl)...(332) <223> n = A,T,C G <40Q> 167 tcgagcggtc gcccgggcag gtccacatcg gcagggtcgg agccctggcc gccatactcg 60 aactggaatc catcggncat gctctcgccg aaccagacat gcctcttgnc cttggggttc 120 ttgctgatgt accagntctt ctgggccaca ctgggctgag tggggtacac gcaggtctca 180 ccantctcca tgttgcanaa gactttgatg gcatccaggt tgcagccttg gttggggtca 240 atccagtact ctccactctt ccagacagag tggcacatct tgaggtcacg gcaggtgcgg 300 gcggggttct tgacctcggt cgcgaccacg ct 332

<210>	168
<211>	276
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1)...(276)
<223>	n = A,T,C U
<400>	168

tcgagcggcc gcccgggcag gtcctcctca gagcggtagc tgttcttatt gccccggcag 60 cctccataga tnaagttatt gcangagttc ctctccacgt caaagtacca gcgtgggaag 120 gatgcacggc aaggcccagt gactgcgttg gcggtgcagt attcttcata gttgaacata 180 tcgctggagt ggacttcaga atcctgcctt ctgggagcac ttgggacaga ggaatccgct 240 gcattcctgc tggtggacct cggccgcgac cacgct 276

<210>	169
<211>	276
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	169

agcgtggtcg cggccgaggt ccaccagcag gaatgcagcg gattcctctg tcccaagtgc 60 tcccagaagg caggattctg aagaccactc cagcgatatg ttcaactatg aagaatactg 120 caccgccaac gcagtcactg ggccttgccg tgcatccttc ccacgctggt actttgacgt 180 ggagaggaac tcctgcaata acttcatcta tggaggctgc cggggcaata agaacagcta 240 ccgctctgag gaggacctgc ccgggcggcc gctcga 276 <210> 170 <211> 332 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (332) <223> n = A, T, C G <400> 170 tcgagcggcc gcccgggcag gtccacatcg gcagggtcgg agccctggcc gccatactcg 60 aactggaatc catcggtcat gctctcgccg aaccagacat gcctcttgtc cttggggttc 120 ttgctgatgt accagttctt ctgggccaca ctgggctgag tggggtacac gcaggtctca 180

PL 201 529 B1 ccagtctcca tgttgcagaa gactttgatg gcatccaggt tgcagccttg atccagtact ctccactctt ccagccagaa tggcacatct tgaggtcacg gcggggttct tgacctcggc cgcgaccacg ct gttggggtca gcangtgcgg

240

300

332

<210>	171
<211>	333
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	171

agcgtggtcg cggccgaggt caagaaaccc cgcccgcacc tgccgtgacc ccactctggc tggaagagtg gagagtactg gattgacccc aaccaaggct tgccatcaaa gtcttctgca acatggagac tggtgagacc tgcgtgtacc cagtgtggcc cagaagaact ggtacatcag caagaacccc aaggacaaga gctcggcgag agcatgaccg atggattcca gttcgagtat ggcggccagg tgccgatgtg gacctgcccg ggcggccgct ega <210> 172 <211> 527 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(527) <223> n = A,T,C G <400> 172 agcgtggtcg cggccgaggt cctgtcagag tggcacrggt agaagntcca actgtaaggg ttcttcatca gtgccaacag gatgacatga aatgatgtac cctgnaatgg ggcccatgan atggttgnct gagagagage ttcttgtcct ggtatggtct tggcctatgc cttatggggg tggccgttgn gggcggtgng aaccatgttc ctcaaagatc atttgttgcc caacactggg ttgctgacca gaagctgaat accatttcca gtgtcatacc cagggtgggt gacgaaaggg ctgtggaagg aacatccaag atctctgntc cataaagatt ggggtgtgga gttggggaag ctcgctgtct ttttccttcc aatcanaęcc tcactcttct cagggcaatg acataaattg tatatteggr tcccggttcc aggccag <210> 173 <211> 635 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc__feature <222> (1)...(635) <223> n = A,T,C G <400> 173 tcgagcggcc gcccgggcag gtccaccaca cccaattcct tgctggtatc ccacgtgcca ggattaccgg ctacatcatc aagtatgaga agcctgggtc gaagtggtcc ctcggccccg ccctggtgtc acagaggcta ctattactgg ggaaccgaat atacaattta tgtcattgcc ctgaagaata atcagaagag attggaagga aaaagacaga cgagcttccc caactggtaa cccttccaca catggaccag agatettgga tgttccttcc acagttcaaa agaccccttt tcaagatgtg gcaacctgga ccactcagcc ggcatgtctg gctccgaccc ggaaccctga tcagaagtgt acattcggcg gtccgcctaa naagtgccag gtcttttaaa agggttacca gaatattett atggcagccg tcctcccaga cctggaaccg cgagcccctg ccccaatctt cgtcaccęac

120

180

240

300

333

120

180

240

300

360

420

480

527

120

180

240

300

360

PL 201 529 B1 cctgggtatg acactggaaa tggtattcag cttcctggca cttctggtca gcaacccagt gttgggcaac aaatgatctt tgangaacat agntttaggc ggaccacacc ggccacaacg ggcaccccca taaggcatag gccaagaaca tacccgncga atgtaggaca agaagctctn tctcanacaa ncatctcatg ggccccattc cangacactt ctgagtacat canttcatgg catcctggtg gcactgataa aaacccttac agtta

420

480

540

600

635 <210> 174 <211> 572 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(572) <223> n - A,T,C ίιΛ G <400>

agcgtggtcg actgtaaggg cctggaatgg ggtatggtct aaccatgttc gaagctgaat ctgtggaagg gttggggaag tcagggcaat ctgtgacacc

174 cgggcgaggt ttcttcatca ggcccatgag tggcctatgc ctcaaagatc accatttcca aacatccaag ctcgtctgtc gacataaatt anggcggggc cctgtcagag grgccaacag atggttgtct cttatggggg atttgttgcc gtgtcatacc atctctggtc tttttccttc gtatattcgg cgaagganca tggcactggt gatgacatga gagagagagc gaccgttgt caacactggg cagggtgggt catgaagatt caatcanggg ntcccgggtn ct agaagttcca aatgatgtac ttcttgtcct gggcggtgtg ttgctgacca gacgaaaggg ggggtgtgga ctcgctcttc cagccaataa ggaaccctga tcagaagtgt acattcggcg gtccgcctaa gaagtgccag gtcttttgaa agggttacca tgattattct taataaccct

120

180

240

300

360

420

480

540

572

<210>	175
<211>	372
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) . . . (372)
<223>	n = A, T, C G
<400>	1,75

agcgtggtcg ctgaaagacc aacgaaggct tatgccgttg tgcttangct ggtgtgaact gcggccgctc cggccgaggt agcagaggca tgaaccaacc gagatgagtg ttggaagtgg acaagattgg aa cctcaccaga taaggttcgg tacggatgac ggaacgaatg tcatttcaga agagaagtgg ggtaccacct gaagaggttg tcgtgctttg tctgaatcag tgtgattcat gaccgtcagg acaacatcat ttaccgtggg acccctacac gctttaaact ctagatggtg gagaaaatgg agtggaggca caactctgtc agtttcccat gttgtgccag ccatgacaat acctgcccgg

120

180

240

300

360

372

<210>	176
<211>	372
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220
<221>	misc	featur
<222>	(U · ·	\ (372)

PL 201 529 B1 <223> η = A,T,C IiaG G <400> 176 tcgagcggcc gcccgggcag gtccattttc tccctgacgg tcccacttct gtagtrcaca ccattgtcat ggcaccatct agatgaatca catctgaaat aaagcctaag cactggcaca acagtttaaa gcctgattca gacattcgtt tccaacggca taatgggaaa ctgtgtaggg gtcaaagcac gagtcatccg caagccttcg ntgacagagt tgcccacggt aacaacctct tcccgaacct ctggtctttc agtgcctcca ctatgatgtt gtaggtggta cctctggtga cgcgaccacg ct <210> 177 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc^feature <222> ¢1)...(269) <223> n = A, T, C tub G <400> 177 agcgtggccg cggccgaggt ccattggctg gaacggcatc aacttggaag tctcagcctt ggttctccag ctaatggtga tggnggtctc agtagcatct cccttcttgg tgggctgaca ttctccagag tggtgacaac accctgagct tcaaagtgtc cttaagagca tagacactca cttcatattt ggcgnccacc atacaaccac ggaatgacct gtcaggaac ctccaatctt gaccacttcc cccactcatc taggttggtt tatgcctctg ggacctcggc ccagtgatcg gtcacacgag ggtctgcttg ataagtcctg

120

180

240

300

360

372

120

180

240

269

<210>	178
<211>	529
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	178

tcgagcggcc gcccgggcag gtcctcagac cgggttctga atacacagtc ccttgcacga tgatatggag agccagcccc tgattggaac ccagtccaca caccaactga cctgaagttc actcaggrca cacccacaag cćtgagcgcc cacccaatgt tcagctcact ggatatcgag tgcgggtgac ccccaaggag caatgaaaga aatcaacctt gctcctgaca gctcatccgt ggttgtatca cggccaccaa atatgaagtg agtgtctatg ctcttaagga cactttgaca ctcagggtgt tgtcaccact ctggagaatg tcagcccacc aagaagggct atgctactga gaccaccatc accattagct ggagaaccaa aactgagacg tccaagttga tgccgttcca gccaatggac ctcggccgcg accacgctt <210> 179 <211> 454 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (454 ) <223> n = A,T,C Ub G <400> 179 agtgtggttg gctattcctg cagtggacac aagaccggac ggacttatgg agcagaccag cgtgtgacag atcactggct

120

180

240

300

360

420

480

529

PL 201 529 B1 agcgtggtcg cggccgaggt ctggccgaac tgccagtgta cagggaagat gtacatgtta 60 tagntcttct cgaagtcccg ggccagcagc tccacggggt ggtctcctgc ctccaggcgc 120 ttctcattct catggatctt cttcacccgc agcttctgct tctcagtcag aaggttgttg 180 tcctcatccc tctcatacag ggtgaccagg acgttcttga gccagtcccg catgcgcagg 240 gggaattcgg tcagctcaga gtccaggcaa ggggggatgt atttgcaagg cccgatgtag 300 tccaagtgga gcttgtggcc cttcttggtg ccctccaagg tgcactttgt ggcaaagaag 360 tggcaggaag agtcgaaggt cttgttgtca ttgctgcaca ccttctcaaa ctcgccaatg 420 ggggctgggc agacctgccc gggcggccgc tcga 454

<210>	180
<211>	454
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) . · · (454}
<223>	η = Αχ T, C [u-(p
<400>	180

tcgagcggcc gcccgggcag gtctgcccag cccccattgg cgagtttgag aaggngtgca 60 gcaatgacaa caagaccttc gactcttcct gccacttctt tgccacaaag tgcaccctgg 120 agggcaccaa gaagggccac aagctccacc tggactacat cgggccttgc aaatacatcc 180 ccccttgcct ggactctgag ctgaccgaat tccccctgcg catgcgggac tggctcaaga 240 acgtcctggt caccctgtat gagagggatg aggacaacaa ccttctgact gagaagcana 300 agctgcgggt gaagaanatc catgagaatg anaagcgcct gnaggcanga gaccaccccg 360 tggagctgct ggcccgggac ttcgagaaga actataacat gtacatcttc cctgtacact 420 ggcagttcgg ccagacctcg gccgcgacca cgct 454

<210>	181
<211>	102
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) -	(102)
<223>	n = A	-,T,C lUj, G
<400>	181

agcgtggntg cggacgacgc ccacaaagcc attgtatgta gttttanttc agctgcaaan 60 aataccncca gcatccacct tactaaccag catatgcaga ca 102

<210>	182
<211>	337
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1).7.(337)
<223>	n = AZT,C lu.1 G
<400>	182

tcgagcggtc gcccgggcag gtctgggcgg atagcaccgg gcatattttg gaatggatga 60

PL 201 529 B1 ggtctggcac cctgagcagc ccagcgagga cttggtctta gttgagcaat ttggctagga 120 ggatagtatg cagcacggtt ctgagtctgt gggatagctg ccatgaagna acctgaagga 180 ggcgctggct ggtangggtt gattacaggg ctgggaacag ctcgtacact tgccattctc 240 tgcatatact ggntagtgag gcgagcctgg cgctcttctt tgcgctgagc taaagctaca 300 tacaatggct ttgnggacct cggccgcgac cacgctt 337

<210>	183
<211>	374
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	183

tcgagcggcc gcccgggcag gtccattttc tccctgacgg tcccacttct gtagttcaca ccattgtcat gacaccatct agatgaatca catctgaaat aaagcctaag cactggcaca acagtttaaa gcctgattca gacattcgtt tccaacggca taatgggaaa ctgtgtaggg gtcaaagcac gagtcatccg caagccttcg ttgacagaag ttgcccacgg taacaacctc ttcccgaacc gctggtcttt caagtgcctc cactatgatg ttgtaggtgg cacctctggt accgcgacca cgct ctccaatctt gaccacttcc cccactcatc taggttggtt ttatgcctct gaggacctcg

120

180

240

300

360

374 <210 134 <211> 375 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> {1) . . . (375> <223> n = A,T,C G <400 agcgtggttt actgaaagac caacgaaggc ttatgccatt gtgcttangc tggtgngaac gggcggcncg > 184 gcggccgagg cagcagaggc ttgaaccaac ggagatgagt tttggaagtg tacaagattg ctcga tcctcaccan ataaggttcg ctacggatga gggaacgaat gtcatttcag gagagaagtg aggtgccacc ggaagaggtt ctcgtgcttt gtctgaatca atgtgartca gnaccgtcag tacaacatca gttaccgtgg gacccctaca ggctttaaac tctanatggt ggganaaaat tagtggagac gcaactctgt cagnttccca tgttgrgcca gtcargacaa ggacctgccc

120

180

240

300

360

375 <210> 185 ' <211> 148 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1).7.(148) <223> n = M,C Io4 G <400> 185 agcgtggtcg cggccgaggt ctggcttnct gctcangtga ttatcctgaa ccatccaggc 60 caaataagcg ccggctatgc ccctgnattg gattgccaca cggctcacat tgcatgcaag 120 tttgctgagc tgaaggaaaa gattgatc 148 <210> 186

PL 201 529 B1

<211>	397
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) ·.	.(397)
<223>	n = A	,T,C M
<400>	186

tcgagcggcc gcccgggcag gtccaattga aacaaacagt actgattaag agtggggngg cgggtattag ggataatatt ctgggcagac ttggtgacct tgccagctcc agcagccttc acccaccgca actgtctgtc tcatatcacg aacagcaaag tgagaagctc tcaacacaca tgggcttgcc aggaaccata cagacttcaa gaatttaagg gccatcttcc agctttttac tccttcagct cagcaaactt gcatgcaatg tgagccg <210> 187 <211> 584 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (584) <223> n = A,T,C G <400> 187 tcgagcggcc gcccgggcag gtccagaggg ctgtgctgaa ccactccaat tgctggccgc ttcactcctg gaaccttcac tccgggagcc acggcttctt gtggntactg accccagggc aggcatctta tgttaaccta cctaccattg cgctgtgtaa atgtggacat tgccatccca tgcaacaaca agggagctca tggatgctgg ctcgggaagt tctgcgcatg cgtggcacca gangncatgc ctgatctgga cttctacaga gatcctgaag gctgnttgct ganaaagcaa gtgaccaagg angaaatttc ccgctcctga attcactgct actcaacctg angntgcaga gggccctctg ggcctattta agcancttcg gtcgcgaaca tctgagaccg catttagcct tggtccactg cgacccaaag tcaacaatgg cagaacggcg gtttgctgct taaccagatc tgaccaccag cacagattct ctcagngggg tttcccgtga agattgaaaa ańgggtgaaa ctggtcttga cgnt ttcttccacc tctgagcttt ctttgatgac gtggatagtc gcagcatcac atcaatcttt gccactggag caggcagcct cctctcacgg cctctgcgcr:

tttgatgtgg acacccatgg agaagaacag nggactgctc aggngnacan

120

180

240

300

360

397

120

180

240

300

360

420

480

540

584

<210>	188
<211>	579
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1)...(579)
<223>	n — Af T, C IcUo
<400>	188

agcgrgngtc gcggccgagg tgctgaatag gcacagaggg agtctgcaac ctcaggctga gtagcagtga actcaggagc gaaattcctc cttggncact gccttctcag cagcagcctg caggatctct gtagaagtac agatcaggca tgacctccca cacctgtaca gggagcagtc ctcttctttt tgggtgttca ccttcagacc cattcaccct tcaatctctt cgggaaatgg

120

180

240

PL 201 529 B1 tgccacgcat gcgcagaact tcccgagcca gcatccacca catcaaaccc actgagtgag ctcccttgtt gttgcatggg atgggcaatg tccacatagc gcagaggaga atctgtgtta cacagcgcaa tggtaggtag gttaacataa gatgcctccg cgagaagctg gtggtcagcc ctggggtcaa gtaaccacaa gaagccgtgg ctcccggaag gctgcctgga tctggttagt gaaggntcca ggagtgaagc ggccaacaat tggagtggct tcagtggcaa gcagcaaact tcagcacaag ccctctggac ctgcccggcg gccgctcga <210> 189 <211> 374 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc__feature <222> {1)--. (374) <223> n = A,T,C U> G <400> 189 tcgagcggcc gcccgggcag gtccattttc tccctgacgg ncccacttct ctccaatctt gtagttcaca ccattgtcat ggcaccatct agatgaatca catctgaaat gaccacttcc aaagcctaag cactggcaca acagtttaaa gcctgattca gacattcgtt cccactcatc tccaacggca taatgggaaa ctgtgtaggg gtcaaagcac gagtcatccg taggttggtt caagccttcg ttgacagagt tgcccacggt aacaacctcn tccccgaacc ttatgcctct gctgggcttt cagngcctcc actatgatgn tgtagggggg cacctctggn gangacctcg gccgcgacca cgct

300

360

420

480

540

579

120

180

240

300

360

374

<210> <211> <212> <213>	190 373 DNA Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) · -	(373)
<223>	n = A	,TiG (k?
<400>	190

agcgtggtcg cggccgaggt ccccaccaga ggtgccacct acaacatcat agtggaggca ctgaaagacc agcagaggca taaggctcgg gaagaggttg ttaccgtggg caactctgtc aacgaaggct tgaaccaacc tacggatgac tcgtgctttg acccctacac agtttcccat tatgccgttg gagatgagtg ggaacgaatg tctgaatcag gctttaaact gttgtgccag tgcttangct ttggaagtgg gtcatttcag atgtgattca tctagatggt gccatgacaa tggngngaac tacaagattg gagagaagtg gnaccgncag ggagaaaatg gacctgcccg ggcggccgct ega <210> 191 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(354) <223> n = A,T,C kb G

120

180

240

300

360

373

PL 201 529 B1 <4Q0> 191 agcgtggtcg cggccgaggt ccacatcggc agggtcggag ccctggccgc catactcgaa ctggaatcca tcggtcatgc tctcgccgaa ccagacatgc ctcttgtcct tggggttctt gctgatgtac cagttcttct gggccacact gggctgagtg gggtacacgc aggtctcacc agtctccatg ttgcagaaga ctttgatggc atccaggntg caaccttggt tggggtcaat ccagtactct ccactcttcc agccagagtg gcacatcttg aggtcacggc aggtgcggnc gggggntttt gcggctgccc tctggncttc ggntgtnctc natctgctgg ctca <210> 192 <211> 587 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> {!>._. (587) <223> n = A, T,C fuG G <400> 192 tcgagcggcc gcccgggcag gtctcgcggt cgcactggtg atgctggtcc tgttggtccc cccggccctc ctggacctcc tggcccccct ggtcctccca gcgctggttt cgactrcagc ttcctgcccc agccacctca agagaaggct cacgatggtg gccgctacta ccgggctgat gatgccaatg tggttcgtga ccgtgacctc gaggtggaca ccaccctcaa gagcctgagc cagcagatcg agaacatccg gagcccagag ggcagncgca agaaccccgc ccgcacctgc cgtgacctca agatgtgcca ctctgactgg aagagtggag agtactggat tgaccccaac caagctgcaa cctggatgcc atcaaagtct tctgcaacat ggagactggt gagacctgcg tgtaccccac tcagcccagt gtggcccaaa agaactggta catcagcaag aaccccaagg acaagaagca tgtctggttc ggcgagaaca tgaccgatgg attccagttc gagtatggcg ggcagggctc cgaccctgcc gatggggacc ttggccgcga acacgct <210> 193 <211> 98 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(98) <223> n = A,T,C lo(pG <400> 193 agcgtggnng cggccgaggt ataaatatcc agnccatatc ctccctccac acgctganag atgaagctgt ncaaagatct cagggtggan aaaaccat

120

180

240

300

354

120

180

240

300

360

420

480

540

587

<210>	194
<211>	240
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	194

tcgagcggcc gcccgggcag gtccttcaga cttggactgt gtcacactgc caggcttcca gggctccaac ttgcagacgg cctgttgtgg gacagtctct gtaatcgcga aagcaaccat ggaagacctg ggggaaaaca ccatggtttt atccaccctg agatctttga acaacttcat ctctcagcgt gcggagggag gctctggact ggatatttct acctcggccg cgaccacgct

120

180

240

PL 201 529 B1 <210> 195 <211> 400 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(400) <223> η = A,T,C lu.bG <400:

cgagcgggcg aagctacacc gaatgacaat atccaacctg acgtgccagg gnggtccctc aaccgatatc > 195 accgggcagg atcacaggtt gctcggagct cgtttcctgg attaccggta ggccccgccc nattttgnca tncagactcc tacaaccagg cccctgtggt ccaccacacc catcatcnag tgntgtccca ttggccttca aatccanana cactgactac catcgacgcc caattccttg tatganaagc naggntacta acaataatta accatcaagc aaganctacc tccactgcca ctggtatcat ctgggcctcc ttactgngcc cagatgtcag tgcacacctt ttgatgcacc ggcagccgcc tcccagagaa ngcaaccggc

120

180

240

300

360

400

<210> <211> <212> <213>	196 494 DNA Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) .·	. (494 )
<223>	n = A	./ T, c (u.b
<400>	196

agcgtggttc gcggccgang tcctgtcaga gtggcactgg aactgtaagg gttcttcatc agngccaaca ggatgacatg tcctggaatg gggcccatga gatggttgtc tgagagaaag cttccaatca ggggctcgct cttctgatta ttcttcaggg tcgggtcccg gntccaggcc agtaatagta ncctctgtga accacttctc tgggaggaga cccaggcttc tcatacttga gcacgtggcg gctgccatga taccagcaag gaattggggt gttggatggn gcatcaatgg cagtggaggc cgtcgatgac tgtcattcaa ggtg tagaagttcc aaatgatgta cttcttgncc caatgacata caccagggcg tgatgtaacc gtggtggcca cacaggggga aggaaccctg ctcagaagtg tgtctttttc aattgtatat angccgaggg ggtaatcętg ggaaacgcag gctccgacat

120

180

240

300

360

420

480

494

<210>	197
<211>	118
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) . - - (118)
<223>	n = A, T, C LaG
<400>	197

agcgtggncg cggccgaggt gcagcgcggg ctgtgccacc ttctgctctc tgcccaacga 60 taaggagggt ncctgccccc aggagaacat taactntccc cagctcggcc tctgccgg 118 <210> 198

PL 201 529 B1

<211>	403
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1)...(403)
<223>	n = A, T, C
<400>	198

tcgagcggcc gggagaagct gggctggaac gtggctggag catttcatct ctggggaaag gaaggtggca gcccgggcag gtggtcagcc cagacgcagg ctcanaaatt ggccaggaca ttaatgttca cagcccgcgc gttttttttg caagagggaa gccaggcaga gggagtgaca ctggctgtcc cctgggggca tgcacctcgg ctgaaagtgg tacagagncc aactttctct caggacacct acctggcact ggaaccctcc ccgcgaccac ntactttatt cgaaaaaggg cctcactgct tcccacagcc ggtcccgaca ttatcattgn gct ggntgggaaa gagggcaggt cagcctggtg attgcggcgg gaagcccgag gcagagagca

120

180

240

300

360

403 <210> 199 <211> 167 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc__feature <222> (1) . . .(167) <223> n = A, T, C L(p G <400> 199 tcgagcggcc gcccgggcag gtccaccata agtcctgata caaccacgga tgagctgtca 60 ggagcaaggt tgatttcttt cattggtccg gncttctcct tgggggncac ccgcactcaa 120 tatccagtga gctgaacatt gggtggcgtc cactgggcgc tcaggct 167

<210>	200
<211>	252
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220>
<221>	misc__	feature
<222>	(1) ..	. (252)
<223>	n = A	f T / C (ujg
<400>	200

tcgagcggtt cgcccgggca ggtccaccac acccaattcc ttgctggtat catggcagcc 60 gccacgtgcc aggattaccg gctacatcat caagtatgag aagcctgggt ctcctcccag 120 agaagcggtc cctcggcccc gccctggtgt cacagaggct actattactg gcctggaacc 180 gggaaccgaa tatacaattt atgtcattgn cctgaagaat aatcannaan agcgancccc 240 tgattggaag ga 252 <210> 201 <211> 91 <212> DNA <213> Homo sapien

PL 201 529 B1 <400> 201 agcgtggtcg cggccgaggt tgtacaagct tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt t <210> 202 <211> 368 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc feature

<222>	¢1) .	...(368)
<227>	n =	a. τ. r ί.. 1
<400>	202

tcgagcggnc gtccgtgtgc tcctggggct tctaataacg agcacaccgt ggagccaagc aaaacaat gcccgggcag ggggaggtaa cagagtgttg agctggttcg accgacagtg tgactcctga gtctgccaac caagaaatac tactcgtaaa taccaagacc gtacgagtcc ggaagaagag accaagattg cgtgccctga acaaggatca ctggtgaaga cactatgcgc attt taaaca gcccccgccg ggttggacgt tcgatgttgt attgcatcgt tgcccctggg aaaaacgatc catccacaca ggggaatttc ctacaatgca gctcatcgac ccgcaagaag taanaaaaaa

120

180

240

300

360

368

<210>	203
<211>	340
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	203

agcgtggtcg cagtgttggg aacggccacc tctctctcag atgtcatcct cagtgccact cggccgaggt caacaaatga cccataaggc acaaccatct gttggcactg ctgacaggac gaaatggtat tctttgagga ataggccaag catgggcccc atgaagaacc ctgcccgggc tcagcttcct ggcacttctg gtcagcaacc 60 acatggtttt aggcggacca caccgcccac 120 accatacccg ccgaatgtag gacaagaagc 180 attccaggac acttctgagt acatcatttc 240 cttacagttc agggttccta gaacttctac 300 ggccgctcga 340

<210>	204
<211>	341
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	204

tcgagcggcc gcccgggcag gtcctgtcag agtggcactg gaactgtaag ggttcttcat cagtgccaac aggatgacat gtcctggaat agggcccatg agatggttgt ctgagagaga cgggtatggt cttggcctat gccttatggg ggtggccgtt aaaaccatgt tcctcaaaga tcatttgttg cccaacactg aggaagctga ataccatttc acctcggccg cgaccacgct gtagaagttc gaaatgatgt gcttcttgtc gtgggcggtg ggttgctgac caggaaccct actcagaagt ctacattcgg tggtccgcct cagaagtgcc

120

180

240

300

341

<210>	205
<211>	770
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>

PL 201 529 B1 <221 > misc_feature <222> (1) . . .(770) <223> n = A, T,C G <400> 205 tcgagcggcc gcccgggcag gtctcccttc ttgcggccca ggggcagcgc tcgtaccact gtcggtacgg tgtgctgtcg atgagcacga tgcaattctt ttggtacgaa ccagctcgtt attagatgca ttgtagacaa catcgatgat cgagtacaac actctgagcc ccaggagaaa ttccccacgt ceaacctcag ttcttgttac ctccccgcac acggactgtg tggatgcggc gggggccaag aagaagaaga gattttaaac aaaaaacgat ctaaaaaaat tcagaagaaa ggaaaaagaa tgccaaaatc agcagtctcc tggaggagca gttccagcag ttgcgtgcat cgcttcaagg ccgggacagt gtgaccgagc agatggctat gcaaagaagt ggagttctat cttaagaaaa tcagggccca gaatggtgng atccaaaggg gagtttcaga ccagtgcaat cagcaaaaac attgatactg ttattggtgc agggcttgca cantangann ggctgggtct tggggcttgg gctttggcag ccttttcttt ggttttgcca aaaacctttt gntgaagang cagacccctt aaccgattcc acnccnggng gcgttctang gncccncttg atagtgggac caccagggtc ccttgtttta ggcacggtat ctgactcctg tatgatgaaa ggcaagcttc gtgctagagg tcttcaacta ntggccaaat attggnacaa anacctnggg

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

770

<210>	206
<211>	810
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1). - . (810)
<223>	n = A, T, C luk
<400>	206

agcgtggtcg cggccgaggt ctgctgcttc agcgaagggt ttctggcata aggctgccaa agactgttcc aataccagca ccagaaccag ccactcctac cctgcaccaa taaatttggc agcagtatca atgtctctgc tgattgcact tccctttgga ttagctgaga cacaccattc tgggccctga ttttcctaag aactctttgc cctctagcac atagccatct gctcggtcac actgtcccgg atgcacgcaa gaagcttgcc ctgctggaac tgctcctcca ggagactgct ttctttttcc tttcatcata tttcttctga atttttttag atcgtttttt tcttcttcct caggagtcag cttggccccc gccgcatcca cacagtccgt gtaacaagaa ataccgtgcc ctgaggttgg acgtggggaa tttctcctgg ggtgtactcg taaaacaagg atcatcgatg gtgnctacaa tgcatctaat gtcggaccca aagaacctgg ngaanaaatg gatcgnctca tcgacaggac acaggggnac gantcccact atgcgcttgc ccctgggccg caan.aaagga ggcggccntc gaaagcccaa ttntggaaaa aatccatcac actgggnggc tgcatntana ggggcccatt ccccctnann accaatgata tgttgcagca ggtctgaaac atagaactcc ccttgaagcg gattttggca gtttaaaatc gtgcggggag ggctcagagt aacgagctgg accgtacccg aaactgcccg cngtcgagca

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

810

<210>	207
<21ł>	257
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	207

tcgagcggcc gcccgggcag gtccccaacc aaggctgcaa cctggatgcc tctgcaacat ggagactggt gagacctgcg tgtaccccac tcagcccagt agaactggta catcagcaag aaccccaagg acaagaggca tgtctggttc tgaccgatgg attccagttc gagtatggcg gccagggctc cgaccctgcc atcaaagtct gtggcccaga ggcgagagca gatgtggacc

120

180

240

PL 201 529 B1 tcggccgcga ccacgct

257

<210>	208
<211>	257
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	208

agcgtggtcg cggccgaggt ccacatcggc agggtcggag ccctggccgc ctggaatcca tcggtcatgc tctcgccgaa ccagacatgc ctcttgtcct gctgatgtac cagttcttct gggccacact gggctgagtg gggtacacgc agtctccatg ttgcagaaga ctttgatggc atccaggttg cagccttggt cccgggcggc cgctcga <210> 209 <211> 747 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc feature catactcgaa tggggttctt aggtctcacc tggggacctg

120

180

240

257

<222>	(1)	. . . (747)
<223>	n =	A,T,C lofe
<400>	209

tcgagcggcc gcccgggcag gtccaccaca cccaattcct tgctggtatc ccacgtgcca ggattaccgg ctacatcatc aagtatgaga agcctgggtc gaagtggtcc ctcggccccg ccctggtgtc acagaggcta ctattactgg ggaaccgaat atacaattta tgtcattgcc ctgaagaata atcagaagag attggaagga aaaagacaga cgagcttccc caactggtaa cccttccaca catggaccag agatcttgga tgttccttcc acagttcaaa agaccccttt cctgggtatg acactggaaa tggtattcag cttcctggca cttctggtca gttgggcaac aaatgatctt tgaggaacat ggntttaggc ggaccacacc gccaccccca taaggcatag gccaagacca tacccgccga atgtaggaca tntcanacac catntnatgg gccccattcc aggacacttc tgagtacatc tctgtggcac ttgatgaaaa cccttacagt tcagggttct agaactttta tacaggactn ggccggacnc cttaagccna ttncaccctg gggcgttcta cgnncactgg ngaaaatggc tactgtn <210> 210 <211> 872 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . .. (872) <223> n = A,T,C G <400> 210 agcgtggtcg cggccgaggt ccactagagg tctgtgtgcc attgcccagg gcgttacaaa ctcctaggag ggcttgctgt gcggagggcc tgctatggtg catcatggag agtggggcca aaggctgcga ggttgtggtg tctgngaaac ngagggctaa attccatgaa gtttgtggat ggcctgatga tccacaatcg taactactac cgtctnaccn cctgctgtnc ncccccnttt ctgctnaana atggcagccg tcctcccaga cctggaaccg cgagcccctg ccccaatctt cgtcacccac gcaacccagt acccacaacg agaagctntn atttatgnca ccaggcctnt nggtcccact

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

747 cagagtctct tgctgcggtt tccnaggaca gagaccctgt catngggntn

120

180

240

300

PL 201 529 B1 ntncttgncc ccananttgg aaccctatna ctnnnaantc cnnagctctt cccccncccc ncnnanttcc ncnctncaac nnttncatta ntcnctctac ntccttgggt cctttaaana nttnnattan cttnanncct tcntttaana cnancgnntt ncnttccnnc ttattttcct natttgaaac ntaatanttt ngaanatnna atccnccttg atnntnnńnn cccncccnnt taatgnngcc tttgacctnn ntttcggntn ntcatccctt tnccacnnct aatnanttnt atngcctncc ccttnnncac nctcaccccc ncnctcntac nngctctnca naacctcctt ntcccatnct nttctttaca anttncctcn cn cnttcntanc tgttcanntn ctcntcattn tnantncttc tntctacnat tcctcttccc ttccannnct nnccccctnn ctctacnntt nctactngnt tttnntcgta anccnatang tnncccatta ntgnnnaatn tncnnaaatt tcantctanc tctactcnnc ttattttncg

360

420

480

540

600

660

720

780

840

872 <210> 211 <211> 517 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (517) <223> n = A,T,C kfc G <400>

tcgagcggcc gggcatggca tatctcatct cttaccagtt gagcaacacg atcatcaggc accacaacct gccctccgca cacacaaacc

211 gcccgggcag ggcggctctg ttgggttcca gggtcccagg tggcgcacaa catccacaaa cgcagccttt caagcaagcc tctagtggac gtctgccaag gcttcccacc caatgctcac gcagcatgat gcagtgtcaa cttcatggat ggccccactc ctcctaagaa ctcggncgcg gagaccctgt cttctgttct gtggtca_ggc cttcaccttg cgtagtaagt ttagccctct tccatgatga tttgtaacgc accacgc tatgctgtgg gagatggggg aggggcttct atgcccagca taacagggtc gtcctcggag accgcagcac ananactctg ggactggcta tggtgggcag tagggccaat caccctgtct tccgctgtgg tttcccagac accatagcag ctggcaatgg

120

180

240

300

360

420

480

517 <210> 212 <211> 695 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (695) <223> n = A,T,C kk G <400 tcgagcggcc ccagacttga gattcacaga gggtcaccat ccttgaccat tctccaaatg atcgcagaga atctctatcc tgtgccaaaa caaagcntca agaaaaagca ccccgttata > 212 gcccgggcag catcatatga ttccaggggg ttctcccagg taggagggcg gaatttctgg acggatcctg gncataggac ataatagtgg tcatgtctaa gttcaaagta aaacacctng gtctggtcca atcatactgg gccaggagaa aataccagga agtaggagca gttggggcag agtcacagac tgaccaagat gatgaagcag atatcagaca nccnccatca ggccggaccc ggatagcctg ggagaatagt ccaggggacc gggcctggat gttggaggct tctaattctt acatatttgg gggaacatcc accgagaagt tgagacttct agttggttcc ccctt cgagtcctcc tctgaggacc ctggttgtcc ctcccttggg gtgggcaaac gatccgtcac catggttctg tccttcaaca anccagctcc ttgggcaaaa ttgcccnttc tactgctact agtagggcat tggaatacca gccttgaggt tgcacaacat atattatgtc gcttccagac agcttnctgt cctttttgca aaggagaaaa agcacccggg

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

695

PL 201 529 B1 <210> 213 <211> 804 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (804) <223> η = A,T,C lub G <400> 213

Α ΓΤΓ'ΠF rtrrf* γττγτ r-r-rra nrr+- rtt- + -h + -< 4- ~______ .

yyycccggtg ctgaagggca tgatggtgct actttgaact gcttttcttt tctccttttt gcacaaagag gatatttaga catgatgagc tttgtgcaaa aggggagctg gctacttctc atcccactat tattttggca caacaggaag ctgttgaagg aggatgttcc agtcctatgc ggatagagat gtctggaagc cagaaccatg ccaaatatgt caggatccgt tctctgcgat gacataatat gtgacgatca agaattagac cagaaattcc atttggagaa tgttgtgcag tttgcccaca gcctccaact gccctcctaa tggtcaagga cctcaaggcc ccaagggaga tccaggccct ctgggagaaa tggtgaccct ggtattccag gacaaccagg gtcccctggt cccctggaat cnggngaatc atgccctact ggtcctcaaa ctattctccc tatgatgtca agtctgggat agcnagtang ganggactcg caggctattc ctgccggggg ggcgttcgaa agcccgaatc tgcananntn cnttcacact gagctgcttt aaaagggcca ttccnccttt agngnggggg antacaatta ttttanancg cgngnctggg aaat <210> 214 <211> 594 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (594) <223> n = A, T, C Lb G <400> 214 agcgtggtcg cggccgaggt ccacatcggc agggtcggag ccctggccgc ctggaatcca tcggtcatgc tctcgccgaa ccagacatgc ctcttgtcct gctgatgtac cagttcttct gggccacact gggctgagtg gggtacacgc agtctccatg ttgcagaaga ctttgatggc atccaggttg cagccttggt ccagtactct ccactcttcc agtcagagtg gcacatcttg aggtcacggc ggggttcttg cggctgccct ctgggctccg gatgttctcg atctgctggc gagggtggtg tccacctcga ggtcacggtc acgaaccaca ttggcatcat gtagcggcca ccatcgtgag ccttctcttg angtggctgg ggcaggaact ccagcgctgg gaggaccagg gggaccaana ggtccaggaa gggcccgggg ggaccagcat caccaagtgc gacccgcgag aacctgcccg gccgnccgct gggaacaact tctcatgtct gctctgcttc catcttggtc gtctgtgact tgccccaacc gctcctactc cctggtattc tctcctggcc anatgattca tggaccanac ggcggccgtc ctnggcggcg

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

804 catactcgaa tggggttctt aggtctcacc tggggtcaat aggtgcgggc tcaggctctt cagcccggta gaagtcgaaa gggaccaaca cgaa

120

180

240

300

360

420

480

540

594

<210>	215
<211>	590
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>

PL 201 529 B1 <221> misc_feature <222> (1) . . . (590) <223> η = A, T, C Lto G <400> 215 tcgagcgnnc gcccgggcag gtctcgcggt cgcactggtg cccggccctc ctggacctcc tggtccccct ggtcctccca ttcctgcccc agccacctca agagaaggct cacgatggtg gatgccaatg tggttcgtga ccgtgacctc gaggtggaca cagcagatcg agaacatccg gagcccagag ggcagccgca cgtgacctca agatgtgcca ctctgactgg aagagtggag caaggctgca acctggatgc catcaaagtc ttctgcaaca qtgtacccca ctcaacccaa tat.onrrran =

- - -r - a - i s----s U gacaagaggc atgtctggtt cggcgagagc atgaccgatg ggccagggct cccaccctgc cgatgtggac ctccggccgc <210> 216 <211> 801 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(801) <223> n = A,T,C G <400> 216 tngagcggcc gcccgggcag gntgnnaacg ctggtcctgc gtgaagatgg tcaccctgga aaacccggac gacctggtga agggtgctcg tggtttccct ggaactcctg gacttcctgg acaatggtct ggatggattg aagggacagc ccggtgctcc gtgcccctgg tgaaaatgga actccaggtc aaacaggagc gaggaccgtg ttggtgcccc tggcccanac ctcggccgcg ccagcacact ggnggccgtt actantggat ccgagctcgg tggtcatagc tgtttcctgn gtgaaattgt tatccgctca agccggaaag cataaagtgt aaagccttgg ggtgctaatg attgcgttgc gctcactgcc cgcttttcca nnngggaaac ttaantgaaa tccgccnacc cccggggaaa agncggtttg cctttcctcg gnttacttga nttantgggc tttggncgnt tcaacntcac nccaaaggng gnaanacggt tttcccanaa aaaacatnng ncnaangggc t <210> 217 <211> 349 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . .(349) <223> n = A, T,C lut ^c <400> 217 agcgtggttn gcggccgagg tctgggccag gggcaccaac gcccacgggc tcctgtttga cctggagttc cattttcacc atgctggtcc gcgctggttt gccgctacta ccaccctcaa agaaccccgc agtactggat tggagactgg acatcagcaa gattccagtt gaccaccctt tgttggtccc cgacttcagc ccgggctgat gagcctgagc ccgcacctgc tgaccccaac tgagacctgc gaaccccaag cgagtatggc

120

180

240

300

360

420

480

540

590 ggcaaggctg gttggaccac attaggggac ggtgaacctg cctggtgaga gcccgaattt ggcgtaatca cancatacga ctcncattaa ccngcttgcn gcnctttttc gcgancnggt ancccaangn

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

801 tcaccaggaa ggttcaccct

120 tggtcctcct gagaggagtt cttcaaaggc tggtgtgaag ccgtgggctt accacgctaa taccaagctt caatttcaca agtgagctaa cntggcntng cngtattggg tcgggttgng tccgggggnt acgtcctctc aggggcacca

PL 201 529 B1 tcacaccagg agcaccgggc tgtcccttca atccatncag accattgtgn cccctaatgc 180 ctttgaagcc aggaagtcca ggagttccag ggaaaccacc gagcaccctg tggtccaaca 240 actcctctct caccaggtcg tccgggtttt ccagggtgac catcttcacc agccttgcca 300 ggaggaccag caggaccagc gttaccaacc tgcccgggcg gccgctcga 349

<210>	218
<211>	372
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	218

tcgagcggcc gcccgggcag gtagttcaca ccattgtcat aaagcctaag cactggcaca tccaacggca taatgggaaa caagccttcg ttgacagagt Gtggtctttc agtgcctcca cgcgaccacg ct gtccattttc ggcaccatct acagtttaaa ctgtgtaggg tgcccacggt ctatgatgtt tccctgacgg agatgaatca gcctgattca gtcaaagcac aacaacctct gtaggtggca tcccacttct catctgaaat gacattcgtt gagtcatccg tcccgaacct cctctggtga ctccaatctt gaccacttcc cccactcatc taggttggtt tatgcctctg ggacctcggc

120

180

240

300

360

372

<210>	219
<211>	374
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	219

agcgtggtcg cggccgaggt ctgaaagacc agcagaggca aacgaaggct tatgccgttg tgcttaggct tggtgtgaac ggccggccgc tgaaccaacc gagatgagtg ttggaagtgg tacaagattg tcga cctcaccaga taaggttcgg tacggatgac ggaacgaatg tcatttcaag gagagaagtg ggtgccacct gaagaggttg tcgtgctttg tctgaatcag atgtgattca ggaccgtcag acaacatcat ttaccgtggg acccctacac gctttaaact tctagatggt ggagaaaatg agtggaggca caactctgtc agtttcccat gttgtgccaa gccatgacaa gacctgcccg

120

180

240

300

360

374

<210>	220
<211>	828
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) ..	(828)
<223>	n = A	zT-cLb G
<400>	220

tcgagcgnnc gcggcagttg accgagatat cgttgcctca catttggctg tcctccttct cttctatcaa cagagcgatt ctttggagga tagcaaaaga ncccagaact gcccgggcag tcacagcgcc tccttctgcc tgagggtcac gctctatagt ctactggagc tttcattgac aggagaacca agatttcagt agaaacngta tcaccatcta gtccagtagt agccccgctg actgttctcc acttgaattc ttggggaaag tttcgtacct agtacccact aattatgggg ggtgacttta aatgatggaa caggacctac gccttcggga gcctccaaag tacgtggtat tccttttccg tttgttgaaa tccacttctg tctcccaaac cagaaataag aaagaatact ngcttctgga ttcagtttac ctgggttcac catgtgcagg gtcttcccat ttcccaagac ctgtgccact ctgttggtaa atccagggaa gggcttttcc caacagtgtc gatgccnnca annaagncac ccccaggtct agcaaatggc catcgtaaca atgtgcagct gacctttact aatggtggat atagtgattt acaggttttc ttcatcccca tttaagggac atantctgac

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

PL 201 529 B1 tcanaaagga cccaagtagc nccatggnca gcactttnag cctttcccct ggggaaaann ttacnttctt aaancctngg ccnngacccc cttaagncca aattntggaa aanttccntn crmctggggg gcngttcnac atgcntttna agggcccaat tnccccnt

720

780

828

<210>	221
<211>	476
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	221

tcgagcggcc gcccgggcag gtgtcggaat ccagcacggg tctccggctg cccattgctc tcccactcca cggcgatgtc ccaggcaggt caggctgacc tggttcttgg tcatctcctc acacctgtgg ttctcggggc tgccctttgg ctttggagat ggagggcttt gttggagacc ttgcacttgt actccttgcc ggacggtgag gacgctgacc acacggtacg tgctgttgta tcttggcatt atgcacctcc acgccgtcca cgtaccagtt cgtggctcac gtccaccacc acgcatgtaa cctcagacct aggcgtggtc gctgggatag ccgggatggg ggttttctcg attcagccag ctgctcctcc gaacttgacc cggccgcgac ttgtagttgt aagcctttga ggcagggtgt atgggggctg tcctggtgca cgcggctttg tcagggtctt cacgct

120

180

240

300

360

420

476

<210>	222
<211>	477
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	222

agcgtggtcg cggccgaggt ctgaggttac atgcgtggtg gtggacgtga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc agcgtcctca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc tccaacaaag ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcaagcc ccgagaacca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacacctg cccgggcggc gccacgaaga ccaagacaaa ccgtcctgca ccctcccagc caggtgtaca tgcctggtca ccagagaaca cgctcga

120

180

240

300

360

420

477

<210>	223
<211>	361
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	223

tcgagcggcc gcccgggcag gttgaatggc tcctcgctga ccaccccggt ggtacagagc tccgatgggt gaaaccattg acatagagac tgtccctgtc gggcccagct cagtgatgcc gtgggtcagc tggctcagct tccagtacag tccagtccag ggcttttggg gtcaggacga tgggtgcaga cagcatccac gccccatcct tctcaggcct gagcaaggtc agtctgcaac cagagtacag ctggtgttct tgaacaaggg cataagcaga ccctgaagga cacctcggcc t gctggtggtg cagggtgtag ccgctctctg tctggtggct agagctgaca gcgaccacgc

120

180

240

300

360

361

<210>	224
<211>	361
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	224

agcgtggtcg cggccgaggt gtccttcagg gtctgcttat gcccttgttc aagaacacca

PL 201 529 B1 gtgtcagctc tctgtactct ggttgcagac tgaccttgct cagccaccag agtggatgct gtctgcaccc atcgtcctga acagagagcg gctgtactgg aagctgagcc agctgaccca cctacaccct ggacagggac agtctctatg tcaatggttt ccaccaccag caccggggtg gtcagcgagg agccattcaa a <210 225 <211> 766 <212> DNA <213> Homo sapien caggcctgag ccccaaaagc cggcatcact cacccatcgg cctgcccggg aaggatggga cctggactgg gagctgggcc agctctgtac cggccgctcg

120

180

240

300

360

361 <221> misc_feature <222> (1) . . .{766) <223> n = A, T,C jub G <400> 225 agcgtggtcg cggccgaggt cctgtcagag tggcactggt actgtaaggg ttcttcatca gtgccaacag gatgacatga cctggaatgg ggcccatgag atggttgtct gagagagagc ggtatggtct tggcctatgc cttatggggg tggccgttgt aaccatgttc ctcaaagatc atttgttgcc caacactggg gaagctgaat accatttcca gtgtcatacc cagggtgggt ctgtggaagg aacatccaag atctctggtc catgaagatt gttggggaag ctcgtctgtc tttttccttc caatcagggg tcagggcaat gacataaatt gtatattcgg tcccggttcc tgtgacacca gggcggggcc gagggaccct tctnttggaa gatgatgagn ccggtaatcc tggcacgtgg nggttgcatg gggggnggac ctgcccggcg gccgttcnaa agcccaattc tatggatccc actcngtcca acttggngga atatggcata agaagttcca aatgatgtac ttcttgtcct gggcggtgtg ttgctgacca gacgaaaggg ggggtgtgga ctcgctcttc aggccagtaa gagaccagct atnccaccaa cacacacttg actttt ggaaccctga tcagaagtgt acattcggcg gtccgcctaa gaagtgccag gtcttttgaa agggttacca tgattattct tagtagcctc tctcatactt ggaaatnggn gnggccgtac

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

766

<210	226
<211>	364
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	226

tcgagcggcc gcccgggcag gtccttgacc ttttcagcaa tccacagaca aggccaggac tcgtttgtac ccgttgatga acagttgggt agccaatctg cagacagaca ctggcaacat cgagaatgca gagtttcctc tgtgatatca agcacttcag tcgaacacct gctggatgac cagcccaaag gagaaggggg agcgtggctt cgctggctcc cactttgtct ccagtcttga cgct gtgggaaggt tagaatgggg tgcggac^cc ggttgtagat agatgttgag tcagacctcg gtaatccgtc tactgatgca ctccaggaag gctgccattg catgttcagc gccgcgacca

120

180

240

300

360

364

<210> <211> <212> <213>	227 275 DNA Homo sapii	an
<400>	227
agcgtggtcg	cggccgaggt	ctgtcctaca	gtcctcagga	ctctactccc	tcagcagcgt	60
ggtgaccgtg	ccctccagca	acttcggcac	ccagacctac	acctgcaacg	tagatcacaa	120
gcccagcaac	accaaggtgg	acaagagagt	tgagcccaaa	tcttgtgaca	aaactcacac	180

PL 201 529 B1 atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccg catccccctt ccaaacctgc ccgggcggcc gctcg

240

275

<210>	228
<211>	275
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	228

cgagcggccg cccgggcagg tttggaaggg ggatgcgggg gaagaggaag actgacggtc cccccaggag ttcaggtgct gggcacggtg ggcatgtgtg agttttgtca caagatttgg gctcaactct cttgtccacc ttggtgttgc tgggcttgtg atctacgttg caggtgtagg tctgggtgcc gaagttgctg gagggcacgg tcaccacgct gctgagggag tagagtcctg aggactgtag gacagacctc ggccgcgacc acgct <210> 229 <211> 40 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc__feature <222> (1) . . . (40) <223> n = A,T,CjuL G <400> 229 nggnnggtcc ggncngncag gaccactcnt cttcgaaata

120

180

240

275

<210>	230
<211>	208
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	230

agcgtggtcg cggccgaggt cctcacttgc ctcctgcaaa gcaccgatag ctgcgctctg gaagcgcaga tctgttttaa agtcctgagc aatttctcgc accagacgct ggaagggaag tttgcgaatc agaagttcag tggacttctg ataacgtcta atttcacgga gcgccacagt accaggacct gcccgggcgg ccgctcga <2i0> 231 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (208) <223> n = A,T,C G <400> 231 tcgagcggcc gcccgggcag gtcctggtac tgnggcgctc cgtgaaatta gacgttatca gaagtccact gaacttctga ttcgcaaact tcccttccag cgtctggtgc gagaaattgc tcaggacttt aaaacagatc tgcgcttcca gagcgcagct atcggtgctt tgcaggaggc aagtgaggac ctcggccgcg accacgct

120

180

208

120

180

208

100

PL 201 529 B1

<210>	232
<211>	332
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	232

tcgagcggcc gcccgggcag gtccacatcg gcagggtcgg agccctggcc gccatactcg aactggaatc catcggtcat gctctcgccg aaccagacat gcctcttgtc cttggggttc ttgctgatgt accagttctt ctgggccaca ctgggctgag tggggtacac gcaggtctca ccagtctcca tgttgcagaa gactttgatg gcatccaggt tgcagccttg gttggggtca atccagtact ctccactctt ccagtcagag tggcacatct tgaggtcacg gcaggtgcgg gcggggttct tgacctcggc cgcgaccacg ct <210> 233 <211> 415 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(415) .

<223> η = A, T, C'Vt 3 <400> 233 gtgggnttga acccntttna nctccgcttg gtaccgagct cggatccact agtaacggcc gccagtgtgc tggaattcgg cttagcgtgg tcgcggccga ggtcaagaac cccgcccgca cctgccgtga cctcaagatg tgccactctg actggaagag tggagagtac tggattgacc ccaaccaagg ctgcaacctg gatgccatca aagtcttctg caacatggag actggtgaga cctgcgtgta ccccactcag cccagtgtgg cccagaagaa ctggtacatc agcaagaacc ccaaggacaa gaggcatgtc tggttcggcg agagcatgac cgatggattc cagttcgagt atggcggcca gggctccgac cctgccgatg tggacctgcc cgggcggccg ctcga <210> 234 <211> 776 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> ¢1)..-(776) <223> n = A,T,C [ub G <400> 234 agcgtggtcg cggccgaggt ctgggatgct cctgctgtca cagtgagata ttacaggatc acttacggag aaacaggagg aaatagccct gtccaggagt tcactgtgcc tgggagcaag tctacagcta ccatcagcgg ccttaaacct ggagttgatt ataccatcac tgtgtatgct gtcactggcc gtggagacag ccccgcaagc agcaagccaa tttccattaa ttaccgaaca gaaattgaca aaccatccca gatgcaagtg accgatgttc aggacaacag cattagtgtc aagtggctgc cttcaagttc ccctgttact ggttacagag taaccaccac tcccaaaaat ggaccaggac caacaaaaac taaaactgca ggtccagatc aaacagaaat gactattgaa ggcttgcagc ccacagtgga gtatgtggtt aagtgtctat gctcagaatc caagcggaga gaagtcagcc tctggttcag actgnaagta accaacattg atcgcctaaa ggactggcat tcactgatgn ggatgccgat tccatcaaaa ttgnttggga aaacccacag gggcaagttt ncangtcnag gnggacctac tcgagccctg aggatggaat ccttgactnt tccttnncct gatggggaaa aaaaaccttn aaaacttgaa ggacctgccc gggcggccgt ncaaaaccca

120

180

240

300

332

120

180

240

300

360

415

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

PL 201 529 B1

101 attccacccc cttgggggcg ttctatgggn cccactcgga ccaaacttgg ggraan

776

<210>	235
<211>	805
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	i 1> - . - (805)
<223>	n = A, T, C
<400>	235

tcgagcggcc gcccgggcag gtccttgcag ctctgcagtg agggaatagc tcatggattc catcctcagg gctcgagtag ttgcccctgt gggctttccc aagcaatttt gatggaatcg cagtccttta gggcgatcaa tgttggttac tgcagtctga gcttggattc tgagcataga cactaaccac atactccact agtcatttct gtttgatctg gacctgcagt tttagttttt gggagtggtg gttactctgt aaccagtaac aggggaactt aatgctgttg tcctgaacat cggtcactta catctgggat gtaattaatg gaaattggct tgctgcttgc ggggcttgtc acacagtgat ggtataatca actccaggtt taagccgctg ccaggcacaa gtgaactcct gacagggcta tttcctnctg aatatctcac tgggacagca ggangcattc caaaacttcg attntgcaat atncatcaca ctggcgggcg ctcgancatt cctataggga gtntantaca attng tcttcttcac gtcaccctgt gcatccacat accagaggct gtgggctgca gttggtcctg gaaggcagcc ggtttgtcaa tccacggcca atggtagctg ttctccgtaa ggcgngaccc cattaaaagg catcaggtgc acctggaaac cagtgaatgc gactctctcc agccttcaat gtccattttt acttgacact tttctgttcg gtgacagcat aaactttgct gtgatcctgt cctaagccga cccaatcncc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

805

<210>	236
<211>	262
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	236

tcgagcggcc gcccgggcag gtcacttttg gtttttggrc atgttcggtt ggtcaaagat aaaaactaag tttgagagat gaatgcaaag gaaaaaaata ttttccaaag tccatatgaa attgtctccc atttttttgg cttttgaggg ggttcagttt gggttgcttg tctgttcccg aaagttggtt gggtgggagg gagccaggtt gggatggagg gagtttacag gaagcagaca gggccaacgt cg

120

180

240

262

<210>	237
<211>	372
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	237

agcgtggtcg cggccgaggt ctgaaagacc agcagaggca aacgaaggct tgaaccaacc tatgccgttg gagatgagtg tgcttaggct ggtgtgaact gcggccgctc ttggaagtgg acaagattgg ga cctcaccaga taaggttcgg tacggatgac ggaacgaatg tcatttcaga agagaagtgg ggtgccacct gaagaggttg tcgtgctttg tctgaatcag tgtgattcat gaccgtcagg acaacatcat ttaccgtggg acccctacac gctttaaact ctagatggtg gagaaaatgg agtggaggca caactctgtc agtttcccat gttgtgccag ccatgacaat acctgcccgg

120

180

240

300

360

372 <210> 238

102

PL 201 529 B1

<211>	372
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	238

tcgagcggcc gcccgggcag gtccattttc tccctgacgg tcccacttct gtagttcaca ccattgtcat ggcaccatct agatgaatca catctgaaat aaagcctaag cactggcaca acagtttaaa gcctgattca gacattcgtt tccaacggca taatgggaaa ctgtgtaggg gtcaaagcac gagtcatccg caagccttcg ttgacagagt tgcccacggt aacaacctct tcccgaacct ctggtctttc agtgcctcca ctatgatgtt gtaggtggca cctctggtga cgcgaccacg ct <210> 239 <211> 720 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> ¢1}...(720) <223> n = A,T,C lut G <400> 239 tcgagcggcc gcccgggcag gtccaccata agtcctgata caaccacgga ggagcaaggt tgatttcttt cattggtccg gtcttctcct tgggggtcac tatccagtga gctgaacatt gggtggtgtc cactgggcgc ucaggcttgt tgagtgaact tcaggtcagt tggtgcagga atagtggtta ctgcagtctg tgactctctc cgcutggatt ctgagcatag acactaacca catactccac aagccttcaa tagtcatttc tgtttgatct ggacctgcag ttttagtttt ggtccatttt tgggagtggt ggttactctg taaccagtaa caggggaact cacttgacac taatgctgtt gtcctgaaca tcggtcactt gcatctggga atttctgttc ggtaattaat ggaaattggc ttgctgcttg cggggctgtc gtgacagcat acacagngat ggnatnatca actccaagtt taaggccctg taaacttgct cccagccagn gaacttccgg acagggtatt tcttctggtt gancctggaa tnntctcctt ggancagaag gancntccaa aacttgggcc

<210> <211> <212> <213>	240 6ąi DNA Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) ..	(691)
<223>	n = A	,T,c Ufc,
<400>	240

agcgtggtcg cggccgaggt cctgtcagag tggcactggt agaagttcca actgtaaggg ttcttcatca gtgccaacag gatgacatga aatgatgtac cctggaatgg ggcccatgag atggttgtct gagagagagc ttcttgtcct ggtatggtct tggcctatgc cttatggggg tggccgttgt gggcggtgtg aaccatgttc ctcaaagatc atttgttgcc caacactggg ttgctgacca gaagctgaat accatttcca gtgtcatacc cagggtgggt gacgaaaggg ctgtggaagg aacatccaag atctctagtc catgaagatt ggggtgtgga ctccaatctt gaccacttcc cccactcatc taggttggtt tatgcctctg ggacctcggc

120

180

240

300

360

372 tgagctgtca ccgcactcga gggtgtgacc aaccagaggc tgtgggctgc tgttggtcct tgaaggcagc tggtttgnca tccacggcca atggtaactt ttccgaaagn ggaacccctt

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720 ggaaccctga tcagaagtgt acattcggcg gtccgcctaa gaagtgccag gtcttttgaa agggttacca

120

180

240

300

360

420

PL 201 529 B1

103 gttggggaag ctcgtctgtc tttttccttc caatcagggg ctcgctcttc tgattattct tcagggcaat gacataaatt gtatattcgg ttcccggttc caggccagta atagtagcct cttgtgacac caggcggggc ccanggacca cttctctggg angagaccca gcttctcata cttgatgatg taacccggta atcctgcacg tggcggctgn catgatacca ncaaggaatt gggtgnggng gacctgcccg gcggccctcn a

480

540

600

660

691

<210>	241
<211>	808
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1)... (808)
<223>	n = k, Ί, C luG
<400>	241

agcgtggtcg cggccgaggt ctgggatgct cctgctgtca cagtgagata ttacaggatc 60 acttacggag aaacaggagg aaatagccct gtccaggagt tcactgtgcc tgggagcaag 120 tctacagcta ccatcagcgg ccttaaacct ggagttgatt ataccatcac tgtgtatgct 180 gtcactggcc gtggagacag ccccgcaagc agcaagccaa tttccattaa ttaccgaaca 240 gaaattgaca aaccatccca gatgcaagtg accgatgttc aggacaacag cattagtgtc 300 aagtggctgc cttcaagttc ccctgttact ggttacagag taaccaccac tcccaaaaat 360 ggaccaggac caacaaaaac taaaactgca ggtccagatc aaacagaaat gactattgaa 420 ggcttgcagc ccacagtgga gtatgtggtt agtgtctatg ctcagaatcc aagcggagag 480 agtcagcctc tggttcagac tgcagtaacc actattcctg caccaactga cctgaagttc 540 actcaggtca cacccacaag cctgagccgc cagtggacac cacccaatgt tcactcactg 600 gatatcgagt gcgggtgacc cccaaggaga agacccggac ccatgaaaga aatcaacctt 660 gctcctgaca gctcatccgn gggtgtatca ggacttatgg gggactgccc cggcnggccg 720 ntcgaaancg aattntgaaa tttccttcnc actgggnggc gnttcgagct tncttntana 780 nggcccaatt cncctntagn gggtcgtn 803 <210> 242 <211> 26 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(26) <223> n = A, T,C G <400 242 agcgtggtcg cggccgaggt cnagga <210 243 <211> 697 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(697) <223> n = A,T,C tu-l^ G

104

PL 201 529 B1 <400 tcgagcggcc ccacgtgcca gaagtggtcc ggaaccgaat attggaagga catggaccag cctgggtatg gttgggcaac ggcaccccca ntctcaacaa catcctggtg gngccacttc > 243 gcccgggcag ggattaccgg ctcggccccg atacaattta aaaagacaga agatcttgga acactggaaa aaatgatctt taaggnatag ccatctcatg ggcacttgat tgacagganc gtccaccaca ctacatcatc ccctggtgtc tgtcattgcc cgagcttccc tgttccttcc tggtattcag tgaggaacat gccaagacca ggccccattc gaanaaccct ttgggcgnga cccaattcct aagtatgaga acagaggcta ctgaagaata caactggtaa acagttcaaa cttcctggca ggttttaggc taccccgccg caggacactt tacagttcag ccaccct tgctggtatc agcctgggtc ctattactgg atcagaagag cccttccaca agaccccttt cttctggtca ggaccacacc aatgtaggac ctgagtacat ggttcctgga atggcagccg tcctcccaga cctggaaccg cgagcccctg ccccaatctt cgtcacccac gcaacccagt gcccacaacg aagaagctct catttcatgt acttctacca

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

697

<210>	244
<211>	373
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	244

agcgtggtcg agttcacacc agcctaagca caacggcata agccttcgtt ggtctttcag gcggcccgct cggccgaggt attgtcatgg ctggcacaac atgggaaact gacagagttg tgcctccact ega ccattttctc caccatctag agtttaaagc gtgtaggggt cccacggtaa atgatgttgt cctgacggtc atgaateaca ctgattcaga caaagcacga caacctcttc aggtggcacc ccacttctct tctgaaatga cattcgttcc gtcatccgta ccgaacctta tctggtgagg ccaatcttgt ccacttccaa cactcatctc ggttggttca tgcctctgct acctgcccgg

120

180

240

300

360

373

<210>	245
<211>	307
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	245

agcgtggtcg cggccgaggt gtgccccaga ccaggaattc ctgcttcctg taaactccct ccatcccaac ctggctccct cccaacccgg aaacagacaa gcaacccaaa ctgaaccccc agacaatttc acatggactt tggaaaatat ttttttcctt agtttttatc tttgaccaac cgaacatgac caaaaaccaa egetega ggcttcgacg ttggccctgt cccacccaac caactttccc tcaaaagcca aaaaaatggg tgeatteate tctcaaactt aagtgacctg cccgggcggc

120

180

240

300

307

<210>	246
<211>	372
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	246

tcgagcggcc cactgaaaga tcaacgaagg attatgeegt agtgcttagg atggtgtgaa cgcgaccacg gcccgggcag ccagcagagg cttgaaccaa tggagatgag ctttggaagt ctacaagatt et gtcctcacca cataaggttc cctacggatg tgggaacgaa ggtcatttca ggagagaagt gaggtgccac gggaagaggt actcgtgctt tgtctgaatc gatgtgattc gggaccgtca ctacaacatc tgttaccgtg tgacccctac aggctttaaa atetagatgg gggagaaaat atagtggagg ggcaactctg acagtttccc ctgttgtgcc tgccatgaca ggacctcggc

120

180

240

300

360

372

PL 201 529 B1

105

<210>	247
<211>	348
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1)...{348}
<223>	n = A, T, C (ttb
<400>	247

tcgagcggcc gcccgggcag gtaccggggt ggtcagcgag gagccattca caccatcaac aacctgcggt atgaggagaa catgcagcac cctggctcca caccacggag agggtccttc agggcctgct caggtccctg ttcaagagca ccctctgtac tctggctgca gactgacttt gctcagacct gagaaacatg tggagtggac gccatctgca ccctccgcct tgatcccact ggtnctggac gcggctatac ttgggagctg anccnaacct ttggcggnga cnccnctt cactgaactt ggaagttcaa ccagtgttgg gggcagccac tggacanana

120

180

240

300

348

<210>	248
<211>	304
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<221> misc_feature <222> (1).- . {304) <2235* n — A,T,C tuk gaggactggc aggcggaggg aaagncagtc agcaggccct ttctcctcat accc <400> 248 tcagctccca tgcagatggc tgcagccaga gaaggaccct accgcaggtt gtatagccgc gtccactcca gtacagaggg ctccgtggtg gttgatggtg tctctgtcca gtggctgccc ccaacactgg ttgaacttcc aagttcagtg gtccaggacc catgtttctc tgctcttgaa tggagccagg tgaatggctc agtgggatca aagtctgagc cagggacctg gtgctgcatg ctcgctgacc

120

180

240

300

304

<210>	249
<211>	400
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) . .. (400)
<223>	n = A,T,C ίιχΰ G
<400>	249

agcgtggtcg acgtgccagg agtggtccct aaccgaatat tggaaggaaa cggccgaggt attaccggct cggccccgcc acaatttatg aagacagacg tggaccanan ancttggatn cttggggatt aaccttggga ccaccacacc acatcatcaa ctggtgtcac tcattgccct agcttcccca gtcctttcac aanggggatt caattccttg gtatgagaag agaggctact gaagaataat actggtaacc nggttnaaaa tnaccnttcc ctggtatcat cctgggtctc attactggcc cagaagagcg cttccacacc aacccttttc ggcagccgcc ctcccagaga tggaaccggg agcccctgat ccaatcttca gcccccccac

120

180

240

300

360

400

106

PL 201 529 B1

<210>	250
<211>	400
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1)...(400)
<223>	n = A, T, C lu(o
<400>	250

tcgagcggcc gcccgggcag gtcctgtcag v>ca^ L^uuaau, ggggcccatg agatggttgt cttggcctat gccttatggg tcctcaaaga tcatttgttg ataccatttc cagtgtcata aaaggaacca tccaaaanct gtcctggaat cgggtatggt aaaaccatgt aggaagctga ngacctggng agtggcactg aggatgacat ctgagagaga ggtggccgtt cccaacactg cccagggngg ctgncccatg gtagaagttc gaaatgatgt gcttcttgtc gtgggcggtg ggttgctgac gtgaccaaag caggaaccct actcagaagt ctacattcgg tggtccgcct cagaagtgcc ggggtcnttt

120

180

240

300

360

400

<210>	251
<211>	514
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) ..	-(514)
<223>	n = A	,T,c U
<400>	251

agcgtggncg cggccgaggt ctgaggatgt gaccatggtg ctactgggtc cttctgagtc tactgtagat ggtgaagtct gggtgtccct taccgtttct tcttttgcta tgggatgaga gaaatcttcc tccaaaggaa aacctgtgga ttctcctaat cnctctgaaa tcactatttc tgncantgga aantggatan aaagatccca nggtaccgaa aagctccaag taanaaaaag ttcaaacaaa actttcccca aactatanaa aaactcttcc agatatgtga aaatgccgca cactgttgag aaagcccctt cctggaangt ccattttacc gagggaagta ccca caggggaagg ctgatgngaa tctccagagc tattctctaa atttctgccc ttgggaaaaa caacnagcag aaggtcaagt ctgaagtgct ctgaagtagg cttccatcat agtcaccact cataatttgg nngggcnacc aaagtgggaa gggcaccagt

120

180

240

300

360

420

480

514 <210> 252 <211> 501 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . .. (501) <223> n = A,T,C jub G <40Q> 252 aagcggccgc ccgggcaggn ncagnagtgc cttcgggact gggntcaccc ccaggtctgc 60 ggcagttgtc acagcgccag ccccgctggc ctccaaagca tgtgcaggag caaatggcac 120 cgagatattc cttctgccac tgttctccta cgtggtatgt cttcccatca tcgtaacacg 180 ttgcctcatg agggtcacac ttgaattctc cttttccgtt cccaagacat gtgcagctca 240

PL 201 529 B1

107 tttggctggc tctatagttt ggggaaagtt tgttgaaact gtgccactga cctttacttc ctccttctct actggagctt tccgtacctt ccacttctgc tgntggnaaa aagggnggaa cntcttatca atttcattgg acagtanccc nctttctncc caaaacatnc aagggaaaat attgattncn agagcggatt aaggaacaac ccnaattatg ggggccagaa ataaaggggg cttttccaca ggtnttttcc t

300

360

420

480

501

<210>	253
<211>	226
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	253

tcgagcggcc gcccgggcag gtctgcaggc tattgtaagt gttctgagca catatgagat 60 aacctgggcc aagctatgat gttcgatacg ttaggtgtat taaatgcact tttgactgcc 120 atctcagtgg atgacagcct tctcactgac agcagagatc ttcctcactg tgccagtggg 180 caggagaaag agcatgctgc gactggacct cggccgcgac cacgct 226

<210>	254
<211>	226
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	254

agcgtggtcg cggccgaggt ccagtcgcag catgctcttt ctcctgccca ctggcacagt 60 gaggaagatc tctgctgtca gtgagaaggc tgtcatccac tgagatggca gtcaaaagtg 120 catttaatac acctaacgta tcgaacatca tagcttggcc caggttatct catatgtgct 180 cagaacactt acaatagcct gcagacctgc ccgggcggcc gctcga 226

<210>	255
<211>	427
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) . .. (427}
<223>	n = A r T, C [ ub G
<400>	255

cgagcggccg cccgggcagg aagctacacc atcacaggtt gaatgacaat gctcggagct atccaacctg cgtttcctgg acgtgccagg attaccggct agtggtccct cggccccgcc aaccgaatat acaatttatg tggaagg tccagactcc tacaaccagg cccctgtggt ccaccacacc acatcatcaa ctggtgncac tcattgccct aatccagaga cactgactac catcgacgcc caattccttg gtatgagaag agaagctact gaagaataat accaccaagc aagatctacc tccactgcca ctggtatcat cctgggtctc attactggcc canaagagcg cagatgtcag tgtacacctt ttgatgcacc ggcagccgcc ctcccagaga tggaaccggg agcccctgat

120

180

240

300

360

420

427 <220>

<221> misc feature <210> 256 <211> 535 <212> DNA <213> Homo sapien

108

PL 201 529 B1 <222> (1)...(535) <223> η = Α,Τ,Ο G <400> 256 agcgtggtcg cggccgaggt cctgtcagag tggcactggt agaagttcca ggaaccctga actgtaaggg ttcttcatca gtgccaacag gatgacatga aatgatgtac tcagaagtgt cctggaatgg ggcccatgag atggttgtct gagagagagc ttcttgtcct gtctttttcc ttccaatcag gggctcgctc ttctgattat tcttcagggc aatgacataa attgtatatt cggttcccgg ttccaggcca gtaatagtag cctctgtgac accagggcgg ggccgaggga ccacttctct gggaggagac ccaggcttct catacttgat gatgtanccg gtaatcctgg caccgtggcg gctgccatga taccagcaag gaattgggtg tggtggccaa gaaacgcagg ttggatggtg catcaatggc agtggaggcg tcgatnacca caggggagct ccgancattg tcattcaagg tggacaggta gaatcttgta atcaggtgcc tggtttgtaa acctg <210> 257 <211> 544 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> {!)...(544) < 2 2 3 > η ⁼ A, T, C | ϊχ{^ G <400> 257 tcgagcggcc gcccgggcag gtttcgtgac cgtgacctcg aggtggacac caccctcaag agcctgagcc agcagatcga gaacatccgg agcccagagg gcagccgcaa gaaccccgcc cgcacctgcc gtgacctcaa gatgtgccac tctgactgga agagtggaga gtactggatt gaccccaacc aaggctgcaa cctggatgcc atcaaagtct tctgcaacat ggagactggt gagacctgcg tgtaccccac tcagcccagt gtggcccaga agaactggta catcagcaag aaccccaagg acaagaagca tgtctggttc ggcgaaagca tgaccgatgg attccagttc gagtatggcg gccagggctc cgaccctgcc gatgtggacc tcggccgcga ccaccctaag cccgaattcc agcacactgg cggccgttac tagtgggatc cgagcttcgg taccaagctt ggcgtaatca tgggncatag ctgtttcctg ngtgaaaatg gtattccgct tcacaatttc ccac '

120

180

240

300

360

420

480

535

120

180

240

300

360

420

480

540

544

<210>	258
<211>	418
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	258

agcgtggtcg cggccgaggt ccacatcggc agggtcggag ccctggccgc catactcgaa ctggaatcca tcggtcatgc tctcgccgaa ccagacatgc ctcttgtcct tggggttctt gctgatgtac cagttcttct gggccacact gggctgagtg gggtacacgc aggtctcacc agtctccatg ttgcagaaga ctttgatggc atccaggttg cagccttggt tggggtcaat ccagtactct ccactcttcc agtcagagtg gcacatcttg aggtcacggc aggtgcgggc ggggttcttg cggctgccct ctgggctccg gatgttctcg atctgctggc tcaagctctt gaagggtggt gtccacctcg aggtcacggt cacgaaacct gcccgggcgg ccgctcga <210> 259 <211> 377 <212> DNA <213> Homo sapien

120

160

240

300

360

418

PL 201 529 B1

109 <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(377) <223> η « Α, Τ, C G <400> 259 agcgtggtcg cggccgaggt caagaacccc gcccgcacct cactctgact ggaagagtgg agagtactgg attgacccca gccatcaaag tcttctgcaa catggagact ggtgagacct agtgtggccc agaagaactg gtacatcagc aagaacccca ttcggcgaga gcatgaccga tggattccag ttcgagtatg gccgatgtgg acctgcccgn gccggnccgc tcgaaaagcc gccggccgtt actactg gccgtgacct accaaggctg gcgtgtaccc aggacaagag gcggccaggg cnaatttcca caagatgtgc caacctggat cactcagccc gcatgtctgg ctccgaccct gncacacttg

120

180

240

300

360

377

<210>	260
<211>	332
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	260

tcgagcggcc gcccgggcag aactggaatc catcggtcat ttgctgatgt accagttctt ccagtctcca tgttgcagaa atccagtact ctccactctt gcggggttct tgacctcggc gtccacatcg gctctcgccg ctgggccaca gactttgatg ccagtcagag cgcgaccacg gcagggtcgg aaccagacat ctgggctgag gcatccaggt tggcacatct ct agccctggcc gcctcttgtc tggggtacac tgcagccttg tgaggtcacg gccatactcg cttggggttc gcaggtctca gttggggtca gcaggtgcgg

120

180

240

300

332

<210>	261
<211>	94
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	261

cgagcggccg cccgggcagg tcccccccct tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60 tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttt 94

<210>	262
<211>	650
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	¢1)--. (650)
<223>	n = A, T f C lui?
<400>	262

agcgtggtcg acatcacata agaaggccct aattcaccta cagtctttga atgacattgg aaaccaaact ttctaatctt cggccgaggt tcactgcaaa gaagctgatg cacagttctg atatcgaaca tggtcctgat ctatctgaaa ggcaaccagt ctggcattcc aatagcattg gggtcaaatg gaggatggtt cgcaaggctg caagaatttg tcccaacaaa gcaagtgacc ttcgacttct catacatgga aaggtgaatt gcacgaaaca tgagactacc gtgtggacgt aaaaatttaa gacaaaattc ctccagccga tcaggccagt caaggctgaa cactggggaa tattgtagat tggccctgtt ctccatatgt cagttattta gcttcccaga ggaaatgtaa ggaaatagca tggagcaaaa attgcaccct tgctttttat gntcctcttg tttccaaaat

120

180

240

300

360

420

480

110

PL 201 529 B1 gtttggaaac agtataattt gacaaagaaa aaaggatact tctctttttt tggctggtcc accaaataca attcaaaagg ctttttggtt ttattttttt anccaattcc aatttcaaaa tgtctcaatg gngcttataa taaaataaac tttcaccctt nttttntgat <210> 263 <211> 573 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(573) <223> n — A,T,C iub G <400> 263 agcgtggtcg cggccgaggt ctgggatgct cctgctgtca cagtgagata ttacaggatc acttacggag aaacaggagg aaatagccct gtccaggagt tcactgtgcc tgggagcaag tctacagcta ccatcagcgg ccttaaacct ggagttgatt ataccatcac tgtgtatgct gtcactggcc gtggagacag ccccgcaagc agcaagccaa tttccattaa ttaccgaaca gaaattgaca aaccatccca gatgcaagtg accgatgttc aggacaacag cattagtgtc aagtggctgc cttcaagttc ccctgttact ggttacagaa gtaaccacca ctcccaaaaa tggaccagga ccaacaaaaa ctaaaactgc aggtccagat caaacagaaa atggactatt gaaggcttgc agcccacagt ggaagtatgt ggntaggngt ctatgctcag aatcccaagc cggagaaagt cagccttctg gtttagactg cagtaaccaa cattgatcgc cctaaaggac tggncattca cttggatggt ggatgtccaa ttc <210> 264 <211> 550 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> mi sc__f eature <222> (1)...(550) <223> n ⁼ A, T, C |G <400> 264 tcgagcggcc gcccgggcag gtccttgcag ctctgcagng tcttcttcac catcaggtgc agggaatagc tcatggattc catcctcagg gctcgagtag gtcaccctgt acctggaaac ttgcccctgt gggctttccc aagcaatttt gatggaatcg acatccacat cagngaatgc cagtccttta gggcgatcaa tgttggttac tgcagtctga accagaggct gactctctcc gcttggattc tgagcataga cactaaccac atactccact gtgggctgca aaccttcaat agtcatttct gtttgatctg gacctgcagt tttaagtttt tggtggtcct gncccatttt tgggaagtgg ggggttactc tgtaaccagt aacaggggaa cttgaaggca gccacttgac actaatgctg ttgtcctgaa catcggtcac ttgcatctgg ggatggtttt gacaatttct ggttcggcaa attaatggaa attggcttgc tgcttggcgg ggctgnctcc acgggccagt gacagcatac <210> 265 <211> 596 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc feature

540

600

650

120

180

240

300

360

420

480

540

573

120

180

240

300

360

420

480

540

550

PL 201 529 B1

111 <222> (1)...(596) <223> η = A, Τ, C [ot G <400> 265 tcgagcggcc gcccgggcag gtccttgcag ctctgcagtg tcttcttcac catcaggtgc 60 agggaatagc tcatggattc catcctcagg gctcgagtag gtcaccctgt acctggaaac 120 ttgcccctgt gggctttccc aagcaatttt gatggaatcg acatccacat cagtgaatgc 180 cagtccttta gggcgatcaa tgttggttac tgcagtctga accagaggct gactctctcc 240 gcttggattc tgagcataga cactaaccac atactccact gtgggctgca agccttcaat 300 agtcatttct gtttgatctg gacctgcagt tttaagtttt tgttggncct gnnccatttt 360 tggggaaggg gtggttactc ttgtaaccag taacagggga acttgaagca gccacttgac 420 actaatgctg gtggcctgaa catcggtcac ttgcatctgg gatggtttgg tcaatttctg 480 ttcggtaatt aatgggaaat tggcttactg gcttgcgggg gctgtctcca cggncagtga 540 caagcataca caggngatgg gtataatcaa ctccaggttt aaggccnctg atggta 596 <210> 266 <211> 506 <212> DNA .

<213> Homo sapien <220>

<221> mi sc_feature <222> (1) . . . (506} <223> n = A, T, C kb G <400> 266 agcgtggtcg cggccgaggt ctgggatgct cctgctgtca cagtgagata ttacaggatc 60 acttacggag aaacaggagg aaatagccct gtccaggagt tcactgtgcc tgggagcaag 120 tctacagcta ccatcagcgg ccttaaacct ggagttaatt ataccatcac tgtgtatgct 180 gtcactggcc gtggagacag ccccgcaagc agtaagccaa tttccattaa ttaccgaaca 240 gaaattgaca aaccatccca gatgcaagtg accgatgttc aggacaacag cattagtgtc 300 aagtggctgc cttcaagttc ccctgttact ggttacagag taaccaccac tcccaaaaat 360 gggaccagga ccaacaaaaa actaaaactg canggtccag atcaaacaga aataactatt 420 gaaggcttgc agcccacagt ggagtatgtg ggttagtgtc tatgctcaga atnccaagcg 480 gagagagtca gccrctggtt cagact 506

<210>	267
<211>	548
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) . . . (548)
<223>	n = A, T, C 1 u.G G
<400>	267

tcgagcggcc gcccgggcag gtcagcgctc tcaggacatc accaccatgg cctgggctct 60 gctcctcctc accctcctca ctcagggcac agggtcctgg gcccagtctg ccctgactca 120 gcctccctcc gcgtccgggt ctcctggaca gtcagtcacc atctcctgca ctggaaccag 180 cagtgacgtt ggtgcttatg aatttgtctc ctggtaccaa caacacccag gcaaggcccc 240 caaactcatg atttctgagg tcactaagcg gccctcaggg gtccctgatc gcttctctgg 300 ctccaagtct ggcaacacgg cctccctgac cgtctctggg ctccangctg aggatgangc 360 tgattattac tggaagctca tatgcaggca acaacaattg ggtgttcggc ggaagggacc 420 aagctgaccg tnctaaggtc aagcccaagg cttgcccccc tcggtcactc tgttcccacc 480

112

PL 201 529 B1 ctcctctgaa gaagctttca agccaacaan gncacactgg gtgtgtctca taagtagact ttctaccc <210> 268 <211> 584 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (584) <223> n = A, T,C G <400> 268 agcgtggtcg cggccgaggt ctgtagcttc tgtgggactt ccactgctca ggcgtcaggc tcaggtagct gctggccgcg tacttgttgt tgctttgntt ggagggtgtg gtggtctcca ctcccgcctt gacggggctg ctatctgcct tccaggccac tgtcacggct cccgggtaga agtcacttat gagacacacc agtgtggcct tgttggcttg aagctcctca gaggagggtg ggaacagagt gaccgagggg gcagccttgg gctgacctag gacggtcagc ttggtccctc cgccgaacac ccaattgttg ttgcctgcat atgagcrgca gtaataatca gcctcatcct cagcctggag cccagagacn gtcaagggag gcccgtgttt gccaagactt ggaagccaga naagcgatca gggacccctg agggccgctt tacngacctc aaaaaatcat gaatttgggg ggcctttgcc tgggngttgg ttggtnacca gnaaaacaaa atttcataaa gcaccaacgt cactgctggt ttccagtgca ngaanatggt gaactgaant gtcc <210> 269 <211> 368 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(368) <223> n = A,T,C (uk G <400> 269 agcgtggtcg cggccgaggt ccagcatcag gagccccgcc ttaccggctc tggtcatcgc ctttcttttt gtggcctgaa acgatgtcat caattcgcag tagcagaact gccgtctcca ctgctgtctt ataagtctgc agcttcacag ccaatggctc ccatatgccc agttccttca tgtccaccaa agtacccgtc tcaccattta caccccaggt ctcacagttc tcctgggtgt gcttggcccg aagggaggta agtanacgga tggtgctggt cccacagttc tggatcaggg tacgaggaat gacctctagg gcctgggcna caagccctgt atggacctgc ccgggcgggc ccgctcga

540

548

120

180

240

300

360

420

480

540

584

120

180

240

300

360

368

<21Q>	270
<211>	368
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) ·’	(368)
<223>	n = A, T, C lub G
<400>	270

PL 201 529 B1

113 tcgagcggcc gcccgggcag gtccatacag ggctgttgcc caggccctag ttgtaccctg atccagaact gtgggaccag caccatccgt ctacttacct caagcacacc caggagaact gtgagacctg gggtgtaaat ggngagacgg ggacatgaag gaactgggca tatgggagcc attggctgng aagctgcana agcagtggag acggcagttc tgctactgcg aattgatgac atcgtttcag gaaaggcgat gaccanagcc ggcaaggcgg ggcttcctga tgctggacct ccacgctt aggncattcc cccttcgggc gtactttggt cttataagac gccacaaaaa cggccgccga

120

180

240

300

360

368

<210>	271
<211>	424
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1).7.(424)
<223>	n - A, T, C
<400>	271

agcgtggtcg cggccgaggt ccactagagg tctgtgtgcc attgcccagg gcgttacaaa ctcctaggag gccttgctgt gcggagggcc tgctatggtg catcatggag agtggggcca aaggctgcga ggttgtggtg tctgggaaac gagggctaaa tccatgaagt ttgtggatgg cctgatgatc cacagcggag ctactacgtt gacactgctg tgcgccacgt gttgcteana cagggtgtgc ggtgaagatc atgctgccct gggacccanc tggcaaaaat ggcccttaaa cntgaccacg tgaaccattt gtgngaaccc caagatgaan atacttgccc attc cagagtctct tgctgcggtt tccgaggaca accctgttaa tgggcatcaa aaccccttgc accacccccc

120

180

240

300

360

420

424

<210> <211> <212> <213>	272 541 DNA Homo	sapien
<220>
<221>	misc_	feature
<222>	(1).7	(541)
<223>	n = A	.T,C
<400>	272

tcgagcggcc gcccgggcag gtctgccaag gagaccctgt tatgctgtgg gggcatggca ggcggctctg gcttcccacc cttctgttct gagatggggg tatctcatct ttgggttcca caatgctcac gtggtcaggc aggggcttct cttaccagtt gggtcccagg gcagcatgat cttcaccttg atgcccagca gagcaacacg tggcgcacag cagtgtcaac gtagtagtta acagggtctc catcaggcca tccacaaact tcatggattt agccctctgt cctcggagtt ccacaacctc gccagccttt gggccccact tcttcatgaa tgaaaccgca ancaaggccc ttccgcacag gnaagccctt cctaaggagt tttgtaaacg ttgcctgggg caaatgggca cacagacctn tantnggacc ttggnccgcg t <210> 273 <211> 579 <212> DNA <213> Homo sapien ggactggctg tggtgggcag tagggccaat caccctgtct cgctgtggat tcccaaaaca gcacaccatt caaaaaactc aaccaccgct

120

180

240

300

360

420

480

540

541

114

PL 201 529 B1 <220>

<221> misc_feature <222> (I)... (579) <223> η = A,T,C G <400> 273 agcgtggtcg cggccgaggt ctggccctcc aaaacccgga cgacctggtg agagaggagt tggaactcct ggacttcctg gcttcaaagg gaagggacag cccggtgctc ctggtgtgaa aactccaggt caaacaggag cccgngggct tggcccanac ctgcccgggc ggccgctcna tactantgga atccgąactt cggtaccaaa ccctggggng gaaattggta ttccgctncc cattaaagtg taaaagccct gggggggcct ggcgttgcgc ttcactgccc cgcttttcca tggcaaagct tgttggacca cattagggga gggtgaaccr tcctggngag aaagccgaaa fra (hnnr·»'',·T»'·' ^w ^.y y i_ aattccacac aaatgangtg gtccgggna ggtgaagatg cagggtgctc cacaatggtc ggngcccctg agaggacgtg tccagnacac aatcatggcc aacataccga agcntaactc gtcaccctgg gtggtttccc tggatggatt gtgaaaatgg ttggtgcccc tggcggccgn atagcttgtt acccggaaag ncatttaatt

120

180

240

300

360

420

480

540

579

<210>	274
<211>	330
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<221> misc_feature <222> (1) .. . (330) <223> n = A, T_rC L(p G <400> 274 tcgagcggcc gcccgggcag gtctgggcca agcccacggg ctcctgtttg acctggagtt ttcacaccag gagcaccggg ctgtcccttc cctttgaagc caggaagtcc aggagttcca actcctctct caccaggtcg tccgggtttt ggagggccag acctcggccg cgaccacgct ggggcaccaa cacgtcctct ctcaccagga ccattttcac caggggcacc aggttcaccc aatccatcca gaccattgtg ncccctaatg gggaaaccac gagcaccctg tggtccaaca ccagggtgac catcttcacc agccttgcca

120

180

240

300

330 <210> 275 <211> 97 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1),..(97) <223> n = A,T,C G <400> 275 ancgtggtcg cggccgaggt cctcaccaga ggtgncacct acaacatcat agtggaggca ctgaaagacc ancagaggca taaggttcgg gaagagg

<210>	276
<211>	610
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>

PL 201 529 B1

115 <221> misc__feature <222> (1)...(610) <223> n = A,T,C (ab G <400> 276 .

tcgagcggcc gcccgggcag gtccattttc tccctgacgg tcccacttct ctccaatctt gtagttcaca ccattgtcat ggcaccatct agatgaatca catctgaaat gaccacttcc aaagcctaag cactggcaca acagtttaaa gcctgattca gacattcgtt cccactcatc tccaacggca taatgggaaa ctgtgtaggg gtcaaagcac gagtcatccg taggttagtt caagccttcg ttgacagagt tgtccacggt aacaacctct tcccgaacct tatgcctctg ctggtctttc agtgcctcca ctatgatgtt gtaggtggca cctctggtga ggacctcngn ccngaacaac gcttaagccc gnattctgca gaataatccc atcacacttg gcggccgctt cgancatgca tcntaaaagg ggccccaatt tcccccttat aagngaancc gtatttncca atttcactgg ncccgccgnt tttacaaacg ncggtgaact ggggaaaaac cctggcggtt acccaacttt aatcgccntt ggcagcacaa tccccccttt tcgnccancn taggcgtaaa taaccgaaaa ' <210> 277 <211> 38 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (38) <223> _n = A,T,C loG G <400> 277 ancgnggtcg cggccgangt nttttttctt nttttttt <210> 278 <211> 443 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> ( 1) . . . (443) <223> n = A,T,C UG G <400> 278 agcgtggtcg cggccgaggt ctgaggttac atgcgtggtg gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgggnggtc agcgtcctca ccgtcctaca ccagaattgg ttgaatggca aggagtacaa gngcaaggtt tccaacaaag ccntcccagc ccccntcgaa aaaaccattt ccaaagccaa agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg aaaagancaa naaccnggtt cagccttaac ttgcttggtc naangctttt tatcccaacg nacttccccc ntggaantgg gaaaaaccaa tgggccaanc cgaaaaacaa ttacaanaac ccc <210> 279 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapien

120

180

240

300

360

420

480

540

600

610

120

180

240

300

360

420

443

116

PL 201 529 B1

120

180

240

300

348 <220>

<221> misc__f eature <222> (1)...(348) <223> η = Α,Τ,C Lfc G <400 tcgagcggcc tctccggctg ccaggcaggt acacctgggg ggaagggctt ggacggngag > 279 gcccgggcag cccattgctc caggctgacc ttctcggggc tgttgnaaac gacnctnacc gtgtcggagt tcccactcca tggttcttgg ttgccctttg cttgcacttg acacggaacc ccagcacggg cggcgatgtc tcatctcctc gttttgaana actccttgcc gggctggtgg aggcgtggtc gctgggatag ccgggatggg tggttttctc attcacccag actgctcc ttgtagttgt aagcctttga ggcagggtga gatgggggct ncctggngca

<210>	280
<211>	149
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	CD... (149)
<223>	η = A, T, C k(p
<400>	280

agcgtggtcg cggacgangt cctgtcagag tggnactggt agaagttcca ngaaccctga actgtaaggg ttcttcatca gtgccaacag gatgacatga aatgatgtac tcagaagngn cctggaatgg ggcccatgan atggttgcc

120

149

<210>	281
<211>	404
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) ..	. (404)
<223>	n = A	t, c ik
<400>	281

tcgagcggcc gcccgggcag gtccaccaca cccaattcct ccacgtgcca ggattaccgg ctacatcatc aagtatgaga gaagtggtcc ctcggccccg ccctggtgtc acagaggcta ggaaccgaat atacaattta tgtcattgcc ctgaagaata attggaagga aaaagacaga cgagcttccc caactggtaa catggaccag agatcttgga tgttccttcc acagttcaaa cctgggtatg aacctgggaa aanggnantt aanctttcct <210> 282 <211> 507 <212> DNA <213> Homo sapien tgctggtatc agcctgggtc ctattactgg atcagaagag cccttccaca agaccccttt ggca atggcagccg tcctcccaga cctggaaccg cgagcccctg ccccaatctt cggcaccccc

120

180

240

300

360

404 <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(507)

PL 201 529 B1

117 <223> η = Α,Τ,ε/^ G <400> 282 agcgtggtcg cggccgaggt ctgggatgct cctgctgtca acttacggag aaacaggagg aaatagccct gtccaggagt tctacagcta ccatcagcgg ccttaaacct ggagttgatt gtcactggcc gtggagacag ccccgcaagc agcaagccaa gaaattgaca aaccatccca gatgcaagtg accgatgttc aagtggctgc cttcaaggtn ccctggtact gggttacaga tggaccagga accacaaaaa cttaaactgc agggtccaga gaangcttgc agcccacagt gggagtatgn gggtagtgnc gaaaaangtc aagccttntg ggttcaa <210> 283 <211> 325 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> ii)...(325) <223> n = A,T,C G <400> 283 tcgagcggcc gcccgggcag gtccttgcag ctctgcagtg agggaatagc tcatggattc catcctcagg gctcgagtag ttgcccctgt gggctttccc aagcaatttt gatggaatcg cagtccttta gggcgatcaa tgttggttac tgcagnctga gcttggattc tgagcataga cactaaccac atactccact aanncatttc tgtttgatct ggacc cagtgagata tcactgtgcc ataccatcac tttccattaa aggacaacag ntaaccacca tcaaaacaga tatgcttcag tcttcttcac gtcaccctgt acatccacat accagaggct gtgggctgca ttacaggatc tgggagcaag tgtgtatgct ttaccgaaca cattagtgtc ctcccaaaaa aatgactatt aatccaagcg catcaggtgc acctggaaac cagtgaatgc gactctctcc anccttcaat

120

180

240

300

360

420

480

507

120

180

240

300

325

<210> <211> <212> <213>	284 331 DNA Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1Ϊ ..	. (331)
<223>	n = A	» f / G (ujjj
<400>	284

tcgagcggcc gcccgggcag gtctggtggg gtcctggcac ctnatccagc tgcccagccc ccattggcga gtttgagaag naccttcgac tcttcctgcc acttctttgc cacaaagtgc gggccacaag ctccacctgg actacatcgg gccttgcaaa ctctgagctg accgaattcc cccttgcgca tgcgggactg cccttgtatg anagggatga agacacnacc c acgcacatgg gtgtgcagca accctggagg tacatccccc gctcaagaac gggngttgnt atgacaacaa gcaccaagaa cttgcctgga cgtcctggca

120

180

240

300

331

<210>	285
<211>	509
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>

118

PL 201 529 B1

120

180

240

300

360

420

480

509 <221> misc_feature <222> (1)...(509) <223> η = A, T, C G <400> 285 agcgtggtcg cggccgaggt ctgtcctaca gtcctcagga ctctactccc tcagcagcac ggtgaccgtg ccctccagca acttcggcac ccagacctac acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgaacccaaa tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccg catccccctt ccaaacctgc ccgggcggcc gctcgaaagc cgaattccag cacactggcg gccggtacta gtgganccna acttggnanc caacctggng gaantaatgg gcataanctg tttctggggg gaaattggta tccngtttac aattcccnca caacatacga gccggaagca taaaagngta aaagcctggg ggnggcctan tgaagtgaag ctaaactcac attaattngc gttgccgctc actggcccgc ttttccagc <210> 286 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (i)...(336) <223> n = A,T,C G <400> 286 tcgagcggcc gcccgggcag gtttggaagg gggatgcggg ggaagaggaa gactgacggt ccccccagga gttcaggtgc tgggcacggt gggcatgtgt gagttttgtc acaagatttg ggctcaactc tcttgtccac cttgatgttg ctgggcttgt gatctacgtt gcaggtgtag gtctgggngc cgaagttgct ggagggcacg gtcaccacgc tgctgaggga gtagagtcct gaggactgta ngacagacct cggccgngac cacgctaagc cgaattctgc agatatccat cacactggcg gccgctccga gcatgcattt tagagg <210> 287 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (!}...(30) <223> n = A,T,C Lb G <400> 287 agcgtggncg cggacganga caacaacccc <210> 288 <211> 316 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> {1).._(316) <223> n = A,T,C lub G

120

180

240

300

336

PL 201 529 B1

119 <400> 283 tcgagcggcc gcccgggcag gnccacatcg gcagggtcgg agccctggcc gccatactca aactggaatc catcggtcat gctcttgccg aaccagacat gcctcttgtc cttggggttc ttgctgatgn accagttctt ctgggccaca ctgggctgag tggggtacac gcaggtctca ccagtctcca tgttgcagaa gactttgatg gcatccaggt tgcagccttg gttggggtca atccagtact ctccactctt ccagtcagag tggcacatct tgaggtcacg gcaggtgcgg gcggggttct tgacct <210> 289 <211> 308 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(308) <223> n ® A,T,C lub G <400> 289 agcgtggtcg cggccgaggt ccagcctgga gataanggtg aaggtggtgc ccccggsctt ccaggtatag ctggacctcg tggtagccct ggtgagagag gtgaaactag ccctccaaga cctgctggtt tccctggtgc tcctggacag aatggtgaac ctggnggtaa aggagaaaga ggggctccgg ntganaaagg tgaaggaggc cctcctgnat tggcaggggc cccangactt agaggtggag ctggcccccc tggccccgaa ggaggaaagg gtgctgctgg tcctcctggg ccacctgg <210> 290 <211> 324 <212 > DNA <213> Homo sapien <22D>

<221> misc_feature <222> (1)...(324) <223> n - A,T,C [uloG <400 290 tcgagcggcc gcccgggcag gtctgggcca ggaggaccaa taggaccagt aggacccctt gggccatctt tccctgggac accatcagca cctggaccgc ctggttcacc cttgtcaccc tttggaccag gacttccaag acctcctctt tctccaggca ttccttgcag accaggagta ccancagcac caggtggccc aggaggacca gcagcaccct ttcctccttc gggaccaggg ggaccagctc cacctctaag tcctggggcc cctgccaatc caggagggcc tccttcacct. ttctcacccg gagcccctct ttct <210> 291 <211> 278 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1).7.(278) <223> n - A.T.Clyk G

120

180

240

300

316

120

180

240

300

308

120

ISO

240

300

324

120

PL 201 529 B1 <400> 291 tcgagcggcc gcccgggcag gtccaccggg atattcgggg gtctggcagg atccagaacg agaaggagac catgcaaagc ctgaacgacc gcctggcctc agagtgagga gcctggagac cgacaaccgg aggctggaga gcaaaatccg gagaagaagg gaccccaggt cagagactgg agccattact tcaagatcat agggctcana tcttcgcaaa tactgcngac aatgcccg <210> 292 <211> 299 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1). - . (299) <223> n = A, T, C tuto G <400> 292 atacgnggtc gcggccgang accanctctg gctcatactt gactctaaag nanrtacggn cattgccaar ctgcagaacg atgcgggcat tgcccgcant atctgagccc tcaggncctc gatgaccttg aagtaanggc tccagcctct cccttcttct ccaagtgctc ccggattttg ctctccagcc tccggttctc ncttctcact ctgtccagga aaagaggcca ggcggncgat cagggctttt aatgggaggc ttacctggac ggagcacttg cgaggacctg ncntcaccag atttgcgaag gacctggggt ggtctccaag gcatggact

120

180

240

278

120

180

240

299

<210>	293
<211>	101
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	293

agcgtggtcg cggccgaggt tgtacaagct tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt t <210> 294 <211> 285 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(285) <223> n = A,T,C G <400> 294 tcgagcggcc gcccgggcag gtctgccaac accaagattg gcccccgccg gttngtgtgc ggggaggtaa caagaaatac cgtgccctga ggntggacgn tcctggggct cagagtgttg tactcgtaaa acaaggatca tcgatgttgt tctaataacg agctggttcg taccaagacc ctggtgaaga attgcatcgt agcacaccgt accgacagtg agtaccgaag tcccactatg cncct <210> 295 <211> 216 <212> DNA <213> Homo sapien tttttttttt catccacaca ggggaatttc ctacaatgca gctcatngac

101

120

180

240

285

PL 201 529 B1

121 <4Ο0> 295 tcgagcggcc gcccgggcag gtccaccaca cccaattcct tgctggtatc atggcagccg 60 ccacgtgcca ggattaccgg ctacatcatc aagtatgaga agcctgggtc tcctcccaga 120 gaagtggtcc ctcggccccg ccctggtgtc acagaggcta ctattactgg cctggaaccg 180 ggaaccgaat atacaattta tgtcattgcc ctgaag 216 <210> 296 <211> 414 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc feature

<222>	(U ,	. . . (414)
<223>	n -	A, T, C (u.0
<400>	296

agcgtgntcn nnntcttctg gnccagtaat gagacccagg catgatacca gaattcntgc gggccccaat cggccaagga attattcttc agtagcctct cttctcatac ccaangaatt aagaatatcc ttccccccta tggggaagct agggcaanga gtgacaccag ttgatgatga gggtgtggtg atcacacttg ttaggngaag cgnctgtctt cataaattgt ggcggggccg agccggtaat gacctgcccg ggcgggccgn ccncatttaa tttccttcca atattcggnt agggaccact cctggcacgt ggcgggccgc tcgaaccatg caaattccac atcaggggct cccggttcca tctctgggag gggcggctgc tcgaaaancc catcntaaaa ttgg

120

180

240

300

360

414

<210>	297
<211>	376
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) - . . (376)
<223>	n = A,T,C kb G
<400>	297

tcgagcggcc cccggccctc ttcctgcccc gatgccaatg ccagcagaat gcccgggcag ctggacctcc agccacctca tggttcgtga cgaaaacatt gcacctggcc gngaacctcc ntacttggaa ttggac gtctcgcggt tggtccccct agagaaggct ccgtgacctc cggaacccaa aagaangtgc cgcactagrg ggtcctccca cacgatggtg gaggtggaca gaagggcaag ccacntcttg atgctggtcc gcgctggttt gccgctacta ccaccctcaa cccgcaaaga actgggaaaa tgttggtccc cgacttcagc ccgggctgat gagccttgag aaccccgccc aaagggaaaa

120

180

240

300

360

376

<210>	298
<211>	357
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1)...(357)
<223>	η = A, T, C lu_U G
<400>	298 ,

122

PL 201 529 B1 agcgtggtcg ctggaatcca gctgatgtac agtctccatg ccagtactct gcggggttct cggccgaggt tcggtcatgc cagttcttct ttgcagaaga ccactcttcc tgcgggctgc ccacatcggc tctcgccgaa gggccacact ctttgatggc agtcagaagt ccttctgggc agggtcggag ccagacatgc gggctgagtg atccaggttg ggcacatctt tcccggaatg ccctggccgc ctcttgtcct gggtacacgc cagccttggt gaggtcacgg ttctnngaac catactcgaa tggggttctt aggtctcacc tggggtcaat cagggtgcag ttgctgg

120

180

240

300

357 <210> 299 <211> 307 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1). . . (307) <223> n = A,T,C lub G <400> 299 agcgtggtcg cggccgaggt gcgrtacaaa ctcctaggag catcatggag agtggggcca gagggctaaa cccatgaagt ctactacgtt gacacttgct caaggng ccactagagg tctgtgtgcc attgcccagg ggcttgcrgt gcggagggcc tgctarggra aaggctgcga ggttgtggtg tctgggaaac ttgtggatgg cctgatgatc cacagcggag tgtgcgccac gtgttgctca nacangggtg cagagtctcr tgctgcggtt tccgaggaca accctgttaa ggctgggcat

120

180

240

300

307

<210>	300
<211>	351
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	300

tcgagcggcc gggcatggca tatctcatct cttaccagtt gagcaacacg gatcatcagg gcccgggcag ggcggctctg ttgggttcca gggtcccagg tggcgcacag ccatccacaa gtctgccaag gcttcccacc caatgctcac gcagcatgat caagtgtcaa acttcatgga gagaccctgt cttctgttct gtggtcaggc cttcaccttg cgtaaataag tttaaccctc tatgctgtgg gagatggggg aggggcttct atgcccagca ttaacagggt tgtcctcgga ggactggctg tggtgggcag tagggccaat caccctgtct ctccgctgtg

120

180

240

300

351

<210>	301
<211>	330
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	301

tcgagcggcc gcccgggcag agtgctggtg gtgggcacag gtccagggtg taggggccca cagccgctct ctgttgagtc cactccagtg gctgctccat cagagggcca acactggtgt gtgtttcaga aggtccgatg gctctttgat cagggctttt ccttctcgga tctttgaata ggttccaagg ggtgaaacca gccattggcc ggggtcaaga cctgagagag tccactgtgg ttgacataga agttggctca tgatggatgc gtcagtctgc aggtcccagg gactgttcct gctcccagta agatggcatc agccagagta

120

180

240

300

330 <210> 302 <211> 317 <212> DNA <213> Homo sapien

PL 201 529 B1

123 <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (317) <223> η = A,T,C G <400> 302 agcgtggtcg cggccgaggt ctgtactggg agctaagcaa actgaccaat gacattgaag agctgggccc ctacaccctg gacaggaaca gtctctatgt caatggtttc acccatcaga gctctgtgnc caccaccagc actcctggga cctccacagt ggatttcaga acctcaggga ctccatcctc cctctccagc cccacaatta tggctgctgg ccctctcctg gtaccattca ccctcaactt caccatcacc aacctgcagt atggggagga catgggtcac cctonctcca ggaagttcaa caccaca <210> 303 <211> 283 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . .(283) < 2 2 3 > η ⁼ A, T, C [oJp G <400> 303 tcgagcggcc gcccggacag gtctgggcgg atagcaccgg gcatattttg gaatggatga ggtctggcac cctgagcagt ccagcgagga cttggtctta gttgagcaat ttggctagga ggatagtatg cagcacggnt ctgagnctgt gggatagctg ccatgaagta acctgaagga ggtgctggct ggtangggtt gattacaggg ttgggaacag ctcgtacact tgccattctc tgcatatact ggttagtgag gtgagcctgg ccctcttctt ttg

<210>	304
<211>	72
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) . ·	(72)
<223>	n - A, T, C
<400>	304

agcgtggtcg cggccgaggt gagccacagg tgaccggggc tgaagctggg gctgctggnc ctgctggtcc tg <210> 305 <211> 245 <212> DNA <213> Homo sapien <22O>

<221> misc_feature <222> (1)...(245) <223> n = A,T,C lub G

120

1B0

240

300

317

120

180

240

283

124

PL 201 529 B1 <400> 305 cagcngctcc nacggggcct gngggaccaa caacaccgtt ttcaccctta ggccctttgg ctcctctttc tcctttagca ccaggttgac cagcagcn.cc ancaggacca gcaaatccat tggggccagc aggaccgacc tcaccacgtt caccagggct tccccgagga ccagcaggac cagcaggacc agcagcccca gcttcgcccc ggtcacctgt ggctcacctc ggccgcgacc acgct <210> 306 <211> 246 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(246} <223> n = A,T,C [uG G

120

180

240

245 <400> 306 .

tcgagcggtc gcccgggcag gtccaccggg atagccaggg gtctggcagg aatgggaggc 60 atccagaacg agaaggagac catgcaaagc ctaaacgacc gcctggcctc ttacctggac 120 agagtgagga gcctggagac cganaaccgg aggctgaana acaaaatccg ggagcacttg 180 gagaagaagg gaccccaggt caagagactg gagccattac ttcaagatca tcgagggacc 240 tggagg 246

<210>	307
<211>	333
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) ...(333)
<223>	n = A, T, C 1(Λ.{ρ
<400>	307

agcgnggtcg cggccgaggt ccagctctgt ctcatacttg aagacgggca ttgtcaatct acagaacgat gcgggcattg ctgagccctc aggtcctcga tgatcttgaa gtaatggctc cttcttctcc aagtgctccc ggattttgct ctccagcctc cctcactctg tccaggtaag aaggcccagg cggtcgttca tcgttctgga tgcctcccat tcctgccaga ccc actctaaagt tccgcagtat cagtctctga cggttctcgg ggctttgcat catcagcagc ttgcgaagat cctggggtcc tctccaggct ggtctccttc

120

180

240

300

333

<210>	308
<211>	310
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	308

tcgagcggcc gcccgggcag gtcaggaagc ttccacctgt gctgcggaca tctccaggga gatcagtcag actggctgtt ctcagttctc acagagggcc aacactggtg ttcttgaaca tccgtggtgt tgaacttcct ggaaaccagg ttggtgatgg acattggtct tagagccact gcctcctgga gtgcagaagg gaagcaggtc aaactgctca acctgagcaa ggtcagtctg cagccagagt agggcttgag cagaccctgc agaaccctct gtgttgcatg tttttcctca taatgcaagg

120

180

240

300

310

PL 201 529 B1

125

<210>	309
<211>	429
<212>	DNA ’
<213>	Homo sapien
<400>	309

agcgtggtcg cggccgaggt ccacatcggc agggtcggag ccctggccgc catactcgaa 60 ctggaatcca tcggtcatgc tctcgccgaa ccagacatgc ctcttgtcct tggggttctt 120 gctgatgtac cagttcttct gggccacact gggctgagtg gggtacaccg caggtctcac 180 cagtctccat gttgcagaag actttgatgg catccaggtt gcagccttgg ttggggtcaa 240 tccagtactc tccactcttc cagtcagaag tgggcacatc ttgaggtcac cggcaggtgc 300 cgggccgggg gttcttgcgg cttgccctct gggctccgga tgttctcgat ctgcttggct 360 caggctcttg agggtgggtg tccacctcga ggtcacggtc accgaaacct gcccgggcgg 420 cccgctcga 429

<210>	310
<211>	430
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<22O>
<221>	misc feature
<222>	(1) . . . (430)
<223>	η = A, T, C kto
<400>	310

tcgagcggtc agcctgagcc cgcacctgcc gaccccaacc gagacctgcg aggaacccca ccagtttcga gaccaccgct gcccgggcag agcagatcga gtgacctcaa aaggctgcaa tgtaccccac aggacaagag gtattggcgg gtttcgtgac gaacatccgg gatgtgccac cctggatgcc tcagcccagt gcattgtctt ccagggcttc cgtgacctcg agcccagagg tctgactgga atcaaagtct gtgggcccag ggttcggcaa ccgacccttg aggtggacac gcagccgcaa agagtggaga tctgcaacat aagaaactgg gnagcatgac ccgatgtgga caccctcaag gaaccccgcc gtactggatt ggagactggt tacatcagca ccgatggatt cctcggccgc

120

180

240

300

360

420

430

<210>	311
<211>	2996
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	311

cagccaccgg agtggatgcc acagagagca gctgtatttg cctacaccct ggacagggac ccaccactag cattcctggg ctaaacctgg tccctcggct tcaccaacct gcggtatgag cggagagggt tctggctgca gccatctgca tgggagctga gacagcctct gggaccccca gctgccagcc gaggagaaca ccttcagggc gactgacttt cccaccaccc gccagctgac ttgtcaatgg cagtgtatct atctcctgat tgtggcctgg atctgcaccc gagctgagcc agtctctatg acccccacag gccagccctc gagaacatgc ctggtccctg gctcaggcct tgaccccaaa ccacaatatc tttcactcat gggagcatct actattcacc ctccaggaag accgccctga agctgaccca tcaatggttt tggacctagg tcctggtact agcaccctgg ttcaagagca gaaaaggatg agccctaggc actgagctgg cggagctctg aagactccag ctcaacttca ttcaacacta ccccacaggc cagcatcact cacacagcgg aacatctggg attcactctc ctccaggaag ccagtgttgg ggacagccac tggacagaga gcccctatgc tgtccaccac cctcgatatt ccatcactaa cagagagggt cctgggctgg gagctgggcc agctctgtgc actccagttt aacttcacca ttcaacacca ccctctgtac tggagtggat gcagctgtat cctagacaac cagcactcct tggcccttca cctgcggtat ccttcagggc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

126

PL 201 529 B1 ctgctaaggc ccttgttcaa gaacaccagt gttggccctc tgtactctgg ctgcaggctg 900 accttgctca ggccagagaa agatggggaa gccaccggag tggatgccat ctgcacccac 960 cgccctgacc ccacaggccc tgggctggac agagagcagc tgtatttgga gctgagccag 1020 ctgacccaca gcatcactga gctgggcccc tacacactgg acagggacag tctctatgtc 1080 aatggtttca cccatcggag ctctgtaccc accaccagca ccggggtggt cagcgaggag 1140 ccattcacac tgaacttcac catcaacaac ctgcgctaca tggcggacat gggccaaccc 1200 ggctccctca agttcaacat cacagacaac gtcatgaagc acctgctcag tcctttgttc 1260 cagaggagca gcctgggtgc acggtacaca ggctgcaggg tcatcgcact aaggtctgtg 1320 aagaacggtg ctgagacacg ggtggacctc ctctgcacct acctgcagcc cctcagcggc 1380 ccaggtctgc ctatcaagca ggtgttccat gagctgagcc agcagaccca tggcatcacc 1440 cggctgggcc cctactctct ggacaaagac agcctctacc ttaacggtta caatgaacct 1500 ggtccagatg agcctcctac aactcccaag ccagccacca cattcctgcc tcctctgtca 1560 gaagccacaa cagccatggg gtaccacctg aagaccctca cactcaactt caccatctcc 1620 aatctccagt attcaccaga tatgggcaag ggctcagcta cattcaactc caccgagggg 1680 gtccttcagc acctgctcag acccttgttc cagaagagca gcatgggccc cttctacttg 1740 ggttgccaac tgatctccct caggcctgag aaggatgggg cagccactgg tgtggacacc 1800 acctgcacct accaccctga ccctgtgggc cccgggctgg acatacagca gctttactgg 1860 gagctgagtc agctgaccca tggtgtcacc caactgggct tctatgtcct ggacagggat 1920 agcctcttca tcaatggcta tgcaccccag aatttatcaa tccggggcga gtaccagata 1980 aatttccaca ttgtcaactg gaacctcagt aatccagacc ccacatcctc agagtacatc 2040 accccgctga gggacatcca ggacaaggtc accacactct acaaaggcag tcaactacat 2100 gacacattcc gcttctgcct ggtcaccaac ttgacgatgg actccgtgtt ggtcactgtc 2160 aaagcattgt tctcctccaa tttggacccc agcctggtgg agcaagtctt tctagataag 2220 accctgaatg cctcattcca ttggctgggc tccacctacc agttggtgga catccatgtg 2280 acagaaatgg agtcatcagt ttatcaacca acaagcagct ccagcaccca gcacttctac 2340 ctgaatttca ccatcaccaa cctaccatat tcccaggaca aagcccagcc aggcaccacc 2400 aattaccaga ggaacaaaag gaatattgag gatgcgctca accaactctt ccgaaacagc 2460 agcatcaaga gttatttttc tgactgtcaa gtttcaacat tcaggtctgt ccccaacagg 2520 caccacaccg gggtggactc cctgtgtaac ttctcgccac tggctcggag agtagacaga 2580 gttgccatct atgaggaatt tctgcggatg acccggaatg gtacccagct gcagaacttc 2640 accctggaca ggagcagtgt ccttgtggat gggtattttc ccaacagaaa tgagccctta 2700 actgggaatt ctgaccttcc cttctgggct gtcatcctca tcggcttggc aggactcctg 2760 ggactcatca catgcctgat ctgcggtgtc ctggtgacca cccgccggcg gaagaaggaa 2820 ggagaataca acgtccagca acagtgccca ggctactacc agtcacacct agacctggag 2880 gatctgcaat gactggaact tgccggtgcc tggggtgcct ttcccccagc cagggtccaa 2940 agaagcttgg ctaaggcaga aataaaccat attggtcgga cacaaaaaaa aaaaaa 2996 <210> 312 <211> 914 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 312

Met

Ser

Met

Val

Ser

His

Ser

Gly

Ala

Leu

Cys

Pro

Pro

Leu

Ala

Phe

1

5

10

15

Leu

Gly

Pro

Pro

Gin

Trp

Thr

Trp

Glu

His

Leu

Gly

Leu

Gin

Phe

Leu

20

25

30

Asn

Leu

Val

Pro

Arg

Leu

Pro

Ala

Leu

Ser

Trp

Cys

Tyr

Ser

Leu

Ser

35

40

45

Thr

Ser

Pro

Ser

Pro

Thr

Cys

Gly

Met

Arg

Arg

Thr

Cys

Ser

Thr

Leu

50

55

60

Ala

Pro

Gly

Ser

Ser

Thr

Pro

Arg

Arg

Gly

Ser

Phe

Arg

Ala

Trp

Ser

65

70

75

80

Leu

Phe

Lys

Ser

Thr

Ser

Val

Gly

Pro

Leu

Tyr

Ser

Gly

Cys

Arg

Leu

85

90

95

PL 201 529 B1

127

Thr

Leu

Leu

Arg 100

Pro

Glu

Lys Asp Gly Thr Ala 105

Thr

Gly

Val 110

Asp

Ala

Ile

Cys

Thr

His

His

Pro

Asp

Pro

Lys

Ser

Pro

Arg

Leu

Asp

Arg

Glu

115

120

125

Gin

Leu

Tyr

Trp

Glu

Leu

Ser

Gin

Leu

Thr

His

Asn

Ile

Thr

Glu

Leu

130

135

140

Gly

Pro

Tyr

Ala

Leu

Asp

Asn

Asp

Ser

Leu

Phe

Val

Asn

Gly

Phe

Thr

145

150

155

160

His

Arg

Ser

Ser

Val

Ser

Thr

Thr

Ser

Thr

Pro

Gly

Thr

Pro

Thr

Val

165

170

175

Tyr

Leu

Gly

Ala

Ser

Lys

Thr

Pro

Ala

Ser

Ile

Phe

Gly

Pro

Ser

Ala

180

185

190

Ala

Ser

His

Leu

Leu

Ile

Leu

Phe

Thr

Leu

Asn

Phe

Thr

Ile

Thr

Asn

195

200

205

Leu

Arg

Tyr

Glu

Glu

Asn

Met

Trp

Pro

Gly

Ser

Arg

Lys

Phe

Asn

Thr

210

215

220

Thr

Glu

Arg

Val

Leu

Gin

Gly

Leu

Leu

Arg

Pro

Leu

Phe

Lys

Asn

Thr

225

230

235

240

Ser

Val

Gly

Pro

Leu

Tyr

Ser

Gly

Cys

Arg

Leu

Thr

Leu

Leu

Arg

Pro

245

250

255

Glu

Lys

Asp

Gly

Glu

Ala

Thr

Gly

Val

Asp

Ala

Ile

Cys

Thr

His

Arg

260

265

270

Pro

Asp

Pro

Thr

Gly

Pro

Gly

Leu

Asp

Arg

Glu

Gin

Leu

Tyr

Leu

Glu

275

280

285

Leu

Ser

Gin

Leu

Thr

His

Sep

Ile

Thr

Glu

Leu

Gly

Pro

Tyr

Thr

Leu

290

295

300

Asp

Arg

Asp

Ser

Leu

Tyr

Val

Asn

Gly

Phe

Thr

His

Arg

Ser

Ser

Val

305

310

315

320

Pro

Thr

Thr

Ser

Thr

Gly

Val

Val

Ser

Glu

Glu

Pro

Phe

Thr

Leu

Asn

325

330

335

Phe

Thr

Ile

Asn

Asn

Leu

Arg

Tyr

Met

Ala

Asp

Met

Gly

Gin

Pro

Gly

340

345

350

Ser

Leu

Lys

Phe

Asn

Ile

Thr

Asp

Asn

Val

Met

Lys

His

Leu

Leu

Ser

355

360

365

Pro

Leu

Phe

Gin

Arg

Ser

Ser

Leu

Gly

Ala

Arg

Tyr

Thr

Gly

Cys

Arg

370

375

380

Val

Ile

Ala

Leu

Arg

Ser

Val

Lys

Asn

Gly

Ala

Glu

Thr

Arg

Val

Asp

385

390

395

400

Leu

Leu

Cys

Thr

Tyr

Leu

Gin

Pro

Leu

Ser

Gly

Pro

Gly

Leu

Pro

Ile

405

410

415

Lys

Gin

Val

Phe

His

Glu

Leu

Ser

Gin

Gin

Thr

His

Gly

Ile

Thr

Arg

420

425

430

Leu

*- J

Pro

Tvr - J ~

Ser

Leu.

Asp

Lys

Asp

Ser

Leu

Tyr

Leu

Asn

Gly

Tyr

435

440

445

Asn

Glu

Pro

Gly

Pro

Asp

Glu

Pro

Pro

Thr

Thr

Pro

Lys

Pro

Ala

Thr

450

455

460

Thr

Phe

Leu

Pro

Pro

Leu

Ser

Glu

Ala

Thr

Thr

Ala

Met

Gly

Tyr

His

465

470

475

480

Leu

Lys

Thr

Leu

Thr

Leu

Asn

Phe

Thr

Ile

Ser

Asn

Leu

Gin

Tyr

Ser

485

-

490

495

Pro

Asp

Met

Gly

Lys

Gly

Ser

Ala

Thr

Phe

Asn

Ser

Thr

Glu

Gly

Val

500

505

510

Leu

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Pro

Leu

Phe

Gin

Lys

Ser

Ser

Met

Gly

Pro

515'

520

525

Phe

Tyr

Leu

Gly

Cys

Gin

Leu

Ile

Ser

Leu

Arg

Pro

Glu

Lys

Asp

Gly

128

PL 201 529 B1

530

535

540

Ala

Ala

Thr

Gly

Val

Asp

Thr

Thr

Cys

Thr

Tyr

His

Pro

Asp

Pro

Val

545

550

555

560

Gly

Pro

Gly

Leu

Asp

Ile

Gin

Gin

Leu

Tyr

Trp

Glu

Leu

Ser

Gin

Leu

565

570

575

Thr

His

Gly

Val

Thr

Gin

Leu

Gly

Phe

Tyr

Val

Leu

Asp

Arg

Asp

Ser

580

585

590

Leu

Phe

Ile

Asn

Gly

Tyr

Ala

Pro

Gin

Asn

Leu

Ser

Ile

Arg

Gly

Glu

595

600

605

Tyr

Gin

Ile

Asn

Phe

His

Ile

Val

Asn

Trp

Asn

Leu

Ser

Asn

Pro

Asp

610

615

620

Pro

Thr

Ser

Ser

Glu

Tyr

Ile

Thr

Leu

Leu

Arg

Asp

Ile

Gin

Asp

Lys

625

630

635

640

Val

Thr

Thr

Leu

Tyr

Lys

Gly

Ser

Gin

Leu

His

Asp

Thr

Phe

Arg

Phe

645

650

655

Cys

Leu

Val

Thr

Asn

Leu

Thr

Met

Asp

Ser

Val

Leu

Val

Thr

Val

Lys

660

665

670

Ala

Leu

Phe

Ser

Ser

Asn

Leu

Asp

Pro

Ser

Leu

Val

Glu

Gin

Val

Phe

675

680

685

Leu

Asp

Lys

Thr

Leu

Asn

Ala

Ser

Phe

His

Trp

Leu

Gly

Ser

Thr

T vr

690

695

700

Gin

Leu

Val

Asp

Ile

His

Val

Thr

Glu

Met

Glu

Ser

Ser

Val

Tyr

Gin

705

710

715

720

Pro

Thr

Ser

Ser

Ser

Ser

Thr

Gin

His

Phe

Tyr

Leu

Asn

Phe

Thr

Ile

725

730

735

Thr

Asn

Leu

Pro

Tyr

Ser

Gin

Asp

Lys

Ala

Gin

Pro

Gly

Thr

Thr

Asn

740

745

750

Tyr

Gin

Arg

Asn

Lys

Arg

Asn

Ile

Glu

Asp

Ala

Leu

Asn

Gin

Leu

Phe

755

7 60

765

Arg

Asn

Ser

Ser

Ile

Lys

Ser

Tyr

Phe

Ser

Asp

Cys

Gin

Val

Ser

Thr

770

775

780

Phe

Arg

Ser

Val

Pro

Asn

Arg

His

His

Thr

Gly

Val

Asp

Ser

Leu

Cys

785

790

795

800

Asn

Phe

Ser

Pro

Leu

Ala

Arg

Arg

Val

Asp

Arg

Val

Ala

Ile

Tyr

Glu

805

810

815

Glu

Phe

Leu

Arg

Met

Thr

Arg

Asn

Gly

Thr

Gin

Leu

Gin

Asn

Phe

Thr

820

825

830

Leu

Asp

Arg

Ser

Ser

Val

Leu

Val

Asp

Gly

Tyr

Phe

Pro

Asn

Arg

Asn

835

840

845

Glu

Pro

Leu

Thr

Gly

Asn

Ser

Asp

Leu

Pro

Phe

Trp

Ala

Val

Ile

Leu

850

855

860

Ile

Gly

Leu

Ala

Gly

Leu

Leu

Gly

Leu

Ile

Thr

Cys

Leu

Ile

Cys

Gly

865

870

875

880

Val

Leu

Val

Thr

Thr

Arg

Arg

Arg

Lys

Lys

Glu

Gly

Glu

Tyr

Asn

Val

885

890

895

Gin

Gin

Gin

Cys

Pro

Gly

Tyr

Tyr

Gin

Ser

His

Leu

Asp

Leu

Glu

Asp

900

905

910

Leu

Gin

<210> 313 <211> 656 <212> DNA <213> Homo sapiens

PL 201 529 B1

129 <400> 313 acagccagtc ggagctgcaa gtgttctggg Cggatcgcgy atatgcactc aaaatgctct 60 ttgtaaagga aagccacaac atgtccaagg gacctgaggc gacttggagg ctgagcaaag 120 tgcagtttgt ctacgactcc tcggagaaaa cccacttcaa agacgcagtc agtgctggga 180 agcacacagc caactcgcac cacctctctg ccttggtcac ccccgctggg aagtcctatg 240 agtgtcaagc tcaacaaacc atttcactgg cctctagtga tccgcagaag acggtcacca 300 tgatcctgtc tgcggtccac atccaacctt ttgacattat ctcagatttt gtcttcagtg 360 aagagcataa atgcccagtg gatgagcggg agcaactgga agaaaccttg cccctgattt 420 tggggctcat cttgggcctc gtcatcatgg taacactcgc gatttaccac gtccaccaca 480 aaatgactgc caaccaggtg cagatccctc gggacagatc ccagtataag cacatgggct 540 agaggccgtt aggcaggcac cccctattcc tgctccccca actggatcag gtagaacaac 600 aaaagcactt ttccatcttg tacacgagat acaccaacat agctacaatc aaacag 656 <210> 314 <211> 519 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 314 tgtgcgtgga ccagtcagct tccgggtgtg actggagcag ggcttgtcgt cttcttcaga 60 gtcactttgc aggggttggt gaagctgctc ccatccatgt acagctccca gtctactgat 120 gtttaaggat ggtctcggtg gttaggccca ctagaataaa ctgagtccaa tacctctaca 180 cagttatgtt taactgggct ctctgacacc gggaggaagg tggcggggtt taggtgttgc 240 aaacttcaat ggttatgcgg ggatgttcac agagcaagct ttggtatcta gctagtctag 300 cattcattag ctaatggtgt cctttggtat ttattaaaat caccacagca tagggggact 360 ttatgtttag gttttgtcta agagttagct tatctgcttc ttgtgctaac agggctattg 420 ctaccaggga ctttggacat gggggccagc gtttggaaac ctcatctagt ttttttgaga 480 gataggccac tggccttgga cctcggccgc gaccacgct 519 <210> 315 <211> 441 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 315 cacagagcgt ttattgacac caccactcct gaaaattggg atttcttatt aggttcccct 60 aaaagttccc atgttgatta catgtaaata gtcacatata tacaatgaag gcagtttctt 120 cagaggcaac cagggtttat agtgctaggt aaatgtcatc tcttttgtgc tactgactca 180 ttgtcaaacg tctctgcact gttttcagcc tctccacgtt gcctctgtcc tgcttcttag 240 ttccttcttt gtgacaaacc aaaagaataa gaggatttag aacaggactg cttttcccct 300 atgatttaaa aattccaatg actttcgccc ttgggagaaa tttccaagga aatctctctc 360 gctcgctctc tccgttttcc tttgtgagct tctgggggag ggttagtggt gactttttga 420 tacgaaaaaa tgcattttgt g 441 <210> 316 <211> 247 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 316 tggcgcggct gctggatttc accttcttgc acctgccggt gagcgcctgg ggtctaaagg 60 ggcgggatac tccattatgg cccctcgccc tgtagggctg gaatagttag aaaaggcaac 120 ccagtctagc ttggtaagaa gagagacatg cccccaacct cggcgccctt tttcctcacg 180 atctgctgtc cttacttcag cgactgcagg agcttcacct gcaagaaaac agcattgagc 240 tgctgac 247

130

PL 201 529 B1 <210> 317 <211> 409 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 317 tgacagggct cctggagttg ttaagtcacc aagtagctgc aggggatgga cactgcccca 60 cacgatgtgg gatgaacagc agccttggtt tgtagcccag ggtgtccatg gatttgaccc 120 gaatgctccc tggaggccct gtggcgagga caggcactgg atggtccaga ccctctggct 180 ggaggagtgg tggagccagg actgggcctt cagccatgag ggctagaata acctgacctc 240 ttgcattcta acactgggtc attaatgaca cctttccagt ggatgttgca aaaaccaaca 300 ctgtcaggaa cctggccctg ggagggctca ggtgagctca caaggagagg tcaagccaag 360 ccaaagggta ggkaacacac aacaccaggg gaaaccagcc cccaaacca 409 <210> 318 <211> 320 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1).. . (320) <223> n = A, T, C lufo G <400> 318 caaggnagat cttaagnggg gtcntatgta agtgtgctcc tggctccagg gttcctggag 60 cctcacgagg tcaggggaac ccttgtagaa ctccaccagc agcatcatct cgtgaaggat 120 gtcattggtc aggaagctgt cctggacgta ggccatctcc acatccatgg ggatgccata 180 gtcactgggc ctttgctcgg gaggaggcat cacccagaaa ggcgagatct tggactcggg 240 gcctgggttg ccagaatagt aaggggagca nagcagggcg aggcagggct ggaagccatt 300 gctggagccc tgcagccgca 320 <21O> 319 <211> 212 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(212) <223> n = A, T, C lu/p G <400> 319 tgaagcaata gcgcccccat tttacaggcg gagcatggaa gccagagagg tgggtggggg 60 agggggtcct tccctggctc aggcagatgg gaagatgagg aagccgctga agacgctgtc 120 ggcctcagag ccctggtaaa tgtgaccctt tttggggtct ttttcaaccc anacctggtc 180 accctgctgc agacctcggc cgcgaccacg ct 212 <210> 320 <211> 769 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 320

PL 201 529 B1

131 tggaggtgta gcagtgagag gagatytcag gcaagagrgt cacagcagag ccctaaascc 60 tccaactcac cagtgagaga tgagactgcc cagtactcag ccttcatctc ctgggccacc 120 tggagggcgt ctttctccat cagcgcatac tgagcagggg tactcagatc cttcttggaa 180 cctacaagga agagaagcac actggaaggg tcattctcct tcagggcatc ggccagccac 240 tgcctgccat gggaggtgga aagtaaggga tgagtgagtc tgcagggccc ctcccactga 300 cattcatagg cccaattacc ccctctctgg tcctacatgc attcttcttc ttcctgacca 360 cccctctgtt ctgaaccctc tcttcccgga gcctcccatt atattgcagg atgctcactt 420 acttggtatg ttccagagat gccacatcat tcaggttgaa gacaatgatg atggcttgga 480 agagtggcag aaacagcccc aggttgacag ggaagacact actgctcatt tccccaatcc 540 ttccagctcc atatgagaaa gccatgtgca ctctgagacc cacctacccc acttcaccca 600 gccccttacc ttgagctcct ctatagtagg ttgatgcaat gcatttgaac ctctcctgcc 660 cagcggtatc ccaactggaa ggaaggaaga gtgaagcaca ggtatgtatc ttggggggtg 720 tgggtgctgg ggagaaggga tagctggaag gggtgtggaa gcactcaca 769 <210> 321 <211> 690 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (690) <223> n = A_fT,C lufo G <400> 321 tgggctgtgg gcggcacctg tgctctgcag gccagacagc gatagaagcc tttgtctgtg 60 cctactcccc cggaggcaac tgggaggtca acgggaagac aatcatcccc tataagaagg 120 gtgcctggtg ttcgctctgc acagccagtg tctcaggctg cttcaaagcc tgggaccata 180 caggggggct ctgtgaggtc cccaggaatc cttgtcgcat gagctgccag aaccatagac 240 gtctcaacat cagcacctgc cactgccact gtccccctgg ctacacgggc agatactgcc 300 aagtgaggtg cagcctgcag tgtgtgcacg gccggttccg ggaagaggag tgctcgtgcg 360 tctgtgacat cggctacggg ggagcccagt gtgccaccaa ggtgcatttt cccttccaca 420 cctgtgacct gaggatcgac ggagactgct tcatggtgtc ttcagaggca gacacctatt 480 acagaagcca ggataaaatg tcagaggaat ggcggggtgc tggcccagat caagagccag 540 aaagtgcagg acatcctcgc cttctatctg ggccgcctgg agaccaccaa cgaggtgact 600 gacagtgact ttgagaccag gaacttctgg atngggctca cctacaagac cgccaaggac 660 tccttncgct gggccacagg ggagcaccag 69q <210> 322 <211> 104 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 322 gtcgcaagcc ggagcaccac catgtagcct ttcccgaagt accggacctt ctcctcctcc 60 acgctcacat cacggacatc atggagcagg accaccacct ggtc 104 <210> 323 <211> 118 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 323 gggccctggg cgcttccaaa tgacccagga ggtggtctgc gacgaatgcc ctaatgtcaa 60 actagtgaat gaagaacgaa cactggaagt agaaatagag cctggggtga gagacgga 118

132

PL 201 529 B1 <210> 324 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 324 tgctctccgg agcggtctgt taacggagat ggaagtcatt agaacatctc tgcaaagcca gagcttgaag atggacccag gatgccgaaa tctttaccca acagtggacg tttgaagtgo aagaaactgg gcttgtcaaa acgcaaggcc agaatgacct ccagggtcta ccttcttgaa ctacaaaggg ctgtactata gaagccaaag gctgcagaga ttcctacgct attttaagcc gacattgccg cacatcgtga ccaggggatg cttgatgctc ctagcgctga caaatatgac aatgttctcc 60 cagtcaccat 120 gagagtttgt 180 tggtagctga 240 aacatgcaaa 300 actg 354 <210> 325 <211> 642 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_£eature <222> (1).7.(642) <223> η - A,T,C|(d) G <400> 325 ncatgcttga cccactgata ggcacttcaa gagaggtctg ccatcttcat gagttatctg tggcctcaaa acatgtaact tgttagtcag cccattcaga aatggcctag atgggctcct ccaagaccaa taggtcgctg aaattcaggt catccacttc ggtggtctct ccctgcattt gctggagatc gatctgaagg ctttgccaga ttcctgagta ggtgagagat tgaaagagac attggtcctt tcttagtttg tgcttacagt agccatctgg ggtttagggg ttattctatt ctgtcattca gtcaagccaa cctggaaacc tgccccctgg acagttaagc gcaccagcag ccagggacag ttgctgctta gcagtgtggt ctaacagagc atgaataaga gataacccag ggattgcttt agagagaaag tggtgaaaca agcaatccat tggtagtcgt gccctacctt caataactta tctgtctaac tcctcagata aacgagaagt cttttccttt tttgctacag ag atcgtgtgtg 60 ctcatttcca 120 acctatttca 180 atattttttt 240 atgatggatt 300 caaagggcat 360 atcttcacac 420 ttttccaaag 480 tggcttttag 540 ttttctgcca 600

642 <210> 326 <211> 455 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 326 tccgtgagga accttcacct acgatgatga atcagccgga tccctctgct cggtgcatgg agaagctggt actttgagag tgagcttcga tctcgctctt ggcccattct cagcggactc tctccaattc caaagtagac ccgtcaagtg aaacgccctg gtccttcacc cctgctcttg ggactcttct cgcctcttgc cttctctttc cactagaggc aatagggaag tggaactcca aggcactgca tcattgacaa gcctcaatta ttcttctgca tgagccctga cccacggtgg aagtatgtct acgct ggggcacagt acttcccgta tccttcggac gcacatcggt ggtatggttt catagaacat gactggccct cacgtcaatc 60 ccaggcattg 120 agattcctgc 180 ggcggcgctt 240 gatgatcaga 300 ggcgctgggc 360 gttgagcttg 420

455 <210> 327 <211> 321 <212> DNA

PL 201 529 B1

133 <213> Homo sapiens <400> 327 ttcactgtga actcgcagtc ctcgatgaac tcgcacagat gtgacagccc tgtctccttg 60 ctctctgagt tctcttcaat gatgctgatg argcagtcca cgatagcgcg cttatactca 120 aagccaccct cttcccgcag catggtgaac aggaagttca taaggacggc gtgtttgcga 180 ggatatttct gacacagggc actgatggcc tggacaacca ccaccttgaa ttcatccgag 240 atttctgaca tgaaggagga gatctgcttc atgaggcggt cgatgctgct ctcgctgccc 300 gtcttaagga gggtggtgat g ₃₂l <210> 328 <211> 476 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc__f eature <222> (1)...(476) <223> n = A,T,C Ije G <400> 328 tgcaggaggg gccatggggg ctgrgaatgg gatgcagccc catggtgtcc ctgaraaatc 60 cagtgtgcag tctgatgaag tctgggtggg tgtggtctac gggctggcag ctaccatgat 120 ccaagaggta atgcactcct tttcccatct ctccaccatc tgtatcctgg ccmagaaaaa 180 cttcccttca aaccaaccaa aatttccttt caaaggcara acccaaatgc catccttggt 240 ccggtctaat aaagcctccc ccatttttcc cctggtatgc attcccaggc tccctggcct 300 tncagggctt nctgtctgtg ggtcatagtt tatctcctcc cacttgctgg gagctccttg 360

aaggcaaaga	ctctactgcc	tccatctatc cagtggaagt	ggctcttcag	agggtgccaa	420
gttagtatgt	atgactgtca	tctctcccaa cagggcctga	cttggsaggg	cttcca	476
<210> 329 <211> 340 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<400> 329

cgagggagat tgccagcacc ctgatggaga gtgaaatgat ggagatcttg tcagtgctag 60 ctaagggtga ccacagccct gtcacaaggg ctgctacagc ctgcctggac aaagcagtgg 120 aatatgggct tatccaaccc aaccaagatg gagagtaagg gggttgtccc tgggcccaag 180 gctcatgcac acgctaccta ttgtggcacg gagagtaagg acggaagcag ctttggctgg 240 tggtggctgg catgcccaat actcttgccc atcctcgctt gctgccctag gatgtcctct 300 gttctgagtc agcggccacg ttcagtcaca cagccctgct 340 <210> 330 <211> 277 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 330 tgtcaccatc caggatgcag ggccaggcca gatgctgctc ctccttgttt acattggtgc ccagtgctga aaaaggttgt aggcccaggc tcccagaacc caaataccca cattgttgag tggcaatcca acaccaggtc ctgtgtgaag gaagacatcg gtgcaggagc gtgcttcctc cttggtgtca agcagac tagatgaaga tctactccat agcaggtacc aattcataat gtccgcccag taagggagaa agacgccaac tgatgatctc

120

180

240

277

134

PL 201 529 B1 <210> 331 <211> 136 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 331 ttgcttccca cctcctttct ctgtcctctc ctgaggttct gccttacaat ggggacactg 60 atacaaacca cacacacaat gaggatgaaa acagataaca ggtaaaatga cctcacctgc 120 ccgggcggcc gctcga 136 <210 332 <211> 184 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 332 ttgtgagata aacgcagata ctgcaatgca ttaaaacgct tgaaatactc atcagggatg 60 ttgctgatct tattgttgtc taagtagaga gttagaagag agacagggag accagaaggc 120 agtctggcta tctgattgaa gcrcaagtca aggtattcga gtgatttaag acctttaaaa 180 gcag 184 <210 333 <211> 384 <212> DNA <213> Homo sapiens <400 333 cggaaaactt ctgtggctgc tcaaaacctc aggagcagac aaatggtctg aactgaccaa gggtctacgt cgaggaattg agcgtccaag caccaccgtg tgtggatggg tgagcagaag cgatggggaa ccgagagtga ctcaaagtgc ccagcagtgg cgcaccacag aggccctgta ctcctgaagg ctgatcctga gcgg tgggggtgaa agatcaaaca agattaactt agagcctggt gagagggccc ccatgacggc tgtgatgctg ggagggagac caaggttggg gaaatgggag caagacctcg ggatgacgtt aggaagattg 60 actttctaca 120 gaggagtttg 180 agtgagaata 240 tggaccagaa 300 gtgtgcacca 360

384 <210> 334 <2L1> 169 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) ... (169) <223> n = A,T,ctijjo G <400> 334 cnacaaacag agcagacacc ctggatccgg tcctgctact ggccaggacg gctggaccgt 60 aaaattgaat ttccacttcc tgaccgccgc cagaagagat tgattttctc cactatcact 120 agcaagatga acctctctga ggaggttgac ttggaagact atgtngccc 169 <210 335 <211> 185 <212> DNA <213> Homo sapiens

PL 201 529 B1

135 <400> 335 ccaggtttgc agcccaggct gcacatcagg ggactgcctc gcaatacttc atgctgttgc 60 tgctgactga tggtgctgtg acggatgtgg aagccacacg tgaggctgtg gtgcgtgcct 120 cgaacctgcc catgtcagtg atcattgtgg gtgtgggtgg tgctgacttt gaggccatgg 180

agcag	185
<210>	336
<211>	358
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens

<220>

<221> misc__f eature <222> (1) . . .(358) <223> n = A,T,C l^G <400> 336 ctgcccctgc cttacggcgg ccaganacac acccaggatg gcattggccc caaacttgga 60 tttgttctca gtcccatcca actccagcat caggttgtcc agtttctctt gctccaccac 120 agagagacct gagctgatga gggctggcgc aatggtggag ttgatgtggt ccactgcctt 180 caggacacct ttgccraagt aacactgttt gtctccatcc ctcagctcca gggcctcata 240 gatgcccgta gaggctccac tgggcactgc agcccggaaa agacctttga cagtatagaa 300 atccacctcc actgtggggt tcccgcggga gtccaggatc tcccgggccc agatcttc 358 <210> 337 <211> 271 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> ¢1)... (271) <223> n = A, T,C fci G <400> 337 cacaaagcca ccagccnggg aaatcagaat ttacttgatg caactgactt gtaataacca 60 gaaatcctgc ccagcatggg attcagaacc tggtctgcaa ccaaatccac cgtcaaagtt 120 catacaggat aaaacaaatt caattgcctt ttccacatta atagcatcaa gcttccccaa 180 caaagccaaa gttgccaccg cacaaaaaga gaatcttgtg tcaatttctc cctactttat 240 aaaagtagat ttttcacatc ccatgaagca g 271 <210> 338 <211> 326 <212> DNA

<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	7 (326)

<223> n = A,T,C kto G <400> 338 ctgtgctccc gactngnnca tctcaggtac caccgactgc actgggcggg gccctctggg 60 gggaaaggct ccacggggca gggatacatc tcgaggccag tcatcctctg gaggcagccc 120 aatcaggtca aagattttgc ccaactggtc ggcttcagag tttccacaga agagaggctt 180

136

PL 201 529 B1

tcgacgaaac tgtggactgc tgccatctgg	atctctgcaa agaagaactt tagctgtaga	agatacagcc cgggagctcg ttctgg	aacactccac gtaccagagt	atgtccacag gtaacaacca	gtgttgcata cgggtgtaag	240 300 326
<210> 339 <211> 260 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<220>
<221> misc_	feature
<222> (1)..	(260)
<223> n = A,T,C(ub G
<400> 339 ttcacctgag caaggacgnc ccaagtgctg	gactcatttc acatttccac gatcccagac	gtgccctttg ttgcgaatgn tcgggggtaa	ttaacttcaa nctcanggct ccttgtgggt	gcaaagncct catcttgaag aagagctcat	tcanggtctn aanaagnanc ccagtttatg	60 120 180

ctttaggacg tccanctact cgggggagct ggaagcctgc gtggatgcgg ccctgctgga 240 cctcggccgc gaccacacta 260 <210> 340 <211> 220 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature .

<222> (1).-.(220) <223> n = A, T,C lufc G <400> 340 ctggaagccc ggctnggnct ggcagcggaa ggagccaggc aggttcacgc agcggtgctg 60 gcagtagcgg tagcggcact cgtctatgtc cacacactcg ggcccgatct tgcggtaacc 120 atcagggcag gtgcactgat aggagccagg caagttatgg cagtcctggc tggggcaaca 180 gtcgtgcagg gcctgggcac actcgtccac atccacacag 220 <210> 341 <211> 384 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 341 ctgctaccag gggagcgaga gctgactatc ccagcctcgg ctaatgtatt ctacgccatg 60 gatggagctt cacacgattt cctcctgcgg cagcggcgaa ggtcctctac tgctacaccg 120 ggcgtcacca gtggcccgtc tgcctcagga actcctccga gtgagggagg agggggctcc 180 tttcccagga tcaaggccac agggaggaag attgcacggg cactgttctg aggaggaagc 240 cccgttggct tacagaagtc atggtgttca taccagatgt gggtagccat cctgaatggt 300 ggcaattata tcacattgag acagaaattc agaaagggag ccagccaccc tggggcagtg 360

aagtgccact	ggtttaccag acag	384
<210>	342
<211>	245
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens

PL 201 529 B1

137 <400> 342 ctggctaagc tcatcattgt tactggtggg caccatgtcc ttgaagcttc aggcaagcaa 60 tgtaaccaac aagaatgacc ccaagtccat caactctcga gtcttcattg gaaacctcaa 120 cacagctctg gtgaagaaat cagatgtgga gaccatcttc tctaagtatg gccgtgtggc 180 cggctgttct gtgcacaagg gctatgcctt tgttcagtac tccaatgagc gccatgcccg 240 ggcag 245 <210> 343 <211> 611 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 343 ccaaaaaaat caagatttaa tttttttatt tgcactgaaa aactaateat aactgttaat 60 tctcagccat ctttgaagct tgaaagaaga gtctttggta ttttgtaaac gttagcagac 120 tttcctgcca gtgtcagaaa atcctattta tgaatcctgt cggtattcct tggtatctga 180 aaaaaatacc aaatagtacc atacatgagt tatttctaag tttgaaaaat aaaaagaaat 240 tgcatcacac taattacaaa atacaagttc tggaaaaaat atttttcttc attttaaaac 300 tttttttaac taataatggc tttgaaagaa gaggcttaat ttgggggtgg taactaaaar 360 caaaagaaat gattgacttg agggtctctg tttggraaga atacatcattagcttaaata 420 agcagcagaa ggttagtttt aattatgtag cttctgttaa tattaagtgt tttttgtctg 480 ttttacctca atttgaacag ataagtttgc ctgcatgctg gacatgcctc agaaccatga 540 atagcccgta ctagatcttg ggaacatgga tcttagagtc ctttggaata agttcttata 600 taaatacccc c 611 <210> 344 <211> 311 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) .-. (311) <223> n = A,T,C lub G <400> 344 nctcgaaaaa gcccaagaca gcagaagcag acacctccag tgaactagca aagaaaagca 60 aagaagtatt cagaaaagag atgtcccagt tcatcgtcca gtgcctgaac ccttaccgga 120 aacctgactg caaagtggga agaartacca caactgaaga ctttaaacat ctggctcgca 180 agctgactca cggtgttatg aataaggagc tgaagtactg taagaatcct gaggacctgg 240 agtgcaatga gaatgtgaaa cacaaaacca aggantacat taanaagtac atgcannaan 300 tttggggctt g 311 <210> 345 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 345 cacacggtca tcccgactgc caacctggag gcccaggccc tgtggaagga gccgggcagc 60 aatgtcacca tgagtgtgga tgctgagtgt gtgcccatgg tcagggacct tctcaggtac 120 ttetactccc gaaggattga catcaccctg tcgtcagtca agtgcttcca caagctggcc 180 tctgcctatg gggccaggca g 201

138

PL 201 529 B1 <210> 346 <211> 370 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 346 ctgctccagg gcgtggtgtg ccttcgtggc ctctgcctcc tccgaggagc caggctgtgt 60 tctcttcaga atgttctgga gcagcagttt gaggcgggtg atgcgttgga agggcagaat 120 cagaaaggac ttgagggaaa ggcgctggca gacggggtcg ctctccagct tctccaagac 180 ctcccggaaa ttgctgttgc tattcatcag gctctggaag gtgcgttcct gataggtctg 240 gttggtgaca taaggcaggt agacccggcg gaagtctggg gcgtggttca ggactacgtc 300 acatacttgg aaggagaaga tattgttctc aaagttctct tccaggtctg aaaggaacgt 360 ggcgctgacg ₃₇₀ <210> 347 <211> 416 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> mi sc_feature <222> (1).,.(416) <223> n = A,T, C IllŁ G <400> 347 ctgttgtgct gtgtatggac gtgggcttta ccatgagtaa ctccattcct ggtatagaat 60 ccccatttga acaagcaaag aaggtgataa ccatgtttgt acagcgacag gtgtttgctg 120 agaacaagga tgagattgct ttagtcctgt ttggtacaga tggcactgac aatccccttt 180 ctggtgggga tcagtatcag aacatcacag tgcacagaca tctgatgcta ccagattttg 240 atttgctgga ggacattgaa agcaaaatcc aaccaggttc tcaacaggct gacttcctgg 300 atgcactaat cgtgagcatg gatgtgattc aacatgaaac aataggaaag aagtttggag 360 aagaggcata ttgaaatatt cactgacctc aagcagcccg attcagcaaa agtcan 416 <210> 348 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 348 gtacaggaga ggatggcagg tgcagagcgg gcactgagct ctgcaggtga aagggctcgg 60 cagttggatg ctctcctgga ggctctgaaa ttgaaacggg caggaaatag tctggcagcc 120 tctacagcag aagaaacggc aggcagtgcc cagggacgag caggagacag atgccttcct 180 cttgtctcaa ctgcaaagag gcgttccttc ctctttcact aatcctcctc agcacagacc 240 ctttacgggt gtcaggctgg gggacagtaa ggtctttccc ttcccacaag gccatatctc 300 aggctgtctc agtgggggga aaccttggac aatacccggg ctttcttggg c 351 <210> 349 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (ł)...(207) <223> n = A,T, C G

PL 201 529 B1

139 <400> 349 nccgggacat ctccaccctc aacagtggca agaagagcct ggagactgaa cacaaggcct 60 tgaccagtga gattgcactg ctgcagtcca ggctgaagac agagggctct gatctgtgcg 120 acagagtgag cgaaatgcag aagctggatg cacaggtcaa ggagctggtg ctgaagtcgg 180 cggtggaggc tgagcgcctg gtggctg 207 <210> 350 <211> 323 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 350 ccatacaggg ctgttgccca ggccctagag gtcattcctc gtaccctgat ccagaactgt 60 ggggccagca ccatccgtct acttacctcc cttcgggcca agcacaccca ggagaactgt 120 gagacctggg gtgtaaatgg tgagacgggt actttggtgg acatgaagga actgggcata 180 tgggagccat tggctgtgaa gctgcagact tataagacag cagtggagac ggcagttctg 240 ctactgcgaa ttgatgacat cgtttcaggc cacgaaaaga aaggcgatga ccagagccgg 300 caaggcgggg ctcctgatgc tgg 323 <210> 351 <211> 353 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (353) <223> n - A,T,C lu(f> G <400> 351 cgccgcatcc cntggtccct tccantccct tttcctttnt cngggaacgt gtatgcggtt 60 tgtttttgtt ttgtagggtt tttttccttc tccacctctc cctgtctctt ttgctccatg 120 ttgtccgttt ctgtggggtt aggtttatgt ttttaatcat ctgaggtcac gtctatttcc 180 tccggactcg cctgcttggt ggcgattctc caccggttaa tatggtgcgt cccttttttc 240 ttttgttgcg aatctgagcc ttcttcctcc agcttctgcc ttttgaactt tgttcttcgg 300 ttctgaaacc atacttttac ctgagtttcc gtgaggctga ggctgtgtgc caa 353 <210> 352 <211> 467 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 352 ctgcccacac tgatcacttg cgagatgtcc ttagggtaca agaacaggaa ttgaagtctg 60 aatttgagca gaacctgtct gagaaactct ctgaacaaga attacaattt cgtcgtctca 120 gtcaagagca agttgacaac tttactctgg atataaatac tgcctatgcc agactcagag 180 gaatcgaaca ggctgttcag agccatgcag ttgctgaaga ggaagccaga aaagcccacc 240 aactctggct ttcagtggag gcattaaagt acagcatgaa gacctcatct gcagaaacac 300 ctactatccc gctgggtagt gcagttgagg ccatcaaagc caactgttct gataatgaat 360 tcacccaagc tttaaccgca gctatccctc cagagtccct gacccgtggg gtgtacagtg 420 aagagaccct tagagcccgt ttctatgctg ttcaaaaact ggcccga 467 <210> 353 <211> 350

140

PL 201 529 B1 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 353 ctgctgcagc gaaatctgtc gaaatgctgc ctgattgtgt gagttacaac ttgaagatgc cacagtagtt cccaccagga acgggaactg agttttcctg aggattctga ttcagatcca cctcccatgg acagcccctg cctcctggag gactgcattt ccatgaagtt acaccaacaa tgggtggccc gaaaacggcc gaccagcttt caaattgact ctcttttagg gggcaaaccc tcctggtcct ccgtcctcta accttcccca caggaactgt taacagatcc ctttgactgg gctggcccag 60 ccaccttgtg 120 gacatttgtc 180 ttattgcatg 240 attaactttt 300

350 <21 0 354 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 354 atttagatga ttttaggttt agcagatgat gaatggcagt aaagagctga agttgtatat gatctgaggc tttgcttttc catcttcatc atagatcaat caattggaag acaaggaggc atggagacat taatcaccaa ttaagtcatt gtctttttct gtagtagaaa tagtcaacca ggagacagta ttcttatata ccttttgact gtaaagtata attgacgata gattttattt tacagactcc caatgtatat gagtatggca ggaaaaacca atttcttctt gttgagggcg tagatttaag 60 tttagactcg 120 ggattagagg 180 gagaggaaaa 240 aacaaataat 300 a 351 <210> 355 <211> 308 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 355 ttttggcgca atgcaaatgt ataaaaataa aacaagaaac tcgtgagaat tcactcag agttttacag attttattaa agtcgaagct attggtcttg tgatgaggtg gaattgaagc cagatacctt aataaaatta gaaattaagg gttaacatca atgtgccaat gaaaaccgaa cacacacaaa aacatcgagg aagaccgcaa actactgatt catgaagatg aggaaggttc tgaaacacca gcagttactt gaagatgaaa 60 tatcttggtt 120 cagaagcagg 180 caggcggcca 240 ggcgaggtcc 300

308 <21O> 356 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 356 ctgtcccaag tgctcccaga aggcaggatt ctgaagacca ctccagcgat atgttcaact 60 atgaagaata ctgcaccgcc aacgcagtca ctgggccttg ccgtgcatcc ttcccacgct 120 ggtactttga cgtggagagg aactcctgca ataacttcat ctatggaggc tgccggggca 180 ataagaacag ctaccgctct gaggagg 207 <210> 357 <211> 188 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc feature

PL 201 529 B1

141 <222> (1) . .. (188) <223> η = A,T,C |ut G <4Q0> 357

tcgaccacgc gtgcggccca ttggtcttat tgctctgg	cctcgtagcg catgngctnc aggacgatgc tcagagtgat gaacaccccg cgccagcact gcagtgcacc gtgataggcc catcctgtcc aaactgctcc	60 120 180 1B8
gcacctgccc	gatgaagtca	atgaatccct	cgcctgtctt	gggcacgccc
<210> 358 <211> 291 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<400> 358 ctgggagcat	cggcaagcta	ctgccttaaa	atccgatctc	cccgagtgca	caatttctgt	60
cccttttaag	ggttcacaac	actaaagatt	tcacatgaaa	gggttgtgat	tgatttgagc	120
aggcaggcgg	tacgtgacag	gggctgcatg	caccggtggt	cagagagaaa	cagaacaggg	180
cagggaattt	cacaatgttc	ttctatacaa	tggctggaat	ctatgaataa	catcagtttc	240
taagttatgg	gttgattttt	aactactggg	tttaggccag	gcaggcccag	9	291
<210> 359 <211> 117 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<220>
<221> misc	feature
<222> (1)	Γ. (117)
<223> n = A,T,C tubG
<400> 359
gccaccacac	tccagcctgg	gcaatacagc	aagactgtct	caaaaaaaaa	aaaaaaaaaa	60
cccaaaaaaa	ctcaaaaang	taatgaatga	tacccaangn	gccttttcta	gaaaaag	117
<210> 360 <211> 394 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<400> 360 ctgttcctct	ggggtggtcc	agttctagag	tgggagaaag	ggagtcaggc	gcattgggaa	60
tcgtggttcc	agtctggttg	cagaatctgc	acatttgcca	agaaattttc	cctgtttgga	120
aagtttgccc	cagctttccc	gggcacacca	ccttttgtcc	caagtgtctg	ccggtcgacc	180
aatctgcctg	ccacacattg	accaagccag	acccggttca	cccagctcga	ggatcccagg	240
ttgaagagtg	gccccttgag	gccctggaaa	gaccaatcac	tggacttctt	cccttgagag	300
tcagaggtca	cccgtgattc	tgcctgcacc	ttatcattga	tctgcagtga	tttctgcaaa	360
tcaagagaaa	ctctgcaggg	cactcccctg	tttc			394
<210> 361 <211> 394 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<220>

142

PL 201 529 B1 <221> misc_feature <222> (1) . . . (394) <223> η = A,T,C lut G <400> 361 ctgggcggat cagcgaggac tgagtctgtg attacagggt tgagcctggc ggccgcgacc ctcggtacca agcaccgggc ttggtcttag ggatagctgc tgggaacagc gctcttcttt acgctaagcc agcttggcgt atattttntt ttgagcaatt catgaagtaa tcgtacactt gcgctgagct gaattccagc aatcatggtc natggatgag tggctaggag cctgaaggag gccattctct aaagctacat acactggcgg atag gtctggcacc gatagtatgc gtgctggctg gcatatactg acaatggctt ccgttactag ctgagcagtc 60 agcacggttc 120 gtaggggttg 180 gttagtgagg 240 tgtggacctc 300 tggatccgag 360

394 <210> 362 <211> 268 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 362 ctgcgcgtgg accagtcagc ttccgggtgt gactggagca gggcttgtcg tcttcttcag 60 agtcactttg caggggttgg tgaagctgct cccatccatg tacagctccc agtctactga 120 tgtttaagga tggtctcggt ggttaggccc actagaataa actgagtcca atacctctac 180 acagttatgt ttaactgggc tctctgacac cgggaggaag gtggcggggt ttaggtgttg 240 caaacttcaa tggttatgcg gggatgtt 268 <210> 363 <211> 323 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 363 ccttgacctt gtttgtaccc gacagacact tgatatcaag gcccaaagga ctttgtctcc ttcagcaagt gttgatgata ggcaacattg cacttcaggg gaagggggag agtcttgatc gggaaggtgt gaatggggta cggacaccct ttgtagatgc atgttgagca aga aatccgtctc ctgatgcaac ccaggaagcg tgccattgtc tgttcagcag cacagacaag agttgggtag agaatgcaga gaacacctgc cgtggcttcg gccaggactc 60 ccaatctgca 120 gtttcctctg 180 tggatgacca 240 ctggctccca 300

323 <210> 364 <211> 393 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (393) <223> n = A,T,C luU G <400> 364 ccaagctctc acactgtccc cacccagggg gcatcgatga aggccacctt agactgtatt catcgtcccc ttgcaaggtg cactggcatc ctgctacacc tgatgccatt caccaagtct gtgcgcagng acaggccgct gtctccgcac tcagcccggg tctaagacct ccctatcagg gctactgggg gcggctctgt ctgtgcctaa gctgcactgc acagctacct agttcactga gaacaagatc gctggtacgc gaagctgctc caccctgggc gacccccgac ccacctcgtc ggcaagcccc 60 ctcatcactg 120 atgatggctg 180 aacttcgcca 240 ctctggaagg 300 aagacccaca 360

PL 201 529 B1

143

ccagagtctc	cgtgcagcgg	actcaggctc	cag	393
<210> 365
<211> 371
<212> DNA
<213> Homo	sapiens
<400> 365
cctcctcaga	gcggtagctg	ttcttattgc	cccggcagcc	tccatagatg	aagttattgc	60
aggagttcct	ctccacgtca	aagtaccagc	gtgggaagga	tgcacggcaa	ggcccagtga	120
ctgcgttggc	ggtgcagtat	tcttcatagt	tgaacatatc	gctggagtgg	tcttcagaat	180
cctgccttct	gggagcactt	gggacagagg	aatccgctgc	attcctgctg	gtggacctcg	240
gccgcgacca	cgctaagccg	aattccagca	cactggcggc	cgttactagt	ggatccgagc	300
tcggtaccaa	gcttggcgta	atcatggtca	tagctgtttc	ctgtgtgaaa	ttgttatccg	360
ctcacaattc	c					371
<210> 366
<211> 393
<212> DNA
<213> Homo	sapiens
<400> 366
atttcttgcc	agatgggagc	tctttggtga	agactccttt	cgggaaaagt	tttttggctt	60
cttcttcagg	gatggttgga	aggaccatca	cactatcccc	atccttccaa	tcaactgggg	120
tggcaaccct	tttttctgct	gtcagctgga	gagagatgac	taccctgaga	atctcatcaa	180
agttcctgcc	agtggtagct	gggtagagga	tagacagctt	cagcttctta	tcaggaccaa	240
aaacaaacac	cacacgagct	gccacaggca	tgcccttttc	atccttctct	gctggatcca	300
gcatgcccaa	caggatggca	agctcccgat	tcctatcatc	gatgatggga	aaaggtaact	360
tttctgtggg	ctcttcacaa	ttgtaagcat	tga			393

<210> 367 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(327) <223> η = A,T,C kU G

<400> 367 -
ccagctctgt	ctcatacttg	actctaaagt	cttnagcagc	aagacgggca	ttgnnaatct	60
gcagaacgat	gcgggcattg	tccacagtat	ttgcgaagat	ctgagccctc	aggtcctcga	120
tgatcttgaa	gtaatggctc	cagtctctga	cctggggtcc	cttcttctcc	aagtgctccc	180
ggattttgct	ctccagcctc	cggttctcgg	tctccaggct	cctcactctg	tccaggtaag	240
aggccaggcg	gtcgttcagg	ctttgcatgg	tctccttctc	gttctggatg	cctcccattc	300
ctgccagacc	cccggctatc	ccggtgg				327

<210> 368 <211> 306 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc feature

144

PL 201 529 B1 <222> (1)...(306) <223> η = A,T,C Lb G <400> 368 ctggagaagg acccagatgc aacggaggca cctgtgaacc aaaggctaca cgagga acttcagcag gcctgcttcc ctgtggccga aagtgtttgg aaggggtcac tttnaagaag tctgcgccag gaagctggac gcaggatgag cagtcgttgg tactgccaag aagaaggccc tgggcccgcg atgatcgacg cacaccaaga tcatccgtgt acctgatgga agaggcttga tcatcggggt agctgccccg cattgcccac 60 gatccaggtg 120 gcagcaggta 180 gaccaagggc 240 caagacccac 300

306 <210> 369 <211> 394 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 369 tcgacccaca cggctgccac ccttgaaata gggacagcag cacaggcaga tgttccttgt ccactgtcac ccggaacacg gaaagtgcgt cactgcgttg attgtcaatc ggctggatcc aacaaaaggc aatgtcttta gagagctggg ttctttgtgt acgaggacca atatccctgg tcaaagttca acttcaattt ttcttcttgg ccagcattgg tctcgggttg gtctggcgag tttcattttt cattccggac cagaggcatt agac cacttgatag gaaccgtgat cacaccatca aacccatgca ctcacactgg cttaacaaac gatttcccgt 60 ttccacagac 120 ataagatctg 180 ttgatggaat 240 aacacatctt 300 acggcgttag 360

394 <210> 370 <211> 653 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 370 ccaccacacc acatcatcaa ctggtgtcac tcattgccct agcttcccca ttccttccac gtattcagct aggaacatgg caagaccata ccccattcca aacccttaca caattccttg gtatgagaag agaggctact gaagaataat actggtaacc agttcaaaag tcctggcact ttttaggcgg cccgccgaat ggacacttct gttcagggtt ctggtatcat cctgggtctc attactggcc cagaagagcg cttccacacc acccctttcg tctggtcagc accacaccgc gtaggacaag gagtacatca cctggaactt ggcagccgcc ctcccagaga tggaaccggg agcccctgat ccaatcttca tcacccaccc aacccagtgt ccacaacggc aagctctctc tttcatgtca ctaccagtgc acgtgccagg agtggtccct aaccgaatat tggaaggaaa tggaccaaag tgggtatgac tgggcaacaa cacccccata tcagacaacc tcctgttggc cactctgaca attaccggct 60 cggccccgcc 120 acaatttatg 180 aagacagacg 240 atcttggatg 300 actggaaatg 360 atgatctttg 420 aggcataggc 480 atctcatggg 540 actgatgaag 600 gga 653 <210> 371 <211> 268 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 371 ctgcccagcc cccattggcg agtttgagaa ggtgtgcagc aatgacaaca agaccttcga 60 ctcttcctgc cacttctttg ccacaaagtg caccctggag ggcaccaaga agggccacaa 120 gctccacctg gactacatcg ggccttgcaa atacatcccc ccttgcctgg actctgagct 180 gaccgaattc cccctgcgca tgcgggactg gctcaagaac gtcctggtca ccctgtatga 240 gagggatgag gacaacaacc ttctgact 268

PL 201 529 B1

145 <210> 372 <211> 392 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 372 gctggtgccc ctggtgaacg tggacctcct ggattggcag gggccccagg acttagaggt 60 ggaactggtc cccctggtcc cgaaggagga aagggtgctg ctggtcctcc tgggccacct 120 ggtgctgctg gtactcctgg tctgcaagga atgcctggag aaagaggagg tcttggaagt 180 cctggtccaa agggtgacaa gggtgaacca ggcggtccag gtgctgatgg tgtcccaggg 240 aaagatggcc caaggggtcc tactggtcct attggtcctc ctggcccagc tggccagcct 300 ggagataagg gtgaaggtgg tgcccccgga cttccaggta tagctggacc tcgtggtagc 360 cctggtgaga gaggtgaaac ctcggccgcg ac 392 <210> 373 <211> 388 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) ... (388) <223> n = A, T,C fub G <400> 373 ccaagcgctc agatcggcaa ggggcaccan ttttgatctg cccagtgcac agccccacaa 60 ccaggtcagc gatgaaggta tcttcagtct cccccgaacg atgagacacc atgacgcccc 120 aaccattggc ctgggccagc ttgcacgcct gaagagactc ggtcacggag ccaatctggt 180 tgactttgag caggaggcag ttgcaggact tctcgttcac ggccttggcg atcctctttg 240 ggttggtcac tgtgagatca tcccccacta cctggattcc tgcactggct gtgaacttct 300 gccaagctcc ccagtcatcc tggtcaaagg gatcttcgat agacaccact gggtagtcct 360 tgatgaagga cttgtacagg tcagccag 388 <210> 374 <211> 393 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 374 ctgacgaccg cgtgaacccc tgcattgggg gtgtcatcct cttccatgag acactctacc 60 agaaggcgga tgatgggcgt cccttccccc aagttatcaa atccaagggc ggtgttgtgg 120 gcatcaaggt agacaagggc gtggtccccc tggcagggac aaatggcgag actaccaccc 180 aagggttgga tgggctgtct gagcgctgtg cccagtacaa gaaggacgga gctgacttcg 240 ccaagtggcg ttgtgtgctg aagattgggg aacacacccc ctcagccctc gccatcatgg 300 aaaatgccaa tgttctggcc cgttatgcca gtatctgcca gcagaatggc attgtgccca 360 tcgtggagcc tgagatcctc cctgatgggg acc 393 <210> 375 <211> 394 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) .. . (394)

146

PL 201 529 B1 <223> η = A,T,C lul G <400> 375 ccacaaatgg aggaaagagg tttccagggc ggatgaagca ttctctcaga tgtacatggg agatgtactt cgtggtccat ggatgaactt ttcccagagg ttagcttgaa tttccacaga ccgcaccata tttaaatcat gtcatcaccn gcagactctg tctgtgcgac gcactacagg gactgtttga atgagatgtg gttcccccta ttnttctgca cgcttgagat tagcccctgt aggaatgcac atgttttcaa agccttgtgc gcctccagcc cttcaaacaa ctatcaaaag cacggcagct aaccaagtat atgtggggga aacagacctc 60 gcatcagcgt 120 ttattagaga 180 ctccgccaat 240 cacactttaa 300 ggagggagag 360

394 <210> 376 <211> 392 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . .(392) <223> n = A, T, C |u(o G <400> 376 ctgcccagcc ctcttcctgc gctccacctg gaccgaattc gagggatgag tgagaatgag cgagaagaac cccattggcg cacttctttg gactacatcg cccctgcgca gacaacaacc aagcgcctgg tataacatgt agtttgattn ccacaaagtg ggccttgcaa tgcgggactg ttctgactga aggcaggaga acatcttccc ggtgtgcagc caccctggag atacatcccc gctcaagaac gaagcagaag ccaccccgtg tg aatgacaaca ggcaccaaga ccttgcctgg gtcctggtca ctgcgggtga gagctgctgg agaccttcga 60 agggccacaa 120 actctgagct 180 ccctgtatga 240 agaagatcca 300 cccgggactt 360

392 <210> 377 <211> 292 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 377 caatgtttga cgcttaaccc ccccaatttc tgtgagatgg atggccagtg caagcgtgac 60 ttgaagtgtt gcatgggcat gtgtgggaaa tcctgcgttt cccctgtgaa agcttgattc 120 ctgccatatg gaggaggctc tggagtcctg ctctgtgtgg tccaggtcct ttccaccctg 180 agacttggct ccaccactga tatcctcctt tggggaaagg cttggcacac agcaggcttt 240 caagaagtgc cagttgatca atgaataaat aaacgagcct atttctcttt gc 292 <210> 378 <211> 395 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 378 ctgctgcttc aataccagca agcagtatca cacaccattc atagccatct ctgctggaac tttcttctga agcgaagggt ccagaaccag atgtctctgc tgggccctga gctcggccac tgctcctcca attttttaga ttctggcata ccactcctac tgattgcact ttttcctaag actgtcccgg ggagactgct tcgttttttg tccaatgata tgttgcagca ggtctgaaac atagaactcc ccttgaagcg gattttggca tttaa aggctgccaa cctgcaccaa tccctttgga aactctttgc atgcacgcaa ttctttttcc agactgttcc taaatttggc ttagctgaga cctctagcac gaagcttgcc tttcatcata

120

180

240

300

360

395

PL 201 529 B1

147 <210> 379 <211> 223 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 379 ccagatgaaa tgctgccgca atggctgtgg gaaggtgtcc tgtgtcactc ccaatttctg 60 agctccagcc accaccaggc tgagcagtga ggagagaaag tttctgcctg gccctgcatc 120 tggttccagc ccacctgccc tccccttttt cgggactctg tattccctct tgggctgacc 180 acagcttctc cctttcccaa ccaataaagt aaccactttc ago 223 <210> 380 <211> 317 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221>	misc	feature
<222>	(1) ·	(317)

<223> n = A,T,cluk <400> 380 tcgaccacag gggtgcagga attccgcagg agaaaatcaa cttcaattac agcagccgat tattccaacc ctcctgtgcn tngagaagtg atggagggtg ctgacaacca 60 gaacaaggta gaccagtgag gcagaatatg tatcggggat atagaccacg 120 ggccctcctc gccaaagaca gcctagagag gacggcaatg aagaagataa 180 ggagatgaga cccaaggtca gcagccacct caacgtcggt accgccgcaa 240 cgacgcagac gcccagaaaa ccctaaacca caagatggca aagagacaaa 300 ccaccag 317 <210> 381 <211> 392 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(392) <223> n = A,T,C Lfc G <400> 381 cctgaaggaa gggccaagtg caagatcctg tgctgaagcc ggagcagctc tgagattgag ctggcggccg gagctggcct ggaggccagg agtgacatgc tggttcacca cagatgagca ctgcagtcac ttactagtgg acctgaatnn tcagtgtgga gaagccaata gccggactga ggtccgaggt agacctcggc atccgagctc naaccatgag ggtggattcc tgaggtcatg agaattgaac tactgacctg cgcgaccacg gg gaggaaatca gctccgggca gccgagcaga cgggaggtcg cggcgcaccc ctaagccgaa gtacgctgag 60 ccgatctcgc 120 accggaagga 180 ctggccacac 240 ttcagggtct 300 ttccagcaca 360

392 <210> 382 <211> 234 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 382

148

PL 201 529 B1 cctcgatgtc taaatgagcg tggtaaagga tggtgcctgc tggggtctcg tagatacctc 60 gggacttcat tccaatgaag cggttctcca cgatgtcaat acggcccacg ccatgcttgc 120 ccgcgacttc gttcaggtac atgaagagct ccaaggaggt ctggtgggtg gtgccatcct 180 tgacgttggt caccttcaca gggacccctt ttttgaactc catctccaga atgt 234 <210> 383 <211> 396 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> ¢1)--.(396) <223> η = A,T,C lub G <400 383 ccttgacctt ttcagcaagt gggaaggtgt tttccgtctc cacagacaag gccaggactc 60 gtttgnaccc gttgatgata gaatggggta ctgatgcaac agttgggtag ccaatctgca 120 gacagacact ggcaacattg cggacaccca ggatttcaat ggtgcccctg gagattttag 180 cggtgatacc taaagcctgg aaaaaggagg tcttctcggg cccgagacca gtgttctggg 240 ctggcacagt gacttcacat ggggcaatgg caccagcacg ggcagcagac ctgcccgggc 300 ggccgctcga aagccaaatt ccagcacact ggcggccgtt actagtggat ccgagctcgg 360 taccaagctt ggcgtaatca tggtcatagc tgtttc 396 <210> 384 <211> 396 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 384 gctgaatagg cacagagggc acctgtacac cttcagacca gtctgcaacc tcaggctgag 60 tagcagtgaa ctcaggagcg ggagcagtcc attcaccctg aaattcctcc ttggtcactg 120 ccttctcagc agcagcctgc tcttcttttt caatctcttc aggatctctg tagaagtaca 180 gatcaggcat gacctcccat gggtgttcac gggaaatggt gccacgcatg cgcagaactt 240 cccgagccag catccaccac atcaaaccca ctgagtgagc tcccttgttg ttgcatggaa 300 tggcaatgtc cacatagcgc agaggagaat ctgtgttaca cagcgcaatg gtaggtaggt 360 taacataaga tgcctccgtg agaagctggt ggtcag ' 396 <210> 385 <211> 2943 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 385 cagccaccgg agtggatgcc atctgcaccc accgccctga ccccacaggc cctgggctgg 60 acagagagca gctgtatttg gagctgagcc agctgaccca cagcatcact gagctgggcc 120 cctacaccct ggacagggac agtctctatg tcaatggttt cacacagcgg agctctgtgc 180 ccaccactag cattcctggg acccccacag tggacctggg aacatctggg actccagttt 240 ctaaacctgg tccctcggct gccagccctc tcctggtgct attcactctc aacttcacca 300 tcaccaacct gcggtatgag gagaacatgc agcaccctgg ctccaggaag ttcaacacca 360 cggagagggt ccttcagggc ctggtccctg ttcaagagca ccagtgttgg ccctctgtac 420 tctggctgca gactgacttt gctcaggcct gaaaaggatg ggacagccac tggagtggat 480 gccatctgca cccaccaccc tgaccccaaa agccctaggc tggacagaga gcagctgtat 540 tgggagctga gccagctgac ccacaatatc actgagctgg gcccctatgc cctggacaac 600 gacagcctct ttgtcaatgg tttcactcat cggagctctg tgtccaccac cagcactcct 660

PL 201 529 B1

149 gggaccccca cagtgtatct gggagcatct aagactccag cctcgatatt tggcccttca gctgccagcc atctcctgat actattcacc ctcaacttca ccatcactaa cctgcggtat gaggagaaca tgtggcctgg ctccaggaag ttcaacacta cagagagggt ccttcagggc ctgctaaggc ccttgttcaa gaacaccagt gttggccctc tgtactctgg ctgcaggctg accttgctca ggccagagaa agatggggaa gccaccggag tggatgccat ctgcacccac cgccctgacc ccacaggccc tgggctggac agagagcagc tgtatttgga gctgagccag ctgacccaca gcatcactga gctgggcccc tacacactgg acagggacag tctctatgtc aatggtttca cccatcggag ctctgtaccc accaccagca ccggggtggt cagcgaggag ccattcacac tgaacttcac catcaacaac ctgcgctaca tggcggacat gggccaaccc ggctccctca agttcaacat cacagacaac gtcatgaagc acctgctcag tcctttgttc cagaggagca gcctgggtgc acggtacaca ggctgcaggg tcatcgcact aaggtctgtg aagaacggtg ctgagacacg ggtggacctc ctctgcacct acctgcagcc cctcagcggc ccaggtctgc ctatcaagca ggtgttccat gagctaagcc agcagaccca tggcatcacc cggctgggcc cctactctct ggacaaagac agcctctacc ttaacggtta caatgaacct ggtccagatg agcctcctac aactcccaag ccagccacca cattcctgcc tcctctgtca gaagccacaa cagccatggg gtaccacctg aagaccctca cactcaactt caccatctcc aatctccagt attcaccaga tatgggcaag ggctcagcta cattcaactc caccgagggg gtccttcagc acctgctcag acccttgttc cagaagagca gcatgggccc cttctacttg ggttgccaac tgatctccct caggcctgag aaggatgggg cagccactgg tgtggacacc acctgcacct accaccctga ccctgtgggc cccgggctgg acatacagca gctttactgg gagctgagtc agctgaccca tggtgtcacc caactgggct tctatgtcct ggacagggat agcctcttca tcaatggcta tgcaccccag aatttatcaa tccggggcga gtaccagata aatttccaca ttgtcaactg gaacctcagt aatccagacc ccacatcctc agagtacatc accctgctga gggacatcca ggacaaggtc accacactct acaaaggcag tcaactacat gacacattcc gcttctgcct ggtcaccaac ttgacgatgg actccgtgtt ggtcactgtc aaggcattgt tctcctccaa tttggacccc agcctggtgg agcaagtctt tctagataag accctgaatg cctcattcca ttggctgggc tccacctacc agttggtgga catccatgtg acagaaatgg agtcatcagt ttatcaacca acaagcagct ccagcaccca gcacttctac ctgaatttca ccatcaccaa cctaccatat tcccaggaca aagcccagcc aggcaccacc aattaccaga ggaacaaaag gaatattgag gatgcggcac cacaccgggg tggactccct gtgtaacttc tcgccactgg ctcggagagt agacagagtt gccatctatg aggaatttct gcggatgacc cggaatggta cccagctgca gaacttcacc ctggacagga gcagtgtcct tgtggatggg tattttccca acagaaatga gcccttaact gggaattctg accttccctt ctgggctgtc atcctcatcg gcttggcagg actcctggga ctcatcacat gcctgatctg cggtgtcctg gtgaccaccc gccggcggaa gaaggaagga gaatacaacg tccaacaaca gtgcccaggc tactaccagt cacacctaga cctggaggat ctgcaatgac tggaacttgc cggtgcctgg ggtgcctttc ccccagccag ggtccaaaga agcttggctg gggcaaaaat aaaccatatt ggtcggaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa <210> 386 <211> 2609 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 396 gttcaagagc accagtgttg gccctctgta ctctggctgc agactgactt tgctcaggcc tgaaaaggat gggacagcca ctggaatgga tgccatctgc acccaccacc ctgaccccaa aagccctagg ctggacagag agcagctgta ttgggagctg agccagctga cccacaatat cactgagctg ggcccctatg ccctggacaa cgacagcctc tttgtcaatg gtttcactca tcggagctct gtgtccacca ccagcactcc tgggaccccc acagtgtatc tgggagcatc taagactcca gcctcgatat ttggcccttc agctgccagc catctcctga tactattcac cctcaacttc accatcacta acctgcggta tgaggagaac atgtggcctg gctccaggaa gttcaacact acagagaggg tccttcaggg cctgctaagg cccttgttca agaacaccag tgttggccct ctgtactctg gctgcaggct gaccttgctc aggccagaga aagatgggga

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1980

2040

2100

2160

2220

2280

2340

2400

2460

2520

2580

2640

2700

2760

2820

2B80

2940

2943

120

180

240

300

360

420

480

540

150

PL 201 529 B1 agccaccgga cagagagcag ctacacactg caccaccagc cctgcgctac cgtcatgaag aggctgcagg cctctgcacc tgagctgagc cagcctctac gccagccacc gaagaccctc gggctcagct ccagaagagc gaaggatggg ccccgggctg ccaactgggc gaatttatca taatccagac caccacactc cttgacgatg cagcctggtg ctccacctac aacaagcagc ttcccaggac ggatgcgctc agtttcaaca

CttCtCyCCa gacccggaat tgggtatttt tgtcatcctc cctggtgacc aggctactac ctggggtgcc tattggtcgg <210> 387 <211> 1761 <212> DNA <213> Homo <400> 387 ctgaacttca aagttcaaca agcctgggtg gctgagacac ggctgggccc ccacattcct tcacactcaa ctacattcaa gcagcatggg gggcagccac tggacataca gcttctatgt caatccgggg gtggatgcca ctgtatttgg gacagggaca accggggtgg atggcggaca cacctgctca gtcatcgcac tacctgcagc cagcagaccc cttaacggtt acattcctgc acactcaact acattcaact agcatgggcc gcagccactg gacatacagc ttctatgtcc atccggggcg cccacatcct tacaaaggca gactccgtgt gagcaagtct cagttggtgg tccagcaccc aaagcccagc aaccaactct ttcaggtctg ctggctcgga ggtacccagc cccaacagaa atcggcttgg acccgccggc cagtcacacc tttcccccag acacaaaaaa sapiens ccatcaacaa tcacagacaa cacggtacac gggtggacct ctactctctg gcctcctctg cttcaccatc ctccaccgag ccccttctac tggtgtggac gcagctttac cctggacagg cgagtaccag tctgcaccca agctgagcca gtctctatgt tcagcgagga tgggccaacc gtcctttgtt taaggtctgt ccctcagcag atggcatcac acaatgaacc ctcctctgtc tcaccatctc ccaccgaggg ccttctactt gtgtggacac agctttactg tggacaggga agtaccagat cagagtacat gtcaactaca tggtcactgt ttctagataa acatccatgt agcacttcta caggcaccac tccgaaacag tccccaacag gagtagacag tgcagaactt atgagccctt caggactcct ggaagaagga tagacctgga ccagggtcca aaaaaaaa cctgcgctac cgtcatgaag aggctgcagg cctctgcagg gacaaagaca tcagaagcca tccaatctcc ggggtccttc ttgggttgcc accacctgca tgggagctga gatagcctct ataaatttcc ccgccctgac gctgacccac caatggtttc gccattcaca cggctccctc ccagaggagc gaagaacggt cccaggtctg ccggctgggc tggtccagat agaagccaca caatctccag ggtccttcag gggttgccaa cacctgcacc ggagctgagt tagcctcttc aaatttccac caccctgctg tgacacattc caaggcattg gaccctgaat gacagaaatg cctgaatttc caattaccag cagcatcaag gcaccacacc «ęttięccstzc caccctggac aactgggaat gggactcatc aggagaatac ggatctgcaa aagaagcttg atggcggaca cacctgctca gtcatcgcac.

taggtgcaga gcctctacct caacagccat agtattcacc agcacctgct aactgatctc cctaccaccc gtcagctgac tcatcaatag acattgtcaa cccacaggcc agcatcactg acccatcgga ctgaacttca aagttcaaca agcctgggtg gctgagacac cctatcaa^c ccctactctc gagcctccta acagccatgg tattcaccag cacctgctca ctgatctccc taccaccctg cagctgaccc atcaatggct attgtcaact agggacatcc cgcttctgcc ttctcctcca gcctcattcc gagtcatcag accatcacca aggaacaaaa agttattttt ggggtggact tatyaggaat aggagcagtg tctgaccttc acatgcctga aacgtccagc tgactggaac gctggggcag tgggccaacc gtcctttgtt taaggtctgt ggaggtccac taacgctccc ggggtaccac agatatgggc cagacccttg cctcaggcct tgaccctgtg ccatggtgtc ctatgcaccc ctggaacctc ctgggctgga agctgggccc gctctgtacc ccatcaacaa tcacagacaa cacggtacac gggtggacct tggacaaaga caactcccaa ggtaccacct atatgggcaa gacccttgtt tcaggcctga accctgtggg atggtgtcac atgcacccca ggaacctcag aggacaaggt tggtcaccaa atttggaccc attggctagg tttatcaacc acctaccata ggaatattga ctgactgtca ccctgtgtaa ttctgcggat tccttgtgga ccttctgggc tctgcggtgt aacagtgccc ttgccggtgc aaataaacca

600

660

720

780

840

900

960 ί non X \J £. V 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040 2100 2160 2220 2280 2340 2400 2460 2520 2580 2608 cggctccctc ccagaggagc gaagaacggt ggcatcaccc aagccagcca ctgaagaccc aagggctcag ttccagaaga gagaaggatg ggccccgggc acccaactgg cagaatttat agtaatccag

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

PL 201 529 B1

151 accccacatc ctcagagtac atcaccctgc tgagggacat ccaggacaag gtcaccacac 840 tctacaaagg cagtcaacta catgacacat tccgcttctg cctggtcacc aacttgacga 900 tggactccgt gttggtcact gtcaaggcat tgttctcctc caatttggac cccagcctgg 960 tggagcaagt ctttctagat aagaccctga atgcctcatt ccattggctg ggctccacct 1020 accagttggt ggacatccat gtgacagaaa tggagtcatc agtttatcaa ccaacaagca 1080 gctccagcac ccagcacttc tacctgaatt tcaccatcac caacctacca tattcccagg 1140 acaaagccca gccaggcacc accaattacc agaggaacaa aaggaatatt gaggatgcgc 1200 tcaaccaact cttccgaaac agcagcatca agagttattt ttctgactgt caagtttcaa 1260 cattcaggtc tgtccccaac aggcaccaca ccggggtgga ctccctgtgt aacttctcgc 1320 cactggctcg gagagtagac agagttgcca tctatgagga atttctgcgg atgacccgga 1330 atggtaccca gctgcagaac ttcaccctgg acaggagcag tgtccttgtg gatgggtatt 1440 ttcccaacag aaatgagccc ttaactggga attctgacct tcccttctgg gctgtcatcc 1500 tcatcggctt ggcaggactc ctgggactca tcacatgcct gatctgcggt gtcctggtga 1560 ccacccgccg gcggaagaag gaaggagaat acaacgtcca gcaacagtgc ccaggctact 1620 accagtcaca cctagacctg gaggatctgc aatgactgga acttgccggt gcctggggtg 1680 cctttccccc agccagggtc caaagaagct tggctggggc agaaataaac catattggtc 1740 ggacacaaaa aaaaaaaaaa a 1761 <210> 388 <211> 772 <212> PRT .

<213> Homo sapiens <400> 388

Met

Ser

Met

Val

Ser 5

His

Ser

Gly Ala

Leu 10

Cys

Pro

Pro

Leu

Ala 15

Phe

Leu

Gly

Pro

Pro

Gin

Trp

Thr

Trp

Glu

His

Leu

Gly

Leu

Gin

Phe

Leu

20

25

30

Asn

Leu

Val

Pro

Arg

Leu

Pro

Ala

Leu

Ser

Trp

Cys

Tyr

Ser

Leu

Ser

35

40

45

Thr

Ser

Pro

Ser

Pro

Thr

Cys

Gly

Met

Arg

Arg

Thr

Cys

Ser

Thr

Leu

50

55

60

Ala

Pro

Gly

Ser

Ser

Thr

Fro

Arg

Arg

Gly

Ser

Phe

Arg

Ala

Trp

Ser

65

70

75

BO

Leu

Phe

Lys

Ser

Thr

Ser

Val

Gly

Pro

Leu

Tyr

Ser

Gly

Cys

Arg

Leu

85

90

95

Thr

Leu

Leu

Arg

Pro

Glu

Lys

Asp

Gly

Thr

Ala

Thr

Gly

Val

Asp

Ala

100

105

110

Ile

Cys

Thr

His

His

Pro

Asp

Pro

Lys

Ser

Pro

Arg

Leu

Asp

Arg

Glu

115

120

125

Gin

Leu

Tyr

Trp

Glu

Leu

Ser

Gin

Leu

Thr

His

Asn

Ile

Thr

Glu

Leu

130

135

140

Gly

Pro

Tyr

Ala

Leu

Asp

Asn

Asp

Ser

Leu

Phe

Val

Asn

Gly

Phe

Thr

145

150

155

160

His

Arg

Ser

Ser

Val

Ser

Thr

Thr

Ser

Thr

Pro

Gly

Thr

Pro

Thr

Val

152

PL 201 529 B1

165

170

175

Tyr

Leu

Gly

Ala

Ser

Lys

Thr

Pro

Ala

Ser

Ile

Phe

Gly

Pro

Ser

Ala

180

185

190

Ala

Ser

His

Leu

Leu

Ile

Leu

Phe

Thr

Leu

Asn

Phe

Thr

Ile

Thr

Asn

195

200

205

Leu

Arg

Tyr

Glu

Glu

Asn

Met

Trp

Pro

Gly

Ser

Arg

Lys

Phe

Asn

Thr

210

215

220

Thr

Glu

Arg

Val

Leu

Gin

Gly

Leu

Leu

Arg

Pro

Leu

Phe

Lys

Asn

Thr

225

230

235

240

Ser

Val

Gly

Pro

Leu

Tyr

Ser

Gly

Cys

Arg

Leu

Thr

Leu

Leu

Arg

Pro

245

250

255

Glu

Lys

Asp

Gly

Glu

Ala

Thr

Gly

Val

Asp

Ala

Ile

Cys

Thr

His

Arg

260

2 65

270

Pro

Asp

Pro

Thr

Gly

Pro

Gly

Leu

Asp

Arg

Glu

Gin

Leu

Tyr

Leu

Glu

275

280

285

Leu

Ser

Gin

Leu

Thr

His

Ser

Ile

Thr

Glu

Leu

Gly

Pro

Tyr

Thr

Leu

290

295

300

Asp

Arg

Asp

Ser

Leu

Tyr

Val

Asn

Gly

Phe

Thr

His

Arg

Ser

Ser

Val

305

310

315

320

Pro

Thr

Thr

Ser

Thr

Gly

Val

Val

Ser

Glu

Glu

Pro

Phe

Thr

Leu

Asn

325

330

335

Phe

Thr

Ile

Asn

Asn

Leu

Arg

Tyr

Met

Ala

Asp

Met

Gly

Gin

Pro

Gly

340

345

350

Ser

Leu

Lys

Phe

Asn

Ile

Thr

Asp

Asn

Val

Met

Lys

His

Leu

Leu

Ser

355

360

365

Pro

Leu

Phe

Gin

Arg

Ser

Ser

Leu

Gly

Ala

Arg

Tyr

Thr

Gly

Cys

Arg

370

375

380

Val

Ile

Ala

Leu

Arg

Ser

Val

Lys

Asn

Gly

Ala

Glu

Thr

Arg

Val

Asp

385

390

395

400

Leu

Leu

Cys

Thr

Tyr

Leu

Gin

Pro

Leu

Ser

Gly

Pro

Gly

Leu

Pro

Ile

405

410

415

Lys

Gin

Val

Phe

His

Glu

Leu

Ser

Gin

Gin

Thr

His

Gly

Ile

Thr

Arg

420

425

430

Leu

Gly

Pro

Tyr

Ser

Leu

Asp

Lys

Asp

Ser

Leu

Tyr

Leu

Asn

Gly

Tyr

435

440

445

Asn

Glu

Pro

Gly

Pro

Asp

Glu

Pro

Pro

Thr

Thr

Pro

Lys

Pro

Ala

Thr

450 455 460

PL 201 529 B1

153

Thr 465

Phe

Leu

Pro

Pro

Leu 470

Ser

Glu

Ala

Thr

Thr 475

Ala

Met

Gly

Tyr

His 480

Leu

Lys

Thr

Leu

Thr

Leu

Asn

Phe

Thr

Ile

Ser

Asn

Leu

Gin

Tyr

Ser

485

490

4 95

Pro

Asp

Met

Gly

Lys

Gly

Ser

Ala

Thr

Phe

Asn

Ser

Thr

Glu

Gly

Val

500

505

510

Leu

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Pro

Leu

Phe

Gin

Lys

Ser

Ser

Met

Gly

Pro

515

520

525

Phe

Tyr 530

Leu

Gly

Cys

Gin

Leu 535

Ile

Ser

Leu

Arg

Pro 540

Glu

Lys

Asp

Gly

Ala

Ala

Thr

Gly

Val

Asp

Thr

Thr

Cys

Thr

Tyr

His

Pro

Asp

Pro

Val

545

550

555

560

Gly

Pro

Gly

Leu

Asp

Ile

Gin

Gin

Leu

Tyr

Trp

Glu

Leu

Ser

Gin

Leu

565

570

575

Thr

His

Gly

Val

Thr

Gin

Leu

Gly

Phe

Tyr

Val

Leu

Asp

Arg

Asp

Ser

580

585

590

Leu

Phe

Ile

Asn

Gly

Tyr

Ala

Pro

Gin

Asn

Leu

Ser

Ile

Arg

Gly

Glu

595

600

605

Tyr

Gin

Ile

Asn

Phe

His

Ile

Val

Asn

Trp

Asn

Leu

Ser

Asn

Pro

Asp

610

615

620

Pro

Thr

Ser

Ser

Glu

Tyr

Ile

Thr

Leu

Leu

Arg

Asp

Ile

Gin

Asp

Lys

625

630

635

640

Val

Thr

Thr

Leu

Tyr

Lys

Gly

Ser

Gin

Leu

His

Asp

Thr

Phe

Arg

Phe

645

650

655

Cys

Leu

Val

Thr

Asn

Leu

Thr

Met

Asp

Ser

Val

Leu

Val

Thr

Val

Lys

660

665

670

Ala

Leu

Phe

Ser

Ser

Asn

Leu

Asp

Pro

Ser

Leu

Val

Glu

Gin

Val

Phe

675

680

685

Leu

Asp

Lys

Thr

Leu

Asn

Ala

Ser

Phe

His

Trp

Leu

Gly

Ser

Thr

Tyr

690

695

700

Gin

Leu

Val

Asp

Ile

His

Val

Thr

Glu

Met

Glu

Ser

Ser

Val

Tyr

Gin

705

710

715

720

Pro

Thr

Ser

Ser

Ser

Ser

Thr

Gin

His

Phe

Tyr

Leu

Asn

Phe

Thr

Ile

725

730

735

Thr

Asn

Leu

Pro

Tyr

Ser

Gin

Asp

Lys

Ala

Gin

Pro

Gly

Thr

Thr

Asn

740 745 750

154

PL 201 529 B1

Tyr Gin Arg Asn

Lys

Arg Asn

Ile 760

Glu

Asp

Ala

Ala

Pro 765

His

Arg

Gly

Gly Leu

755

Pro

Val

770

<210> 389 <211> 833 <212> PRT <213> Homo ; <400> 389

sapiens

Phe

Lys

Ser

Thr

Ser 5

Val Gly

Pro

Leu

Tyr 10

Ser

Gly

Cys

Arg

Leu 15

Thr

Leu

Leu

Arg

Pro 20

Glu

Lys Asp

Gly

Thr 25

Ala

Thr

Gly

Val

Asp 30

Ala

Ile

Cys

Thr

His 35

His

Pro

Asp Pro

Lys 40

Ser

Pro

Arg

Leu

Asp 45

Arg

Glu

Gin

Leu

Tyr 50

Trp

Glu

Leu

Ser Gin 55

Leu

Thr

His

Asn

Ile 60

Thr

Glu

Leu

Gly

Pro 65

Tyr

Ala

Leu

Asp

Asn Asp 70

Ser

Leu

Phe

Val 75

Asn

Gly

Phe

Thr

His 80

Arg

Ser

Ser

Val

Ser 85

Thr Thr

Ser

Thr

Pro 90

Gly

Thr

Pro

Thr

Val 95

Tyr

Leu

Gly

Ala

Ser 100

Lys

Thr Pro

Ala

Ser 105

Ile

Phe

Gly

Pro

Ser 110

Ala

Ala

Ser

His

Leu 115

Leu

Ile

Leu Phe

Thr 120

Leu

Asn

Phe

Thr

Ile 125

Thr

Asn

Leu

Arg

Tyr 130

Glu

Glu

Asn

Met Trp 135

Pro

Gly

Ser

Arg

Lys 140

Phe

Asn

Thr

Thr

Glu 145

Arg

Val

Leu

Gin

Gly Leu 150

Leu

Arg

Pro

Leu 155

Phe

Lys

Asn

Thr

Ser 160

Val

Gly

Pro

Leu

Tyr 165

Ser Gly

Cys

Arg

Leu 170

Thr

Leu

Leu

Arg

Pro 175

Glu

Lys

Asp

Gly

Glu 180

Ala

Thr Gly

Val

Asp 185

Ala

Ile

Cys

Thr

His 190

Arg

Pro

Asp

Pro

Thr 195

Gly

Pro

Gly Leu

Asp 200

Arg

Glu

Gin

Leu

Tyr 205

Leu

Glu

Leu

Ser

Gin 210

Leu

Thr

His

Ser Ile 215

Thr

Glu

Leu

Gly

Pro 220

Tyr

Thr

Leu

Asp

PL 201 529 B1

155

Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn 225 230

Thr Thr Ser Thr Gly Val Val 245

Thr Ile Asn Asn Leu Arg Tyr 260

Leu Lys Phe Asn Ile Thr Asp 275

Leu Phe Gin Arg Ser Ser Leu 290 ,295

Ile Ala Leu Arg Ser Val Lys 305 310

Leu Cys Thr Tyr Leu Gin Pro 325

Gin Val Phe His Glu Leu Ser 340

Gly Pro Tyr Ser Leu Asp Lys 355

Glu Pro Gly Pro Asp Glu Pro 370 375

Phe Leu Pro Pro Leu Ser Glu 385 390

Lys Thr Leu Thr Leu Asn Phe 405

Asp Met Gly Lys Gly Ser Ala 420

Gin His Leu Leu Arg Pro Leu 435

Tyr Leu Gly Cys Gin Leu Ile 450 455

Ala Thr Gly Val Asp Thr Thr 465 470

Pro Gly Leu Asp Ile Gin Gin 485

His Gly Val Thr Gin Leu Gly 500

Phe Ile Asn Gly Tyr Ala Pro

Gly Phe Thr His Arg Ser Ser Val 235

Ser Glu Glu Pro Phe Thr Leu Asn 250 255

Met Ala Asp Met Gly Gin Pro Gly 265 270

Asn Val Met Lys His Leu Leu Ser 280 285

Gly Ala Arg Tyr Thr Gly Cys Arg 300

Asn Gly Ala Glu Thr Arg Val Asp 315

Leu Ser Gly Pro Gly Leu Pro Ile 330 335

Gin Gin Thr His Gly Ile Thr Arg 345 350

Asp Ser Leu Tyr Leu Asn Gly Tyr 360 365

Pro Thr Thr Pro Lys Pro Ala Thr 380

Ala Thr Thr Ala Met Gly Tyr His 395

Thr Ile Ser Asn Leu Gin Tyr Ser 410 415

Thr Phe Asn Ser Thr Glu Gly Val 425 430

Phe Gin Lys Ser Ser Met Gly Pro 440 445

Ser Leu Arg Pro Glu Lys Asp Gly 460

Cys Thr Tyr His Pro Asp Pro Val 475

Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gin Leu 490 495

Phe Tyr Val Leu Asp Arg Asp Ser 505 5io

Gin Asn Leu Ser Ile Arg Gly Glu

Pro

240

Phe

Ser

Pro

Val

Leu

320

Lys

Leu

Asn

Thr

Leu

400

Pro

Leu

Phe

Ala

Gly

480

Thr

Leu

Tyr

156

PL 201 529 B1

515

520

525

Gin

Ile

Asn

Phe

His

Ile

Val

Asn

Trp

Asn

Leu

Ser

Asn

Pro

Asp

Pro

530

535

540

Thr

Ser

Ser

Glu

Tyr

Ile

Thr

Leu

Leu

Arg

Asp

Ile

Gin

Asp

Lys

Val

545

550

555

560

Thr

Thr

Leu

Tyr

Lys

Gly

Ser

Gin

Leu

His

Asp

Thr

Phe

Arg

Phe

Cys

565

570

575

Leu

Val

Thr

Asn

Leu

Thr

Met

Asp

Ser

Val

Leu

Val

Thr

Val

Lys

Ala

580

585

590

Leu

Phe

Ser

Ser

Asn

Leu

Asp

Pro

Ser

Leu

Val

Glu

Gin

Val

Phe

Leu

595

600

605

Asp

Lys

Thr

Leu

Asn

Ala

Ser

Phe

His

Trp

Leu

Gly

Ser

Thr

Tyr

Gin

610

615

620

Leu

Val

Asp

Ile

His

Vai

Thr

Glu

Met

Glu

Ser

Ser

Val

Tyr

Gin

Pro

625

630

635

640

Thr

Ser

Ser

Ser

Ser

Thr

Gin

His

Phe

Tyr

Leu

Asn

Phe

Thr

Ile

Thr

645

650

655

Asn

Leu

Pro

Tyr

Ser

Gin

Asp

Lys

Ala

Gin

Pro

Gly

Thr

Thr

Asn

Tyr

660

665

670

Gin

Arg

Asn

Lys

Arg

Asn

Ile

Glu

Asp

Ala

Leu

Asn

Gin

Leu

Phe

Arg

675

680

685

Asn

Ser

Ser

Ile

Lys

Ser

Tyr

Phe

Ser

Asp

Cys

Gin

Val

Ser

Thr

Phe

690

695

700

Arg

Ser

Val

Pro

Asn

Arg

His

His

Thr

Gly

Val

Asp

Ser

Leu

Cys

Asn

705

710

715

720

Phe

Ser

Pro

Leu

Ala

Arg

Arg

Val

Asp

Arg

Val

Ala

Ile

Tyr

Glu

Glu

725

730

735

Phe

Leu

Arg

Met

Thr

Arg

Asn

Gly

Thr

Gin

Leu

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

740

745

750

Asp

Arg

Ser

Ser

Val

Leu

Val

Asp

Gly

Tyr

Phe

Pro

Asn

Arg

Asn

Glu

755

760

765

Pro

Leu

Thr

Gly

Asn

Ser

Asp

Leu

Pro

Phe

Trp

Ala

Val

Ile

Leu

Ile

770

775

780

Gly

Leu

Ala

Gly

Leu

Leu

Gly

Leu

Ile

Thr

Cys

Leu

Ile

Cys

Gly

Val

785

790

795

800

Leu

Val

Thr

Thr

Arg

Arg

Arg

Lys

Lys

Glu

Gly

Glu

Tyr

Asn

Val

Gin

805

810

815

PL 201 529 B1

157

Gin Gin Cys	Pro Gly Tyr	Tyr Gin Ser His	Leu Asp Leu Glu Asp Leu
Gin	820	825	830

<210> 390 <211> 438 <212> PRT <213> Homo ;

sapiens

<400> 390

Met

Gly

Tyr

His

Leu

Lys

Thr

Leu

Thr

Leu

Asn

Phe

Thr

Ile

Ser

Asn

5

10

15

Leu

Gin

Tyr

Ser

Pro

Asp

Met

Gly

Lys

Gly

Ser

Ala

Thr

Phe

Asn

Ser

20

25

30

Thr

Glu

Gly

Val

Leu

Gin

His

Leu

Leu

Arg

Pro

Leu

Phe

Gin

Lys

Ser

35

40

45

Ser

Met

Gly

Pro

Phe

Tyr

Leu

Gly

Cys

Gin

Leu

Ile

Ser

Leu

Arg

Pro

50

55

60

Glu

Lys

Asp

Gly

Ala

Ala

Thr

Gly

Val

Asp

Thr

Thr

Cys

Thr

Tyr

His

65

70

75

80

Pro

Asp

Pro

Val

Gly

Pro

Gly

Leu

Asp

Ile

Gin

Gin

Leu

Tyr

Trp

Glu

85

90

95

Leu

Ser

Gin

Leu

Thr

His

Gly

Val

Thr

Gin

Leu

Gly

Phe

Tyr

Val

Leu

100

105

110

Asp

Arg

Asp

Ser

Leu

Phe

Ile

Asn

Gly

Tyr

Ala

Pro

Gin

Asn

Leu

Ser

115

120

125

Ile

Arg

Gly

Glu

Tyr

Gin

Ile

Asn

Phe

His

Ile

Val

Asn

Trp

Asn

Leu

130

135

140

Ser

Asn

Pro

Asp

Pro

Thr

Ser

Ser

Glu

Tyr

Ile

Thr

Leu

Leu

Arg

Asp

145

150

155

160

Ile

Gin

Asp

Lys

Val

Thr

Thr

Leu

Tyr

Lys

Gly

Ser

Gin

Leu

His

Asp

165

170

175

Thr

Phe

Arg

Phe

Cys

Leu

Val

Thr

Asn

Leu

Thr

Met

Asp

Ser

Val

Leu

180

185

190

Val

Thr

Val

Lys

Ala

Leu

Phe

Ser

Ser

Asn

Leu

Asp

Pro

Ser

Leu

Val

195

200

205

Glu

Gin

Val

Phe

Leu

Asp

Lys

Thr

Leu

Asn

Ala

Ser

Phe

His

Trp

Leu

210

215

220

158

PL 201 529 B1

Gly 225

Ser Thr

Tyr

Gin

Leu 230

Val Asp

Ile His Val 235

Thr

Glu

Met

Glu

Ser 240

Ser

Val

Tyr

Gin

Pro

Thr

Ser

Ser

Ser

Ser

Thr

Gin

His

Phe

Tyr

Leu

245

250

255

Asn

Phe

Thr

Ile

Thr

Asn

Leu

Pro

Tyr

Ser

Gin

Asp

Lys

Ala

Gin

Pro

260

265

270

Gly

Thr

Thr

Asn

Tyr

Gin

Arg

Asn

Lys

Arg

Asn

Ile

Glu

Asp

Ala

Leu

275

280

285

Asn

Gin

Leu

Phe

Arg

Asn

Ser

Ser

Ile

Lys

Ser

Tyr

Phe

Ser

Asp

Cys

290

295

300

Gin

Val

Ser

Thr

Phe

Arg

Ser

Val

Pro

Asn

Arg

His

His

Thr

Gly

Val

305

310

315

320

Asp

Ser

Leu

Cys

Asn

Phe

Ser

Pro

Leu

Ala

Arg

Arg

Val

Asp

Arg

Val

325

330

335

Ala

Ile

Tyr

Glu

Glu

Phe

Leu

Arg

Met

Thr

Arg

Asn

Gly

Thr

Gin

Leu

340

345

350

Gin

Asn

Phe

Thr

Leu

Asp

Arg

Ser

Ser

Val

Leu

Val

Asp

Gly

Tyr

Phe

355

360

365

Pro

Asn

Arg

Asn

Glu

Pro

Leu

Thr

Gly

Asn

Ser

Asp

Leu

Pro

Phe

Trp

370

375

380

Ala

Val

Ile

Leu

Ile

Gly

Leu

Ala

Gly

Leu

Leu

Gly

Leu

Ile

Thr

Cys

385

390

395

400

Leu

Ile

Cys

Gly

Val

Leu

Val

Thr

Thr

Arg

Arg

Arg

Lys

Lys

Glu

Gly

405

410

415

Glu

Tyr

Asn

Val

Gin

Gin

Gin

Cys

Pro

Gly

Tyr

Tyr

Gin

Ser

His

Leu

420

425

430

Asp Leu Glu Asp Leu Gin 435 <210> 391 <211> 2627 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 391 ccacgcgtcc gcccacgcgt ccggaaggca gcggcagctc cactcagcca gtacecagat 60 acgctgggaa ccttccccag ccatggcttc cctggggcag atcctcttct ggagcataat 120 tagcatcatc attattctgg ctggagcaat tgcactcatc attggctttg gtatttcagg 180 gagacactcc atcacagtca ctactgtcgc ctcagctggg aacattgggg aggatggaat 240 cctgagctgc acttttgaac ctgacatcaa actttctgat atcgtgatac aatggctgaa 300 ggaaggtgtt ttaggcttgg tccatgagtt caaagaaggc aaagatgagc tgtcggagca 360

PL 201 529 B1

159 ggatgaaatg ttcagaggcc ggacagcagt gtttgctgat caagtgatag ttggcaatgc 420 ctctttgcgg ctgaaaaacg tgcaactcac agatgctggc acctacaaat gttatatcat 480 cacttctaaa ggcaagggga atgctaacct tgagtataaa actggagcct tcagcatgcc 540 ggaagtgaat gtggactata atgccagctc agagaccttg cggtgtgagg ctccccgatg 600 gttcccccag cccacagtgg tctgggcatc ccaagttgac cagggagcca acttctcgga 660 agtctccaat accagctttg agctgaactc tgagaatgtg accatgaagg ttgtgtctgt 720 gctctacaat gttacgatca acaacacata ctcctgtatg attgaaaatg acattgccaa 780 agcaacaggg gatatcaaag tgacagaatc ggagatcaaa aggcggagtc acctacagct 840 gctaaactca aaggcttctc tgtgtgtctc ttctttcttt gccatcagct gggcacttct 900 gcctctcagc ccttacctga tgctaaaata atgtgccttg gccacaaaaa agcatgcaaa 960 gtcattgtta caacagggat ctacagaact atttcaccac cagatatgac ctagttttat 1020 atttctggga ggaaatgaat tcatatctag aagtctggag tgagcaaaca agagcaagaa 1080 acaaaaagaa gccaaaagca gaaggctcca atatgaacaa gataaatcta tcttcaaaga 1140 catattagaa gttgggaaaa taattcatgt gaactagaca agtgtgttaa gagtgataag 1200 taaaatgcac gtggagacaa gtgcatcccc agatctcagg gacctccccc tgcctgtcac 1260 ctggggagtg agaggacagg atagtgcatg ttctttgtct ctgaattttt agttatatgt 1320 gctgtaatgt tgctctgagg aagcccctgg aaagtctatc ccaacatatc cacatcttat 1380 attccacaaa ttaagctgta gtatgtaccc taagacgctg ctaattgact gccacttcgc 1440 aactcagggg cggctgcatt ttagtaatgg gtcaaatgat tcacttttta taatgcttcc 1500 aaaggtgcct tggcttctct tcccaactga caaatgccaa agttgagaaa aatgatcata 1560 attttagcat aaacagagca gtcggcgaca ccgattttat aaataaactg agcaccttct 1620 ttttaaacaa acaaatgcgg gtttatttct cagatgatgt tcatccgtga atggtccagg 1680 gaaggacctt tcaccttgac tstatggcat tatgtcatca caagctctga ggcttctcct 1740 ttccatcctg cgtggacagc taagacctca gttttcaata gcatctagag cagtgggact 1800 cagctggggt gatttcgccc cccatctccg ggggaatgtc tgaagacaat tttggttacc 1860 tcaatgaggg agtggaggag gatacagtgc tactaccaac tagtggataa aggccaggga 1920 tgctgctcaa cctcctacca tgtacaggac gtctccccat tacaactacc caatccgaag 1980 tgtcaactgt gtcaggacta agaaaccctg gttttgagta gaaaagggcc tggaaagagg 2040 ggagccaaca aatctgtctg cttcctcaca ttagtcattg gcaaataagc attctgtctc 2100 tttggctgct gcctcagcac agagagccag aactctatcg ggcaccagga taacatctct 2160 cagtgaacag agttgacaag gcctatggga aatgcctgat gggattatct tcagcttgtt 2220 gagcttctaa gtttctttcc cttcattcta ccctgcaagc caagttctgt aagagaaatg 2280 cctgagttct agctcaggtt ttcttactct gaatttagat ctccagaccc ttcctggcca 2340 caattcaaat taaggcaaca aacatatacc ttccatgaag cacacacaga cttttgaaag 2400 caaggacaat gactgcttga attgaggcct tgaggaatga agctttgaag gaaaagaata 2460 ctttgtttcc agcccccttc ccacactctt catgtgttaa ccactgcctt cctggacctt 2520 ggagccacgg tgactgtatt acatgttgtt atagaaaact gattttagag ttctgatcgt 2580 tcaagagaat gattaaatat acatttccta caccaaaaaa aaaaaaa 2627 <210> 392 <211> 310 <212> PRT

<213> Homo

sapiens

<400> 392

His

Ala

Ser

Ala

His

Ala

Ser

Gly

Arg

Gin

Arg

Gin

Leu

His

Ser

Ala

5

10

15

Ser

Thr

Gin

Ile

Arg

Trp

Glu

Pro

Ser

Pro

Ala

Met

Ala

Ser

Leu

Gly

20

25

30

Gin

Ile

Leu

Phe

Trp

Ser

Ile

Ile

Ser

Ile

Ile

Ile

Ile

Leu

Ala

Gly

35

40

45

Ala

Ile

Ala

Leu

Ile

Ile

Gly

Phe

Gly

Ile

Ser

Gly

Arg

His

Ser

Ile

160

PL 201 529 B1

Claims (11)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera:

   (a) przeciwciało lub fragment wiążący antygen, które wiąże się swoiście z białkiem raka jajnika, przy czym białko raka jajnika zawiera sekwencję aminokwasową, która jest kodowana przez sekwencję polinukleotydową przedstawioną w Id. Sekw. Nr: 391 lub sekwencję do niej komplementarną.

   (b) polipeptyd, który jest kodowany przez sekwencję polinukleotydową przedstawioną w Id. Sekw. Nr: 391 lub sekwencję do niej komplementarną; i fizjologicznie dopuszczalny nośnik, do stosowania w wytwarzaniu leku do leczenia raka jajników.
2. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen są skoniugowane z toksyną.
3. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że toksyna jest wybrana z grupy składającej się z rycyny, abryny toksyny dyfterytu, toksyny cholery, geloniny, egzotoksyny Pseudomonas, toksyny Shigella i atywirusowego białka szkarłatki.
4. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen są skoniugowne z radionuklidem.
5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że radionuklid jest wybrany z grupy składającej się z ⁹⁰Y, ¹²³I,¹²⁵I,¹³¹I,¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸RE, ²¹¹At i ²¹²Bi.
6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen wiążą się z polipeptydem kodowanym przez sekwencję Id. Sekw. Nr: 391, i wyraż anym na powierzchni komórkowej komórki nowotworowej jajnika.
7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen indukuje internalizację w teście cytotoksyczności in vitro po związaniu polipeptydu kodowanego przez Id. Sekw. Nr: 391 wyrażanego na powierzchni komórki.
8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-7, znamienna tym, że przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen jest izolowanym przeciwciałem humanizowanym lub jego fragmentem wiążącym antygen.
9. 9. Zastosowanie kompozycji zawierającej wyizolowane przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen jak określona w zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do zabijania komórki nowotworowej, która wyraża polipeptyd kodowany przez Id. Sekw. Nr: 391, lub hamowania jej wzrostu, obejmujące kontaktowanie komórki nowotworowej z wyizolowanym przeciwciałem lub jego fragmentem wiążącym antygen w ilości wystarczającej do zabicia lub zahamowania wzrostu komórki nowotworowej.
10. 10. Zastosowanie kompozycji zawierającej wyizolowane przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen jak określona w zastrz. 1-7, do wytwarzania leku do leczenia raka jajnika u pacjenta, przy czym rak wyraża polipeptyd kodowany przez Id. Sekw. Nr: 391, obejmujące podawanie skutecznej terapeutycznie ilości wyizolowanego przeciwciała lub jego fragmentu wiążącego antygen w ilości wystarczającej do leczenia raka jajnika.
11. 11. Zastosowanie kompozycji zawierającej polipeptyd jak określona w zastrz. 1, do wytwarzania leku do zapobiegania rozwojowi raka jajnika lub do leczenia raka jajnika.