JP2002078791A - 粒子状の骨ミネラル生成物、ならびにその骨ミネラル生成物を用いて軟骨および骨の複合した欠損を治療する方法 - Google Patents

粒子状の骨ミネラル生成物、ならびにその骨ミネラル生成物を用いて軟骨および骨の複合した欠損を治療する方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 関節の骨における軟骨および骨の複合した損
傷の修復において用いるための骨ミネラル生成物を提供
する。 【解決手段】 この骨ミネラル生成物は、天然の骨と実
質的に同じ結晶構造を有しかつあらゆる内因性の有機材
料を実質的に含まないような、天然の骨に由来する多孔
性の骨ミネラル粒子を含み、この粒子は少なくともその
表面に再吸収可能で生理的に適合性のコラーゲンＩＩ繊
維を有し、コラーゲンＩＩ繊維の多孔性骨ミネラル粒子
に対する重量比は少なくとも約１：４０である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、負傷または欠損
した関節の修復の分野に関する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳動物の関節は関節軟骨に覆われてお
り、この関節軟骨が対向する骨の表面の直接的な接触を
防ぎ、関節の骨が互いに円滑に動けるようにする。
【０００３】関節軟骨の負傷および欠損の修復に対し
て、いくつかの提案が行なわれてきた。その中には、軟
骨の負傷部位への培養軟骨細胞の移植と、コラーゲンパ
ッチによる負傷の被覆とが含まれる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】関節の負傷または欠損
が関節軟骨よりも深く延在し、その下にある骨にまで達
することがある。当該技術分野においては、負傷または
欠失が軟骨から骨まで延在するような関節を修復するた
めの材料および方法がなおも必要とされている。
【０００５】
【発明を解決するための手段】この発明に従うと、関節
の軟骨および骨の複合した負傷または欠損の治療に用い
るための骨ミネラル生成物は、天然の骨と実質的に同じ
結晶構造を有しかつあらゆる内因性の有機材料を実質的
に含まないような、天然の骨に由来する多孔性の骨ミネ
ラル粒子を含み、この粒子は少なくともその表面に再吸
収可能で生理的に適合性のコラーゲンＩＩ繊維を有し、
前記コラーゲンＩＩ繊維の前記多孔性骨ミネラル粒子に
対する重量比は少なくとも約１：４０である。
【０００６】
【発明の実施の形態】この発明は、特に膝および脊椎な
どの関節における、軟骨の欠損および骨の欠損の両方を
含む組織の欠損を再建するために有用である。
【０００７】この発明の骨ミネラル生成物は、多孔性の
骨ミネラルの粒子およびコラーゲンＩＩ繊維を含み、本
来の軟骨細胞および本来の骨細胞の両方のマトリックス
への内殖に対する基質を与えることによって軟骨および
骨の再生をもたらす。
【０００８】この発明の生成物のコラーゲンＩＩマトリ
ックスはまた、脆い骨ミネラルに強度を付与する。
【０００９】この発明に従うと、医学的用法のために、
精製された粒子状の骨ミネラル生成物が提供され、前記
ミネラルの粒子はあらゆる内因性の有機材料を実質的に
含まず、かつ少なくともその表面に再吸収可能で生理的
に適合性のコラーゲンＩＩ材料を有する。
【００１０】屠殺した動物から得られる骨は、大量に入
手可能な安価な原材料である。それはコラーゲン組織に
よって結合される５０から６０％の非常に細かく結晶化
したヒドロキシルアパタイトを含み、さらにかなりの量
のタンパク様の物質およびその他の物質、ならびに関連
する脂質および筋肉組織を含む。その生物的に形成され
た結晶構造から、それは高度に生体適合性の補綴の骨代
替品としても考えられる。また比表面積が大きいことか
ら、それはたとえば吸着剤または緩効性の投薬に対する
支持としても用い得る。
【００１１】天然の骨ミネラルはクリスタライトなどの
ヒドロキシアパタイトを含み、それは特定の程度の結晶
性、性質および大きさ（不規則なプレート様の形態、厚
さ５−１０ｍｍ、長さ１０−５０ｍｍ）、ならびにカル
シウム対リン比（３７．５−３８．０％カルシウムおよ
び１５．５−５１９．０％リン）から得られる界面化学
を有する。天然の骨ミネラル中にはさらに、少量の非結
晶性の要素と、ブルッシャイトおよびニヒトロッカイト
（Nihitlockite）などのミネラルおよびオクタ−カルシ
ウムリン酸を含むその他のカルシウムリン酸結晶性の相
とが存在する。骨の無機相は、自然にできたおよび有機
相の除去により生成されたクリスタライトの間の超微細
構造の間隔（１０−１００ｍｍ）を含む多孔性と、微細
な空間（１−２０ミクロン、骨細胞の空隙、細管、血管
の通路、フォルクマン管、およびハバース系の管（１０
０−５００ｍｍ）を含む）とを含む。多孔性の尺度であ
る比表面積は、水銀多孔度測定によって定めるときに５
０から１００ｍ2／ｇｍの範囲である。骨ミネラルの結
晶性は、Ｘ線回折と、多孔性と、電子顕微鏡法によるク
リスタライトの形態および大きさとによって特徴付けで
きる。熱重量分析によって少量の非アパタイトのクリス
タライトを検出できる。
【００１２】しかし、インビトロで形成した生成物また
は先行技術によって調製した天然のヒドロキシアパタイ
トによって天然の骨ミネラルの組成および構造を複製す
ることはできない。天然の骨ミネラルを精製するための
２つの方法が提案されており、それらはすなわちか焼お
よび溶媒抽出である。
【００１３】か焼において骨の有機成分を灰化するため
に必要とされる温度は比較的高い。このため、かなり粗
い結晶の形成を伴うミネラル部分の広範囲の再結晶化が
起こる。このようにして形成された材料は比較的小さい
比表面積を示す。よってこうした材料は移植において新
たな骨を形成するために容易に改造されず、インプラン
トはいつまでも改造されないままとなるが、このことは
いくつかの目的に対しては受容可能であり得る。
【００１４】抽出プロセスにおいては、好適な溶媒を用
いて、脱脂した骨からタンパク質を抽出する。その結果
得られる骨ミネラルを洗浄して溶媒を取り除く。
【００１５】どちらの場合にも、天然の骨から有機不純
物が取り除かれて骨ミネラルのみが残ると、その材料の
強度は急激に減少し、その結果精製した骨ミネラルの個
々の断片は極端に脆くなる。このため材料の取り扱いが
難しくなり、移植において望ましくない影響がもたらさ
れるおそれがある。
【００１６】本特許出願人の所有する米国特許第５，５
７３，７７１号（ここに引用により援用する）は、骨ミ
ネラルをタイプＩコラーゲン（コラーゲンＩ）、または
タイプＩコラーゲンとタイプＩＩＩコラーゲンとの混合
物（コラーゲンＩおよびコラーゲンＩＩＩ）でできたマ
トリックスによって強化した、医薬用の骨ミネラル生成
物を開示する。
【００１７】コラーゲンは動物の体内にいくつかの形で
存在し、組織によって異なる割合でそれぞれのタイプを
含む。薬品および化粧品に用いられるコラーゲンスポン
ジ材料は一般的に皮膚および腱に由来するものであり、
主にコラーゲンＩおよび／またはコラーゲンＩＩＩを含
む。骨のコラーゲンは主にコラーゲンＩおよびコラーゲ
ンＩＩを含む。
【００１８】この発明のコラーゲンＩＩ材料は、実質的
に純粋なコラーゲンＩＩに加えて、コラーゲンＩＩに混
合されたさまざまな割合のコラーゲンＩ、コラーゲンＩ
ＩＩおよびそれらの混合物を含んでもよい。たとえばコ
ラーゲンＩＩ材料には、重量比約０．１−１０％（好ま
しくは重量比約０．１−５％）のコラーゲンＩＩＩ、お
よび／または重量比約１−５０％のコラーゲンＩが混合
されてもよい。
【００１９】この発明のコラーゲンＩＩ材料は、製造お
よび使用における生成物の取り扱い特性を改善するため
に、個々の粒子の各々を含浸してもよい。その場合に、
コラーゲンＩＩ材料の精製した骨ミネラルに対する重量
比は有利には１：４０以上、好ましくは１：８以上４：
１以下、好ましくは１：２以下である。有利には、コラ
ーゲンＩＩ材料はこの発明の骨ミネラル生成物を重量比
約１−３０％、好ましくは約５−１５％だけ含む。コラ
ーゲンＩＩ材料は骨ミネラルの多孔性構造に入り込み、
骨ミネラルに強度を与えるがその移植の際には免疫組織
反応も与える、天然の骨にもともと存在する天然のタン
パク質様材料のいくつかを効果的に置換する。
【００２０】コラーゲンＩＩ材料は、成形物を形成し得
る粒子状の骨材料に対するマトリックスを与えるために
用いられてもよい。この場合には、ゼラチンなどのゲル
を形成する高分子物質とともにコラーゲンＩＩを用いる
ことも可能である。繊維質の材料の骨ミネラルに対する
重量比は、たとえば１：４０から３：２０の範囲、たと
えば約１：１０であってもよい。ゲル相は骨ミネラルに
対して重量比２から２０％、たとえば約５％であること
が有利である。ゲル相としてゼラチンを用いるとき、そ
れはたとえば約０．２８のホルムアルデヒドなどで軽く
架橋してもよい。
【００２１】骨ミネラルはスポンジフォサ（spongifos
a）骨から得ることが好ましく、コラーゲンＩＩ繊維と
つながれることによってマトリックスに物理的強度を加
える。好ましい実施例においては、この発明に従った骨
ミネラル／コラーゲン生成物をマトリックスとして用い
ることにより、付加的な骨欠失が存在する関節中の軟骨
の欠損を再生する。
【００２２】この発明に従った骨ミネラル生成物は、
膝、足、脊椎などにおける軟骨の再生のために、またた
とえば股関節部の修正を含む整形手術などのための改造
インプラントまたは補綴の骨代替品として用いられて
も、外傷などにおける骨欠失の置換、顎顔面の手術にお
ける改造、または隆起増大を含む歯周の欠損および抜歯
窩の充填のために用いられてもよい。この発明の含浸さ
れた粒子材料はさまざまな骨の孔に詰め物をするために
用いることができ、その減少した脆さは取り扱いおよび
詰め物をする手順を助けることにおいて重要である。
【００２３】この発明の方法の１つにおいては、骨ミネ
ラル生成物／コラーゲンＩＩ材料が骨の欠損に挿入さ
れ、次いで組織の再構成のために骨ミネラル／コラーゲ
ンＩＩ生成物および骨の欠損がコラーゲン膜で覆われ
る。好適なコラーゲン膜は当該技術分野において公知で
あり、それはＷＯ９６／２５９６１（米国特許出願第０
８／８９４，５１７号）に教示されるような単層のコラ
ーゲンＩＩ膜であっても、米国特許第５，８３７，２７
８号に教示されるような、コンパクトで平滑な非多孔性
外側バリア面および反対側の柔軟な繊維質の表面を有す
る二重表面コラーゲンＩ／ＩＩＩ膜であっても、または
ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２９７６に対応する２０００年４
月７日に出願された米国特許出願第０９／５４５，４６
５号に教示されるような、開いたスポンジ様のコラーゲ
ンＩＩマトリックス層と少なくとも１つのコラーゲン
Ｉ、コラーゲンＩＩＩまたはそれらの混合物のバリア層
とを含む多層膜であっても、その類似物であってもよ
い。前述において参照した文書をここに引用により援用
する。
【００２４】好ましい実施例の１つにおいては、この膜
は細胞の接着を阻害しかつ細胞の通過を防ぐためのバリ
アとして作用する外側の平滑なバリア面と、細胞の生育
を可能にするための繊維質で柔軟な反対側の膜面とを有
する。こうした製品の１つは、スイスのエー・デー・ガ
イストリヒ・ゾーネ・アクチェンゲゼルシャフト・フュ
ール・ヒェーミシェ・インダストリーの販売するバイオ
ジッド（Bio-Gide）（Ｒ）である。図５はバイオジッド
（Ｒ）製品を示すものであり、これは平滑な外側バリア
面２０および柔軟な繊維質の表面２２を有する。この発
明に従って用いられるとき、この柔軟な繊維質の表面が
欠損に向けて適用され、平滑な外側バリア面は外側に向
けられる。バイオジッド（Ｒ）製品は米国特許第５，８
３７，２７８号（前述）に記載されており、これは約９
５−９９％のコラーゲンＩと約１−５％のコラーゲンＩ
ＩＩとを含む。
【００２５】別の好ましい実施例においては、前述にお
いて参照した米国特許出願第０９／５４５，４６５号に
記載されるように、この発明に従って多層膜が用いられ
る。このような多層膜は、前述のバイオジット（Ｒ）製
品の柔軟な繊維質の表面にコラーゲンＩＩのスラリーを
適用することによって作成できる。このような生成物を
図６に示しており、これは外側バリア面２０と、柔軟な
繊維質の表面２２にスラリーとして適用されて乾燥され
た、開いたスポンジ様の構造２４を有する主にコラーゲ
ンＩＩのマトリックス層とを含む。図６に示すような生
成物がこの発明に従って用いられるとき、開いたスポン
ジ様のコラーゲンＩＩ層２４が欠損に適用され、平滑な
外側バリア面２０は外側に向けられる。
【００２６】前述のとおり、この発明は、軟骨とその下
にある骨との両方が損傷を受けている関節の欠損の再生
に対して特に適用可能である。この発明の骨ミネラル／
コラーゲン生成物は骨の損傷領域を充填するために用い
ることができ、次いで骨欠損の充填された領域をコラー
ゲン膜で覆うことができる。
【００２７】再生を促進するために、移植の前にこの発
明の骨ミネラル／コラーゲンマトリックスに細胞外で培
養した軟骨細胞を加えることもでき、切開手術または関
節鏡手術の際に軟骨細胞を装填したマトリックスを移植
できる。代替的には、またはそれに加えて、移植された
マトリックスをコラーゲンＩ、ＩＩおよび／またはＩＩ
Ｉを含むコラーゲン膜、または合成膜によって覆うこと
ができる。こうしたコラーゲン膜または合成膜には、細
胞外で培養された軟骨細胞が代替的または付加的に装填
されてもよく、この膜は切開手術または関節鏡手術によ
って充填された骨インプラントの上に適用される。
【００２８】精製した骨ミネラルはたとえば、国際特許
出願第ＷＯ８６／０７２６５号（ＰＣＴ／ＧＢ８６／０
０３１０）に記載されるような生成物であってもよい。
こうした生成物は、たとえばウシ大腿骨などの粒子状の
骨を厳密に脱脂し、アンモニアまたは有機アミンで処理
して残ったタンパク質を分解し、その後大量の水で洗浄
することによって調製してもよい。こうした材料は実現
の際に再吸収可能なままであり、改造プロセスを助け
る。
【００２９】また、粒子状の海綿骨または皮質の骨をた
とえば９００℃で２４時間か焼することによって、精製
した骨ミネラルを調製することも可能である。このよう
にか焼した骨ミネラルは、たとえば隆起増大など、永続
的な再吸収可能でないインプラントが要求されるときに
用いられる。どちらの態様においても、有機材料を除去
した後に骨は過度に脆くなり、その強度はこの発明に従
った処理によって大きく改善される。
【００３０】前述の国際特許出願に示されるように骨が
薬剤担体として用いられるとき、骨ミネラルは１つまた
はそれ以上の吸収された薬剤またはその他の生理活性物
質を有用に運んでもよい。実施例の１つに従うと、この
発明の生成物は少なくとも１つの吸収された医薬もしく
は生物活性物質、または軟骨もしくは骨を再生するため
の細胞に分化する能力を有する間充織の幹細胞を含む。
【００３１】骨ミネラルに吸着され得る生理活性物質は
少なくとも部分的に水溶性であり、たとえばペニシリ
ン、セファロスポリン、アミノグリコシドなどの抗生物
質、スルホンアミド、ならびに特にホルムアルデヒドと
タウリンアミドまたはＮ−置換されたタウリンアミドと
の縮合生成物などの抗菌物質を含むことが好ましい。こ
の後者の化合物は次の化学式によって表わされてもよ
く、
【００３２】
【化１】
【００３３】ここでＲ1は水素またはＣ1-4アルキル基で
あり、Ｒ2は水素または次の化学式の群であり、
【００３４】
【化２】
【００３５】ここでＲ1は前述と同じ意味を有する。化
学式（Ｉ）においてＲ1およびＲ2の両方が水素である化
合物はタウルルタム（taurultam）であり、Ｒ1が水素で
あってＲ2が化学式（ＩＩ）を有する化合物はタウロリ
ジンである。これらの化合物はメチロール転移剤として
作用し、グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方を破壊
するだけでなく、細菌の生産するエンドトキシンおよび
エキソトキシンの両方を不活性化するためにも効果的で
ある。
【００３６】その他の有用な生理活性物質は、骨の再生
を助け得るタンパク質およびポリペプチド、特に骨マト
リックスおよび骨細胞に由来する非コラーゲンタンパク
質を含む。その中には骨格成長因子ならびに形態形成お
よび血管形成因子、ならびにトランスフォーミング骨成
長因子などのマイトジェン因子が含まれる。オセインま
たはより好ましくはオステオポエチンなど、天然の骨マ
トリックスの成長因子は特に有益である。
【００３７】実施例の１つに従うと、医薬活性物質は、
ＢＭＰ−２−８などの骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ま
たはその他の骨格マトリックス分子、ならびにトランス
フォーミング成長因子−βすなわちＴＧＦ−β、ＴＧＦ
−β１、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様
成長因子（ＩＧＦ）、副甲状腺ホルモン関連タンパク質
（ＰＴＨｒＰ）および血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）
などのシグナルペプチドからなる群より選択される。
【００３８】またこの発明の生成物は、関節軟骨または
骨などの特定の分化系に向かう幹細胞のための担体とし
て作用してもよい。こうした幹細胞はインビトロで生育
されて数を増やし、成長因子を有するまたは有さない担
体マトリックス中において修復部位に適用されてもよ
い。
【００３９】生理活性物質は、含浸されたゼラチンなど
の高分子物質に代替的または付加的に組入れられてもよ
いことが認識される。これは前述の骨成長因子などのタ
ンパク質に対して特に好適である。
【００４０】骨ミネラルは通常、平均直径０．１から１
０ｍｍの範囲の粒子の形である。コラーゲンＩＩ繊維に
組入れるための粒子は好ましくはスポンジフォサ骨のも
のであり、一般的には大きさが０．１から５ｍｍの範
囲、好ましくは０．５から２ｍｍの範囲内にある。骨ミ
ネラル粒子を密に詰めるために、２つまたはそれ以上の
大きさ、たとえば０．２５から１ｍｍおよび１から２ｍ
ｍ、またはたとえば０．２５から２ｍｍなどの広範囲の
大きさの粒子の混合物を用いることが有益であり得る。
【００４１】精製した骨ミネラルは、たとえば前述の国
際特許出願に記載される方法などによって得てもよい。
たとえば、ジメチルエーテルなどのエーテル、アセトン
などのケトン、またはヘプタンまたはメチルシクロヘキ
サンまたはトルエンなどの炭化水素またはハロゲン化炭
化水素など、１つまたはそれ以上の一般的な脂質溶媒を
用いて脂質を取り除いてもよい。
【００４２】さらに進行させる前に、エタノールなどの
水混和性の溶媒による中間抽出によって、トルエンなど
の抽出溶媒を除去することが有利であり得る。コラーゲ
ン材料は、好ましくは高温にて、たとえばグリセロール
中の水酸化カリウムなどの塩基などのタンパク質分解
剤、またはたとえばエチレンジアミンなどのアミンなど
の有機塩基、またはホルムアミドなどのアミドを用いて
溶解させてもよい。こうした薬剤は水洗による除去を促
進するために水混和性であることが好ましい。還流する
エチレンジアミンによって抽出した骨を用いて、特に良
好な結果が得られている。
【００４３】抽出は各段階において、必要であれば溶媒
を交換しながら、それ以上の材料が抽出されなくなるま
で、たとえば最大１週間から２週間の間継続されること
が有利である。最初のタンパク除去の後、骨は抽出前よ
りもその段階においてより砕けやすくなっているため、
さらに細かく砕くことが有利であり得る。塩基による処
理の後、たとえば蒸発および／または好適なときには水
洗などによって、過剰な溶媒を厳密に取り除く。
【００４４】この材料は通常乾燥ステップに供される。
この段階において、さらなる精製をもたらし得る熱処理
などによって材料を滅菌することが便利であり得る。生
理活性物質の吸収および／または吸着は、好ましくは滅
菌条件下で、処理された骨ミネラルをその水溶液に浸漬
することによって行われることが好ましい。活性物質の
濃度は吸着および／または吸収を促進するために比較的
高いことが好ましく、その活性材料の溶解度に部分的に
依存する。
【００４５】この発明について、図面を参照しながらさ
らに説明する。図１は、健康かつ欠損を有さない関節の
骨１０および軟骨１２の端部を示す図である。
【００４６】図２は、軟骨１２から骨１０に欠損１４が
延在するような関節の骨１０および軟骨１２を示す図で
ある。
【００４７】図３は、軟骨細胞を装填されていても装填
されていなくてもよく、かつ軟骨１２および骨１０にお
ける欠損１４に充填される、この発明の骨ミネラル／軟
骨マトリックス１６を示す図である。
【００４８】図４は、軟骨１２および骨１０の両方に対
する負傷の再生のためにこの発明の新たな骨ミネラル／
コラーゲンマトリックス１６で充填された欠損１４を覆
う、軟骨細胞を装填されていてもいなくてもよいコラー
ゲンまたは合成パッチ１８を示す図である。パッチ１８
は、縫合、手術用釘または接着剤などのあらゆる好適な
手段１９によって取付けることができる。
【００４９】以下の例は例示のためのみに与えられるも
のである。例１ ウシ大腿骨を熱湯中で清浄になるまで煮沸し、５から１
０ｍｍの大きさの粒子になるよう細かく砕き、ソクスレ
ー抽出器中でトルエンの還流下で２４時間抽出した。こ
の材料をさらにエタノールで抽出してトルエンを除去
し、高温にてエチレンジアミンおよび水（８５：１５）
の共沸混合物を用いて、何度か溶媒を交換しながら実質
的にそれ以上有機材料が抽出されなくなるまで８日間抽
出した。次いで生成物を１００℃において風乾した。
【００５０】乾燥した生成物を粒子の大きさが平均０．
２から２ｍｍになるようさらに細かく砕き、オートクレ
ーブ中で滅菌した。典型的な直径が１０ｍｍのウシ大腿
骨スポンジフォサ骨の断片を、最後の顆粒化を省略して
同じ技術によって精製した。
【００５１】例２ 屠殺したばかりのブタの凍結軟骨を冷水に浸し、徹底的
に洗浄して肉の残渣、骨および硬い断片から機械的に精
製した。その後その材料を流水下で３０分間洗浄した。
【００５２】その後その材料をホモジェナイザ中で３回
粉砕した。大きさを減少させた後の光学的な粒子の大き
さは約８ｍｍであった。
【００５３】この軟骨断片をアセトンで各８時間ずつ４
回洗浄することによって脱水した。次いで軟骨をｎ−ヘ
キサンで４回抽出することによって脱脂した。各処理は
少なくとも８時間行なった。ヘキサンの軟骨に対する比
は１：１０であった。
【００５４】脱脂の後、軟骨を飲料水中で膨張させた。
水：材料の比は１０：１であった。処理時間は２４時間
であった。
【００５５】次いでその材料をＮａＯＨ（重量比５％）
で処理し、その際の軟骨の溶液に対する比は１：４であ
り、処理時間は３２時間であった。処理中は軟骨の断片
をよく攪拌した。その後、軟骨からアルカリを洗い流し
た。それによって元のｐＨ１４が９−１１まで減少し
た。溶解した不純物を洗い流して軟骨から分離した。こ
のアルカリ処理によって得られた液体はグリコサミノグ
リカンを取るために回収した。
【００５６】次いでコラーゲン材料を、最初にｐＨ値
１．０以下にて強いＨＣｌ（重量比約３％）で処理し
た。処理時間は４−６時間であった。
【００５７】その後、ｐＨ値が３−３．５まで上昇する
ために十分な長さだけ材料を冷水で洗浄した。すべての
不純物を除去し、この生成物はスポンジまたはその他の
コラーゲン材料の生成に好適な、塩を含まないコラーゲ
ンの塊となった。その目的のために、意図される結果に
従ってこの軟骨の塊を脱気、凍結および凍結乾燥しても
よい。
【００５８】例３ 例２におけるアルカリ処理によって得られる抽出物はグ
リコサミノグリカン、アルカリ、変性タンパク質および
塩を含んでいた。最初にこの抽出物をＨＣｌで中和し、
中和後のｐＨ値は６となった。次いでこの抽出物を、変
性タンパク質を除去する効果を有するフィルタ補助、す
なわちキーゼルグールで処理した。０．５重量％のキー
ゼルグールを抽出物中に導入し、濾過によって変性タン
パク質とともに除去した。
【００５９】次いでその上清を、約１００００ダルトン
における分子量カットオフを有する膜を用いて限外濾過
した。この態様で塩を取除き、精製グリコサミノグリカ
ンを得た。
【００６０】このようにして得られたグリコサミノグリ
カン溶液を前述のコラーゲン材料と混ぜることにより、
グリコサミノグリカンを含むコラーゲンＩＩマトリック
スを与えた。
【００６１】例４ 例３から得られたコラーゲンＩＩ材料２．０ｇをブレン
ダ中で５００ｇの蒸留水とともに細かく砕いた。この分
散物を遠心分離し、上清の水を除去した。得られたコラ
ーゲン繊維スラリーに、前述の例１の手順によって精製
した顆粒化したウシの皮質の骨を１７．５ｇ加え、よく
混合して吸引（７０ｍｍ）により水を除去した。顆粒状
にした骨の粒子の大きさは０．５から１．０ｍｍであ
る。水を除去した後、９％ｗ／ｗの水性のゼラチン溶液
を５ｍｌ加え（３５％水性ホルムアルデヒド０．６％に
よって架橋）、混合物を再び吸引して乾燥させた。
【００６２】このスポンジの塊を切断して断片にし、６
０℃において真空中で乾燥させた。このスポンジの断片
をポリエチレン容器中に詰め、ガンマ照射により滅菌し
た。
【図面の簡単な説明】
【図１】 健康な関節骨の端部を示す、部分的に概略化
した正面図である。
【図２】 軟骨から骨に延在する欠損が存在する関節骨
の端部を示す、部分的に概略化した正面図である。
【図３】 この発明に従った骨ミネラル／コラーゲンマ
トリックスを関節骨の端部における欠損に挿入したとこ
ろを示す、部分的に概略化した正面図である。
【図４】 この発明に従った骨ミネラル／コラーゲンマ
トリックスで充填された関節欠損をコラーゲンまたは合
成膜が覆っているところを示す、部分的に概略化した正
面図である。
【図５】 この発明の実施例の１つに従って用いるため
の膜を示す、概略的な側面図である。
【図６】 この発明の第２の実施例に従って用いるため
の別の膜を示す、概略的な側面図である。
【符号の説明】
１０ 骨、１２ 軟骨、１４ 欠損、１６ 骨ミネラル
／コラーゲンマトリックス。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・ガイストリヒ スイス、ツェー・ハー−6362 シュタンシ ュタット、ケールジテンシュトラーセ、19 (72)発明者 ロウザー・シュレーサー ドイツ連邦共和国、デー−64297 ダルム シュタット、フォン−デール−アウ−シュ トラーセ、27 Ｆターム(参考） 4C081 AB04 AB05 BA12 BA13 BA16 CD121 CD122 CD151 CD152 CD31 CE02 CF011 DA11 DB01 DB04 DC03 4C097 AA03 AA07 AA10 BB01 CC02 CC03 DD05 DD07 DD13 DD14 EE18 EE19 FF05 FF15 SC07

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 軟骨および骨の複合した欠損を修復する
    ための粒子状の骨ミネラル生成物であって、前記生成物
    は天然の骨と実質的に同じ結晶構造を有しかつあらゆる
    内因性の有機材料を実質的に含まない、天然の骨に由来
    する多孔性の骨ミネラル粒子を含み、前記粒子は少なく
    とも表面に再吸収可能で生理的に適合性のコラーゲンＩ
    Ｉ繊維を有し、前記コラーゲンＩＩ繊維の前記多孔性骨
    ミネラル粒子に対する重量比は少なくとも約１：２０で
    ある、生成物。
  2. 【請求項２】 前記粒子は約０．１から約５ｍｍの範囲
    の平均直径を有する、請求項１に記載の生成物。
  3. 【請求項３】 少なくとも１つの吸収された医薬もしく
    は生物活性物質、または軟骨もしくは骨を再生するため
    の細胞に分化する能力を有する間充織の幹細胞をさらに
    含む、請求項１に記載の生成物。
  4. 【請求項４】 前記医薬活性物質は、タウロリジン、タ
    ウルルタムおよびそれらの混合物からなる群より選択さ
    れる、請求項３に記載の生成物。
  5. 【請求項５】 ゲル相中のゼラチンをさらに含み、前記
    コラーゲンＩＩ繊維は前記ゲル相に存在し、前記ゲル相
    は重量比約２−２０％の骨材料を含む、請求項１に記載
    の生成物。
  6. 【請求項６】 患者の軟骨および骨の複合した欠損に請
    求項１に記載の骨ミネラル生成物を移植する、動物の治
    療方法。
  7. 【請求項７】 前記軟骨および骨の複合した欠損は関節
    の骨の接合端部に位置する、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 骨の欠損に前記骨ミネラル生成物を挿入
    し、次いで前記骨ミネラル生成物および前記骨欠損をコ
    ラーゲン膜で覆うステップをさらに含む、請求項６に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 前記コラーゲン膜はコラーゲンＩＩの層
    を含む、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記膜は開いたスポンジ様の構造を有
    する主にコラーゲンＩＩのマトリックス層と、コンパク
    トで平滑なバリア面を有する少なくとも１つのコラーゲ
    ンバリア層とを含む、請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記バリア層は主にコラーゲンＩ、コ
    ラーゲンＩＩＩまたはそれらの混合物から作られる、請
    求項８に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記膜は開いたスポンジ様の構造を有
    する主にコラーゲンＩＩのマトリックス層を含み、前記
    マトリックス層は前記マトリックス層の反対側にコンパ
    クトで平滑なバリア面を有するコラーゲンＩ／ＩＩＩ膜
    の柔軟な繊維質の層に適用される、請求項８に記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】 前記医薬活性物質は、骨形成タンパク
    質（ＢＭＰ）、その他の骨格マトリックス分子、および
    シグナルペプチドからなる群より選択される、請求項３
    に記載の生成物。
  14. 【請求項１４】 前記医薬活性物質は、ＢＭＰ−２−
    ８、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−β１、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ、Ｐ
    ＴＨｒＰおよびＰＤＧＦからなる群より選択される、請
    求項１３に記載の生成物。
  15. 【請求項１５】 関節軟骨幹細胞または骨幹細胞をさら
    に含む、請求項３に記載の生成物。
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