JP2020534300A - タイランスタチン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法施行規則(37 C.F.R.)第153条第(b)(1)項の下で出願された非仮出願であり、米国特許法(35 U.S.C.)第119条第(e)項に基づき、2017年9月20日出願の仮出願第62/561,060号及び2018年6月19日出願の仮出願第62/686,781号に対する優先権を主張するものであり、当該出願の内容をその全容にわたって参照によって本明細書に援用するものである。
Rは、−(CH2)n−R1;場合により、ハロゲン、−CF3、−C1〜6アルキル、及び−O−C1〜6アルキルのうちの1つ以上で置換された−C5〜6ヘテロアリール;−C(R2)=N−R3;−CH(CF3)NH(CH2)mCH3;−C(RaRb)NH(CH2)mCH3;−C(ハロゲン)=CH(CH2)mCH3;−SO2−NH(CH2)mCH3;−O(CO)−アリール;−O(CO)−ヘテロアリール;−NRaRb;及び、−NH−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1は、−O−CRaRb(CH2)mCH3または−N−CRaRb(CH2)mCH3であり、
RaとRbとは、それらが結合した原子とともにC3〜10の複素環式環を形成し、
R2は、−CNまたは−NH(CH2)mCH3であり、
R3は、−(CH2)mCH3または−O−(CH2)mCH3であり、
Xは、−Hまたは−CH3であり、
各nは、独立して1、2、または3であり、
各mは、独立して0、1、2、または3である]
の化合物または化合物群またはこれらの薬学的に許容される塩に関する。
Lは、リンカーであり、
Rは、−(CH2)n−R1;場合により、ハロゲン、−CF3、−C1〜6アルキル、及び−O−C1〜6アルキルのうちの1つ以上で置換された−C5〜6ヘテロアリール;−C(R2)=N−R3;−CH(CF3)NH(CH2)mCH3;−C(RaRb)NH(CH2)mCH3;−C(ハロゲン)=CH(CH2)mCH3;−SO2−NH(CH2)mCH3;−O(CO)−アリール;−O(CO)−ヘテロアリール;−NRaRb;及び、−NH−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1は、−O−CRaRb(CH2)mCH3または、−N−CRaRb(CH2)mCH3であり、
RaとRbとは、それらが結合した原子とともにC3〜10の複素環式環を形成し、
R2は、−CNまたは−NH(CH2)mCH3であり、
R3は、−(CH2)mCH3または−O−(CH2)mCH3であり、
各nは、独立して1、2、または3であり、
各mは、独立して0、1、2、または3である]
の化合物または化合物群またはこれらの薬学的に許容される塩に関する。
T−L’−Ab (III)
[式中、
Lは、リンカー部分であり、
Tは、式(I’):
Rは、−(CH2)n−R1;場合により、ハロゲン、−CF3、−C1〜6アルキル、及び−O−C1〜6アルキルのうちの1つ以上で置換された−C5〜6ヘテロアリール;−C(R2)=N−R3;−CH(CF3)NH(CH2)mCH3;−C(RaRb)NH(CH2)mCH3;−C(ハロゲン)=CH(CH2)mCH3;−SO2−NH(CH2)mCH3;−O(CO)−アリール;−O(CO)−ヘテロアリール;−NRaRb;及び、−NH−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1は、−O−CRaRb(CH2)mCH3または、−N−CRaRb(CH2)mCH3であり、
RaとRbとは、それらが結合した原子とともにC3〜10の複素環式環を形成し、
R2は、−CNまたは−NH(CH2)mCH3であり、
R3は、−(CH2)mCH3または−O−(CH2)mCH3であり、
各nは、独立して1、2、または3であり、
各mは、独立して0、1、2、または3である)
の基であり、
Abは、抗体である]
の化合物または化合物群またはこれらの薬学的に許容される塩に関する。
別段の定義がなされないかぎり、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとする。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法及び材料を、本出願の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料について以下に記載する。
本発明の薬物化合物は、天然に存在する細胞毒性化合物であるタイランスタチンAの類似体または薬学的に許容されるその塩である。タイランスタチンAは、B.thailandensis MSMB43の培養液から特定された3つの構造的に似た天然産物(A、B、及びC)のうちの1つである。これらの天然産物は、インビトロの強力なpre−mRNA阻害活性及びヒトがん細胞株において抗増殖活性を有する(Liu,et al., J.Nat.Prod.,2013,76(4):685−693)。
Rは、−(CH2)n−R1;場合により、ハロゲン、−CF3、−C1〜6アルキル、及び−O−C1〜6アルキルのうちの1つ以上で置換された−C5〜6ヘテロアリール;−C(R2)=N−R3;−CH(CF3)NH(CH2)mCH3;−C(RaRb)NH(CH2)mCH3;−C(ハロゲン)=CH(CH2)mCH3;−SO2−NH(CH2)mCH3;−O(CO)−アリール;−O(CO)−ヘテロアリール;−NRaRb;及び、−NH−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1は、−O−CRaRb(CH2)mCH3または−N−CRaRb(CH2)mCH3であり、
RaとRbとは、それらが結合した原子とともにC3〜10の複素環式環を形成し、
R2は、−CNまたは−NH(CH2)mCH3であり、
R3は、−(CH2)mCH3または−O−(CH2)mCH3であり、
Xは、−Hまたは−CH3であり、
各nは、独立して1、2、または3であり、
各mは、独立して0、1、2、または3である]
の化合物または化合物群またはこれらの薬学的に許容される塩に関する。
リンカー単位(L)及びリンカー部分(L’)
Lは、リンカーであり、
Rは、−(CH2)n−R1;場合により、ハロゲン、−CF3、−C1〜6アルキル、及び−O−C1〜6アルキルのうちの1つ以上で置換された−C5〜6ヘテロアリール; −C(R2)=N−R3;−CH(CF3)NH(CH2)mCH3;−C(RaRb)NH(CH2)mCH3;−C(ハロゲン)=CH(CH2)mCH3;−SO2−NH(CH2)mCH3;−O(CO)−アリール;−O(CO)−ヘテロアリール;−NRaRb;及び、−NH−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1は、−O−CRaRb(CH2)mCH3または−N−CRaRb(CH2)mCH3であり、
RaとRbとは、それらが結合した原子とともにC3〜10の複素環式環を形成し、
R2は、−CNまたは−NH(CH2)mCH3であり、
R3は、−(CH2)mCH3または−O−(CH2)mCH3であり、
各nは、独立して1、2、または3であり、
各mは、独立して0、1、2、または3である]
の化合物または化合物群またはこれらの薬学的に許容される塩に関する。
Yは、Br、I、または
からなる群から選択される。
R4は、NO2、Cl、F、CN、またはBrであり、qは、0、1、または2である)
が挙げられる。
上記で述べたように、本明細書における「抗体」(または「Ab」もしくは「AB」)なる用語は、最も広い意味で用いられ、具体的には、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び所望の生物学的活性を示す抗体フラグメントを含む。更に、本明細書に記載される本発明の特定の態様は抗体薬物複合体について言及するが、複合体の抗体部分は、受容体、抗原、または任意の標的細胞集団に関連する他の受容性部分と、特異的に結合するか、または反応によって会合するか、または複合体を形成するものに置き換えることが可能である点が更に想定される。例えば、抗体を含む代わりに、本発明の複合体は、治療的にまたは他の形で生物学的に改変しようとする細胞集団の受容体、抗原または他の受容性部分と結合する、複合体を形成する、または反応するターゲティング分子を含むことができる。かかる分子の例は、より低分子量のタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子(これらに限定されるものではないが、トランスフェリンなど)、または他の任意の細胞結合分子もしくは物質を含む。特定の態様では、抗体または他のそのようなターゲティング分子は、抗体または他のターゲティング分子が相互作用する特定の標的細胞集団に薬物を送達するように作用する。
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質受容体−IB型、Genbank受託番号NM_001203)、ten Dijke,P.,et al.,Science,1994,264(5155):101−104、Oncogene,1997,14(11):1377−1382、WO2004/063362(請求項2)、WO2003/042661(請求項12)、US2003/134790(38〜39頁)、WO2002/102235(請求項13、296頁)、WO2003/055443(91〜92頁)、WO2002/99122(実施例2、528〜530頁)、WO2003/029421(請求項6)、WO2003/024392(請求項2、図112)、WO2002/98358(請求項1、183頁)、WO2002/54940(100〜101頁)、WO2002/59377(349〜350頁)、WO2002/30268(請求項27、376頁)、WO2001/48204(実施例、図4)NP_001194骨形成タンパク質受容体、IB型/pid=NP_001194.1−相互参照:MIM:603248、NP_001194.1、AY065994。
(2)E16(LAT1、SLC7A5、Genbank受託番号NM_003486)、Biochem.Biophys.Res.Commun.,1999,255(2),283−288、Nature,1998,395(6699):288−291、Gaugitsch,H.W.,et al.,J.Biol.Chem.,1992,267(16):11267−11273)、WO2004/048938(実施例2)、WO2004/032842(実施例IV)、WO2003/042661(請求項12)、WO2003/016475(請求項1)、WO2002/78524(実施例2)、WO2002/99074(請求項19、127〜129頁)、WO2002/86443(請求項27、222、393頁)、WO2003/003906(請求項10、293頁)、WO2002/64798(請求項33、93〜95頁)、WO2000/14228(請求項5、133〜136頁)、US2003/224454(図3)、WO2003/025138(請求項12、150頁)、NP_003477溶質輸送体ファミリー7(カチオン性アミノ酸輸送体、y+システム)、メンバー5/pid=NP_003477.3−Homo sapiens、相互参照:MIM:600182、NP_003477.3、NM_015923、NM_003486_1。
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原、Genbank受託番号NM_012449)Cancer Res.,2001,61(15),5857−5860、Hubert,R.S.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523−14528)、WO2004/065577(請求項6)、WO2004/027049(図1L)、EP1394274(実施例11)、WO2004/016225(請求項2)、WO2003/042661(請求項12)、US2003/157089(実施例5)、US2003/185830(実施例5)、US2003/064397(図2)、WO2002/89747(実施例5、618〜619頁)、WO2003/022995(実施例9、図13A、実施例53、173頁、実施例2、図2A)、NP_036581前立腺の6回膜貫通上皮抗原。相互参照:MIM:604415、NP_036581.1、NM_012449_1。
(4)0772P(CA125、MUC16、Genbank受託番号AF361486)、J.Biol.Chem.,2001,276(29):27371−27375、WO2004/045553(請求項14)、WO2002/92836(請求項6、図12)、WO2002/83866(請求項15、116〜121頁)、US2003/124140(実施例16)。相互参照:GI:34501467、AAK74120.3、AF361486_1。
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン、Genbank受託番号NM_005823)、Yamaguchi,N.,et al.,Biol.Chem.,1994,269(2),805−808、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1999,96(20):11531−11536、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1996,93(1):136−140、J.Biol.Chem.,1995,270(37):21984−21990)、WO2003/101283(請求項14)、(WO2002/102235(請求項13、287〜288頁)、WO2002/101075(請求項4、308〜309頁)、WO2002/71928(320〜321頁)、WO9410312(52〜57頁)、相互参照:MIM:601051、NP_005814.2、NM_005823_1。
(6)Napi3b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質輸送体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b、Genbank受託番号NM_006424)、J.Biol.Chem.,2002,277(22):19665−19672、Genomics,1999,62(2):281−284、Feild,J.A.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1999,258(3):578〜582)、WO2004/022778(請求項2)、EP1394274(実施例11)、WO2002/102235(請求項13、326頁)、EP875569(請求項1、17〜19頁)、WO2001/57188(請求項20、329頁)、WO2004/032842(実施例IV)、WO200175177(請求項24、139〜140頁)、相互参照:MIM:604217、NP_006415.1、NM_006424_1。
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7回トロンボスポンジン反復(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)、及び短い細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B、Genbank受託番号AB040878)、Nagase T.,et al.,DNA Res.,2000,7(2):143〜150)、WO2004/000997(請求項1)、WO2003/003984(請求項1)、WO2002/06339(請求項1、50頁)、WO2001/88133(請求項1、41〜43、48〜58頁)、WO2003/054152(請求項20)、WO2003/101400(請求項11)、受託番号:Q9P283、EMBL、AB040878、BAA95969.1.Genew、HGNC:10737。
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKENcDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子、Genbank受託番号AY358628)、Ross et al.,Cancer Res.,2002,62:2546−2553、US2003/129192(請求項2)、US2004/044180(請求項12)、US2004/044179(請求項11)、US2003/096961(請求項11)、US2003/232056(実施例5)、WO2003/105758(請求項12)、US2003/206918(実施例5)、EP1347046(請求項1)、WO2003/025148(請求項20)、相互参照:GI:37182378、AAQ88991.1、AY358628_1。
(9)ETBR(エンドセリンB型受容体、Genbank受託番号AY275463)、Nakamuta M.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1991,177:34−39、Ogawa Y.,et al., Biochem.Biophys.Res.Commun.,1991,178,248−255、Arai,H.,et al.,Jpn.Circ.J.,1992,56:1303−1307、Arai H.,et al.,J.Biol.Chem.,1993,268:3463−3470、Sakamoto A.,Yanagisawa M.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1991,178:656−663、Elshourbagy N.A.,et al.,J.Biol.Chem.,1993,268:3873−3879、Haendler B.,et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol.,1992,20:s1−S4、Tsutsumi M.,et al.,Gene,1999,228:43−49、Strausberg,R.L.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2002,99:16899−16903、Bourgeois C.,et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,3116−3123、Okamoto Y.,et al.,Biol.Chem.,1997,272:21589−21596、Verheij,J.B.,Am.J.Med.Genet.,2002,108:223−225、Hofstra,R.M.W.,et al.,Eur.J.Hum.Genet.,1997,5:180−185、Puffenberger,E.G.,et al.,Cell,1994,79:1257−1266、Attie T.,et al.,Hum.Mol.Genet.,1995,4:2407−2409、Auricchio A.,et al.,Hum.Mol.Genet.,1996,5:351−354、Amiel J.,et al.Hum.Mol.Genet.5,355−357,1996、Hofstra R.M.W.,et al.Nat.Genet.,1996,12:445−447、Svensson P.J.,et al.,Hum.Genet.,1998,103:145−148、Fuchs, S.,et al.,Mol.Med.,2001,7:115−124、Pingault V.,et al.,Hum.Genet.,2002,111,198−206、WO2004/045516(請求項1)、WO2004/048938(実施例2)、WO2004/040000(請求項151)、WO2003/087768(請求項1)、WO2003/016475(請求項1)、WO2003/016475(請求項1)、WO2002/61087(図1)、WO2003/016494(図6)、WO2003/025138(請求項12、144頁)、WO2001/98351(請求項1、124〜125頁)、EP522868(請求項8、図2)、WO2001/77172(請求項1、297〜299頁)、US2003/109676、US6,518,404(図3)、US5,773,223(請求項1a、欄31〜34)、WO2004/001004。
(10)MSG783(RNF124、仮説上のタンパク質FLJ20315、Genbank受託番号NM_017763)、WO2003/104275(請求項1)、WO2004/046342(実施例2)、WO2003/042661(請求項12)、WO2003/083074(請求項14、61頁)、WO2003/018621(請求項1)、WO2003/024392(請求項2、図93)、WO2001/66689(実施例6)、相互参照:LocusID:54894、NP_060233.2、NM_017763_1。
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通上皮抗原2、6回膜貫通前立腺タンパク質、Genbank受託番号AF455138)Lab.Invest.82(11):1573−1582(2002))、WO2003/087306、US2003/064397(請求項1、図1)、WO2002/72596(請求項13、54〜55頁)、WO2001/72962(請求項1、図4B)、WO2003/104270(請求項11)、WO2003/104270(請求項16)、US2004/005598(請求項22)、WO2003/042661(請求項12)、US2003/060612(請求項12、図10)、WO2002/26822(請求項23、図2)、WO2002/16429(請求項12、図10)、相互参照:GI:22655488、AAN04080.1、AF455138_1。
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4、Genbank受託番号NM_017636)。Xu,X.Z.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2001,98(19):10692−10697、Cell,2002,109(3):397−407,J.Biol.Chem.,2003,278(33):30813−30820、US2003/143557(請求項4)、WO2000/40614(請求項14、100〜103頁)、WO2002/10382(請求項1、図9A)、WO2003/042661(請求項12)、WO2002/30268(請求項27、391頁)、US2003/219806(請求項4)、WO2001/62794(請求項14、図1A〜D)、相互参照:MIM:606936、NP_060106.2、NM_017636_1。
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌種由来の成長因子、Genbank受託番号NP_003203またはNM_003212)。Ciccodicola,A.,et al.,EMBO J.,1989,8(7):1987−1991、Am.J.Hum.Genet.,1991,49(3):555−565、US2003/224411(請求項1)、WO2003/083041(実施例1)、WO2003/034984(請求項12)、WO2002/88170(請求項2、52〜53頁)、WO2003/024392(請求項2、図58)、WO2002/16413(請求項1、94〜95頁、105頁)、WO2002/22808(請求項2、図1)、US5,854,399(実施例2、欄17〜18)、US5,792,616(図2)、相互参照:MIM:187395、NP_003203.1、NM_003212_1。
(14)CD21(CR2(補体受容体2)またはC3DR(C3d/Epstein Barrウイルス受容体)またはHs.73792 Genbank受託番号M26004)、Fujisaku,et al.,J.Biol.Chem.,1989,264(4):2118−2125)、Weis J.J.,et al.,J.Exp.Med.,1988,167:1047−1066、Moore M.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1987,84:9194−9198、Barel M.,et al.,Mol.Immunol.,1998,35:1025−1031、Weis J.J.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1986,83:5639−5643、Sinha S.K.,et al.,J.Immunol.,1993,150:5311−5320、WO2004/045520(実施例4)、US2004/005538(実施例1)、WO2003/062401(請求項9)、WO2004/045520(実施例4)、WO9102536(図9.1〜9.9)、WO2004/020595(請求項1)、受託番号:P20023、Q13866、Q14212、EMBL、M26004、AAA35786.1。
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連ベータ)、B29、Genbank受託番号NM_000626または11038674)。Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2003,100(7):4126−4131、Blood,2002,100(9):3068−3076、Muller,et al.,Eur.J.Immunol.,1992,22(6):1621−1625、WO2004/016225(請求項2、図140)、WO2003/087768、US2004/101874(請求項1、102頁)、WO2003/062401(請求項9)、WO2002/78524(実施例2)、US2002/150573(請求項5、15頁)、US5,644,033、WO2003/048202(請求項1、306頁及び309頁)、WO99/558658、US6,534,482(請求項13、図17A/B)、WO2000/55351(請求項11、1145〜1146頁)、相互参照:MIM:147245、NP_000617.1、NM_000626_1。
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C、Genbank受託番号NM_030764、AY358130)、Genome Res.,2003,13(10):2265−2270、Immunogenetics,2002,54,(2):87−95、Blood,2002,99(8):2662−2669、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2001,98(17):9772−9777、Xu,M.J.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2001,280(3):768−775、WO2004/016225(請求項2)、WO2003/077836、WO2001/38490(請求項5、図18D−1〜18D−2)、WO2003/097803(請求項12)、WO2003/089624(請求項25)、相互参照:MIM:606509、NP_110391.2、NM_030764_1。
(17)HER2(ErbB2、Genbank受託番号M11730)Coussens,L.,et al.,Science,1985,230(4730):1132−1139)、Yamamoto,T.,et al.,Nature,1986,319:230−234、Semba,K.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1985,82:6497−6501、Swiercz, J.M.,et al.,J.Cell Biol.,2004,165:869−880、Kuhns,J.J.,et al.,J.Biol.Chem.,1999,274:36422−36427、Cho H.−S.,et al.,Nature,1993,421:756−760、Ehsani,A.,et al.,Genomics,1993,15:426−429、WO2004/048938(実施例2)、WO2004/027049(図1I)、WO2004/009622、WO2003/081210、WO2003/089904(請求項9)、WO2003/016475(請求項1)、US2003/118592、WO2003/008537(請求項1)、WO2003/055439(請求項29、図1A〜B)、WO2003/025228(請求項37、図5C)、WO2002/22636(実施例13、95〜107頁)、WO2002/12341(請求項68、図7)、WO2002/13847(71〜74頁)、WO2002/14503(114〜117頁)、WO2001/53463(請求項2、41〜46頁)、WO2001/41787(15頁)、WO2000/44899(請求項52、図7)、WO2000/20579(請求項3、図2)、US5,869,445(請求項3、欄31〜38)、WO9630514(請求項2、56〜61頁)、EP1439393(請求項7)、WO2004/043361(請求項7)、WO2004/022709、WO2001/00244(実施例3、図4)、受託番号:P04626、EMBL、M11767、AAA35808.1。EMBL、M11761、AAA35808.1。
(18)NCA(CEACAM6、Genbank受託番号M18728)、Barnett T.,et al.,Genomics,1988,3:59−66、Tawaragi,Y.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1988,150:89−96、Strausberg,R.L.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2002,99:16899−16903、WO2004/063709、EP1439393(請求項7)、WO2004/044178(実施例4)、WO2004/031238、WO2003/042661(請求項12)、WO2002/78524(実施例2)、WO2002/86443(請求項27、427頁)、WO2002/60317(請求項2)、受託番号:P40199、Q14920、EMBL、M29541、AAA59915.1。EMBL、M18728。
(19)MDP(DPEP1、Genbank受託番号BC017023)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2002,99(26):16899−16903、WO2003/016475(請求項1)、WO2002/64798(請求項33、85〜87頁)、JP05003790(図6〜8)、WO9946284(図9)、相互参照:MIM:179780、AAH17023.1、BC017023_1。
(20)IL20Rα(IL20Ra、ZCYTOR7、Genbank受託番号AF184971)、Clark H.F.,et al.,Genome Res.,2003,13:2265−2270、Mungall A.J.,et al.,Nature,2003,425:805−811、Blumberg H.,et al., Cell,2001,104:9−19、Dumoutier L.,et al.,J.Immunol.,2001,167:3545−3549、Parrish−Novak J.,et al.,J.Biol.Chem.,2002,277:47517−47523、Pletnev,S.,et al.,Biochemistry,2003,42:12617−12624、Sheikh F.,et al.,J.Immunol.,2004,172:2006−2010、EP1394274(実施例11)、US2004/005320(実施例5)、WO2003/029262(74〜75頁)、WO2003/002717(請求項2、63頁)、WO2002/22153(45〜47頁)、US2002/042366(20〜21頁)、WO2001/46261(57〜59頁)、WO2001/46232(63〜65頁)、WO9837193(請求項1、55〜59頁)、受託番号:Q9UHF4、Q6UWA9、Q96SH8、EMBL、AF184971、AAF01320.1。
(21)Brevican(BCAN、BEHAB、Genbank受託番号AF229053)、Gary S.C.,et al.,Gene,2000,256:39−147、Clark H.F.,et al.,Genome Res.,2003,13:2265−2270、Strausberg,R.L.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2002,99:16899−16903、US2003/186372(請求項11)、US2003/186373(請求項11)、US2003/119131(請求項1、図52)、US2003/119122(請求項1、図52)、US2003/119126(請求項1)、US2003/119121(請求項1、図52)、US2003/119129(請求項1)、US2003/119130(請求項1)、US2003/119128(請求項1、図52)、US2003/119125(請求項1)、WO2003/016475(請求項1)、WO2002/02634(請求項1)。
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5、Genbank受託番号NM_004442)Chan,J.and Watt,V.M.,Oncogene,1991,6(6):1057−1061、Oncogene,1995,10(5):897−905、Annu.Rev.Neurosci., 1998,21:309−345、Int.Rev.Cytol.,2000,196:177−244、WO2003/042661(請求項12)、WO2000/53216(請求項1、41頁)、WO2004/065576(請求項1)、WO2004/020583(請求項9)、WO2003/004529(128〜132頁)、WO2000/53216(請求項1、42頁)、相互参照:MIM:600997、NP_004433.2、NM_004442_1。
(23)ASLG659(B7h、Genbank受託番号AX092328)US2004/0101899(請求項2)、WO2003/104399(請求項11)、WO2004/000221(図3)、US2003/165504(請求項1)、US2003/124140(実施例2)、US2003/065143(図60)、WO2002/102235(請求項13、299頁)、US2003/091580(実施例2)、WO2002/10187(請求項6、図10)、WO2001/94641(請求項12、図7b)、WO2002/02624(請求項13、図1A〜1B)、US2002/034749(請求項54、45〜46頁)、WO2002/06317(実施例2;320〜321頁、請求項34、321〜322頁)、WO2002/71928(468〜469頁)、WO2002/02587(実施例1、図1)、WO2001/40269(実施例3、190〜192頁)、WO2000/36107(実施例2、205〜207頁)、WO2004/053079(請求項12)、WO2003/004989(請求項1)、WO2002/71928(233〜234頁、452〜453頁)、WO0116318。
(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体、Genbank受託番号AJ297436)Reiter R.E.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1998,95:1735−1740、Gu Z.,et al.,Oncogene,2000,19:1288−1296、Biochem.Biophys.Res.Commun.,2000,275(3):783−788、WO20040/22709、EP1394274(実施例11)、US2004/018553(請求項17)、WO2003/008537(請求項1)、WO2002/81646(請求項1、164頁)、WO2003/003906(請求項10、288頁)、WO2001/40309(実施例1、図17)、US2001/055751(実施例1、図1b)、WO2000/32752(請求項18、図1)、WO1998/51805(請求項17、97頁)、WO1998/51824(請求項10、94頁)、WO1998/40403(請求項2、図1B)、受託番号:O43653、EMBL、AF043498、AAC39607.1。
(25)GEDA(Genbank受託番号AY260763)、AAP14954脂肪腫HMGIC融合パートナー様タンパク質/pid=AAP14954.1−ホモサピエンス種:ホモサピエンス(ヒト)WO2003/054152(請求項20)、WO2003/000842(請求項1)、WO2003/023013(実施例3、請求項20)、US2003/194704(請求項45)、相互参照:GI:30102449、AAP14954.1、AY260763_1。
(26)BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3、Genbank受託番号AF116456)、BAFF受容体/pid=NP_443177.1−Homo sapiens Thompson,J.S.,et al.,Science,2001,293(5537)、2108−2111、WO2004/058309、WO2004/011611、WO2003/045422(実施例、32〜33頁)、WO2003/014294(請求項35、図6B)、WO2003/035846(請求項70、615〜616頁)、WO2002/94852(欄136〜137)、WO2002/38766(請求項3、133頁)、WO2002/24909(実施例3、図3)、相互参照:MIM:606269、NP_443177.1、NM_052945_1、AF132600。
(27)CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム、BL−CAM、Lyb−8、Lyb8、SIGLEC−2、FLJ22814、Genbank受託番号AK026467)、Wilson,et al.,J.Exp.Med.,1991,173:137−146、WO2003/072036(請求項1、図1)、相互参照:MIM:107266、NP_001762.1、NM_001771_1。
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連アルファ、Igベータ(CD79B)と共有結合により相互作用し、IgM分子と表面上で複合体を形成し、B細胞分化に関与するシグナルを伝達するB細胞特異的タンパク質)、pI:4.84、分子量:25028 TM:2[P]遺伝子染色体:19q13.2、Genbank受託番号NP_001774.10)WO2003/088808、US2003/0228319、WO2003/062401(請求項9)、US2002/150573(請求項4、13〜14頁)、WO9958658(請求項13、図16)、WO9207574(図1)、US5,644,033、Ha,et al.,J.Immunol.,1992,148(5):1526−1531、Mueller,et al.,Eur.J.Biochem.,1992,22:1621−1625、Hashimoto,et al.,Immunogenetics,1994,40(4):287−295、Preud’homme,et al.,Clin.Exp.Immunol.,1992,90(1):141−146、Yu,et al.,J.Immunol.,1992,148(2)633−637、Sakaguchi,et al.,EMBO J.,1988,7(11):3457−3464。
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走及び体液性免疫において機能し、HIV−2感染症、ならびに恐らく、AIDS、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において働くGタンパク質共役型受容体)、372aa、pI:8.54 分子量:41959 TM:7[P]遺伝子染色体:11q23.3、Genbank受託番号NP_001707.1)、WO2004/040000、WO2004/015426、US2003/105292(実施例2)、US6,555,339(実施例2)、WO2002/61087(図1)、WO2001/57188(請求項20、269頁)、WO2001/72830(12〜13頁)、WO2000/22129(実施例1、152〜153頁、実施例2、254〜256頁)、WO1999/28468(請求項1、38頁)、US5,440,021(実施例2、欄49〜52)、WO9428931(56〜58頁)、WO1992/17497(請求項7、図5)、Dobner,et al.,Eur.J.Immunol.,1992,22:2795−2799、Barella,et al.,Biochem.J.,1995,309:773−779。
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、CD4+Tリンパ球にそれらを提示する、MHCクラスII分子のベータサブユニット(Ia抗原))、273aa、pI:6.56、分子量:30820 TM:1[P]遺伝子染色体:6p21.3、Genbank受託番号NP_002111.1)、Tonnelle,et al.,EMBO J.,1985,4(11):2839−2847、Jonsson,et al.,Immunogenetics,1989,29(6):411−413、Beck,et al.,J.Mol.Biol.,1992,228:433−441、Strausberg,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci USA,2002,99:16899−16903、Servenius,et al.,J.Biol.Chem.,1987,262:8759−8766、Beck,et al.,J.Mol.Biol.,1996,255:1−13、Naruse,et al.,Tissue Antigens,2002,59:512−519、WO9958658(請求項13、図15)、US6,153,408(欄35〜38)、US5,976,551(欄168〜170)、US6,011,146(欄145〜146)、Kasahara,et al.,Immunogenetics,1989,30(1):66−68、Larhammar,et al.,J.Biol.Chem.,1985,260(26):14111−14119。
(31)P2X5(プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5、シナプス伝達及び神経発生に関与し得る、細胞外ATPによって開閉されるイオンチャネル、欠損すると特発性の排尿筋不安定の病態生理に寄与し得る)、422aa)、pI:7.63、分子量:47206 TM:1[P]遺伝子染色体:17p13.3、Genbank受託番号NP_002552.2)、Le,et al.,FEBS Lett.,1997,418(1−2):195−199、WO2004/047749、WO2003/072035(請求項10)、Touchman,et al.,Genome Res.,2000,10:165−173、WO2002/22660(請求項20)、WO2003/093444(請求項1)、WO2003/087768(請求項1)、WO2003/029277(82頁)。
(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2)、pI:8.66、分子量:40225 TM:1[P]遺伝子染色体:9p13.3、Genbank受託番号NP_001773.1)、WO2004/042346(請求項65)、WO2003/026493(51〜52頁、57〜58頁)、WO2000/75655(105〜106頁)、Von Hoegen,et al.,J.Immunol.,1990,144(12):4870−4877、Strausberg,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci USA,2002,99:16899−16903。
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチ反復(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質、B細胞の活性化及びアポトーシスを制御し、機能消失は、全身性エリテマトーデス患者における疾患活性の増加に関連する)、661aa、pI:6.20、分子量:74147 TM:1[P]遺伝子染色体:5q12、Genbank受託番号NP_005573.1)、US2002/193567、WO9707198(請求項11、39〜42頁)、Miura,et al.,Genomics,1996,38(3):299−304、Miura,et al.,Blood,1998,92:2815−2822、WO2003/083047、WO9744452(請求項8、57〜61頁)、WO2000/12130(24〜26頁)。
(34)FcRH1(Fc受容体様タンパク質1、C2型Ig様及びITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインの推定上の受容体、B−リンパ球分化において役割を有し得る)、429aa、pI:5.28、分子量:46925 TM:1[P]遺伝子染色体:1q21−1q22、Genbank受託番号NP_443170.1)、WO2003/077836、WO2001/38490(請求項6、図18E−1〜18−E−2)、Davis,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci USA,2001,98(17):9772−9777、WO2003/089624(請求項8)、EP1347046(請求項1)、WO2003/089624(請求項7)。
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2、B細胞の成長及びリンパ腫形成に潜在的な役割を有する推定上の免疫受容体、転座による遺伝子の制御解除が一部のB細胞悪性腫瘍で生じる)、977aa、pI:6.88 分子量:106468 TM:1[P]遺伝子染色体:1q21、Genbank受託番号Human:AF343662、AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085;Mouse:AK089756、AY158090、AY506558;NP_112571.1、WO2003/024392(請求項2、図97)、Nakayama,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2000,277(1):124−127、WO2003/077836、WO2001/38490(請求項3、図18B−1〜18B−2)。
(36)TENB2(TMEFF2、トモレグリン、TPEF、HPP1、TR、推定上の膜貫通プロテオグリカン、成長因子のEGF/ヘレグリンファミリー及びホリスタチンに関連する)、374aa、NCBI受託番号:AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBI参照配列:NP_057276、NCBI遺伝子:23671、OMIM:605734、SwissProt Q9UIK5、Genbank受託番号AF179274、AY358907、CAF85723、CQ782436、WO2004/074320、JP2004/113151、WO2003/042661、WO2003/009814、EP1295944(69〜70頁)、WO2002/30268(329頁)、WO2001/90304、US2004/249130、US2004/022727、WO2004/063355、US2004/197325、US2003/232350、US2004/005563、US2003/124579、Horie,et al.,Genomics,2000,67:146−152、Uchida,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1999,266:593−602、Liang,et al.,Cancer Res.,2000,60:4907−12、Glynne−Jones,et al.,Int.J.Cancer,2001,94(2):178−84。
(37)PMEL17(シルバーホモログ(silver homolog)、SILV、D12S53E、PMEL17、SI、SIL)、ME20、gp100)BC001414、BT007202、M32295、M77348、NM_006928、McGlinchey,R.P.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2009,106(33):13731−13736、Kummer,M.P.,et al.,J.Biol.Chem.,2009,284(4),2296−2306。
(38)TMEFF1(EGF様ドメイン及び2つのホリスタチン様ドメイン1を有する膜貫通タンパク質、トモレグリン1)、H7365、C9orf2、C9ORF2、U19878、X83961、NM_080655、NM_003692、Harms,P.W.,Genes Dev.,2003,17(21),2624−2629、Gery,S.,et al.,Oncogene,2003,22(18):2723−2727。
(39)GDNF−Ra1(GDNFファミリー受容体アルファ1、GFRA1、GDNFR、GDNFRA、RETL1、TRNR1、RET1L、GDNFR−アルファ1、GFR−ALPHA−1)、U95847、BC014962、NM_145793 NM_005264、Kim,M.H.,et al.,Mol.Cell.Biol.,2009,29(8),2264−2277、Treanor,J.J.,et al.,Nature,1996,382(6586):80−83。
(40)Ly6E(リンパ球抗原6複合物、遺伝子座E、Ly67、RIG−E、SCA−2、TSA−1)、NP_002337.1、NM_002346.2、de Nooij−van Dalen,A.G.,et al.,Int.J.Cancer,2003,103(6):768−774、Zammit,D.J.,et al.,Mol.Cell.Biol.,2002,22(3):946−952。
(41)TMEM46(シサホモログ(shisa homolog)2(Xenopus laevis)、SHISA2)、NP_001007539.1、NM_001007538.1、Furushima,K.,et al.,Dev.Biol.,2007,306(2):480−492、Clark,H.F.,et al.,Genome Res.,2003,13(10):2265−2270。
(42)Ly6G6D(リンパ球抗原6複合体、遺伝子座G6D、Ly6−D、MEGT1)、NP_067079.2、NM_021246.2、Mallya,M.,et al.,Genomics,2002,80(1):113−123、Ribas,G.,et al.,J.Immunol.,1999,163(1):278−287。
(43)LGR5(ロイシンリッチ反復含有Gタンパク質結合型受容体5、GPR49、GPR67)、NP_003658.1、NM_003667.2、Salanti,G.,et al.,Am.J.Epidemiol.,2009,170(5):537−545、Yamamoto,Y.,et al.,Hepatology,2003,37(3):528−533。
(44)RET(retがん原遺伝子、MEN2A、HSCR1、MEN2B、MTC1、PTC、CDHF12、Hs.168114、RET51、RET−ELE1)、NP_066124.1、NM_020975.4、Tsukamoto,H.et al.,Cancer Sci.,2009,100(10):1895−1901、Narita,N.,et al.,Oncogene,2009,28(34):3058−3068。
(45)LY6K(リンパ球抗原6複合物、遺伝子座K、LY6K、HSJ001348、FLJ35226)、NP_059997.3、NM_017527.3、Ishikawa,N.et al.,Cancer Res.,2007,67(24):11601−11611、de Nooij−van Dalen,A.G.,et al.,Int.J.Cancer,(2003,103(6):768−774。
(46)GPR19(Gタンパク質結合型受容体19、Mm.4787)、NP_006134.1、NM_006143.2、Montpetit,A.and Sinnett,D.,Hum.Genet.,1999,105(1−2):162−164、O’Dowd,B.F.,et al.,FEBS Lett.,1996,394(3):325−329。
(47)GPR54(KISS1受容体、KISS1R、GPR54、HOT7T175、AXOR12)、NP_115940.2、NM_032551.4、Navenot,J.M.,et al.,Mol.Pharmacol.,2009,75(6):1300−1306、Hata,K.et al.,Anticancer Res.2009,29(2):617−623。
(48)ASPHD1(アスパラギン酸ベータヒドロキシラーゼドメイン含有1、LOC253982)、NP_859069.2、NM_181718.3、Gerhard,D.S.,et al.,Genome Res.,2004,14(10B):2121−2127。
(49)チロシナーゼ(TYR、OCAIA、OCA1A、チロシナーゼ、SHEP3)、NP_000363.1、NM_000372.4、Bishop,D.T.,et al.,Nat.Genet.,2009,41(8):920−925、Nan,H.,et al.,Int.J.Cancer,2009,125(4):909−917。
(50)TMEM118(ringフィンガータンパク質、膜貫通2、RNFT2、FLJ14627)、NP_001103373.1、NM_001109903.1、Clark,H.F.,et al.,Genome Res.,2003,13(10):2265−2270、Scherer,S.E.,et al.,Nature,2006,440(7082):346−351。
(51)GPR172A(Gタンパク質結合型受容体172A、GPCR41、FLJ11856、D15Ertd747e)、NP_078807.1、NM_024531.3、Ericsson,T.A.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2003,100(11):6759−6764、Takeda,S.,et al.,FEBS Lett.,2002,520(1−3):97−101。
(52)シアル酸に結合する免疫グロブリン様レクチンファミリーのメンバーであるCD33は、67kDaのグリコシル化膜貫通タンパク質である。CD33は、発生運命が決定した骨髄単球性前駆細胞及び赤血球前駆細胞以外に、ほとんどの骨髄性白血病細胞及び単球性白血病細胞上で発現する。これは、最初期の多能性幹細胞、成熟顆粒球、リンパ系細胞、または非造血系細胞には見られない(Sabbath,et al.,J.Clin.Invest.,1985,75:756−56、Andrews,et al.,Blood,1986,68:1030−5)。CD33は、その細胞質尾部に2個のチロシン残基を有し、これらの各々に、多くの阻害性受容体に見られる免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ(ITIM)に類似する疎水性残基が続いている。
(53)CLL−1(CLEC12A、MICL、及びDCAL2)は、C型レクチン/C型レクチン様ドメイン(CTL/CTLD)スーパーファミリーのメンバーをコードする。このファミリーのメンバーは、共通のタンパク質フォールドを共有し、細胞接着、細胞間シグナル伝達、糖タンパク質ターンオーバー、ならびに炎症及び免疫応答における役割などの多様な機能を有する。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、顆粒球及び単球の機能の負の調節因子である。この遺伝子のいくつかの選択的スプライス転写産物変異体がこれまでに記載されているが、これらの変異体のうちのいくつかに関しては完全長の性質が決定されていない。この遺伝子は、染色体12p13上のナチュラルキラー遺伝子複合体領域内の他のCTL/CTLDスーパーファミリーメンバーと密接に関連している(Drickamer,K.,Curr.Opin.Struct.Biol.,1999,9(5):585−90;van Rhenen,A.,et al.,Blood,2007,110(7):2659−66;Chen,C.H.,et al.,Blood,2006,107(4):1459−67;Marshall,A.S.,et al.,Eur.J.Immunol.,2006,36(8):2159−69;Bakker,A.B.,et al.,Cancer Res.,2005,64(22):8443−50;Marshall,A.S.,et al.,J.Biol.Chem.,2004,279(15):14792−802)。CLL−1は、単一のC型レクチン様ドメイン(カルシウムまたは糖のいずれにも結合することが予測されていない)、ストーク領域、膜貫通ドメイン、及びITIMモチーフを含有する短い細胞質尾部を含む、II型膜貫通受容体であることが示されている。
(54)CD70(CD27リガンド;CD27−L);CD27に結合するサイトカイン)は、T細胞活性化における役割を担い、共刺激されたT細胞の増殖を誘導し、細胞溶解性T細胞の生成を高める。CD70タンパク質は、T及びB細胞リンパ腫などの高度に活性化されたリンパ球で発現する(Israel,B.F.,et al.,Mol.Cancer Ther.,2005,4(12):2037−44;O’Neill,R.E.,et al.,J.Immunol.,2017,199(10):3700−3710;Leigh,N.D.,et al.,J.Immunol.,2017,199(1):336−347;Itani,H.A.,et al.,Circ.Res.,2016,118(8):1233−43;Burchill,M.A.,et al.,Eur.J.Immunol.,2015,45(11):3140−9;Allam,A.,et al.,J.Immunol.,2014,193(2):871−8).
(55)CLDN18.2(クローディン−18 スプライスバリアント2);CLDN18は、ヒト遺伝子クローディン18をコードする。これはクローディン−18、SFTA5、及びSFTPJとしても知られる。コードされるタンパク質は、261個のアミノ酸長及び27.9kDaの質量を有する。CLDN18は、クローディンファミリーのメンバーである(WO 2013/167295、WO2016/166122)。タイトジャンクション分子であるクローディン18アイソタイプ2(CLDN 18.2)は、クローディン18のがん関連スプライスバリアントである。CLDN18.2は、2個の小さい細胞外ループを有する4つの膜貫通ドメインを有する27.8kDaの膜貫通タンパク質である(ループ1は疎水性領域1及び疎水性領域2に含まれ、ループ2は疎水性領域3及び4に含まれる)。CLDN18.2は、短寿命の分化した胃上皮細胞でのみ発現し、他のいずれの正常ヒト組織でも検出されない、極めて選択性の高い胃系統抗原である。この抗原は、胃食道癌及び膵癌をはじめとする多様なヒトのがんにおいて顕著なレベルで異所性に発現する(Sahin,U.,et al.,Clin.Cancer Res.,2008,14(23):7624−34)。CLDN18.2タンパク質は、胃癌のリンパ節転移において、また、遠隔転移においてもしばしば検出される。CLDN18.2は、siRNA技術による標的の発現低下が胃癌細胞の増殖の阻害につながることから、CLDN18.2陽性腫瘍細胞の増殖に関与していると考えられる。1MAB362は、CLDN18.2を標的とするIgG1サブタイプのキメラモノクローナル抗体である。1MAB362は、CLDN18.2の第1細胞外ドメインを高い親和性かつ特異性で認識し、密接に関連したクローディン18のスプライスバリアント1を含む他のいずれのクローディンファミリーのメンバーにも結合しない。
(56)CD151(Cluster of differentiation 151、Tspan24、PETA−3、SFA−1);Raph血液型由来のヒト遺伝子。CD151遺伝子によってコードされるタンパク質は、テトラスパンファミリーとしても知られる4回膜貫通スーパーファミリーのメンバーである。これらのメンバーの多くは、4つの疎水性ドメインの存在によって特徴付けられる細胞表面タンパク質である。これらのタンパク質は、細胞の発生、活性化、増殖、及び運動性の調節において役割を担うシグナルトランスダクション事象を媒介する。このコードされたタンパク質は、インテグリン及び他の4回膜貫通スーパーファミリーのタンパク質と複合体を形成することが知られている細胞表面糖タンパク質である。このタンパク質は、細胞接着をはじめとする細胞プロセスに関与しており、インテグリンのトラフィッキング及び/または機能を調節すると考えられる。このタンパク質は、細胞運動性、がん細胞の浸潤及び転移を増大させる。同じタンパク質をコードする複数の選択的にスプライスされた転写バリアントがこの遺伝子について記載されている(Berditchevski F.,J.Cell Sci.,2002,114(Pt 23):4143−51;Ashman,L.K.,J.Biol.Regul.Homeost.Agents,2003,16(3):223−6;Sincock,P.M.,et al.,J.Histochem.Cytochem.,1997,45(4):515−25;Fitter S,et al.,Biochim.Biophys.Acta.,1998,1398(1):75−85;Sincock,P.M.,et al.,J.Cell Sci.,1999,112(Pt 6):833−44;Sterk,L.M.,et al.,J.Cell Biol.,2000,149(4):969−82;Zhang,X.A.,Mol.Biol.Cell.,2002,13(1):1−11)。
(57)ITGaV(インテグリンα−V,CD51;MSK8;VNRA;VTNR);ヒトのタンパク質はITGAV遺伝子によってコードされる。(Sosnoski,D.M.,et al.,J.Clin.Invest.,1988,81(6):1993−8)。ITGAVは、インテグリンのαV鎖をコードする。インテグリンはα鎖とβ鎖からなるヘテロ二量体の膜内在性タンパク質である。αV鎖は、翻訳後切断を受けてジスルフィド結合でつながった重鎖と軽鎖を生じ、これが複数のインテグリンβ鎖と組み合わされることで異なるインテグリンを形成する。既知の関連するβ鎖としては、それぞれ細胞外マトリックスリガンドと相互作用することができるβ鎖(β鎖1、3、5、6、及び8、「ITGB1」、「ITGB3」、「ITGB5」、「ITGB6」、及び「ITGB8」)があり、これらのうちでおそらく最も研究されているαVβ3インテグリンはビトロネクチン受容体(VNR)と呼ばれている。接着以外に、多くのインテグリンはシグナルトランスダクションを促進することが知られている。ITGAV遺伝子の過剰発現は、大腸直腸癌(Waisberg,J.,et al.,Anticancer Res.,2014,34(10):5599−607)及び前立腺癌(Cooper,C.R.,et al.,Neoplasia,2002,4(3):191−4)の進行及び転移に関連している。モノクローナル抗体インテツムマブ及びアビツズマブは、一部の腫瘍細胞にみられるこのタンパク質を標的としている(Elez,E.,et al.,Ann.Oncology,2015,26(1):132−40)。
別の態様によれば、本発明は、式(III):
T−L’−Ab (III)
[式中、
L’は、リンカー部分であり、
Tは、式(I’):
Rは、−(CH2)n−R1;場合により、ハロゲン、−CF3、−C1〜6アルキル、及び−O−C1〜6アルキルのうちの1つ以上で置換された−C5〜6ヘテロアリール;−C(R2)=N−R3;−CH(CF3)NH(CH2)mCH3;−C(RaRb)NH(CH2)mCH3;−C(ハロゲン)=CH(CH2)mCH3;−SO2−NH(CH2)mCH3;−O(CO)−アリール;−O(CO)−ヘテロアリール;−NRaRb;及び、−NH−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1は、−O−CRaRb(CH2)mCH3または−N−CRaRb(CH2)mCH3であり、
RaとRbとは、それらが結合した原子とともにC3〜10の複素環式環を形成し、
R2は、−CNまたは−NH(CH2)mCH3であり、
R3は、−(CH2)mCH3または−O−(CH2)mCH3であり、
各nは、独立して1、2、または3であり、
各mは、独立して0、1、2、または3である)
の基であり、
Abは、抗体である]
の化合物または化合物群またはこれらの薬学的に許容される塩に関する。
からなる群から選択される。
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質受容体IB型);(2)E16(LAT1、SLC7A5);(3)STEAP1(前立腺6回膜貫通上皮抗原);(4)MUC16(0772P、CA125);(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン);(6)Napi2b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質担体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸輸送体3b);(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7回トロンボスポンジン反復(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)及び短細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B);(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子);(9)ETBR(エンドセリンB型受容体);(10)MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315);(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺6回膜貫通上皮抗原2、6回膜貫通前立腺タンパク質);(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4);(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫由来成長因子);(14)CD21(CR2(補体受容体2)またはC3DR(C3d/エプスタインバーウイルス受容体)またはHs 73792);(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連ベータ)、B29);(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C);(17)HER2;(18)NCA;(19)MDP;(20)IL20Rα;(21)ブレビカン;(22)EphB2R;(23)ASLG659;(24)PSCA;(25)GEDA;(26)BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3);(27)CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム);(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連アルファ);(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1);(30)HLA−DOB(MHCクラスII分子のベータサブユニット(Ia抗原));(31)P2X5(プリン作動性受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5);(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2);(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質);(34)FcRH1(Fc受容体様タンパク質1);(35)FcRH5(IRTA2、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2);(36)TENB2(推定膜貫通プロテオグリカン);(37)PMEL17(シルバーホモログ、SILV、D12S53E、PMEL17、SI、SIL);(38)TMEFF1(EGF様及び2つのホリスタチン様ドメイン1を有する膜貫通タンパク質、トモレグリン−1);(39)GDNF−Ra1(GDNFファミリー受容体アルファ1、GFRA1、GDNFR、GDNFRA、RETL1、TRNR1、RET1L、GDNFR−アルファ1、GFR−ALPHA−1);(40)Ly6E(リンパ球抗原6複合体、遺伝子座E、Ly67、RIG−E、SCA−2、TSA−1);(41)TMEM46(シサホモログ2(アフリカツメガエル)、SHISA2);(42)Ly6G6D(リンパ球抗原6複合体、遺伝子座G6D、Ly6−D、MEGT1);(43)LGR5(ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体5、GPR49、GPR67);(44)RET(retプロト癌遺伝子、MEN2A、HSCR1、MEN2B、MTC1、PTC、CDHF12、Hs.168114、RET51、RET−ELE1);(45)LY6K(リンパ球抗原6複合体、遺伝子座K、LY6K、HSJ001348、FLJ35226);(46)GPR19(Gタンパク質共役受容体19、Mm.4787);(47)GPR54(KISS1受容体、KISS1R、GPR54、HOT7T175、AXOR12);(48)ASPHD1(アスパラギン酸ベータヒドロキシラーゼドメイン含有1、LOC253982);(49)チロシナーゼ(TYR、OCAIA、OCA1A、チロシナーゼ、SHEP3);(50)TMEM118(リングフィンガータンパク質、膜貫通2、RNFT2、FLJ14627);(51)GPR172A(Gタンパク質共役受容体172A、GPCR41、FLJ11856、D15Ertd747e);(52)CD33;(53)CLL−1;(54)CD70(CD27リガンド、CD27−L);(55)CLDN18.2(クローディン−18 スプライスバリアント2);(56)CD151(Cluster of differentiation 151、Tspan24、PETA−3、SFA−1);(57)ITGaV(インテグリン アルファ−V、CD51;MSK8;VNRA;VTNR);(58)ネクチン−4;(59)FGFR2;(60)FGFR3;(61)gpNMB;(62)GUCY2C;(63)CLDN6;(64)cMET;(65)CEACAM4;(66)CEACAM5;(67)CD29;(68)CD37;(69)CD352;(70)CD248;(71)MUC1;(72)CD123;(73)BCMA;(74)ADAM9;(75)5T4;(76)P−カドヘリン;(77)CA9;(78)CD138;(79)CD166;(80)CD71;(81)CD22;(82)CD20;(83)CD74;(84)DLL3;(85)葉酸受容体α;(86)ITGa2;(87)ITGa3;(88)LAMP1;(89)LIV−1;(90)MMP14;(91)LRCC15;(92)MSLN;(93)PMSA;(94)PRLR;(95)PTK7;(96)SLAMF7;(97)SCL44A4;(98)SLTRK5;(99)TM4SF1;及び(100)TROP2。
本発明の細胞毒性薬物化合物及び抗体薬物複合体は、インビトロで様々ながん細胞株の増殖を抑制する能力について評価することができる。
本発明の細胞毒性薬物またはADCのインビボ有効性は、腫瘍増殖の阻害における標的依存性及び用量依存性効果を測定するためのマウスにおける腫瘍異種移植片実験により試験することができる。細胞毒性薬物またはADCの有効性は、腫瘍細胞の標的抗原発現と相関しうる。
他の実施形態では、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物及び/またはその抗体薬物複合体と、薬学的に許容される担体もしくは溶媒とを含む医薬組成物または剤形に関する。
本発明の別の態様は、がんを治療するために本発明の化合物、それらの抗体薬物複合体、及びその医薬組成物を使用する方法に関する。特定の実施形態では、複合体は、複合体特異的な腫瘍またはがん薬物のターゲティングを可能とし、それにより本発明の化合物の全体的な毒性を低減する。別の実施形態では、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に結合する。別の実施形態では、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞の表面上にある腫瘍細胞またはがん細胞抗原に結合する。別の実施形態では、抗体単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に関連した細胞外マトリックスタンパク質である腫瘍細胞またはがん細胞抗原に結合する。特定の腫瘍細胞またはがん細胞に対する抗体単位の特異性は、最も効果的に治療される腫瘍またはがんを決定するうえで重要となりうる。
各実験は、特に酸素または湿度に影響される試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)で一般的に行う。市販の溶媒及び試薬を、更なる精製を行わず、必要に応じて無水溶媒を含めて一般的に使用する。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)、または大気圧化学イオン化(APCI)より報告される。核磁気共鳴(NMR)データの化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残留ピークを基準としてパーツ・パー・ミリオン(ppm、δ)で表される。
上記に述べたR基を有する本発明の化合物を調製する第1の工程では、R基を有するカルボン酸(式(IV))を、アミノピラン(化合物8)とカップリングさせて中間体アミド(式(V))を生成する。
あるいは、上記に述べたR基を有する本発明の化合物を調製する第1の工程では、R基を有するカルボン酸(式(IV))を、アミノピラン(2R,3R,5S,6S)−2,5−ジメチル−6−((E)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(化合物8)とカップリングさせて式(V)の中間体アミドを生成する。式(V)の中間体アミドを、グラブス第2世代触媒(グラブスII触媒)を使用してメチル 2−((3R,5S,7R,8R)−8−ヒドロキシ−7−ビニル−1, 6−ジオキサスピロ [2.5]オクタン−5−イル)アセテート(化合物9)と反応させ、Xがメチルである式(I)の化合物を得た。
あるいは、上記に述べたR基及びL基を有する本発明の毒素リンカー化合物の合成は、スキーム(I)、スキーム(II)またはスキーム(III)に示されるようにして調製することができる。
スキーム(I)
市販の治療抗体(Ab)をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS,Lonza)中に透析する。次いで、透析した抗体(5〜10mg/mL)を、反応性N−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはマレイミドを含むジメチルスルホキシド(DMSO)中、10mMの式(II)の毒素リンカー化合物(3〜12当量)と、50mMホウ酸緩衝液(pH8.7)中、室温で2時間反応させる。場合により、50mMホウ酸緩衝液(pH8.7)はダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS,Lonza)に置き換えられる。場合により、リンカー−毒素の溶解度/反応性を高めるため、ジメチルアセトアミド(DMA)またはDMSOを加えて最終反応混合物中、10〜15(v/v)%の総有機溶媒成分とする。次いで、反応混合物を、GE Healthcare Sephadex G−25Mバッファー交換カラムを製造者の指示にしたがって使用してDPBS(pH7.4) 中にバッファー交換する。粗物質を、GE AKTA ExplorerシステムをGE Superdex 200カラム及びDPBS(pH7.4)溶離剤とともに使用してサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により精製する。次いで、AKTAからプールしたモノマー画分を濃縮し、GE Healthcare Sephadex G−25Mバッファー交換カラムを製造者の指示にしたがって使用して10mMコハク酸ナトリウムバッファー、5.4%トレハロース(pH5.1)中にバッファー交換する。式(III)のADCを純度についてサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)及び液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析(LC−ESI MS)により更に特性評価して薬物抗体比(ローディング)を計算する。タンパク質濃度をUV分光光度計により測定する。
あるいは、複合体を調製するための還元及び再酸化後にシステイン操作抗体をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)バッファーに溶解して氷上で冷却する。ピリジルジスルフィド、マレイミド、またはブロモアセトアミドなどのチオール反応性基で活性化された、約1.5モル〜20当量の過剰量の式(II)に基づく薬物リンカー中間体をDMSOに溶解し、アセトニトリル及び水に希釈し、PBS中で冷却、還元、及び再酸化した抗体に加えた。通常、薬物リンカーは、DMSOストックから、50mM Tris(pH8)中、約20mMの濃度で抗体に加え、約1〜約24時間、反応混合物のLC−MS分析により測定して反応が完了するまで監視する。反応が完了した時点で、エチルマレイミドなどの過剰量のキャッピング試薬を加えて反応を停止させ、未反応の抗体チオール基をキャッピングする。複合体化混合物をHiTrap SP FFカラムにロードして溶出させて過剰な薬物リンカー及び他の不純物を除去する。反応混合物を遠心限外濾過により濃縮し、システイン操作した抗体薬物複合体をPBS中、G25樹脂に通して精製し、溶出により脱塩し、滅菌条件下で0.2μmフィルターに通して濾過し、凍結保存する。
(Z)−5−((2R,3R,5S,6S)−6−((2E,4E)−5−((3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエニル)−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)−5−オキソペント−3−エン−2−イル ベンゾエート(化合物1)の合成
THF(600mL)中、プロピオール酸tert−ブチル(化合物1a)(10g,79.28mmol)の溶液に、LDA(THF中、2.0M)(43.6ml,87.20mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で50分間攪拌した後、アセトアルデヒド(4.45ml,79.28mmol)を同じ温度で滴下した。反応混合物を同じ温度で2時間、攪拌した。反応の進行を出発物質が消費されるまでTLC(石油エーテル中、25%EtOAc,RF=0.2,KMnO4活性物質)により監視した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(400ml)でクエンチし、20分間攪拌した。次いで、生成物をジエチルエーテル(2×400ml)中間で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を単離した。生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、20%EtOAc)により精製して、化合物2a(7g,52%)を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ = 5.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (5重線, J = 6.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
化合物2a(2g,11.76mmol)を乾燥DCM(60mL)に溶かした溶液を−10℃に冷却した後、トリエチルアミン(8.02ml,58.82mmol)及びDMAP(143mg,1.176mmol)を加えた。5分後、塩化ベンゾイル(1.36ml,11.764mmol)を反応混合物に滴下した。反応混合物を2時間にわたって室温まで昇温し、攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、10%EtOAc,RF=0.5,UV及びKMnO4活性物質)により監視した。反応終了後、反応混合物をDCM(200ml)で希釈した後、水及びブライン溶液(1×60ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、6%EtOAc)により精製して化合物3a(1.35g,42%)を黄色の粘着性液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ = 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 − 7.67 (m, 1H), 7.60 − 7.53 (m, 2H), 5.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H).
化合物3a(1g,3.64mmol)をEtOAC:ヘキサン(30ml+10mL)に溶かした溶液に、アルゴンパージ下でキノリン(0.4ml)及びリンドラー触媒(496mg,4.67mmol)を加えた。5分間パージした後、反応混合物を水素バルーン圧下で3時間、攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、5%EtOAc,RF=0.3,UV及びKMnO4活性物質)によって監視した。反応終了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を単離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、12%EtOAc)により精製し、真空下で濃縮及び乾燥して化合物4a(600mg,60%)を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ = 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 − 7.63 (m, 1H), 7.57 − 7.49 (m, 2H), 6.39 − 6.27 (m, 2H), 5.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.50 − 1.38 (m, 12H).
化合物4a(600mg,2.173mmol)を乾燥DCM(20mL)に溶かした攪拌溶液を−10℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(2.4ml)を反応混合物に滴下した。反応混合物を25℃まで昇温させ、3時間攪拌した。反応の進行を出発物質が消費されるまでTLC(石油エーテル中、30%EtOAc,RF=0.15,UV及びKMnO4活性物質)により監視した。反応終了後、粗生成物を、n−ペンテン(2×10ml)中、50%ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して化合物5a(220mg,46%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ = 12.64 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 − 7.64 (m, 1H), 7.57 − 7.50 (m, 2H), 6.44 − 6.32 (m, 2H), 5.84 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 3H);D2O(400 MHz, DMSO−d6) δ = 8.01 − 7.94 (m, 2H), 7.70 − 7.63 (m, 1H), 7.58 − 7.51 (m, 2H), 6.44 − 6.34 (m, 2H), 5.89 − 5.83 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 3H);LCMS: 95.41% (221.23, M+H), RT = 2.08分.
2,2−ジメトキシプロパン(159.1mL,1285mmol)を、化合物1b(150g,642mmol)をDCM(1500mL)に溶かした攪拌溶液に23℃で加え、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.96mL,32.13mmol)を加えた。次いで、反応混合物を23℃で30分間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc;Rf:0.6,PMA視認)により監視した。反応終了後、混合物をブライン(1000ml)でクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濾過及び濃縮して粗生成物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、1〜5%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物2b(145g,82.85%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ: 1.36 − 1.42 (m, 9 H) 1.48 (s, 3 H) 1.54 − 1.67 (m, 6 H) 3.76 (s, 3 H) 3.86 − 4.02 (m, 1 H) 4.07 − 4.19 (m, 1 H).
化合物2b(130g,475.6mmol)を−78℃の乾燥トルエン(750ml)に加えた攪拌溶液に、DIBAL−H(1分、トルエン)(713ml,713mmol)を加えた。添加後、混合物を−78℃で更に10分間攪拌し、−78℃の冷却MeOH(220ml)を徐々に加えることによってクエンチした。得られた白色エマルションを氷冷した1N HCl(2000ml)に攪拌下で15分かけて注ぎ、次いで、この水性混合物をEtOAc(1000ml×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濾過及び濃縮して粗生成物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、1〜5%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物3b(100g,86.95%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 Mhz, クロロホルム−d) δ: 1.36 (d, J=6.10 Hz, 3 H) 1.40 − 1.52 (m, 9 H) 1.57 − 1.72 (m, 6 H) 3.67 − 3.84 (m, 1 H) 4.02 − 4.10 (m, 1 H) 9.36 − 9.47 (m, 1 H).
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(293g,822mmol)を0℃のTHF(750ml)に溶かした溶液に、KOtBu(92g,822mmol)を一度に加えた。得られた混合物を同じ温度で1時間攪拌した後、THF(250ml)に溶かした化合物3b(100g,411mmol)を加え、混合物を50℃で12時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、10%EtOAc,Rf:0.5,PMA視認)により監視した。23℃まで冷却した後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(1000ml)でクエンチし、EtOAc(1000ml×2)で抽出した。加え合わせた有機層をブライン(1000ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濾過及び濃縮して粗生成物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、1〜5%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物4b(80g,80.80%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.28 (d, J=5.99 Hz, 3 H) 1.38 − 1.49 (m, 9 H) 1.51 (s, 3 H) 1.56 − 1.63 (m, 3 H) 3.72 (br d, J=1.31 Hz, 1 H) 3.78 − 3.86 (m, 1 H) 5.16 (br d, J=7.85 Hz, 2 H) 5.66 (br d, J=6.43 Hz, 1 H).
化合物4b(80g,331.4mmol)を23℃のMeOH(2.0l)に溶かした攪拌溶液に、カンファースルホン酸(7.7g,33.14mmol)を加えた。反応混合物を23℃で48時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、40%EtOAc;Rf:0.25,PMA視認)により監視した。反応終了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(1000ml)でクエンチし、真空下で溶媒の大部分を除去した。水性残渣をEtOAc(1000ml×2)で抽出した。加え合わせた有機層をブライン(1000ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濾過及び濃縮して粗生成物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、10→40%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物5b(58g,86.95%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.23 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.94 (br s, 1 H) 3.87 (br dd, J=5.99, 3.05 Hz, 1 H) 4.02 − 4.12 (m, 1 H) 4.87 (br s, 1 H) 5.21 − 5.26 (m, 1 H) 5.28 − 5.31 (m, 1 H) 5.84 (ddd, J=17.19, 10.49, 5.12 Hz, 1 H);LCMS: 94.36% (202.14, M+H), RT: 1.50分.
化合物5b(40g,198.73mmol)を23℃のDMF(250ml)に溶かした攪拌溶液に臭化メタアリル(107.3g,795.9mmol)を加えた。フラスコをアルミ箔で包み、酸化銀(69g,298mmol)を加えた。反応混合物を23℃で24時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、10%EtOAc;Rf:0.4,PMA視認)により監視した。23℃で24時間後、反応混合物をエーテル(500ml)で希釈し、セライトに通して濾過し、更なるエーテル(500ml)で洗浄した。次いで濾液を水(5×500ml)、ブライン(50ml)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濾過及び濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、2.5→10%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物6b(40.5g,79.88%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.16 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.68 − 1.77 (m, 3 H) 3.51 − 3.63 (m, 1 H) 3.75 − 3.86 (m, 1 H) 3.89 − 4.01 (m, 1 H) 4.12 (br d, J=7.08 Hz, 1 H) 4.79 − 4.91 (m, 2 H) 4.94 (d, J=0.87 Hz, 1 H) 5.09 − 5.25 (m, 2 H) 5.89 (ddd, J=17.22, 10.46, 5.45 Hz, 1 H);LCMS: 78.48% (256.33, M+H), RT: 2.69分.
化合物6b(35g,137mmol)をベンゼン(500ml)に溶かした攪拌溶液に23℃のグラブスII触媒(2.3g,2.74mmol)を窒素雰囲気下で加えた。次いで反応混合物を3時間還流した。23℃まで冷却した後、酢酸鉛(IV)(1.8g,4.11mmol)を加え、23℃で更に12時間攪拌した。反応をTLC (ヘキサン中、10%EtOAc,RF=0.3,PMA視認)により監視した。真空下で溶媒を真空下で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、2.5→10%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物7b(26g,83.60%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.16 − 1.22 (m, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.61 (s, 3 H) 3.57 − 3.66 (m, 1 H) 3.86 − 3.94 (m, 1 H) 3.97 (s, 1 H) 3.98 − 4.06 (m, 1 H) 4.60 (br d, J=9.66 Hz, 1 H) 5.56 − 5.62 (m, 1 H);LCMS: 94.00% (228.29, M+H), RT: 2.35分.
化合物7b(30g,132.1mmol)を23℃のベンゼン(1200ml)に溶かした攪拌溶液に、セライト(120g)、ピリジニウムジクロメート(99.3g,364.3mmol)、及びtert−ブチルヒドロペルオキシド(70wt%水溶液,47.5ml,528.6mmol)を加えた。23℃で5時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(500ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濾過及び濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、7.5→30%EtOAc)によりシリカゲル(100〜200メッシュ)上で精製して化合物8b(18g,56.60%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.38 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.42 − 1.49 (m, 9 H) 1.92 − 1.97 (m, 3 H) 4.21 − 4.31 (m, 1 H) 4.51 − 4.65 (m, 2 H) 6.63 (dd, J=6.32, 1.43 Hz, 1 H);LCMS: 96.91% (242.17, M+H), RT: 1.68分.
化合物8b(25g,103.61mmol)を23℃のエタノール(500ml)に溶かした攪拌溶液にPtO2(470mg,2.07mmol)を加え、反応フラスコ中の雰囲気を水素に変えた。反応混合物を、TLC(ヘキサン中、30%EtOAc;RF=0.35,PMA視認)により監視しながら23℃で24時間攪拌した。23℃で24時間後、反応混合物を濾紙に通して濾過し、溶媒を真空下で除去して化合物9b(25g,99%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.16 − 1.25 (m, 4 H) 1.29 − 1.38 (m, 5 H) 1.39 − 1.54 (m, 12 H) 2.49 − 2.71 (m, 2 H) 4.03 − 4.19 (m, 1 H) 4.41 − 4.55 (m, 1 H) 4.64 − 4.82 (m, 1 H).
化合物9b(25g,102.7mmol)を−78℃のTHF(300ml)に溶かした攪拌溶液に窒素雰囲気下でアリルマグネシウムクロリド(1.4M THF溶液,146ml,205.4mmol)をフラスコ側壁に沿って加えた。同じ温度で1.5時間の後、反応を飽和NH4Cl水溶液(500ml)でクエンチした。水性残渣をEtOAc(2×500ml)で抽出した。加え合わせた有機層をブライン(500ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濾過及び濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、10→50%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物10b(20g,68.25%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.13 (d, J=7.2 Hz, 3 H)1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.93 − 2.03 (m, 1 H) 2.10 − 2.29 (m, 1 H) 2.68 − 2.80 (m, 1 H) 3.24 − 3.39 (m, 2 H) 3.65 − 3.76 (m, 1 H) 4.71 (br d, J=9.06 Hz, 1 H) 5.05 − 5.22 (m, 2 H) 5.78 − 6.02 (m, 1 H).
化合物10b(5g,17.54mmol)をDCM(50ml)に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気下で2,2,2−トリフルオロエタノール(10ml,140.3mmol)及びトリエチルシラン(28ml,175.4mmol)を23℃で加えた。反応を−78℃まで冷却し、BF3・OEt2錯体(8.6ml,70.16mmol)をフラスコ側壁に沿ってゆっくりと加えた。同じ温度で更に3時間の後、飽和NaHCO3水溶液(100ml)を−78℃で加え、各層を分離した。水性残渣をEtOAc(3×50ml)で抽出した。加え合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濾過及び濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、2→12.5%EtOAc)によりシリカゲル(100〜200メッシュ)上で精製して化合物11b(1.8g,38.29%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.98 − 1.07 (m, 3 H) 1.10 − 1.21 (m, 3 H) 1.45 (d, J=1.43 Hz, 9 H) 1.68 − 1.81 (m, 1 H) 1.95 (br d, J=2.74 Hz, 2 H) 2.03 − 2.20 (m, 1 H) 2.24 − 2.41 (m, 1 H) 3.37 − 3.68 (m, 3 H) 4.78 (br d, J=9.06 Hz, 1 H) 4.98 − 5.15 (m, 2 H) 5.71 − 5.88 (m, 1 H);LCMS: 60.33% (270.33, M+H), RT: 2.74分.
化合物11b(3.6g,13.36mmol)を23℃のDCM(50ml)に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気下でメタクロレイン(22ml,267.2mmol)、次いでニトロ−グレラ触媒(897mg,1.336mmol)を加えた。23℃で12時間の後、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、10→25%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物12b(2.2g,52.88%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.07 (d, J=7.34 Hz, 3 H) 1.16 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.76 (s, 3 H) 1.85 − 1.99 (m, 2 H) 2.34 − 2.45 (m, 1 H) 2.56 (dt, J=15.41, 7.46 Hz, 1 H) 3.53 − 3.68 (m, 3 H) 4.73 (br d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.50 − 6.57 (m, 1 H) 9.42 (s, 1 H);LCMS: 86.69% (312.31, M+H), RT: 2.52分.
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(3.7g,10.59mmol)を0℃のTHF(25ml)に溶かした攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下でKOtBu(1.1g,9.88mmol)を加えた。30分後、THF(15ml)に加えた化合物12b(2.2g,7.064mmol)を同じ温度でカニューレで滴下し、更なるTHF(5ml)ですすいだ。23℃で2時間の後、反応を飽和NH4Cl水溶液(50ml)でクエンチし、真空下で溶媒の大部分を除去した。水性残渣をEtOAc(2×30ml)で抽出した。加え合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濾過及び濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、1→10%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物13b(1.5g,68.80%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.03 (d, J=7.41 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.72 − 1.80 (m, 3 H) 1.84 − 1.97 (m, 2 H) 2.19 − 2.30 (m, 1 H) 2.33 − 2.44 (m, 1 H) 3.51 (td, J=7.28, 2.67 Hz, 1 H) 3.54 − 3.66 (m, 2 H) 4.69 − 4.81 (m, 1 H) 4.95 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=17.44 Hz, 1 H) 5.46 (t, J=6.98 Hz, 1 H) 6.37 (dd, J=17.38, 10.74 Hz, 1 H);LCMS: 94.58% (310.37, M+H), RT: 2.96分.
化合物13b(1.5g,4.84mmol)を23℃のDCM(40ml)に溶かした攪拌混濁液に窒素雰囲気下で臭化亜鉛(5.45g,24.23mmol)を加えた。反応混合物を23℃で48時間攪拌した。反応の進行をTLC(DCM中、10%MeOH;RF=0.1,UV視認)により監視した。反応終了後、反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、濾過してからDCM(100ml)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して化合物8(1.6g粗生成物)を淡黄色ゴム状物として得た。これを更なる精製を行わずに次の工程で直接使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.03 − 1.20 (m, 3 H) 1.23 − 1.32 (m, 3 H) 1.34 − 1.43 (m, 3 H) 1.73 − 1.81 (m, 3 H) 1.88 − 2.00 (m, 1 H) 2.09 − 2.54 (m, 3 H) 3.42 − 3.53 (m, 1 H) 3.58 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 3.66 − 3.89 (m, 2 H) 4.87 − 5.04 (m, 1 H) 5.08 − 5.21 (m, 1 H) 5.36 − 5.53 (m, 1 H) 6.19 − 6.46 (m, 1 H) 6.70 − 7.12 (m, 3 H);LCMS: 81.62% (210.18, M+H), RT: 1.80分.
化合物1c(137.5g,0.941mole)、Pd(OAc)2(5.9g,0.026mole)をACN(550ml)に溶かした混合物に、酢酸ビニル(250g,2.907mole)を室温で加えた。反応混合物を60℃で24時間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(100ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。残渣をアセトン(68ml)とEtOAc(68ml)との混合物から再結晶化して化合物2c(75g,55%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ = 7.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16 − 4.06 (m, 2H), 3.82 − 3.76 (m, 1H), 3.73 − 3.66 (m, 1H).
化合物2c(100g,0.69mol)をDMF(1900ml)に溶かした溶液に、TBS−Cl(277g,2.65mol)及びイミダゾール(140.9g,2.07mol)を室温で加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、5%EtOAc,Rf:0.5,UV活性物質)により監視した。反応終了後、反応混合物をジエチルエーテル(2500ml)で希釈し、水(1000ml)及びブライン(1000ml)で洗浄した。ジエチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、2%EtOAc)により精製して化合物3c(200g,77.5%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ = 7.30 − 7.25 (m, 1H), 5.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 − 4.40 (m, 1H), 4.18 (td, J = 2.6, 12.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 2.5 Hz, 18H), 0.23 (s, 3H), 0.11 − 0.05 (m, 6H);LCMS: 99.48% (373.37, M+H), RT: 3.47分.
化合物3c(55g,0.147mol)をDCM(2000ml)に溶かした攪拌溶液に、tert−ブチル(1−メトキシビニルオキシ)ジメチルシラン(55g,0.292mol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、BF3.Et2O(63.25g,3.03mol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で1時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、15%EtOAc,Rf:0.5,PMA活性物質)により監視した。反応混合物を飽和NH4Cl(500ml)でクエンチし、DCM(2×250ml)で抽出した。加え合わせた有機層を飽和NaHCO3(500ml)及びブライン(500ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、3%EtOAc)により精製して化合物4c(25g,37.9%)を透明ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ = 4.92 − 4.72 (m, 1H), 4.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 − 3.78 (m, 2H), 3.74 − 3.58 (m, 4H), 2.83 − 2.60 (m, 2H), 2.52 − 2.38 (m, 2H), 0.99 − 0.79 (m, 18H), 0.15 (s, 3H), 0.11 − 0.01 (m, 9H).
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(12g,0.033mol)を0℃のTHF(180ml)に加えた懸濁液に、KOtBu(3.33g,0.029mol)のTHF(80ml)溶液を加えた。1時間後、化合物4c(10g,0.022mol)のTHF(60ml)溶液を滴下した。次いで、反応混合物を25℃とし、1時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、5%EtOAc,RF=0.3,PMA活性物質)により監視した。反応混合物を飽和NH4Cl(100ml)でクエンチし、EtOAc(2×150ml)で抽出した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、5%EtOAc)により精製して化合物5c(4g,40.4%)を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ = 5.07 (s, 1H), 4.89 − 4.86 (m, 1H), 4.30 − 4.23 (m, 1H), 4.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.75 − 3.66 (m, 5H), 3.47 (td, J = 4.7, 6.4 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 7.3, 15.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 6.8, 15.0 Hz, 1H), 2.42 − 2.28 (m, 2H), 0.95 − 0.84 (m, 18H), 0.12 − 0.01 (m, 12H).
化合物5c(75.1g,0.168mole)をMeOH(751ml)に溶かした攪拌溶液に、PPTS(59.4g,0.236mole)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、25%EtOAc,RF=0.3,PMA活性物質)により監視した。反応混合物を飽和NaHCO3(1270ml)でクエンチし、EtOAc(2×1500ml)で抽出した。EtOAc層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、25%EtOAc)により精製して化合物6c(39g,69.8%)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ = 5.11 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.42 − 4.35 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.71 − 3.64 (m, 5H), 3.56 − 3.50 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 8.8, 15.4 Hz, 1H), 2.51 − 2.42 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 3.8, 13.4 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 0.94 − 0.91 (m, 9H), 0.10 − 0.08 (m, 3H), 0.05 − 0.03 (m, 3H);LCMS: 80.17% (331.39, M+H), RT: 2.78分.
塩化オキサリル(17.2g,0.136mol)を−78℃のDCM(214ml)に溶かした攪拌溶液に、DMSO(21g,0.27mol)を徐々に加えた。反応混合物を−78℃〜−60℃まで20分間、攪拌した。化合物6c(30g,0.09mol)のDCM(414ml)溶液を、−78℃で30分間、滴下した。反応混合物を−45℃まで30分間かけてゆっくりと昇温した。TEA(52.8g,0.522mol)を−45℃で加え、反応混合物を0℃まで10分間かけて昇温した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、20%EtOAc,RF=0.35,PMA活性物質)により監視した。反応混合物を飽和NH4Cl(500ml)でクエンチし、DCM(2×500mL)で抽出した。有機層をブライン(1000ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、20%EtOAc)により精製して化合物7c(22g,73.8%)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ = 9.76 − 9.73 (m, 1H), 5.05 − 5.00 (m, 1H), 4.93 − 4.87 (m, 1H), 4.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.29 − 4.20 (m, 1H), 4.12 − 4.08 (m, 1H), 3.73 − 3.67 (m, 4H), 2.78 − 2.69 (m, 1H), 2.55 − 2.40 (m, 1H), 2.27 − 2.20 (m, 2H), 0.96 − 0.87 (m, 9H), 0.12 − −0.02 (m, 6H);LCMS: 97.53% (329.34, M+H), RT: 2.60分.
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(28g,0.078mol)を0℃のTHF(381ml)に加えた懸濁液に、KOtBu(7.9g,0.070mol)を加えた。1時間後、化合物7c(14g,0.042mole)のTHF(1361ml)溶液を滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、10%EtOAc,RF=0.5,PMA活性物質)により監視した。反応混合物を飽和NH4Cl(1200ml)でクエンチし、EtOAc(2×500ml)で抽出した。EtOAc層をブライン(1000ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過及び濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、2%EtOAc)により精製して化合物8c(5.8g,41.7%)を透明ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.04 (d, J=7.08 Hz, 6 H) 0.88 − 0.95 (m, 9 H) 2.30 − 2.39 (m, 1 H) 2.40 − 2.57 (m, 2 H) 2.70 (dd, J=14.99, 7.47 Hz, 1 H) 3.62 − 3.71 (m, 3 H) 3.83 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 3.90 − 3.99 (m, 1 H) 4.37 (tt, J=6.96, 4.81 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=0.65 Hz, 1 H) 5.09 (s, 1 H) 5.18 − 5.37 (m, 2 H) 5.83 (ddd, J=17.17, 10.74, 6.10 Hz, 1 H).
化合物8c(5.6g,0.017mole)をTHC(52ml)に溶かした攪拌溶液に、TBAF(5.15g,0.019mole、THF中、1M)を0℃で加えた。反応混合物を室温で8時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、30%EtOAc,RF=0.2,PMA活性物質)により監視した。反応混合物を飽和NH4Cl(100ml)でクエンチし、EtOAc(2×300ml)で抽出した。有機層をブライン(600ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、20%EtOAc)により精製して化合物9c(2.5g,68.8%)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.97 − 2.08 (m, 1 H) 2.33 − 2.55 (m, 3 H) 2.68 (dd, J=15.13, 7.67 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.93 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 4.06 − 4.14 (m, 1 H) 4.34 (dt, J=12.44, 6.17 Hz, 1 H) 4.95 (s, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 5.26 − 5.42 (m, 2 H) 5.86 (ddd, J=17.26, 10.80, 6.14 Hz, 1 H).
化合物9c(1.1g,0.0051mol)をDCM(86ml)に溶解し、−20℃まで冷却した。これに、バナジルアセトアセテート(125mg,0.00047mol)を加え、次いでtert−ブチルヒドロペルオキシド(1.71ml,0.017mol)の溶液を加えた。混合物を0℃まで2時間かけてゆっくりと昇温させた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、40%EtOAc,Rf=0.2,PMA活性物質)により監視した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、35%EtOAc)により精製して化合物9(600mg)を無色ゴム状物として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.76 − 1.93 (m, 2 H) 1.99 − 2.14 (m, 2 H) 2.60 − 2.74 (m, 2 H) 2.84 − 3.02 (m, 2 H) 3.43 − 3.55 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.17 − 4.29 (m, 1 H) 4.42 − 4.55 (m, 1 H) 5.26 − 5.45 (m, 2 H) 5.93 (ddd, J=17.45, 10.69, 5.48 Hz, 1 H).
化合物8(200mg,0.955mmol)及び化合物5a(126mg,0.573mmol)をTHF(10ml)に溶かした攪拌溶液に、DIPEA(616mg,4.755mmol)及びT3P(登録商標)(EtOAc中、50%)(911mg,2.865mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間、攪拌した。反応の進行を出発物質が消費されるまでTLC(石油エーテル中、20%EtOAc,RF=0.5,UV活性物質)により監視した。反応溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、12%EtOAc)により精製して化合物1d(120mg,30%)を無色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.01 − 8.11 (m, 2 H) 7.50 − 7.62 (m, 1 H) 7.39 − 7.47 (m, 2 H) 6.47 − 6.57 (m, 1 H) 6.26 − 6.44 (m, 2 H) 5.92 − 6.08 (m, 2 H) 5.70 − 5.80 (m, 1 H) 5.39 − 5.51 (m, 1 H) 5.11 (d, J=17.33 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.92 − 4.04 (m, 1 H) 3.63 − 3.73 (m, 1 H) 3.50 − 3.58 (m, 1 H) 2.41 (dq, J=15.10, 7.61 Hz, 1 H) 2.21 − 2.33 (m, 1 H) 1.89 − 2.02 (m, 3 H) 1.72 − 1.84 (m, 5 H) 1.48 − 1.59 (m, 8 H) 1.23 − 1.30 (m, 3 H) 1.13 − 1.20 (m, 4 H) 1.01 − 1.09 (m, 4 H) 0.81 − 0.96 (m, 2 H);LCMS: 85.71% (412.37, M+H), RT: 2.92及び2.94分.
化合物1d(115mg,0.279mmol)をDCM(5mL)に溶かした攪拌溶液に、化合物9(181mg,2.83mmol)及びグラブスII触媒(47mg,0.055mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を40℃で4時間攪拌した。反応の進行をTLCにより監視したところ、出発物質は両方とも依然、存在していた。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCM(5mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で残渣となるまで濃縮した。残渣を再びDCM(5mL)に溶解し、グラブスII触媒(47mg,0.055mmol)を加えた。反応混合物を40℃で23時間攪拌した。反応の進行を化合物9が消費されるまでTLC(石油エーテル中、50%EtOAc,RF=0.1,UV活性物質)により監視した。
(Z)−5−((2R,3R,5S,6S)−6−((2E,4E)−5−((3R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−7−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエニル)−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)−5−オキソペント−3−エン−2−イル 4−フルオロベンゾエート(化合物2)の合成
化合物1e(1g,9.41mmol)を乾燥DCM(50mL)に溶かした溶液を−10℃まで冷却した後、トリエチルアミン(6.41ml,47.05mmol)及びDMAP(115mg,0.941mmol)を加えた。5分後、4−フルオロベンゾイルクロリド(1.43ml,12.233mmol)を反応混合物に滴下した。反応混合物を2時間かけて室温まで冷却した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、10%EtOAc,RF=0.3,UV及びKMnO4活性物質)により監視した。反応終了後、反応混合物をDCM(100ml)で希釈した後、水及びブライン溶液(1×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗化合物を単離した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、5%EtOAc)により精製して化合物2e(900mg,53%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ = 8.12 − 8.04 (m, 2H), 7.17 − 7.07 (m, 2H), 5.76 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
化合物2e(900mg,3.08mmol)をEtOAC:ヘキサン(30ml+10ml)に溶かした溶液に、アルゴンパージ下でキノリン(0.5ml)及びリンドラー触媒(520mg,4.88mmol)を加えた。5分間パージした後、反応混合物を水素バルーン圧下で3時間、攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、10%EtOAc,RF=0.36,UV及びKMnO4活性物質)によって監視した。反応終了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を単離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、6%EtOAc)により精製して化合物3e(605mg,66%)を黄色の粘着性の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ = 8.04 (dd, J = 5.6, 8.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 − 6.28 (m, 2H), 5.83 − 5.76 (m, 1H), 1.50 − 1.40 (m, 12H);LCMS: 85.63% (295.16, M+H), RT: 4.30分.
化合物3e(600mg,2.04mmol)を乾燥DCM(20mL)に溶かした攪拌溶液を−10℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(2.4ml)を反応混合物に滴下した。反応混合物を25℃まで昇温させ、3時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、30%EtOAc,RF=0.15,UV及びKMnO4活性物質)により監視した。反応終了後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗化合物を、n−ペンテン(2×10ml)中、50%ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して化合物4e(383mg,78%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ = 12.64 (br s, 1H), 8.03 (dd, J = 5.6, 8.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.43 − 6.32 (m, 2H), 5.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 3H);D2O (400 MHz, DMSO−d6) δ = 8.07 − 8.02 (m, 2H), 7.39 − 7.33 (m, 2H), 6.42 − 6.33 (m, 2H), 5.88 − 5.83 (m, 1H), 1.46 − 1.41 (m, 3H).
化合物8(400mg,1.91mmol)、化合物4e(273mg,1.14mmol)をTHF(12ml)に溶かした攪拌溶液に、DIPEA(1.23g,9.55mmol)及びT3P(1.82g)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、30%EtOAc,RF=0.2,PMA活性物質)により監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して化合物1f(220mg)を無色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.99 − 1.08 (m, 3 H) 1.11 − 1.20 (m, 3 H) 1.36 − 1.44 (m, 3 H) 1.47 − 1.55 (m, 5 H) 1.69 − 1.85 (m, 4 H) 1.89 − 2.03 (m, 2 H) 2.19 − 2.32 (m, 1 H) 2.34 − 2.49 (m, 1 H) 3.49 − 3.59 (m, 1 H) 3.62 − 3.75 (m, 1 H) 3.91 − 4.04 (m, 1 H) 4.87 − 5.01 (m, 1 H) 5.11 (d, J=17.44 Hz, 1 H) 5.47 (br d, J=3.81 Hz, 1 H) 5.76 (ddd, J=11.61, 5.94, 1.20 Hz, 1 H) 5.88 − 6.09 (m, 2 H) 6.18 − 6.58 (m, 3 H) 7.05 − 7.16 (m, 2 H) 7.99 − 8.10 (m, 2 H);LCMS: 87.8% (430.07, M+H), RT: 2.50分.
化合物1f(100mg,0.232mmol)をDCM(10ml)に溶かした攪拌溶液に、化合物9(150mg,0.657mmole)及びグラブスII触媒(41mg,0.2mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を40℃で5時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、50%EtOAc,RF=0.1,UV活性物質)により監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCM(2mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した[X Bridgeカラム(150×19)mm,5u;移動相A:10mm ABC;移動相B:アセトニトリル;方法:−(T/%B):0/30,2/30,20/30;流速:−18ml/分;溶解度:−ACN+THF+水;周囲温度]。得られた各画分を凍結乾燥して純粋な化合物2(5.8mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.99 − 1.09 (m, 3 H) 1.13 − 1.20 (m, 3 H) 1.22 − 1.36 (m, 1 H) 1.52 (br s, 1 H) 1.69 − 1.84 (m, 7 H) 1.88 − 2.05 (m, 3 H) 2.10 − 2.31 (m, 2 H) 2.33 − 2.47 (m, 1 H) 2.60 − 2.78 (m, 2 H) 2.88 − 3.04 (m, 2 H) 3.48 − 3.58 (m, 2 H) 3.62 − 3.76 (m, 4 H) 3.98 (br dd, J=5.26, 2.85 Hz, 2 H) 4.10 − 4.24 (m, 1 H) 4.40 − 4.56 (m, 1 H) 5.52 (br s, 1 H) 5.58 − 5.68 (m, 1 H) 5.72 − 5.81 (m, 2 H) 5.89 − 6.10 (m, 2 H) 6.32 − 6.58 (m, 2 H) 7.10 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 7.95 − 8.11 (m, 2 H);LCMS: 94.37% (630.16, M+H), RT: 4.73分及び4.77分.
メチル 2−((3R,5S,7R,8R)−7−((1E,3E)−5−((2S,3S,5R,6R)−5−((Z)−4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ペント−2−エンアミド)−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−メチルペンタ−1,3−ジエニル)−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−5−イル)アセテート(化合物3)の合成
化合物1gをACN(100ml)に溶かした攪拌溶液にCs2CO3(125.6g,386.15mmol)及びエチル2−ブロモプロパノエート(39.43ml,283.15mmol)を25℃で加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLC(DCM中、5%MeOH,Rf=0.5,PMA活性物質)により監視した。反応終了後、反応混合物を濾過し、EtOAc(300ml)で洗浄した。濾液を水(2×200ml)、ブライン(2×200ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して35gの粗生成物を得た。粗生成物を、シリカ(100〜200メッシュ)を使用して、DCM中、2%MeOHで溶出させる順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物2g(30g,59.17%)を淡黄色液体として得た。所望の異性体をNOE分析によって確認した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 5.22 − 5.34 (m, 1 H), 4.03 − 4.18 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.60 (d, J=7.23 Hz, 3 H), 1.06 − 1.19 (m, 3 H);LCMS: 75.07% (198.17, M+H), RT = 1.18分.
化合物2g(5g,25.38mmol)を無水THF(10ml/mmol)に溶かした攪拌溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.9g 50.76mmol)、次いでイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体(58.57ml,76.14mmol,THF中、1.3M)を0℃で徐々に加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応の進行をTLC(未希釈のEtOAc,Rf=0.3,PMA活性物質)により監視した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出してから硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて化合物3g(3.9g,73.58%)を淡黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 5.27 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 1.61 (d, 3 H);LCMS: 79.07% (213.01, M+H), RT = 1.40分.
化合物3g(3.9g,18.39mmol)をTHF(8ml)に溶かした攪拌溶液に、LAH(10.11ml,20.23mmol,THF中、2.0M)を加えた。添加の後、反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応の進行をTLC(未希釈のEtOAc;Rf=0.25,2,4−DNP活性物質)により監視した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出してから無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて化合物4g(2.6g,92%)を得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。アルデヒド化合物を1H NMRにより確認した。
メチル 2−(ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)アセテート(5.4g,16.9mmol)を無水THF(10ml)に溶かした攪拌溶液に、18−クラウン−6(22.43g,84.96mmol)及びKHMDS(16.99ml,16.99mmol,THF中、1.0M)を−75℃で加え、反応混合物を20分間攪拌した。次いで、THF(5ml)に加えた化合物4g(2.6g,16.993mmol)を反応混合物に加え、これを25℃まで昇温させてから2時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc,Rf=0.3,UV活性物質)により監視した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出してから無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて3gの粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中、50%EtOAcを用いてシリカカラムにより精製した。回収された画分中の生成物をUVにより同定し、減圧下で蒸発させて化合物5g(500mg,14.08%)を淡黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 6.48−6.53 (dd, J=8.8 Hz 1 H), 6.19−6.23 (m, 1 H), 5.87−5.84 (d, J=1.2 Hz 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.58− 1.60 (d, 3 H);LCMS: 74.79% (210.11, M+H), RT = 1.24分.
化合物5g(500mg,16.99mmol)をTHF(8ml)及び水(2ml)に溶かした攪拌溶液に、LiOH.H2O(120.57g,2.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応の進行をTLC(DCM中、20%MeOH,Rf=0.4,UV活性物質)により監視した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを酸及び塩基処理で処理した。粗化合物を1mlの水に溶解し、ジエチルエーテル(5ml)で抽出した。分離した水層を飽和クエン酸(0.2ml,pH=5)で酸性化し、DCM(2×20ml)中、20%MeOHで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて300mgの所望の生成物を得た。この300mgの最終生成物を前のバッチ(80mg,LCMS97%)と加え合わせ、水(1ml)で洗浄し、濾過した固体を真空下で乾燥して化合物6g(240mg,39.02%)を灰白色固体として得た。オレフィン性二重結合のJJ定常カップリングにより、この化合物がZ幾何異性体であることが示された。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 12.76 (br s, 1 H), 6.36 (dd, J=11.18, 8.99 Hz, 1 H), 6.00 − 6.16 (m, 1 H), 5.83 (d, J=11.40 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.48 (d, J=6.58 Hz, 3 H);LCMS: 98.64% (196.22, M+H), RT = 1.10分.
化合物8(300mg,1.435mmol)、化合物6g(167.6mg,0.85mmol)をTHF(10ml)に溶かした攪拌溶液に、DIPEA(924mg,7.15mmole)及びT3P(EtOAc中、50%)(1.36g,4.29mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応の進行をTLC(EtOAc,RF=0.1,UV活性物質)により監視した。反応溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、90%EtOAc)により精製して化合物1h(130mg,23.5%)を無色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 6.53 (br d, J=1.96 Hz, 1 H) 6.23 − 6.42 (m, 2 H) 5.81 − 5.94 (m, 1 H) 5.68 − 5.78 (m, 1 H) 5.45 (br t, J=7.09 Hz, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 5.05 − 5.16 (m, 1 H) 4.88 − 5.03 (m, 1 H) 4.12 (q, J=7.34 Hz, 3 H) 3.89 − 3.99 (m, 1 H) 3.64 − 3.76 (m, 1 H) 3.51 − 3.60 (m, 1 H) 2.72 − 2.90 (m, 1 H) 2.32 − 2.50 (m, 7 H) 2.19 − 2.29 (m, 2 H) 2.08 − 2.14 (m, 3 H) 2.05 (s, 5 H) 1.87 − 1.98 (m, 3 H) 1.70 − 1.85 (m, 4 H) 1.59 (dd, J=6.60, 3.18 Hz, 3 H) 1.39 − 1.46 (m, 3 H) 1.19 − 1.33 (m, 11 H) 1.09 − 1.19 (m, 3 H) 1.01 (br dd, J=16.14, 7.34 Hz, 3 H) 0.81 − 0.92 (m, 2 H);LCMS: 82.3% (387.38, M+H), RT: 2.31, 2.35分.
化合物1h(100mg,0.258mmol)及び化合物9(100mg,0.438mmol)をDCM(10mL)に溶かした攪拌溶液に、グラブスII触媒(65.7mg,0.0774mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を40℃で5時間攪拌した。反応の進行をTLC(100%EtOAc,UV活性物質)により監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、DCM(2mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製した[移動相A:10mm ABC、移動相B:アセトニトリル;カラム:X−Bridge(150×19mm),5u;方法:(T/%B):0/30,2/30,20/30,20/60,20.5,90,22/90;流速:18ml/分;溶解度:−ACN+THF+水;周囲温度]。回収された画分を凍結乾燥して純粋な生成物化合物3(3mg,1.9%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 6.44 − 6.60 (m, 1 H) 6.22 − 6.43 (m, 2 H) 5.86 (td, J=7.23, 1.32 Hz, 1 H) 5.77 (br d, J=9.21 Hz, 1 H) 5.58 − 5.72 (m, 1 H) 5.51 (br t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.44 − 4.56 (m, 1 H) 4.20 (br t, J=6.80 Hz, 1 H) 3.87 − 4.00 (m, 2 H) 3.60 − 3.76 (m, 5 H) 3.45 − 3.57 (m, 3 H) 2.89 − 3.02 (m, 2 H) 2.61 − 2.78 (m, 4 H) 2.40 − 2.49 (m, 4 H) 2.29 − 2.38 (m, 9 H) 2.13 − 2.26 (m, 4 H) 2.07 − 2.11 (m, 3 H) 1.88 − 2.03 (m, 4 H) 1.71 − 1.85 (m, 6 H) 1.51 − 1.55 (m, 3 H) 1.47 (br d, J=2.85 Hz, 2 H) 1.43 (s, 6 H) 1.22 − 1.35 (m, 3 H) 1.16 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=7.45 Hz, 3 H);LCMS: 75% (587.17, M+H), RT: 2.95分.
メチル 2−((3R,5S,7R,8R)−8−ヒドロキシ−7−((1E,3E)−5−((2S,3S,5R,6R)−5−((Z)−4−(イソオキサゾール−3−イル)ペント−2−エンアミド)−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−5−イル)アセテート(化合物4)の合成
エチル イソオキサゾール−3−カルボキシレート(化合物1i)(24g,170.2mmol)をエタノール(400ml)に溶かした攪拌溶液を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(16.17g,425.5mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。反応の進行をTLC(DCM中、10%メタノール,Rf:0.3,ヨウ素及びUV活性物質)により監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、氷冷水(30ml)でクエンチし、DCM(6×500ml)中、10%メタノールで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて化合物2i(16.8g,99.32%)を無色油状物として得た。GCMS: 56% (99 M/Z), RT: 5.109分;1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 2.238 (S, 1 H), 4.813 (s, 2 H) 6.428− 6.386 (d, J=2 Hz, 1 H) 8.392 (d, J=2 Hz, 1 H).
化合物2i(16.8g,169.69mmol)をDCM(350ml)に溶かした攪拌溶液を0℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン(44.5g,169.69mmol)及びCBr4(56.27g,169.69mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、20%酢酸エチル、Rf:0.7,ヨウ素及びUV活性物質)により監視した。反応混和物を水(2×100ml)、ブライン溶液(100ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を淡黄色液体(23g)として得て、これを、シリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、ヘキサン中、10%酢酸エチルで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物3i(16.5g,62.6%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 4.461 (s, 2 H) 6.463 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.396 (d, J=1.6 Hz, 1 H);LCMS: 85% (162, M+H), RT: 1.69分.
化合物3i(16.5g,102.4mmol)をDMSO(35ml)及び水(15ml)に溶かした攪拌溶液に、0℃のKCN(9.92g,153.72mmol)を加えた後、反応液を25℃にまで昇温させて3時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、30%酢酸エチル、Rf:0.5,KMNO4活性物質)により監視した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。加え合わせた有機層を水(100ml)及びブライン溶液(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物(12g)を得て、これを、シリカゲル(100〜200メッシュ)及び溶離剤としてヘキサン中、20%EtOAcを使用して順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物4i(8g,72.7%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 3.87 (s, 2 H) 6.49 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=1.47 Hz, 1 H);LCMS: 96.57% (109.09, M+H), RT: 1.19分.
化合物4i(8g,92.5mmol)のTHF(300ml)溶液に、0℃のKOtBu(9.35g,83.33mmol)を加え、混合物を20分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(28ml,462.5mmol)を反応液に0℃で加え、反応混合物を25℃まで昇温させてから16時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、30%酢酸エチル、Rf=0.45,KMnO4活性物質)により監視した。反応終了後、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(250ml)で希釈し、水(100ml)及びブライン溶液(100ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物(15g)を得て、これを、シリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、ヘキサン中、15%EtOAcで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物5i(5g,55.37%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.748−1.730 (d, J= 7, 3 H), 4.178− 4.113 (m, 1H), 6.49 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=1.47 Hz, 1 H);LCMS: 92.66% (123.16, M+H), RT: 1.44分.
化合物5i(4.5g,36.88mmol)のエタノール(45ml)溶液に、1,4−ジオキサン(45ml)中の4.0M HClを250ml試験管内で加えた後、試験管を密封した。試験管を80℃まで加熱し、24時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、30%酢酸エチル,Rf=0.7,KMNO4活性物質)により監視した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶かし、NaHCO3溶液(2×50ml)、水(50ml)、及びブライン溶液(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物(3.5g)を得て、これを、シリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、ヘキサン中、10%酢酸エチルで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物6i(6g,96.3%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム −d) δ ppm 8.34 − 8.38 (m, 1 H) 6.37 − 6.42 (m, 1 H) 4.15 − 4.22 (m, 2 H) 3.96 − 4.03 (m, 1 H) 1.55 − 1.58 (m, 3 H) 1.25 − 1.28 (m, 3 H);LCMS: 88.80 % (170.16, M+H), RT: 1.97分.
化合物6i(6g,35.5mmol)をTHF(200ml)に溶かした攪拌溶液にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.92g,71mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。次いで、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体を加えた(1.3M)(109.2ml,142mmol)。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%酢酸エチル、Rf:0.4,KMNO4活性物質)により監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。加え合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物(9g)を得た。粗生成物をヘキサン中、50%酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲルカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて化合物7i(2g,30.62%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.50 (d, J=7.02 Hz, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.63 − 3.71 (m, 3 H) 4.53 (br d, J=6.14 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 1 H);LCMS: 97.05% (185.22, M+H), RT: 1.23分.
化合物7i(2g,10.87mmol)をTHF(50ml)に溶かした攪拌溶液にLAH(5.43ml,10.87mmol,THF中、2M)を−70℃で加えた。添加の後、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%酢酸エチル、RF=0.15,2,4−DNP活性物質)により監視した。反応終了後、混合物を硫酸ナトリウムのスラリーでクエンチし、室温で30分間攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチル(50ml)で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて化合物8i(1.2g)を得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。1H NMRは、9.8ppmに特徴的なアルデヒドプロトンを示し、積分値は0.12であった(他のピークの値は不純化合物のために記載しない)。
18−クラウン−6(19.18g,72.58mmol)及びtert−ブチル 2−(ジフェノキシホスホリル)アセテート(3.34g,9.6mmol)をTHF(40ml)に溶かした攪拌溶液に、KHMDSの1M THF溶液(9.6ml,9.6mmol)を−75℃で滴下した。添加後、反応混合物を−75℃で20分間攪拌した。次いで、THF(10ml)に加えた化合物8i(1.2g,14.51mmol)を、反応混合物に−75℃で加えた。添加の後、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、30%酢酸エチル、RF=0.6,UV活性物質)により監視した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×30ml)で抽出してから無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて4gの粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中、15%酢酸エチルを勾配として用いてシリカカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて化合物9i(430mg,19.6%)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.42 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.55 (s, 9 H) 5.002 − 4.961 (m, 1 H) 5.796−5.767 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 6.255−6.196 (m, 2 H) 8.316−8.312 (d, J=1.6 Hz, 1 H);Z幾何学異性体をオレフィン結合のJJ定常カップリング値により確認した。11.6 Hz;LCMS: 85.78% (224.26, M+H), RT: 2.49分.
化合物9i(420mg,1.88mmol)をDCM(42ml)に溶かした攪拌溶液に、TFA(4.2ml,41.50mmol)を25℃で加え、混合物を4時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、30%EtOAc,Rf=0.1,UV活性物質)により監視した。反応終了後、溶媒を減圧下、25℃で蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物を分取HPLC[移動相A:10 FA;移動相B:アセトニトリルカラム:X selectフェニルヘキシル(150×19)mm,5u;流速:16ml/分;方法:0/20,2/20,10/50;溶解度:−ACN+水+THF;周囲温度]により精製して化合物10i(142mg,45.2%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.33 (d, J=7.02 Hz, 3 H) 4.90 − 5.02 (m, 1 H) 5.81 (d, J=11.40 Hz, 1 H) 6.31 (t, J=10.74 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 12.31 (s, 1 H);LCMS: 98.16% (166.15, M−H), RT: 1.43分.
化合物8(150mg,0.716mmol)及び化合物10i(119mg,0.716mmol)を23℃のTHF(10ml)に溶かした攪拌溶液に、DIPEA(0.65ml,3.58mmol)及びT3P(EtOAc中、50%)(0.68mL,2.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc,Rf=0.6,UV視認)により監視した。反応終了後、反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、20→50%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物1j(130mg,50.78%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.27 − 8.32 (m, 1 H) 6.37 (dd, J=17.33, 10.68 Hz, 1 H) 6.24 − 6.30 (m, 1 H) 6.14 (td, J=11.20, 9.97 Hz, 1 H) 5.72 − 5.88 (m, 2 H) 5.40 − 5.50 (m, 1 H) 5.06 − 5.21 (m, 2 H) 4.96 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 3.91 − 4.02 (m, 1 H) 3.63 − 3.73 (m, 1 H) 3.51 − 3.59 (m, 1 H) 2.33 − 2.45 (m, 1 H) 2.19 − 2.31 (m, 1 H) 1.91 − 1.99 (m, 2 H) 1.81 (ddd, J=9.92, 4.96, 2.45 Hz, 1 H) 1.76 (s, 3 H) 1.43 − 1.50 (m, 4 H) 1.24 − 1.28 (m, 3 H) 1.15 (dd, J=13.19, 6.43 Hz, 3 H) 1.02 (dd, J=13.95, 7.41 Hz, 3 H);LCMS: 93.58% (359.40, M+H), RT: 2.73分及び2.75分.
化合物1j(120mg,0.335mmol)を23℃のDCM(10ml)に溶かした攪拌溶液に、化合物9(114mg,0.502mmol)及びグラブスII触媒(85mg,0.10mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を40℃で5時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc,RF=0.1,UV視認)により監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCM(5ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣を分取HPLCにより精製した[移動相A:10mm ABC;移動相B:アセトニトリル;カラム:X−selectフェニルヘキシル(150×19)mm,5u;方法:(T/%B):0/20,2/20,12/55,20.50/90,22/90;流速:16ml/分;周囲温度]。回収された画分を凍結乾燥して化合物4(5mg)を淡褐色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 6.38 (br d, J=15.89 Hz, 1 H) 6.28 (dd, J=3.30, 1.59 Hz, 1 H) 6.07 − 6.20 (m, 1 H) 5.80 − 5.87 (m, 1 H) 5.76 (dd, J=11.13, 3.06 Hz, 1 H) 5.63 (dd, J=15.77, 6.24 Hz, 1 H) 5.52 (br t, J=6.85 Hz, 1 H) 5.05 − 5.23 (m, 1 H) 4.50 (ddd, J=11.68, 7.15, 4.89 Hz, 1 H) 4.21 (br t, J=6.72 Hz, 1 H) 3.92 − 4.01 (m, 1 H) 3.63 − 3.75 (m, 7 H) 3.46 − 3.58 (m, 2 H) 2.89 − 3.03 (m, 2 H) 2.60 − 2.74 (m, 2 H) 2.34 − 2.46 (m, 1 H) 2.13 − 2.32 (m, 3 H) 1.90 − 1.99 (m, 2 H) 1.71 − 1.85 (m, 6 H) 1.47 (dd, J=6.97, 2.57 Hz, 3 H) 1.15 (dd, J=13.45, 6.36 Hz, 3 H) 1.02 (dd, J=14.18, 7.34 Hz, 3 H);LCMS: 92.45% (559.3, M+H), RT: 4.75分及び4.80分.
メチル 2−((3R,5S,7R,8R)−8−ヒドロキシ−7−((1E,3E)−5−((2S,3S,5R,6R)−5−((Z)−4−(3−メトキシイソオキサゾール−5−イル)ペント−2−エンアミド)−3,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−メチルペンタ−1,3−ジエニル)−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−5−イル)アセテート(化合物5)の合成
メチル 3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボキシレート(化合物1k)(23.5g,16.433mmol)をDMF(200ml)に溶かした攪拌溶液にK2CO3(34.01g,24.65mmol)を0℃で加え、混合物を10分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(15.35ml)を加え、反応液を29℃まで昇温させてから16時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、20%EtOAc,Rf:0.7,UV活性物質)により監視した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、6N HClをpH約4となるまで加えることによって酸性化し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。有機層をブライン溶液(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を粗生成物(30g)を得て、これを、シリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、石油エーテル中、10%EtOAcで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物2k(20g,72.8%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm: 3.95 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 6.54 (s, 1 H);LCMS: 99.16% (158.07, M+H), RT: 1.43分.
化合物2k(20g,127.38mmol)を0℃に冷却したメタノール(200ml)に溶かした攪拌溶液に、NaBH4(12.047g,318.47mmol)を少量ずつ加えた。反応液を20℃まで昇温させ、5時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc,Rf:0.3,PMA活性物質)により監視した。反応混合物を0℃のNH4Cl水溶液(20ml)でクエンチした。溶媒を減圧下、30℃で蒸発させて残渣を得て、これを水(100ml)で希釈し、DCM(3×200ml)中、10%MeOHで抽出した。加え合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して化合物3k(13g,79%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm: 2.49 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.64 (d, J=5.70 Hz, 2 H), 5.88 (s, 1 H);LCMS: 98.84% (130.06, M+H), RT: 0.90分.
化合物3k(13g,100.77mmol)をDCM(200ml)に溶かした攪拌溶液に、TPP(26.4g,100.77mmol)及びCBr4(33.42g,100mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を25℃まで昇温させ、2時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、20%EtOAc,Rf:0.8,UV活性物質)により監視した。反応混和物を水(2×100ml)及びブライン溶液(100ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を淡黄色液体(23g)として得て、これを、シリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、溶離剤として石油エーテル中、10%EtOAcで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物4k(15g,78%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm: 5.94 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (S, 3H);LCMS: 92.15% (192.16, M+H), RT: 1.59分.
化合物4k(15g,78.53mmol)をDMSO(150ml)及び水(40ml)に溶かした攪拌溶液に、KCN(7.65g,117.80mmol)を0℃で加え、反応液を25℃まで昇温させ、3時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、30%EtOAc,Rf:0.3,ヨウ素活性物質)により監視した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(2×150ml)で抽出した。加え合わせた有機層を水(100ml)及びブライン溶液(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物(12g)を得て、これを、シリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、石油エーテル中、15%EtOAcで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物5k(6g,55%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm: 6.00 (s, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.79 (s, 2 H);LCMS: 77.99% (138.92, M+H), RT: 1.54分.
化合物5k(6g,43.478mmol)をアセトニトリル(60ml)に加えた懸濁液に、K2CO3(6.6g,47.825mmol)を0℃で加え、反応液を20分間攪拌した。ヨウ化メチル(16.22ml,260.86mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液を反応液に0℃で加えた。添加の後、反応混合物を25℃まで昇温させ、48時間攪拌した。反応の進行をTLC(30%EtOAc,RF=0.4,KMnO4活性物質)により監視した。反応終了後、混合物を濾過し、濾液をEtOAc(150ml)で希釈し、水(50ml)及びブライン溶液(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物(9g)を得て、これを、シリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、石油エーテル中、8%EtOAcで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物6k(3g,45%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm: 5.96 (s, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 1.71 (d, 3 H);LCMS: 85.72% (153.21, M+H), RT: 1.43分.
化合物6k(3g,19.736mmol)のMeOH(20ml)溶液に、1,4−ジオキサン(20ml)中、4.0M HClを100mlの密封した試験管内で加え、70℃に加熱してから24時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、30%EtOAc,RF=0.6,PMA活性物質)により監視した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(100ml)に溶かし、NaHCO3溶液(2×50ml)、水(50ml)、及びブライン溶液(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物(3.5g)を得て、これを、シリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、石油エーテル中、5%EtOAcで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物7k(3g,83%)を淡黄色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm: 5.80 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.82 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.55 (d, 3H);LCMS: 94.48% (186.22, M+H), RT: 1.54分.
化合物7k(3g,16.216mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.16g,32.43mmol)をTHF(50ml)に溶かした攪拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体(37.42ml,48.648mmol)を0℃で加えた。添加の後、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の進行をTLC(50%EtOAc,RF=0.3,PMA活性物質)により監視した。反応終了後、反応混合物を0℃の飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。加え合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生産物(5g)を得て、これを、シリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、石油エーテル中、20%EtOAcで溶出する順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された画分を蒸発させて化合物8k(2.1g,60%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm: 5.80 (s, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (s, 3 H), 3.21 (s, 3H), 1.47 (d, 3H);LCMS: 97.22% (215.23, M+H), RT: 1.40分.
化合物8k(1.8g,8.411mmol)をTHF(30ml)に溶かした攪拌溶液に、LAH(4.2ml,8.411mmol,THF中、2M)を−78℃で加え、混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応の進行をTLC(30%EtOAc,RF=0.4、2,4−DNP活性物質)により監視した。反応終了後、反応液を硫酸ナトリウムのスラリーでクエンチし、室温で30分間攪拌した。未溶解の固体を濾過し、酢酸エチル(50ml)で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて化合物9k(1.1g)を得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。アルデヒド化合物の存在を1H NMRにより確認した。
18−クラウン−6(19.18g,72.58mmol)及びtert−ブチル 2−(ジフェノキシホスフィノ)アセテート(4.61g,14.51mmol)をTHF(50ml)に溶かした攪拌溶液に、LiHMDS(14.51ml,14.51mmol,THF中、1M)を−78℃で滴下した。添加後、反応混合物を−78 ℃で40分間攪拌した。次いで、化合物9k(1.1g,14.51mmol)のTHF(10ml)溶液を、反応混合物に−78℃で加えた。添加の後、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、20%EtOAc,RF=0.7,PMA活性物質)により監視した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出してから硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物(3g)を得て、これをヘキサン中、2%EtOAcの勾配を用いてシリカカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて化合物10k(350mg,19%)を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm: 1.40 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.45 − 1.52 (m, 9 H), 3.94 (s, 3 H), 4.87 − 4.97 (m, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.77 (d, J=11.40 Hz, 1 H), 6.10 (dd, J=11.18, 9.87 Hz, 1 H);LCMS: 91.94% (254.31, M+H), RT: 2.60分.
化合物10k(350mg,1.383mmol)をDCM(35ml)に溶かした攪拌溶液に、29℃のTFA(3.17ml,41.50mmol)を加え、混合物を6時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、30%EtOAc,RF=0.2,UV活性物質)により監視した。反応終了後、溶媒を減圧下、25℃で蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をn−ペンタン(2×10ml)で洗浄し、固体残渣を減圧下で乾燥して化合物11k(202mg,87%)を灰白色固体として得た。JJ定常カップリング値により、Z幾何学異性体の形成が確認された。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 12.62 (br, 1H), 6.25 (dd, J=11.18, 9.87 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1H), 5.87 (d, J=11.40 Hz, 1 H), 4.80 − 4.91 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 1.32 (d, J=7.02 Hz, 3 H);LCMS: 90.09% (198.24, M+H), RT: 2.54分.
化合物8(300mg,1.435mmol)、化合物11k(170mg,0.861mmol)をTHF(10mL)に溶かした攪拌溶液に、DIPEA(925mg,7.175mmol)及びT3P(EtOAc中、50%)(1.36g,4.305mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、20%EtOAc,RF=0.5,UV活性物質)により監視した。反応溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して化合物1m(90mg,16%)を無色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 6.37 (dd, J=17.61, 10.76 Hz, 1 H) 5.97 − 6.07 (m, 1 H) 5.70 − 5.81 (m, 2 H) 5.66 (s, 1 H) 5.46 (br t, J=7.09 Hz, 1 H) 5.07 − 5.22 (m, 2 H) 4.96 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 3.94 (d, J=1.96 Hz, 4 H) 3.68 (q, J=6.68 Hz, 1 H) 3.55 (td, J=7.21, 2.69 Hz, 1 H) 2.34 − 2.46 (m, 1 H) 2.25 (dt, J=15.16, 7.58 Hz, 1 H) 1.95 (q, J=3.42 Hz, 2 H) 1.78 − 1.85 (m, 1 H) 1.76 (s, 3 H) 1.41 (dd, J=6.85, 1.96 Hz, 3 H) 1.21 − 1.30 (m, 2 H) 1.15 (t, J=6.36 Hz, 3 H) 1.02 (t, J=7.34 Hz, 3 H);LCMS: 85.73% (389.36, M+H), RT: 2.71及び2.74分.
化合物1m(77mg,0.198mmol)及び化合物9(77mg,0.337mmol)をDCM(8ml)に溶かした攪拌溶液に、グラブスII触媒(50mg,0.059mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を40℃で5時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、50%EtOAc,RF=0.1,UV活性物質)により監視した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、DCM(2ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製した[移動相A:10mm ABC、移動相B:アセトニトリル;カラム:X−Bridge(150×19)mm,5u;カラム:方法:(T/%B):0/30,2/30,20/30,20/60,20.5,90,22/90;流速:18ml/分;溶解度:ACN+THF+水;周囲温度]。加え合わせた画分を凍結乾燥して純粋な生成物化合物5(7.5mg,6.4%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 6.37 (d, J=15.78 Hz, 1 H) 6.02 (ddd, J=11.18, 9.76, 2.52 Hz, 1 H) 5.68 − 5.80 (m, 2 H) 5.57 − 5.67 (m, 2 H) 5.51 (br t, J=7.13 Hz, 1 H) 5.06 − 5.22 (m, 1 H) 4.43 − 4.55 (m, 1 H) 4.20 (br t, J=6.69 Hz, 1 H) 3.94 (d, J=1.75 Hz, 4 H) 3.61 − 3.73 (m, 4 H) 3.46 − 3.57 (m, 2 H) 2.87 − 3.02 (m, 2 H) 2.60 − 2.74 (m, 2 H) 2.33 − 2.48 (m, 2 H) 2.20 − 2.32 (m, 2 H) 2.16 (dd, J=13.81, 5.48 Hz, 1 H) 1.90 − 1.98 (m, 2 H) 1.71 − 1.85 (m, 6 H) 1.41 (dd, J=7.02, 1.97 Hz, 3 H) 1.14 (t, J=6.36 Hz, 3 H) 1.01 (t, J=7.34 Hz, 3 H);LCMS: 90.65% (589.11, M+H), RT: 3.95, 4.01分.
メチル 2−((3R,5S,7R,8R)−7−((1E,3E)−5−((2S,3S,5R,6R)−3,6−ジメチル−5−((Z)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ペント−2−エンアミド)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−メチルペンタ−1,3−ジエニル)−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−5−イル)アセテートの合成(化合物6)
エチル 2−シアノプロパノエート(化合物1n)(20g,15.7mmol)をTHF(500ml)に溶かした攪拌溶液に、KOtBuの溶液(314ml,31.4mmol,THF中、1M)を0℃で加えた。10分後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(27g,39.3mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc、Rf:0.1,KMnO4活性物質)により監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を溶離剤としてヘキサン中、40%酢酸エチルを使用してシリカカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて化合物2n(5.5g,21.8%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.17 (t, J = 7.15 Hz, 3 H), 1.24 (d, J = 7.15 Hz, 3 H ), 3.10 − 3.20 (m, 1 H), 3.92 − 4.23 (q, 2 H), 5.31 − 5.45 (br, 2 H);LCMS: 43.4% (161.13, M+H), RT = 0.37分及び49.48% (161.13, M+H), RT = 0.41分.
化合物2n(5.5g,34.3mmol)をピリジン(50ml)に溶かした攪拌溶液に、無水酢酸(9.7ml,10.3mmol)を密封した試験管内で室温で加えた。反応混合物を120℃で24時間加熱した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc、Rf:0.5,KMnO4活性物質)により監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を溶離剤としてヘキサン中、20%酢酸エチルを使用してシリカカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて化合物3n(4.5g,71.4%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.26 (t, J = 7.09 Hz, 3 H), 1.58 − 1.62 (d, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 3.89 − 4.00 (q, 1 H), 4.15 − 4.26 (q, 2 H);LCMS: 86.56% (185.22, M+H), RT = 1.48分.
化合物3n(4.5g,24.4mmol)をMeOH:THF:H2O(45ml,4:4:1)に溶かした攪拌溶液に、LiOH.H2O(4g,9.7mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc、Rf:0.1,KMnO4活性物質)により監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣のpHを6N HCl(約10ml)を用いて約1に調整した後、酢酸エチル(25ml×2)で抽出した。加え合わせた有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して化合物4n(3.5g,92%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.41 (d, J = 7.23 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 3.88 − 3.97 (q, 1 H), 12.65 − 12.82 (br s, 1 H);LCMS: 94.38% (157.1, M+H), RT = 1.05分.
化合物4n(3.5g,22.4mmol)をDCM(100ml)に溶かした攪拌溶液に、EDC・HCl(6.4g,33.6mmol)、HOBt(4.5g,33.6mmol)及びDIPEA(11.7ml,67.2mmol)を0℃で加えた。10分後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.2g,33.6mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc、Rf:0.2,KMnO4活性物質)により監視した。反応混合物をDCM(40ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で蒸発させて5gの粗化合物5nを得た。粗化合物を、溶離剤としてヘキサン中、40%酢酸エチルを用いてシリカカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて化合物5n(2.2g,50%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.57 (d, J = 7.03 Hz, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.34 − 4.42 (q, 1 H);LCMS: 96.65% (200.16, M+H), RT = 1.21分.
LAH(380mg,10mmol)をTHF(10ml)に溶かした攪拌溶液に化合物5n(1g,50mmol)のTHF溶液(20ml)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、40%EtOAc、Rf:0.3,KMnO4活性及び2,4−DNPわずかに活性)により監視した。反応混合物を、0℃の1N HCl(約3ml)を用いてクエンチし、10分間攪拌した後、酢酸エチル(20ml)を加えた。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、体積を減少させて4ml(約800mg,粗生成物)の化合物6nとした。化合物6nを更に精製することなく工程6に使用した。ESMS:40.4%(141.1,M+H),RT=2.24分(粗生成物);注:1H NMRは読み取り可能なスペクトルを与えなかった。
18−クラウン−6−エーテル(7.5g,28.5mmol)を乾燥THF(30ml)に溶かした攪拌溶液に、メチル 2−(ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)アセテート(1.3ml,6.2mmol)を0℃で加え、次いでTHF(6.2ml,6.2mmol)中、1M KHMDSを−78℃で加えた。反応混合物を−78℃に30分間維持した後、乾燥THF(10ml)に加えた化合物6n(約800mg)を−78℃で加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、同じ温度で2時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、30%EtOAc、Rf:0.5,KMnO4活性物質)により監視した。反応混合物をH2O(30ml)を用いてクエンチし、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。加え合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して600mgの粗化合物7nを得た。粗化合物を、溶離剤としてヘキサン中、10%酢酸エチルを用いてシリカカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて化合物7n(420mg,LCMSによる純度59%,37%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.44 − 1.48 (d, 3 H), 2.57 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H), 5.01 − 5.10 (q, 1 H), 5.92 − 5.89 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.35 − 6.46 (dd, J = 10 Hz, 1 H);LCMS: 59% (197.21, M+H), RT = 1.57分.オレフィン結合のJJカップリング定数値によりZ幾何学異性体を確認: 10 Hz.
化合物7n(550mg,28mmol,LCMSによる純度80%)をジオキサン(10ml)及び2N HCl(5ml)に加えた。反応混合物を55℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、30%EtOAc;Rf:0.1,KMnO4活性)により監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCを用いて精製して純粋な化合物8n(138mg,28.6%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.33 (d, J = 7.02 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.86 − 5.08 (q, 1 H), 5.84 (dd, J = 11.40 Hz, 1 H), 6.24 (m, J = 10.52 Hz, 1 H), 11.64 − 12.96 (br s, 1 H);LCMS: 98.59% (183.21, M+H), RT = 1.4分.
化合物8(150mg,0.716mmol)、化合物8n(130mg,0.716mmol)を23℃のTHF(5ml)に溶かした攪拌溶液に、DIPEA(0.65ml,2.385mmol)及びT3P(EtOAc中、50%)(0.68mL,1.431mmol)を加えた。反応混合物を23℃で3時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc,Rf=0.6,UV視認)により監視した。反応終了後、反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、10→50%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物1p(130mg,48.68%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 6.45−6.33 (m, 1 H) 6.17 − 6.12 (m, 1 H) 6.07 − 6.01 (m, 1 H) 5.85−5.79 (m, 1H) 5.46−5.45 (m, 1H) 5.13−5.09 (m, 1H) 4.97−4.88 (m, 1H) 3.96 (br, 1H) 3.68−3.66 (m, 1H) 3.55−3.52 (m, 1H) 2.56 9s, 3H) 2.39−2.35 (m, 1H) 2.27−2.21 (m, 1H) 2.04−1.98 (m, 1H) 1.93−1.90 (m, 2H) 1.82−1.76 (m, 3H) 1.49−1.46 (m, 3H) 1.28−1.21 (m 5H) 1.16−1.10 (m, 3H) 1.06−0.97 (m, 3H);LCMS: 85.98% (374.42, M+H), RT: 2.61分及び2.63分.
化合物1p(120mg,0.321mmol)を23℃のDCM(10ml)に溶かした攪拌溶液に、化合物9(109mg,0.481mmol)及びグラブスII触媒(81mg,0.096mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を40℃で5時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc,RF=0.1,UV視認)により監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCM(5ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣を分取HPLCにより精製した[移動相A:10mm ABC、移動相B:アセトニトリル;カラム:X−bridge(150×19)mm,5u;方法:(T/%B):0/30,2/30,20/60,20.50/90,22/90;流速:18ml/分;溶解度:ACN+THF+水;周囲温度]。回収された画分を凍結乾燥して化合物6(5mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 6.31 − 6.44 (m, 1 H) 5.99 − 6.19 (m, 2 H) 5.77 − 5.89 (m, 1 H) 5.63 (br dd, J=15.89, 6.25 Hz, 1 H) 5.45 − 5.56 (m, 1 H) 5.02 − 5.17 (m, 1 H) 4.83 − 4.96 (m, 1 H) 4.44 − 4.54 (m, 1 H) 4.20 (br t, J=6.69 Hz, 1 H) 3.90 − 4.02 (m, 1 H) 3.61 − 3.77 (m, 4 H) 3.44 − 3.58 (m, 3 H) 2.88 − 3.02 (m, 2 H) 2.61 − 2.76 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.38 (td, J=14.85, 7.34 Hz, 1 H) 2.12 − 2.29 (m, 2 H) 1.87 − 2.04 (m, 3 H) 1.70 − 1.84 (m, 5 H) 1.48 (dd, J=6.91, 4.71 Hz, 3 H) 1.08 − 1.20 (m, 3 H) 0.94 − 1.07 (m, 3 H);LCMS: 96.43% (574.15, M+H), RT: 3.59分及び3.64分.
メチル 2−((3R,5S,7R,8R)−7−((1E,3E)−5−((2S,3S,5R,6R)−3,6−ジメチル−5−((Z)−4−メチル−5−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)ペント−2−エンアミド)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−メチルペンタ−1,3−ジエン−1−イル)−8−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−5−イル)アセテート(化合物7)の合成
オキセタン−3−オン(化合物2q)(25g,346.9mmol)を乾燥ジエチルエーテル(1.25l)に溶かした攪拌溶液に、ジエチルエーテル(127.2mL,381.6mmol)中、3Mメチルマグネシウムブロミドを0℃で2時間かけて滴下した。反応物を0℃で2時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、40%EtOAc;Rf:0.2,PMA活性)により監視した。反応物を0℃の飽和NH4Cl溶液(約1L)を用いて1時間かけてゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、再び水層をDCM中、10%MeOH(200ml×5)で抽出した。加え合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、20℃で減圧下で蒸発させて化合物2q(16g,52%)を橙色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.38 − 1.40 (s, 3 H) 4.26 (d, J = 6.58 Hz, 2 H), 4.43 (d, J = 5.92 Hz, 2 H), 5.50 (s, 1 H);GCMS = 98.87%.
化合物2q(10.5g,119.16mmol)をDMF(120mL)に溶かした攪拌溶液にNaH(5.72g,238.33mmol)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で30分攪拌した後、化合物3q(23g,119.16mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、10%EtOAc,Rf:0.5,UV及びPMA活性)により監視した。反応混合物を氷冷水(120ml)を用いてクエンチし、ジエチルエーテル(100ml×3)を用いて抽出した。加え合わせた有機層を冷水(100ml×3)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣を溶離剤としてヘキサン中、10%酢酸エチルを使用してシリカカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて化合物4q(7g,29%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.29 − 1.34 (t, 3 H), 1.58 − 1.60 (s, 3 H), 4.13 (s, J = 1.67 Hz, 2 H), 4.20 − 4.27 (q, 2 H), 4.37 − 4.40 (d, 2 H), 4.73 (d, J = 6.32 Hz, 2 H), 5.93 (s, 1 H) 6.32 (s, J = 1.55 Hz, 1 H);LCMS: 71.79% (201.23, M+H), RT = 1.57分.
化合物4q(7g,35mmol)をエタノール(100mL)に溶かした攪拌溶液に窒素下で10%Pd/C(2g)を加えた。反応混合物を水素ブラダー(約20psi)を使用して水素雰囲気下、室温で48時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、10%EtOAc,Rf:0.5,PMA活性物質)により監視した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル(200ml×2)で洗浄した。反応混和物を減圧下で蒸発させて化合物5q(6g,84%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.99 − 1.13 (d, 3 H), 1.14 − 1.26 (t, 3 H), 1.32 − 1.44 (s, 3 H), 2.57 − 2.67 (m, 1 H), 3.34 − 3.47 (m, 2 H), 4.00 − 4.14 (q, 2 H), 4.22 − 4.28 (d, 2 H), 4.40 − 4.48 (m, 2 H);LCMS: 85.89% (203.2, M+H), RT = 2.72分.
化合物5q(1g,4.95mmol)を乾燥THF(10mL)に溶かした攪拌溶液にLAH(282mg,7.42mmol)を0℃で加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、30%EtOAc、Rf:0.2,KMnO4活性)により監視した。反応混合物を氷冷水(20ml)を用いて0℃でクエンチし、室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、DCM中、10%MeOH(20ml×5)で洗浄した。生成物をDCM中、10%MeOH(20ml×7)を用いて母液から抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で蒸発させて粗化合物6q(700mg,88%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.86 (d, J = 6.80 Hz, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 1.66 − 1.76 (m, 1 H), 3.11 − 3.39 (m, 5 H), 4.23 − 4.26 (d, 2 H), 4.37 − 4.41 (t, 1 H), 4.46 − 4.50 (d, 2 H).
化合物6q(500mg,3.12mmol)をDCM(10mL)に溶かした攪拌溶液にデス−マーチンペルヨージナン(DMP)(1.72g,4.06mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、30%EtOAc、Rf:0.6,2,4−DNP及びKMnO4活性)により監視した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(約20ml)を用いてクエンチし、セライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタン(30ml×2)で洗浄した。生成物をジクロロメタン(20ml×2)を用いて母液から抽出した。加え合わせた有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残基物を溶離剤としてヘキサン中、15%酢酸エチルを用いてシリカカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて化合物7q(270mg,54%)を無色ゴム状化合物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.17 (d, J = 7.19 Hz, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 2.48 − 2.71 (m, 1 H), 3.44 − 3.62 (m, 2 H), 4.35 (d, J = 6.54 Hz, 2 H), 4.57 − 4.75 (d, 2 H), 9.60 − 9.80 (s, 1 H).
18−クラウン−6−エーテル(2.27g,8.54mmol)を乾燥THF(10ml)に溶かした攪拌溶液に、メチル 2−(ビス(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ホスホリル)アセテート(597mg,1.87mmol)を0℃で加えた後、THF(1.7ml,1.70mmol)中、1M KHMDSを−78℃で加えた。反応混合物を−78℃に30分間維持し、次いで乾燥THF(5ml)に溶かした化合物7q(270mg,1.70mmol)を−78℃で加え、反応混合物を1.5時間で徐々に室温にまで昇温させた。反応の進行をTLC(ヘキサン中、20%EtOAc、Rf:0.5,KMnO4活性)により監視した。反応混合物を氷冷水(10ml)を用いてクエンチし、酢酸エチル(10ml×2)中で抽出した。加え合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて600mgの粗化合物7qを得た。粗化合物を、溶離剤としてヘキサン中、8%酢酸エチルを用いてシリカカラムにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて化合物7q(170mg,46%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.99 (d, J = 6.60 Hz, 3 H), 1.38 (s, 3 H) 3.25 (m, J = 6.42, 2.02 Hz, 2 H), 3.45 − 3.68 (m, 4 H), 4.24 (d, J=6.60 Hz, 2 H), 4.47 (m, J = 5.69 Hz, 2 H), 5.78 − 5.87 (d, 1 H), 6.14 − 6.24 (dd, 1 H);LCMS: 72% (215.4, M+H), RT = 1.68分.
化合物7q(170mg,0.794mmol)をTHF(2ml)及びH2O(0.5ml)に溶かした攪拌溶液にLiOH.H2O(100mg,2.38mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、70%EtOAc;Rf:0.2,KMnO4活性)により監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水(10ml)で希釈し、DCM中、10%MeOH(5ml×10)で洗浄した。水層を分離し、1N HClを用いて酸性化してpH約2に調整した。粗生成物をDCM中、10%MeOH(10ml×3)を用いて抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて化合物9q(119mg,75%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.98 (d, J = 6.80 Hz, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 3.24 (d, J = 6.36 Hz, 2 H), 3.51 − 3.65 (m, 1 H), 4.24 (d, J = 6.36 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 5.81 Hz, 2 H), 5.71 − 5.74 (dd, J = 12, 0.77 Hz, 1 H) 6.06 − 6.12 (dd, J = 10, 9.76 Hz, 1 H). 12.12 − 12.33 (br s, 1 H);ELSD: 98.47% (201.1, M+H), RT = 2.44分. オレフィン結合のJJカップリング定数値によりZ幾何学異性体を確認: J=12, 10 Hz.
化合物8(100mg,0.477mmol)、(Z)−4−メチル−5−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)ペント−2−エン酸(化合物1q)(95mg,0.477mmol)を23℃のTHF(5ML)に溶かした攪拌溶液に、DIPEA(0.43mL,2.385mmol)及びT3P(EtOAc中、50%)(0.45mL,1.431mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc,Rf=0.5,UV視認)により監視した。反応終了後、反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、10→50%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物1r(75mg,40.10%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 6.37 (dd, J=17.38, 10.52 Hz, 1 H) 6.03 − 6.17 (m, 1 H) 5.68 − 5.85 (m, 2 H) 5.46 (br t, J=7.14 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=17.44 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.61 − 4.75 (m, 2 H) 4.28 − 4.37 (m, 2 H) 3.85 − 4.05 (m, 1 H) 3.47 − 3.73 (m, 4 H) 3.33 − 3.42 (m, 1 H) 3.14 − 3.25 (m, 1 H) 2.32 − 2.45 (m, 1 H) 2.19 − 2.30 (m, 1 H) 1.87 − 2.07 (m, 3 H) 1.49 − 1.64 (m, 12 H) 1.24 − 1.32 (m, 3 H) 1.16 − 1.22 (m, 2 H) 1.10 − 1.15 (m, 2 H) 1.05 (td, J=4.82, 2.23 Hz, 5 H) 0.99 (d, J=7.30 Hz, 2 H);LCMS: 89.55% (392.13, M+H), RT: 2.21分.
化合物1r(70mg,0.178mmol)を23℃のDCM(10ml)に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気下で化合物9(61mg,0.268mmol)及びグラブスII触媒(45mg,0.053mmol)を加えた。反応混合物を40℃で5時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc,RF=0.1,UV視認)により監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCM(5ml)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣を分取HPLCにより精製した[移動相A:10mm ABC、移動相B:アセトニトリル;カラム:X−bridge(150×19)mm,5u;方法:(T/%B):0/30,2/30,20/60,20.50/90,22/90;流速:18ml/分;溶解度:ACN+THF+水;周囲温度]。回収された画分を凍結乾燥して化合物7(3.5mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 (br dd, J=12.39, 8.00 Hz, 1 H) 6.28 (br d, J=15.78 Hz, 1 H) 5.99 − 6.08 (m, 1 H) 5.68 − 5.78 (m, 1 H) 5.58 (br dd, J=16.00, 5.04 Hz, 1 H) 5.52 (br t, J=6.91 Hz, 1 H) 5.04 (br d, J=5.92 Hz, 1 H) 4.44 − 4.53 (m, 2 H) 4.19 − 4.32 (m, 4 H) 3.77 (ddt, J=15.65, 12.91, 6.55, 6.55 Hz, 1 H) 3.65 (br d, J=5.92 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.46 − 3.54 (m, 1 H) 3.23 − 3.27 (m, 3 H) 3.20 (dd, J=6.25, 2.52 Hz, 2 H) 2.76 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 2.67 (dt, J=4.00, 2.27 Hz, 3 H) 2.58 − 2.65 (m, 1 H) 2.15 − 2.36 (m, 3 H) 1.77 − 1.91 (m, 2 H) 1.70 (s, 3 H) 1.65 (br dd, J=6.47, 3.40 Hz, 3 H) 1.53 (br dd, J=12.93, 3.73 Hz, 1 H) 1.42 (s, 3 H) 1.03 − 1.11 (m, 3 H) 0.91 − 0.99 (m, 6 H);LCMS: 95.81% (592.24, M+H), RT: 3.72分及び3.74分.
(Z)−5−(((2R,3R,5S,6S)−6−((2E,4E)−5−((3R,4R,5R,7S)−7−(2−((2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ)−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−5−イル)−3−メチルペンタ−2,4−ジエン−1−イル)−2,5−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)−5−オキソペンタ−3−エン−2−イル 4−フルオロベンゾエート(化合物10)の合成
室温の化合物8(400mg,1.91mmole)の攪拌溶液に、THF(12ml)に溶かした化合物4e(273mg,1.14mmole)、DIPEA(1.23g,9.55mmole)、及びT3P(EtOAc中、50%)(1.82g)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLC(石油エーテル中、30%EtOAc,RF=0.2,PMA活性)により監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル/溶離剤、石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して化合物1f(220mg)を無色ゴム状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.99 − 1.08 (m, 3 H) 1.11 − 1.20 (m, 3 H) 1.36 − 1.44 (m, 3 H) 1.47 − 1.55 (m, 5 H) 1.69 − 1.85 (m, 4 H) 1.89 − 2.03 (m, 2 H) 2.19 − 2.32 (m, 1 H) 2.34 − 2.49 (m, 1 H) 3.49 − 3.59 (m, 1 H) 3.62 − 3.75 (m, 1 H) 3.91 − 4.04 (m, 1 H) 4.87 − 5.01 (m, 1 H) 5.11 (d, J=17.44 Hz, 1 H) 5.47 (br d, J=3.81 Hz, 1 H) 5.76 (ddd, J=11.61, 5.94, 1.20 Hz, 1 H) 5.88 − 6.09 (m, 2 H) 6.18 − 6.58 (m, 3 H) 7.05 − 7.16 (m, 2 H) 7.99 − 8.10 (m, 2 H);LCMS: 87.8% (430.07, M+H), RT: 2.50分及び2.52分.
化合物8c(600mg,2.83mmol)を23℃のTHF(9mL)及び水(1mL)に溶かした攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(178mg,4.24mmol)を加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLC(DCM中、10%MeOH;RF:0.1,PMA視認)により監視した。反応終了後、THFを減圧下で蒸発させた。得られた残渣を飽和クエン酸で酸性化し、DCM中、10%MeOH(3×50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して化合物1s(200mg)を淡黄色液体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.15 (br s, 1 H) 5.87 (ddd, J=17.33, 10.73, 4.95 Hz, 1 H) 5.11 − 5.31 (m, 3 H) 5.05 (s, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 4.14 − 4.26 (m, 1 H) 3.83 − 3.94 (m, 1 H) 3.68 (t, J=6.24 Hz, 1 H) 3.17 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J=6.97, 4.03 Hz, 2 H) 2.20 − 2.38 (m, 2 H).
化合物1s(200mg,1.008mmol)及び1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(174mg,1.513mmol)を23℃のDCM(10mL)に溶かした攪拌溶液に、EDC塩酸塩(289mg,1.513mmol)を加えた。混合物を23℃で12時間攪拌した。反応の進行をTLC(TLCシステム:ヘキサン中、50%EtOAc;Rf=0.4,PMA視認)により監視した。反応終了後、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、20〜50%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物2s(180g,60.60%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 5.87 (ddd, J=17.44, 10.79, 5.99 Hz, 1 H) 5.31 − 5.44 (m, 2 H) 5.15 (s, 1 H) 5.02 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 4.37 (qd, J=6.68, 4.36 Hz, 1 H) 4.14 − 4.22 (m, 1 H) 3.96 (t, J=5.34 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=6.54, 3.27 Hz, 2 H) 2.79 − 2.86 (m, 4 H) 2.51 − 2.59 (m, 1 H) 2.39 − 2.48 (m, 1 H) 2.30 (d, J=5.99 Hz, 1 H);LCMS: 79.10% (296.09, M+H), RT: 1.37分.
化合物2s(180mg,0.609mmol)を−20℃のDCM(10mL)に溶かした溶液に、バナジルアセチルアセトナート(16mg,0.060mmol)及びtert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)(デカン中、5.5M)(0.22mL)を加えた。次いで、得られた混合物を0℃まで昇温させ、2時間攪拌した。2時間後、反応混合物を23℃まで昇温し、18時間攪拌した。TLC(ヘキサン中、50%EtOAc,Rf=0.2,PMA視認)により反応終了が確認された後、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、30〜60%EtOAc)によりシリカ(100〜200メッシュ)上で精製して化合物3s(110mg,58.20%)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 6.00 (s, 1 H) 5.44 (dt, J=17.41, 1.54 Hz, 1 H) 5.31 − 5.36 (m, 1 H) 4.51 − 4.59 (m, 1 H) 4.20 − 4.27 (m, 1 H) 3.48 − 3.55 (m, 1 H) 3.10 − 3.20 (m, 1 H) 2.96 − 3.06 (m, 2 H) 2.79 − 2.90 (m, 6 H) 2.70 (d, J=4.47 Hz, 1 H) 2.05 (t, J=2.34 Hz, 1 H) 1.90 − 2.01 (m, 2 H).
化合物1f(100mg,0.233mmol)を23℃のDCM(10ml)に溶かした攪拌溶液に、窒素雰囲気下で化合物3s(108mg,0.502mmol)及びグラブスII触媒(59mg,0.069mmol)を加えた。反応混合物を40℃で6時間攪拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中、50%EtOAc;RF=0.1,UV視認)により監視した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCM(5ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。LCMS分析により、所望の生成物が収率15%で未反応の化合物1fとともに示された。粗生成物を分取HPLCにより精製した。回収された画分を凍結乾燥して化合物10(11mg)を白色固体として得た(収率7%)。生成物を分取HPLCによりジアステレオマーの混合物として単離した[移動相A:0.1%葉酸、移動相B:アセトニトリル;カラム:Synergy polar(250×21.2)mm,4u;方法:(T/%B):65:35(イソクラチック);流速:18ml/分;溶解度:ACN+THF+水;周囲温度]。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.05 (ddd, J=8.60, 5.65, 2.41 Hz, 2 H) 7.10 (t, J=8.55 Hz, 2 H) 6.36 − 6.58 (m, 2 H) 5.91 − 6.08 (m, 2 H) 5.76 (dd, J=11.62, 5.48 Hz, 1 H) 5.64 (dd, J=15.78, 5.92 Hz, 1 H) 5.54 (br s, 1 H) 4.48 − 4.60 (m, 1 H) 4.23 (br t, J=6.36 Hz, 1 H) 3.98 (br dd, J=5.26, 2.85 Hz, 1 H) 3.68 (q, J=6.28 Hz, 1 H) 3.54 (br t, J=7.67 Hz, 2 H) 3.02 − 3.20 (m, 2 H) 2.99 (d, J=4.60 Hz, 1 H) 2.75 − 2.90 (m, 4 H) 2.69 (d, J=4.60 Hz, 1 H) 2.34 − 2.48 (m, 1 H) 2.11 − 2.31 (m, 2 H) 1.86 − 2.05 (m, 4 H) 1.73 − 1.84 (m, 4 H) 1.53 (br d, J=6.58 Hz, 3 H) 1.17 (t, J=6.14 Hz, 3 H) 1.04 (t, J=7.56 Hz, 3 H);LCMS: 96.58% (713.27, M+H), RT: 4.63分及び4.67分.
トラスツズマブ抗体とのADCである化合物11、及びパリビズマブ抗体とのADCである化合物12の合成
インビトロ細胞アッセイ
1日目に、所定の細胞数/ウェルで培地中に、がん細胞株SKBR3、HCC1954、MCF7、及びMDAMB231とともに96ウェルプレートを播種する。各細胞株についてタイランスタチンAを毒性の陽性対照試験化合物として用い、希釈剤のみを陰性対照として用いる。各プレートを37℃の加湿したCO2インキュベーター中で20時間インキュベートした。2日目に試験する各試験化合物の希釈液を調製する。各試料の初期のワーキングストックを適当な培地中で調製する。次いで、培地中、1/3の連続希釈液を各試験化合物について調製する。5ulの希釈液を約100ulの細胞の各ウェルに加える。最終試料濃度は、nM〜pMの範囲とする(1/3の連続希釈液として)。すべての試料について二重/または三重のデータポイントを得る。B、C、D、E、F、Gの列のウェルを用いてプレート当たり3つ/2つの試料を調製する。次いで、各プレートを37℃の加湿したCO2インキュベーター中で72時間インキュベートする。
インビトロ細胞アッセイ
また、本発明の化合物のインビトロ細胞毒性は、本実施例で述べるようにして測定することもできる。マッコイ5a改変培地(Sigma−Aldrich(登録商標),St.Louis,MO)+10%ウシ胎児血清中、180μlのHCT116細胞(ATCC、カタログ番号CCL−247)を白色不透明96ウェルプレート中に5000細胞/ウェルの密度で播種し、5%CO2インキュベーター中、370℃で24時間インキュベートした。細胞播種の24時間後、20μLの10×試験化合物を、試験化合物の最終濃度がμM濃度となるように希釈した。10μM〜0.0001μMまで半対数希釈を用いた。プロマイシン及び非処理細胞を陽性対照として用いた。細胞を各化合物と、5%CO2インキュベーター中、370℃で72時間インキュベートした。72時間後、100μl/ウェルのCellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay試薬(Promega,Inc.,Madison,WI;カタログ番号G7573)を各プレートに加え、室温で30分間インキュベートした。EnVision 2105 Multimode Plate Reader(PerkinElmer,Waltham,MA)を使用して発光シグナルを捕捉した。X軸上に薬物の濃度を、Y軸上に平均阻害率(%)の値をプロットすることにより、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software,La Jolla,CA)で非線形回帰カーブフィッティング(S字状用量反応)を用いてデータを分析した。
毒性化合物のインビトロ細胞毒性
アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC(登録商標))より異なる癌細胞株を入手した。細胞を、加湿した5%CO2インキュベーター中、RPMI 1640、L−グルタミン、及び10%FBSからなる培地中で培養した。細胞を標準的な組織培養技術を用いて必要に応じて継代した。細胞を回収し、ウェル当たり5000個の細胞密度で96ウェル組織培養処理プレートに播いた。細胞を加湿した5%CO2インキュベーター中で約24時間平衡化させた後、示した濃度の試験化合物で処理した。細胞を3日間、培地を変えずに各試験化合物に曝露した。処理期間の後、CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay試薬溶液(Promega,Inc.,Madison,WI;カタログ番号G7573)を各ウェルに導入した。その後、CellTiterGlo含有プレートを、SpectroMax(登録商標)iD3マルチモードマイクロプレートリーダー(Molecular Devices,LLC,San Jose,CA)で読み取った。発光度は生細胞の数によって決定された。細胞毒性50%阻害濃度(IC50)をGraphPad Prism 7.0(GraphPad Software,La Jolla,CA)の非線形回帰分析を用いて計算した。
ADCのインビトロ細胞毒性
実施例12で述べたものと同様の手順で、ADC化合物11の細胞毒性を、示されるがん細胞株について測定した。化合物12を陰性対照として使用した。
皮下NCI−N87の処置におけるインビボ有効性試験
雌性Balb/c系ヌードマウスにおけるヒト胃癌異種移植
がんのヒト胃癌異種移植モデルであるNCI=N87(ATCC(登録商標)受託番号CRL−5822(商標))を使用して開示される発明のADCのインビボ有効性を試験した。マトリゲルと混合(1:1)した0.1mLのリン酸緩衝生理食塩水PBSに加えた1×107個のNCI−N87腫瘍細胞を、6〜8週齢の雌性Balb/c系ヌードマウスの右脇腹に注射した。腫瘍細胞接種の日を0日目とし、腫瘍体積を週2回測定した。ノギスを使用して腫瘍体積を2次元で測定し、体積を式V =(L×W×W)/2(ただし、Vは腫瘍体積、Lは腫瘍長さ(最長の腫瘍寸法)、Wは腫瘍幅(Lに垂直な最長の腫瘍寸法)である)を用いてmm3で表した。平均腫瘍サイズが150〜300mm3に達した時点でマウスを無作為化し、8つの処置群に分けた。
第1群:溶媒(PBS)のみ、Q4d*4;
第2群:1mg/kgの化合物11、Q4d*4
第3群:3mg/kgの化合物11、Q4d*4;
第4群:3mg/kgの化合物11、6日目に単一用量;
第5群:3mg/kgの化合物12、Q4d*4;
第6群:10mg/kgの化合物11、6日目に単一用量;
第7群:10mg/kgのKadcyla、6日目に単一用量;
第8群:3mg/kgのKadcyla、Q4d*4。
Claims (23)
- 式(I):
Rは、−(CH2)n−R1;場合により、ハロゲン、−CF3、−C1〜6アルキル、及び−O−C1〜6アルキルのうちの1つ以上で置換された−C5〜6ヘテロアリール;−C(R2)=N−R3;−CH(CF3)NH(CH2)mCH3;−C(RaRb)NH(CH2)mCH3;−C(ハロゲン)=CH(CH2)mCH3;−SO2−NH(CH2)mCH3;−O(CO)−アリール;−O(CO)−ヘテロアリール;−NRaRb;及び、−NH−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1は、−O−CRaRb(CH2)mCH3または−N−CRaRb(CH2)mCH3であり、
RaとRbとは、それらが結合した原子とともにC3〜10の複素環式環を形成し、
R2は、−CNまたは−NH(CH2)mCH3であり、
R3は、−(CH2)mCH3または−O−(CH2)mCH3であり、
Xは、−Hまたは−CH3であり、
各nは、独立して1、2、または3であり、
各mは、独立して0、1、2、または3である]
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。 - Rが、
-
- 式(II):
Lは、リンカーであり、
Rは、−(CH2)n−R1;場合により、ハロゲン、−CF3、−C1〜6アルキル、及び−O−C1〜6アルキルのうちの1つ以上で置換された−C5〜6ヘテロアリール;−C(R2)=N−R3;−CH(CF3)NH(CH2)mCH3;−C(RaRb)NH(CH2)mCH3;−C(ハロゲン)=CH(CH2)mCH3;−SO2−NH(CH2)mCH3;−O(CO)−アリール;−O(CO)−ヘテロアリール;−NRaRb;及び、−NH−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1は、−O−CRaRb(CH2)mCH3または−N−CRaRb(CH2)mCH3であり、
RaとRbとは、それらが結合した原子とともにC3〜10の複素環式環を形成し、
R2は、−CNまたは−NH(CH2)mCH3であり、
R3は、−(CH2)mCH3または−O−(CH2)mCH3であり、
各nは、独立して1、2、または3であり、
各mは、独立して0、1、2、または3である]
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。 - Lが、式(A1)、式(A2)、式(A3)、式(A4)、及び式(A5):
Yは、Br、I、または
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - Rが、
- 構造10:
- 式(III):
T−L’−Ab (III)
[式中、
Lは、リンカー部分であり、
Tは、式(I’):
Rは、−(CH2)n−R1;場合により、ハロゲン、−CF3、−C1〜6アルキル、及び−O−C1〜6アルキルのうちの1つ以上で置換された−C5〜6ヘテロアリール;−C(R2)=N−R3;−CH(CF3)NH(CH2)mCH3;−C(RaRb)NH(CH2)mCH3;−C(ハロゲン)=CH(CH2)mCH3;−SO2−NH(CH2)mCH3;−O(CO)−アリール;−O(CO)−ヘテロアリール;−NRaRb;及び、−NH−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1は、−O−CRaRb(CH2)mCH3または−N−CRaRb(CH2)mCH3であり、
RaとRbとは、それらが結合した原子とともにC3〜10の複素環式環を形成し、
R2は、−CNまたは−NH(CH2)mCH3であり、
R3は、−(CH2)mCH3または−O−(CH2)mCH3であり、
各nは、独立して1、2、または3であり、
各mは、独立して0、1、2、または3である)
の基であり、
Abは、抗体である]
の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。 - Rが、
- L’が、式(B1)、式(B2)、式(B3)、及び式(B4):
からなる群から選択される、請求項8または9に記載の化合物。 - 前記式(III)の化合物が、
(式中、qは、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、nは、1、2、3、または4である)
からなる群から選択される、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - 構造11:
を有する、請求項8に記載の化合物。 - 前記抗体が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ゲムツズマブ、及びバダスツキシマブからなる群から選択される、請求項8〜11のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 前記抗体が、1つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する、請求項8〜13のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 前記抗体が、HER2、CD33、CD70、MUC1/CanAg、MUC16、CD151及びITGaVからなる群から選択される、請求項8〜12、及び請求項14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 治療有効量の請求項8〜15のいずれか1項に記載の前記化合物または塩と、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項16に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、がんの治療方法。
- 前記がんが、膀胱、乳房、頸部、結腸、子宮内膜、腎臓、肺、食道、卵巣、前立腺、膵臓、皮膚、胃、及び睾丸のがん、白血病及びリンパ腫から選択される、請求項17に記載のがんの治療方法。
- 治療有効量の第2の治療剤を投与することを更に含む、請求項17に記載のがんの治療方法。
- 請求項4に記載の式(II)の化合物を抗体と反応させることを含む、請求項8に記載の式(III)の化合物を製造する方法。
- 治療に使用するための請求項16に記載の医薬組成物。
- がんの治療を要するヒトのがんを治療する方法で使用するための請求項17に記載の医薬組成物であって、前記ヒトに治療有効量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記がんが、膀胱、乳房、頸部、結腸、子宮内膜、腎臓、肺、食道、卵巣、前立腺、膵臓、皮膚、胃、及び睾丸のがん、白血病及びリンパ腫から選択される、前記医薬組成物。
- a)請求項16に記載の医薬組成物と、
b)使用説明書と、を含む、がんを治療するためのキット。
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