CN1192700A - 改性成骨材料 - Google Patents
改性成骨材料 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1192700A CN1192700A CN96196049A CN96196049A CN1192700A CN 1192700 A CN1192700 A CN 1192700A CN 96196049 A CN96196049 A CN 96196049A CN 96196049 A CN96196049 A CN 96196049A CN 1192700 A CN1192700 A CN 1192700A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bone
- calcium
- compositions
- demineralization
- collagen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 296
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 154
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 154
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 154
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 144
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 94
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 claims description 200
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 claims description 198
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 126
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 89
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 53
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 47
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 41
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 41
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 36
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 32
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 32
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 31
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 28
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 25
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 25
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 25
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 24
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 24
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 18
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 13
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 13
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 8
- -1 fleece Substances 0.000 claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CBOCVOKPQGJKKJ-UHFFFAOYSA-L Calcium formate Chemical compound [Ca+2].[O-]C=O.[O-]C=O CBOCVOKPQGJKKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 claims description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 4
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 claims description 4
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 4
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical group [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 claims description 4
- 229960004256 calcium citrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940044172 calcium formate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004281 calcium formate Substances 0.000 claims description 4
- 235000019255 calcium formate Nutrition 0.000 claims description 4
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 4
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 4
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 4
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 4
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 4
- AVVIDTZRJBSXML-UHFFFAOYSA-L calcium;2-carboxyphenolate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O AVVIDTZRJBSXML-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PBUBJNYXWIDFMU-UHFFFAOYSA-L calcium;butanedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O PBUBJNYXWIDFMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- HIAAVKYLDRCDFQ-UHFFFAOYSA-L calcium;dodecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCC([O-])=O HIAAVKYLDRCDFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L calcium;hexadecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ZCZLQYAECBEUBH-UHFFFAOYSA-L calcium;octadec-9-enoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCC=CCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCC=CCCCCCCCC([O-])=O ZCZLQYAECBEUBH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006902 nitrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 55
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 17
- 238000007906 compression Methods 0.000 abstract description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 abstract description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 abstract description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000004819 osteoinduction Effects 0.000 abstract description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 abstract 2
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 102000034227 hydroxyapatite binding proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108091000463 hydroxyapatite binding proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 49
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 23
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 22
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 22
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 20
- 229940036811 bone meal Drugs 0.000 description 20
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 16
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 16
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 16
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 13
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 13
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 12
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 9
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 9
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 9
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001447056 Uristes Species 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 8
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 5
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000002642 osteogeneic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000010231 histologic analysis Methods 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 4
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- YCIHPQHVWDULOY-FMZCEJRJSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O YCIHPQHVWDULOY-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005354 aluminosilicate glass Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 108060001061 calbindin Proteins 0.000 description 2
- 102000014823 calbindin Human genes 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- KIZFHUJKFSNWKO-UHFFFAOYSA-M calcium monohydroxide Chemical compound [Ca]O KIZFHUJKFSNWKO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004068 calcium phosphate ceramic Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 2
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical class CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- IGLKELDWPZFFKF-UHFFFAOYSA-N OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.P.P Chemical compound OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.OC(C1=CC=CC=C1C(O)=O)=O.P.P IGLKELDWPZFFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 101000868144 Sus scrofa Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000001754 blood buffy coat Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910001651 emery Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N ferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- SYUXAJSOZXEFPP-UHFFFAOYSA-N glutin Natural products COc1c(O)cc2OC(=CC(=O)c2c1O)c3ccccc3OC4OC(CO)C(O)C(O)C4O SYUXAJSOZXEFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940000351 hemocyte Drugs 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002366 mineral element Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- BHTJEPVNHUUIPV-UHFFFAOYSA-N pentanedial;hydrate Chemical compound O.O=CCCCC=O BHTJEPVNHUUIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000013031 physical testing Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000009146 rhinoscleroma Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- QSUVHYRUWBKUKW-UHFFFAOYSA-H tetracalcium;diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QSUVHYRUWBKUKW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229940035658 visco-gel Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3683—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment
- A61L27/3687—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment characterised by the use of chemical agents in the treatment, e.g. specific enzymes, detergents, capping agents, crosslinkers, anticalcification agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/0005—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
- A61L27/3608—Bone, e.g. demineralised bone matrix [DBM], bone powder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3641—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the site of application in the body
- A61L27/3645—Connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3641—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the site of application in the body
- A61L27/3645—Connective tissue
- A61L27/365—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3683—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix subjected to a specific treatment prior to implantation, e.g. decellularising, demineralising, grinding, cellular disruption/non-collagenous protein removal, anti-calcification, crosslinking, supercritical fluid extraction, enzyme treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
- A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
- A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/21—Acids
- A61L2300/214—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/428—Vitamins, e.g. tocopherol, riboflavin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/40—Preparation and treatment of biological tissue for implantation, e.g. decellularisation, cross-linking
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Botany (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
包含胶原和去矿质骨颗粒的方法和产品。该产品可以含有最多20%(重量)的无机材料。该产品可以通过压缩致密。其中可以加入其它成骨因子、促细胞分裂剂、药物或抗生素。无机颗粒可以通过用钙结合蛋白或羟磷灰石结合蛋白、多肽或氨基酸预涂布,结合到有机基质上。该材料也表现出药物释放持续时间长的特性。本发明的主题是,用去矿质骨基质提高骨诱导速率和预见性。特别是,本发明涉及表现出成骨潜力增强的去矿质骨和钙盐或其它矿物盐的组合物。本发明还涉及包含大约60—90%(重量)去矿质骨的成骨组合物和能够诱导骨样结构的、包含载体和碱性磷酸酶的组合物。
Description
在先申请
本申请为1995年4月14日申请的美国专利申请08/422,745的部分后续申请，后者为1993年1月29日申请的申请08/057,951的后续，后者为1992年6月2日申请的申请07/892,646的后续，后者为1991年6月24日申请的申请07/718,914的后续，后者为1987年11月13日申请的申请07/119,916的后续，后者为1987年7月30日申请的申请80,145的后续，后者为1986年3月27日申请的申请844,886的后续。
发明领域
本发明涉及骨修复材料，该材料具有增强的内聚强度和物理强度，用于承受应力的缺损中，或用于产生和保持植入物特定形状的能力非常重要的部位。在蛋白基颗粒和有机基质之间建立稳定的界面和缀合物的原理也可应用于药物传递物质和装置上。本发明也涉及成骨潜力增强的成骨骨修复组合物。特别是涉及去矿质骨和可溶性钙盐或矿物盐的组合物，涉及制备这些成骨潜力增强的骨修复组合物的制备方法，并涉及这些组合物的治疗用途。
背景技术
骨缺损的修复或者涉及非吸收性修复结构，或者涉及吸收性修复结构。吸收性结构或材料或者支持相邻骨和软组织的向内生长，或者活性诱导新骨的生成。这种新骨的活性生成(称为骨诱导)只在去矿质骨基质存在下，或在这种基质的蛋白提取物存在下，或在这两种材料的组合物存在下发生。由于由去矿质骨基质生产的颗粒或粉末的表面积增加，它们具有的每单位重量成骨潜力比大块或整节去矿质骨大。
我们也探究了损伤的或缺失的骨性组织或骨的其它修复方法。用非吸收性材料(诸如生物相容性金属、陶瓷或复合金属-陶瓷材料之类)替代或支承提供一种临床治疗方法。其中某些材料(诸如金属级钛等)可以在其表面促进骨辅助诱导，由此产生与骨的稳定连续的界面。Caffessee等人(Joumal of Periodontology，Feb.1987)利用一种“窗口”植入技术，证实非吸收性陶瓷(诸如羟磷灰石等)甚至当置于骨缺损中时，也不能刺激组织。吸收性陶瓷(诸如磷酸三钙等)置于骨缺损中时，表现出较好地将矿质化组织输送到吸收移植材料中。与去矿质骨基质不同，磷酸三钙或羟磷灰石置于非骨性组织时，不能刺激新骨的诱导。将磷酸三钙或羟磷灰石加入去矿质骨基质中或加入提取的骨诱导蛋白中，实际上抑制这些确定的骨诱导组合物的成骨潜力(参见Yamazaki等人，Experimental Study On the Osteoinduction Ability of CalciumPhosphate Biomaterials with added Bone Morphogenetic ProteinTransactions ofthe Society For Biomaterials第111页，1986)。
除证明羟磷灰石和磷酸三钙陶瓷材料不能单独诱导骨生成外，最近的临床发现指出，无机颗粒的骨整合高度依赖于那些颗粒保持固定在一定位置中(最好是在骨界面附近)的能力。因此，颗粒的固定为涉及新骨生成的先决条件(参见Donath等人，A Histologic Evaluation ofMandibular Cross Section One Year After Augmentation withHydroxyapatite Particles Oral Surgery，Oral Medicine，Oral Pathology vol63 No.6第651-655页，1987)。
然而，已得出许多组合物来创造临床上有用的骨替代材料。Cruz的美国专利3,767,437描述了由胶原与金属氢氧化物和离子化酸(诸如磷酸等)的部分络合盐形成的人造象牙或骨样结构。关于金属氢氧化物，该组合物强调在金属氢氧化物中使用多价金属阳离子，诸如氢氧化钙等。磷酸钙可以将磷酸钙加入络合胶原盐中。Cruz也叙述了加入纤维和离子，以增加硬度和结构强度，但没有证明这些具体改进或对此提出权利要求。Cruz既没有提到这些组合物为骨诱导或骨辅助诱导的，或对次提出权利要求，也没有提到它们在体内地行为。
Thiele等人的美国专利4,172,128叙述了降解和再生骨和牙材料和产品的方法。该方法涉及首先将骨和牙质去矿质；通过用氢氧化钠提取，将去矿质材料转化为不含粘多糖的胶体溶液；将生理学上惰性的外源粘多糖加入产生的溶液中；使溶液胶凝，然后将所得凝胶再矿质化。Thiele等人指出，该材料为生物相容的和完全吸收性的，由此通过组织学分析确定被人体组织取代，用该方法生产的凝胶材料据报道完全替代在实验动物中产生损坏的骨部分。专利权所有人没有指出该材料诱导新骨的任何能力。没有描述这些材料在体内的最终命运，或它们在非骨性植入部位中刺激新骨生成的能力。专利权所有人没有描述或定量测定这些材料的强度性质。然而，由于它们描述为凝胶，我们可以假定它们的强度很低。
Urist在美国专利4,294,753中描述了提取和增溶骨形态形成蛋白(BMP)的方法。该蛋白是一种糖蛋白复合体，它诱导骨性部位和非骨性部位软骨成骨的生成。这种通过提取得自去矿质骨基质的部分纯化糖蛋白冻干为粉末形式。Urist描述了体内实验中，通过直接植入粉末、植入含于扩散室中的粉末或BMP与磷酸钙共沉淀，实际传送BMP。尽管Urist描述了或者在骨性组织或者在非骨性组织中植入其中一种形式的BMP后诱导新骨，但Urist没有提出任何这些传送形式固有的物理强度性质。然而，冻干粉和磷酸钙沉淀物的物理强度即使有也很小。此外，最近研究人员(参见上述Yamazasaki等人的论文)指出，磷酸钙陶瓷(诸如磷酸三钙和羟磷灰石等)相对于存在的BMP为高浓度存在时，可能实际上抑制BMP的成骨作用。
Jeffries在美国专利4,394,370和4,472,840中描述了由胶原和去矿质骨基质、胶原和提取的骨形态形成蛋白(BMP)组成的骨移植材料。也描述了胶原、去矿质骨基质加上提取的骨形态形成蛋白的组合物。Jeffries描述了由这些组合物制成的无水冻干海绵缀合物，当它植入骨性部位和非骨性部位时，能够诱导新骨生成。这些海绵的物理强度在该说明书中没有具体说明，然而其它胶原海绵抗压强度的报道指出这些材料非常弱，并且容易压缩(比影响压缩或拉伸中的显著物理应变所需的1公斤负荷低得多)。
在转让给Collagen Corporation的美国专利4,430,760中，Smestad描述了非承受应力的植入假骨，该假骨由置于胶原管或容器内的去矿质骨基质或牙质组成。正如专利权所有人指出的，该假骨临床上不能用于承受应力的位置。
在显然转让给Collagen Corporation和Harvard University的美国专利4,440,750中，Glowaki等人描述了与去矿质骨颗粒混合的水性胶原塑性分散体，用于在骨缺损中诱导骨。所述的该移植材料以凝胶状态存在，其本身具有的物理强度小。因此，它的使用必需限制在整个愈合过程中可以保持足够形状和强度的缺损。此外，随着时间的推移，悬浮于含水胶原溶胶-凝胶中的去矿质骨基质，在重力作用下开始沉淀，由此产生非均相或成层的移植材料。
Seyedin等人在美国专利4,434,094中描述了一种蛋白因子的纯化，提出权利要求的这种蛋白因子与Urist的BMP分子不同，负责软骨形成活性的诱导。
在颁发给Massachuetts Institutes of Technology的美国专利4,485,097中，Bell描述了一种可用于假体制造中的骨等价物，它由成纤维细胞收缩的水合胶原点阵组成，并且含有去矿质骨粉。当该假体结构也为水合胶原凝胶时，其本身的强度小。专利权所有人提到使用合成筛网以支承水合胶原点阵，以进行处理。然而，没有指出该材料的临床用途或其总物理强度的测定。
Reis等人在美国专利4,623,553中描述了一种骨替代材料的生产方法，该材料由胶原和羟磷灰石组成，与适宜的交联剂(诸如戊二醛或甲醛等)部分交联。这些试剂的加入顺序为，在加入羟磷灰石或磷酸钙特殊材料之前，将交联剂加入水性胶原分散体中。混合并冻干产生的分散体。该专利缺乏任何众所周知的组分，后者为已知成骨诱导物，诸如去矿质骨基质或提取骨蛋白等。
Caplan等人在美国专利4,620,327中描述了用可溶性骨蛋白处理植入物(诸如生物降解性物质、异种骨性植入物、同种移植物和假体装置之类)，以增强或刺激新软骨或新骨生成的方法。然后，这些结构可以进行交联，以固定可溶性骨蛋白或延迟其释放。尽管详细描述了这些植入物的成骨活性，但没有提到它们的物理强度。
现有技术的上述综述指出，宣称能够诱导新骨生成的的假骨材料(骨诱导材料)没有一个具有高强度特性。此外，在描述具有增强强度的那些材料中，这些材料仅仅由胶原和无机矿质的交联缀合物构成，它们缺乏刺激新骨诱导的能力。
尤其相关的是，上述参考文献中没有一个指出需要将分散微粒或无机相结合到有机载体基质(即胶原)上。如下所述，在与有机生物高分子(诸如胶原等)络合前，处理去矿质骨基质或颗粒或无机颗粒在决定生物植入物的物理强度特性方面极其重要。此外，使蛋白质或多肽颗粒在无机或天然聚合基质中以稳定方式定向的能力，提供以控制方式释放药物、生物活性蛋白和生物活性多肽的能力。
如上所述，多种骨移植材料可利用来修复、替代或再生骨损失或骨病或骨损伤。骨移植物可以为同种移植物，是指得自同一物种供体的加工生物骨材料；或为异质的，是指不来源于生物材料，仅仅由无机或合成聚合材料组成。骨移植材料也可以分为骨诱导或骨辅助诱导的。骨诱导材料能够在硬组织缺损中和独特地在非骨性软组织(或者在肌肉组织中，或者在皮下组织中)部位中诱导新骨生成。骨诱辅助导生物材料不能通过未分化细胞类型的分化，诱导新骨生成，但它的确提供一个架子，促进有活力的骨组织从骨边缘，沿移植材料的接触表面迁移。因为骨诱导甚至没有任何与移植材料相邻的可利用的有活力骨，也可以产生新骨；骨诱导移植物可能至骨辅助诱导材料更好。骨诱导移植材料的实例包括去矿质骨粉和去矿质骨条或骨皮质或松质骨块料。
尽管多种骨诱导组合物已用于骨修复和再生中，但本领域总是需要现有技术的改进或增强，这会加速和增强骨修复和再生，使得接受成骨植入物的病人更快地痊愈和增强愈合。
发明概要
目前可获得的或描述的组合物(含有去矿质骨基质颗粒或无机颗粒加上重组结构蛋白或基质蛋白的缀合物)，当经过任何大小的负荷时，表现出的物理稳定性或物理强度差。此外，由于这些材料的结构整体性差，因此进一步加工成其它形状或大小，以在实际临床上用来在骨缺损中诱导新骨生成受到限制。本发明的一个主要目的是描述一种具有独特强度性质和/或成骨性能的生物相容性成骨复合材料的生产方法。尽管本领域中的许多说明书都描述了使用交联剂以增强蛋白基结合骨诱导材料的物理整体性，但本说明书提供一种生产强度和物理整体性出色的成骨移植材料的严谨方法和应用步骤。
此外，本申请中描述的基本概念可以改变，以创造天然生物高分子和无机骨矿质的缀合物，它表现出无机颗粒和有机基质之间出色的粘合力。这些颗粒的空间稳定性对于它们临床上成功使用而言是重要的。
另一个目的是创造可以以控制和稳定的方式，释放药物或其它药剂的蛋白基结构。这些结合材料的大小稳定性和物理稳定性，在这些材料的药学释放性能上起显著作用。因此，物理强度和药物传送能力是相互关联的。
两个因素与这些新组合物的观察性能有关。首先，蛋白颗粒表面活化和部分交联，形成一个反应性界面，使得这些颗粒以稳定的方式结合到有机基质、即重组胶原上。对增强物理性能而言，该步骤是重要的。第二，无机颗粒可以通过首先建立钙结合蛋白或多肽与颗粒的结合界面，结合到有机或蛋白基聚合物上，并在其中稳定化。然后，通过化学交联法或活化法，将改性颗粒结合到基质蛋白质上。同第一种情况一样，该方法显著增强这些缀合物的物理性能。
总之，本申请的主要目的为：
(1)表面活化和/或部分交联蛋白基或蛋白涂布颗粒，以增强它们与有机基质(包括血清、血浆、天然产生的蛋白质以及骨基质)的结合和反应性的方法。
(2)公开一种方法和组合物，该组合物植入动物和人体时诱导骨，并且具有现有技术中没有描述的早期承受应力的性能。
(3)公开一种方法和组合物，将含有无机矿物元素的无机颗粒结合到周围有机基质上，使得产生稳定的承受应力的缀合物。这一缀合物中的无机颗粒不易转移或从基质中逐出，当将颗粒简单地加入基质中而不进行适当地表面处理时，会发生这种情况。
(4)应用其中上述方法之一，使含药物的蛋白基颗粒在有机基质或聚合物基质中稳定化，以延迟或控制药物从缀合材料中的释放。
(5)一种方法和包含生物相容性可植入海绵的组合物，它含有填料组分，其重量比在干燥和湿润条件下，都足以增强复合海绵的弹性，甚至在湿润条件下，也允许维持海绵的形状、大小和形式。
本发明也涉及产生骨移植材料或成骨潜力增加组合物的去矿质骨表面修饰方法。本发明成骨潜力增加的成骨骨修复组合物可以用作治疗骨缺损或牙周缺损的植入物。本文提供的改进的成骨组合物包含去矿质骨和至少一种加入的钙盐或矿物盐。相对于其它骨修复组合物，通过本文描述方法生产的本发明成骨骨移植材料表现出增加的成骨活性。
本发明的总目的是提供包含去矿质骨和至少一种钙盐或矿物盐的改进的成骨骨移植材料，其中所述钙盐或矿物盐吸附在去矿质骨团块上或其中，或散布在去矿质骨团块表面上或其中。
本发明的一个目的是提供活性增强的成骨骨移植材料，它包含冻干去矿质骨粉和至少一种钙盐或矿物盐，其中所述钙盐或矿物盐吸附在去矿质骨团块上或其中，或散布在去矿质骨团块表面上或其中。
本发明的另一目的是提供活性增强的成骨骨移植材料，它包含冻干去矿质骨粉和至少一种钙盐或矿物盐以及至少一种药物、抗生素、营养物、生长因子或血蛋白。
本发明的另一目的是提供生产这些改进成骨组合物的方法。
本发明的另一目的是提供这些改进成骨组合物在骨缺损或牙周缺损的修复或替代中的治疗用途。
本发明的再一目的是提供包含大约60-95％去矿质骨的成骨组合物，它表现出增强的成骨潜力和其它独特的性能。
本发明的再一目的是提供能够诱导矿质化骨样结构生成的组合物，它包含一种载体和碱性磷酸酶。
本发明还有一个目的是提供在骨性部位和非骨性部位中能够增强有活力新骨诱导的组合物，它包含一种成骨载体和碱性磷酸酶。
本发明的其它目的和优点在以下说明中变得明显。
本发明优选实施方案的详细描述
当含有蛋白质或氨基酸组分的颗粒(诸如蛋白微胶囊、重建胶原细碎颗粒或在破膜试剂中提取的去矿质骨基质之类)在低浓度戊二醛溶液中部分交联时，这些颗粒的表面变为高度反应性，因此提供的颗粒和有机聚合物基质之间的结合程度增加，颗粒可以分散在其中。这些结构当脱水为固体物质时，表现出在分散于基质组分中的简单颗粒组合物中没有发现的内聚强度性质。如果在加入颗粒并且随后脱水之前，将戊二醛直接加入基质中，那么得出的粘合强度水平非常低。如果整个脱水结合基质进行交联，那么情况也是如此。增加蛋白基颗粒/生物高分子基质缀合物强度和内聚的重要因素，似乎只是颗粒在与生物高分子有机基质络合前颗粒的部分交联或表面活化。或者或另外，关键性地控制颗粒组分实际重量百分比(作为总结合植入物的重量百分比)，可以增强海绵构型的物理性能以及植入物或药物传送装置的形状和间隙维持功能。
如果生物活性颗粒(诸如去矿质骨基质或含药物颗粒之类)要络合，那么表面活化和部分交联的条件是重要的。例如，用大约0.25％(重量)的戊二醛交联去矿质骨颗粒，破坏颗粒的大部分骨诱导能力。在较高交联水平下，颗粒通过摄取磷酸钙矿质化，但不会诱导新骨。因此，使用低于0.25％(重量)、最好低于0.1％(重量)的戊二醛在本发明中是重要的条件。
基质的性质影响缀合生物材料的最终强度性能，后者在承受应力的临床应用中是重要的。例如，重建胶原提供表现出独特和意外的强度性能的一种基质。然而，重建胶原的方法可以直接影响增加的粘合强度的大小。这在下面的实施例中进行说明。
除戊二醛外的试剂可以用来增强生物相容性基质中蛋白基颗粒表面结合。例如，蛋白颗粒上可利用的游离羧基可以通过在二胺存在下与水溶性碳化二亚胺反应，转化为胺基团。然后，这些其他可利用的胺基团可以在颗粒交联反应中，与戊二醛反应。或者，去矿质骨基质颗粒可以浸入四环素溶液中，后者增强结合有机生物高分子基质。此外，骨颗粒或部分去矿质骨颗粒可以在四环素溶液中去矿质。
具有无机组分的颗粒可以加入这些承受应力的成骨组合物中，条件是这些颗粒构成不高于颗粒总重量的20％。这些无机组分颗粒通过具有钙结合官能团或羟磷灰石结合官能团的官能分子，结合到生物高分子有机基质上。在一个实施方案中，所有颗粒性质上可以是无机的，并以该方式结合到基质上。这里的优点是增加强度以及限制颗粒本身从基质损失。
颗粒和基质组分之间增强的结合，在药物传送方面也可以是有利的。在交联和表面活化前，在颗粒中分散药物、蛋白质或多肽的方法提供含有药物、溶解度减小的颗粒的用途，即在生物相容性基质中起药物贮器的作用。该基质的性质可以调节从缀合材料中释放药物的速率。
生物高分子基质可以以多种方式改性。例如，基质的亲水性性质或疏水性性质可以通过加入糖类或脂类加以改变。将酸性磷脂加入该基质中，增强钙结合到基质上的能力。其它大分子可以加入该基质中，以得到特殊的生物学反应。无论以可溶性形式还是作为蛋白基颗粒的部分加入氢氧化钙，都发现增强基质的pH，使得在这一环境中体内骨胶原合成增加。也可以加入肝素。
此外，可以将交联剂加入基质中，或经过完全缀合，进一步延迟基质的降解并降低其溶解度。也可以通过使碱性磷酸酶的作用稳定化，控制基质的降解程度及其炎性反应。
最后，这些组合物明显的优点是它们铸成表面细节配准好的一定形状的能力。由于这些组合物的结构，其均匀性比同种组织中发现的均匀性大得多。此外，一个重要发现是，这些缀合物结构能够用常规方法研磨或磨细，而整个基质并没有完全破坏或没有形成严重的表面缺损。这一发现是重要的，因为现在的诊断技术提供精确的骨缺损三维图象，而通过CAD/CAM技术最后磨制移植材料。没有其它加工的真正成骨移植材料可以研磨成插入骨缺损中精确的具体形状。
本发明也涉及成骨潜力增强的骨移植材料。这些本文提供的成骨潜力增强的组合物基于本发明人的观察，即通过将至少一种钙盐或矿物盐加入去矿质骨中，显著地增强去矿质骨的骨诱导能力。此外，本说明书的组合物和方法大大提高了由去矿质骨生成骨和矿质的速度。
对本发明重要是一种方法和产生的组合物，通过吸收可溶性或饱和钙盐或矿物盐溶液，提高去矿质骨的矿质含量的，藉此通过骨诱导产生提高骨生成的速率和可能性以及由给定质量或体积的去矿质骨基质诱导的骨量的出色结果。本文提供的成骨潜力增加的成骨骨移植材料由去矿质骨和至少一种可溶性钙盐或矿物盐组成。可以使用的去矿质骨类型的实例包括(但不限于)去矿质骨基质或部分去矿质骨基质、或去矿质或部分去矿质冻干骨粉同种移植物(DFDBA)或基质(DFDBM)。例如，通过骨中残留钙的重量百分比测定的去矿质程度的范围可以为去矿质后，大约10-0％(重量)(低于大约0.1％(重量))、优选低于大约3％(重量)至0％(重量)、最优选低于大约1％(重量)至0％(重量)的钙残留在骨中。优选去矿质后，低于大约3％(重量)的钙残留在骨中，最优选去矿质后，低于大约1％(重量)的钙残留。多种大小和形状的去矿质骨基质(由细粉至粗粉，至片屑、条状、环状、火柴棒状、楔形、小骨节、大骨节)都可以用于本发明。在推荐实施方案中，DFDBA用于组合物。
盐可以为钙盐或其它矿物盐。可以使用的其它矿物盐例如包括(但不限于)盐(诸如氢氧化钠、氯化钠之类)和镁盐(诸如氯化镁或氢氧化镁之类)或其它生物相容性盐。可以用于本文所述方法和组合物中的钙盐实例包括(但不限于)乙酸钙、柠檬酸钙、氯化钙、甲酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、月桂酸钙、油酸钙、氧化钙、棕榈酸钙、水杨酸钙、硬脂酸钙、琥珀酸钙和硫酸钙。在推荐实施方案中使用氢氧化钙。用于本文公开的方法和组合物中的盐溶液的pH可以为中性或碱性。在推荐实施方案中，pH最好为碱性。可溶性或饱和钙盐或矿物盐溶液可以用于本文所述方法中。
例如，可以使用的可溶性盐溶液的浓度可以为大约100-0.001％(重量)的盐，或可以为大约10-0.01％(重量)的盐。例如，关于氢氧化钙，建议可以使用的溶液浓度为大约3-0.001％(重量)的盐。
本发明涉及成骨潜力增加的骨移植组合物。例如，加入的钙盐或矿物盐与去矿质骨的重量比(盐重量除以去矿质骨预处理重量)可以为大约0.0001-20％或大约为0.0010-10％。在优选实施方案中，该组合物包含氢氧化钙与DFDBA，其重量比为大约0.001-10％。
本发明也涉及生产成骨潜力增加的成骨骨移植组合物的方法，包括将去矿质骨暴露于至少一种可溶性或饱和钙盐或矿物盐溶液中，其时间足以使溶液中的离子吸附到骨基质中或骨基质上，或散布在去矿质骨块表面或散布在其中。在推荐实施方案中，通过将饱和氢氧化钙溶液吸附到去矿质骨材料结构上或结构中，或散布在去矿质骨块上或骨块中，将钙吸附在去矿质骨、最好为DFDBA上或其中。饱和溶液的pH可以为碱性。其它方法可以用来制备本发明成骨潜力增加的组合物。例如这类方法可以包括(但不限于)通过电流或等离子体放电，将钙盐或矿物盐沉积到去矿质骨上。
此外，本发明计划包括成骨潜力增加的本发明组合物的功能相同的组合物。
在另一实施方案中，包含去矿质骨(已经暴露于至少一种可溶性钙盐或其它矿物盐)的去矿质骨组合物可以还包含尚未暴露于钙盐或其它矿物盐的去矿质骨。此外，如果将一个或多个大骨节使用本文描述的方法中，那么所用的一个或多个完整骨节不需要完全去矿质。或者，可以只将一个或多个骨节暴露的外表面去矿质，然后用钙盐或其它矿物盐处理。
该组合物可以用常规方法，在周围温度或较高温度条件下脱水，或可以在很宽的条件下，在市售干燥器中冻干。该组合物可以粉末形式或为去矿质骨条、骨屑、骨节、assays或比去矿质骨粉大并且与其不同的其它大小和几何形状的形式。包含去矿质骨和加入的可溶性钙盐或矿物盐的组合物，可以通过本文描述的方法用交联剂部分活化。在本发明再一实施方案中，钙盐或矿物盐改性的去矿质骨可以与尚未改性的去矿质骨混合，或者或另外，与通过本文所述方法用交联剂部分活化的去矿质骨混合。这些不同类型粉末中每种的重量比范围可以为大约总掺混料的5-95％。此外，所有三种类型的去矿质骨基质颗粒都可以以多种比例混合，以产生粉末掺混混合物。
可溶性钙溶液或矿物溶液吸附到去矿质骨基质块上或骨基质块中，或散布在去矿质骨块表面上或骨块中，与未处理的去矿质骨基质相比，使得骨诱导的速率和倾向显著增加。通过矿物生成的放射照片分析和通过本文描述的组合物和方法处理的诱导骨的组织学分析评价，与等量非富钙去矿质骨相比，可溶性钙/去矿质骨复合体也显著增加诱导的钙化活力骨的大小。例如，本文公开的组合物和方法可以将动物模式中去矿质骨诱导的预见性提高至大约75％水平，在动物模式中最好为大约90-100％水平的骨诱导和矿质化。
本发明也涉及成骨组合物，它包含大约60-95％(重量)、最好为大约60-90％(重量)的去矿质骨。可以用于这些组合物的去矿质骨类型的实例包括(但不限于)去矿质骨基质或部分去矿质骨基质、去矿质或不够去矿质冻干骨粉或颗粒。可以构成成骨组合物其余大约40-5％(重量)或其余大约40-10％(重量)的材料实例，包括(但不限于)胶原、明胶、生长因子、骨形态形成蛋白(BMP)、血蛋白(诸如血纤维蛋白、白蛋白等)或其它生物相容性赋形剂(诸如甲基纤维素或羟甲基纤维素等)。最好使用重建胶原。包含大约60-95％(重量)、最好为60-90％(重量)本文所述去矿质骨的成骨组合物可以用本领域技术人员已知的标准方法，制造成脱水形式的海绵、粉末、颗粒、膜、羊毛状物、或纤维。可以通过冻干或在周围条件或其它控制条件下控制脱水，制造海绵。如果该组合物以海绵形式生产，那么可以用常规方法，将海绵研磨成颗粒、粉末或羊毛状物。如果该组合物为海绵形式，那么其特征最好为密度为大约0.1克/立方厘米(cc)或大于0.1克/立方厘米(cc)。例如，海绵的密度范围可以为大约0.1-0.5克/cc，其密度最好为0.11-0.35克/立方厘米。为了制造具有90％(重量)或90％(重量)以上去矿质骨的海绵，可以用酸性材料或碱性材料形成该组合物余下的部分。如果待使用材料在酸性范围内，那么pH最好为大约5，最优选为大约4.5或低于4.5。如果待使用材料在碱性范围内，那么pH最好为大约9或更高。当该材料为水溶液或干燥粉末或冻干粉形式时，去矿质骨可以与该材料混合。冻干粉最好为酸性盐或碱性盐形式。例如，胶原或明胶可以为用来形成组合物余下部分的材料。可以使用任何胶原，最好为哺乳动物胶原，包括(但不限于)人胶原或牛胶原。
本发明的另一实施方案涉及一些组合物，它们能够诱导矿质化骨样结构或骨样结构的形成。这类组合物包含一种载体和碱性磷酸酶。可以使用的载体实例包括(但不限于)胶原、去矿质骨、明胶、提取抗体的去矿质骨或用破膜试剂提取的(以除去大多数或所有非胶原蛋白质)去矿质骨基质。
可以使用的胶原实例包括(但不限于)重建胶原、部分去矿质胶原、酶提取胶原或用蛋白酶(诸如facin或胃蛋白酶等)处理的胶原。胶原的pH可以为中性、酸性或碱性。去矿质骨可以为粉末或颗粒形式。例如碱性磷酸酶比载体的范围可以为10-5000单位/毫克载体，最好为大约100-1000单位/毫克载体。可以用于这些组合物的碱性磷酸酶实例包括任何哺乳动物碱性磷酸酶，诸如(但不限于)牛碱性磷酸酶或人碱性磷酸酶等。本领域技术人员会理解，用于这些组合物中的碱性磷酸酶的实际重量随碱性磷酸酶的比活而变化。这些组合物可以用常规工艺，制成海绵、粉末、颗粒、羊毛状物或纤维或膜形式。本发明也计划包括包含载体和碱性磷酸酶、能够诱导骨样结构的功能相同的组合物。
这些材料可以通过标准外科操作，在塑料重建手术、牙周骨移植物和牙髓操作中作为移植植入物用于治疗。本发明成骨潜力增加的成骨植入物既适于人使用，也适于兽医使用。
所有的书、论文或本文参考的专利通过引用结合到本文中。以下实施例是说明本发明，决不是限制本发明的范围。
实施例1
将10克去矿质骨基质在A-10磨机中碾磨成75-400微米大小一致的颗粒。将去矿质骨基质颗粒过筛，除去大于400微米的颗粒。控制戊二醛的浓度对维持去矿质骨基质颗粒足够的骨诱导活性的是重要的。例如，低至1.0-1.5％(重量)的戊二醛交联溶液可以将去矿质骨基质的残留骨诱导活性降至10％或10％以下。然而，醛浓度为0.08％(重量)或0.2％(重量)的戊二醛的交联将去矿质骨基质的残留骨诱导活性只降低30-35％，由背景留下未交联去矿质骨基质颗粒65-70％的骨诱导活性。因此，用于该步骤中的戊二醛浓度的控制对于维持加工的去矿质骨基质颗粒的生物学活性是重要的。
用来部分交联和表面活化去矿质骨基质颗粒的戊二醛范围为0.002-0.25％(重量)的戊二醛。推荐的范围为0.005-0.9％(重量)的戊二醛。去矿质骨基质的部分交联延迟基质的非炎性方式吸收，增加血浆蛋白在去矿质骨基质表面上的粘附，并且促进去矿质骨基质粘附于骨缺损骨性表面的有机胶原基质上。
在该实施例中，将去矿质骨颗粒浸入0.05％(重量)的戊二醛水溶液中，该溶液用磷酸盐缓冲液缓冲为pH7.0-7.6。通过加入NaCl，使其最终浓度为大约0.9％(重量)，将戊二醛溶液制成等渗的。或者，戊二醛溶液可以在酸性或碱性范围内缓冲。戊二醛溶液可以是未缓冲的，只由无菌蒸馏去离子水或无菌等渗盐水组成。
将去矿质骨基质(DBM)颗粒浸入含有0.05％(重量)戊二醛的中性磷酸盐缓冲的等渗盐水溶液中12小时，于4℃下进行恒定的搅拌。保温时期结束时，由交联溶液过滤颗粒，用磷酸盐缓冲的等渗盐水洗涤1次。制备的DBM颗粒在无菌条件下干燥，然后用适当的方法消毒，诸如环氧乙烷、γ辐射或电子束消毒等。
这些活化颗粒可以直接置于骨缺损中，或者与后面实施例中所述的有机生物高分子复合。
实施例2
用破膜试剂提取去矿质骨基质颗粒，以除去所有生物活性成分或免疫学成分。以该方式处理的同种颗粒或异种颗粒制造出色的药物、多肽或蛋白质复合体的传送颗粒。在酸性溶液或碱性溶液中溶胀后，将提取的去矿质骨基质颗粒浸入待结合的试剂中，然后释放颗粒。然后将颗粒干燥，并以实施例1所述的控制方式进行交联。下面的具体说明描述该方法的使用。
将10克颗粒大小潜在75-400微米(最好为150-400微米)的去矿质骨基质浸入用50mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)缓冲的盐酸鈲中。将颗粒在4℃下在该提取介质中保持10-15小时，同时轻轻搅拌。可选地将蛋白酶抑制剂(诸如0.5 mM苯基甲磺酰基氟、0.1M6-氨基己酸等)加入提取介质中。
在提取时期结束时，通过真空过滤或以800-1000rpm离心，从提取溶液中取出提取的去矿质骨基质颗粒。提取的去矿质骨基质颗粒(EDBMP)用中性无菌磷酸盐缓冲的盐水洗涤10-20次。然后颗粒对更换几次的中性磷酸盐缓冲的盐水透析，以除去任何残留量的破膜试剂。
适宜的生物活性多肽或蛋白质可以吸收到EDMB颗粒上。在该实施例中，以该方式使用甲状腺降钙素。将1克份数的EDBM颗粒浸入100ppm甲状腺降钙素的无菌生理盐水溶液中。将颗粒在该溶液中保持24-72小时，同时进行周期性的轻轻搅拌。
复合体EDBM-甲状腺降钙素颗粒通过真空过滤分离并冲洗1次，以除去过量的多肽。将EDBM-甲状腺降钙素颗粒浸入实施例1所述的低浓度戊二醛交联溶液中。将颗粒干燥，按照该实施例所述方法进行消毒。在体外和体内测试时，这些颗粒表现出与时间有关的多肽释放。
其它多肽和蛋白质，诸如骨形态形成蛋白、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、神经生长因子、人生长激素、牛生长激素、或猪生长激素等，为可以由EDBM颗粒携带的几个多肽或蛋白质实例。常规药物，诸如四环素或其它抗生素，也可以通过该系统传送。
实施例3
可以制造蛋白基微胶囊，然后在控制条件下进行部分交联，使得它们变为反应性的，并在控制条件下结合到有机生物高分子基质上。按照说明，制造明胶-蛋白质微胶囊，并将其部分交联，以表面活化微胶囊。
于60℃下，将2.5克U.S.P.明胶和25毫克骨形态形成蛋白(按照以上Urist所述方法纯化)在8ml无菌蒸馏水中混合。在明胶增溶和用骨形态形成蛋白(BMP)复合后，将2mllmM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)加入明胶-BMP溶液中，同时恒定搅拌。该溶液于55-60℃下保持。在单独的容器中，将20ml石油醚与80ml矿物油混合，制备100ml的油相。将该溶液加热至55-60℃。
将明胶-BMP溶液在15秒内加入油相中，同时快速搅拌，导致明胶-BMP微球体的生成。冷至2-4℃时，明胶-BMP球体定形为珠粒。通过真空过滤除去该溶液的油相。珠粒用石油醚和乙醚洗涤。
然后，将如此获得的微球体按照实施例1描述的方法交联。在本实施例中，微球体在0.03％(重量)戊二醛的中性磷酸盐缓冲的等渗盐水中交联。通过真空过滤过滤微球体，并用中性无菌等渗盐水冲洗1次。将球体脱水并干燥贮藏。或者，球体可以与有机生物高分子基质复合，形成承受应力的生物假体。
实施例4
将10g脱脂并用有机溶剂(诸如乙醚等)提取的研磨骨粉(不去矿质)浸入浓度为5-50mg/ml的HCl四环素溶液中。或者，将研磨的骨粉或颗粒首先于4℃下，在0.05-0.3M HCl溶液中部分去矿质30分钟至5小时。然后，这些部分去矿质骨颗粒在上述HCl四环素溶液中接触。
于4℃下，将颗粒浸入10mg/ml的HCl四环素溶液中1-24小时。浸入结束时，颗粒在中性结合等渗盐水中冲洗1次。将颗粒收集、干燥或冻干。收集这时的颗粒，在周围条件下干燥和冻干。
作为另一步骤，干燥的颗粒用戊二醛，按实施例1描述的方法进行部分交联。如在实施例6将要描述的，这些四环素处理的去矿质骨基质颗粒经过其它化学基团活化方法，诸如通过表面羧基的碳化二亚胺活化和与胺或二胺反应等。
实施例5
其它含蛋白颗粒由粉碎的重建胶原颗粒制造。例如，通过将HCl四环素加入酸性增溶重建胶原分散体中，制造胶原-四环素缀合物海绵。四环素的最终浓度为10-50mg/ml，而胶原浓度为0.5-3.5％(重量)的分散体。胶原用乙酸盐或盐酸在酸性范围内增溶，或用氢氧化钠在碱性范围内增溶。通过重复对无菌蒸馏水或磷酸盐缓冲的盐水透析，将胶原分散体的pH调至中性或中性附近。
将胶原分散体调至中性附近后，将适当的药物、多肽或蛋白质加入胶原分散体中，进行搅拌以确保完全(complex)混合。在该实施例中，将胶原-四环素组合物注入柱形模具中，让它在无菌层流盒中静置24小时，以使它开始胶凝。胶凝后，将分散体置于冻干机-60℃的架子上，进行冻干，形成海绵材料。从冻干机取出海绵结合材料，置于45-80℃的控制干燥-加热烘箱中。结合到胶原的分子的热稳定性决定适当的温度。取出干燥的海绵，将其在A-20磨机中研磨成粉末。然后将生产的胶原-四环素颗粒表面活化和部分交联。
实施例6
通过增加表面结合位点的数目，增强蛋白基颗粒蛋白微胶囊、去矿质骨基质颗粒或蛋白结合无机颗粒的结合和共价粘附。这种结合位点的增加通过以下步骤完成。
获得颗粒大小为50-400微米的10克去矿质骨基质颗粒。将颗粒浸入水溶性碳化二亚胺中，在等渗盐水溶液中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺的变化范围为0.005-0.1M，优选为0.05-0.1M，优选大约0.05M。通过加入HCl，将碳化二亚胺溶液的pH保持在4.7-5.2。有时加入乙醇和其它有机化合物(诸如甘露醇等)，以改变交联溶液的介电常数。或者，通过加入NaCl，将离子强度由大约0.1M增至1.0M。有时用戊二醛交联步骤进行相似的修改。
与碳化二亚胺的反应进行大约20分钟至12小时或12小时以上。在该具体实施例中，反应时间为2小时，反应在4℃下进行。然后，表面活化的去矿质骨颗粒与一种胺或二胺接触。具有胺官能团的材料包括氨基酸、聚氨基酸、球状蛋白质(诸如白蛋白和明胶蛋白等)、丝状蛋白质(诸如胶原蛋白和弹性蛋白等)。或者，在该实例中，一种二胺-即己二胺用来与碳化二亚胺活化的颗粒反应。己二胺容许增加游离可利用的结合位点，以进行戊二醛活化。己二胺溶液含有0.01-2.0％(重量)的二胺。在中性缓冲盐水溶液(pH7.4)中，最适二胺浓度为大约0.1-0.5％(重量)。接触时间为2-10小时，通常的时间为4小时。
通过过滤从二胺溶液中取出颗粒，用中性缓冲盐水冲洗几次，以除去过量的二胺。将去矿质骨颗粒加入戊二醛交联溶液中，后者的醛浓度为0.001-0.25％(重量)。所用的方法与实施例1相同，戊二醛浓度为0.05％(重量)。于4℃下，在中性缓冲等渗盐水溶液中进行部分交联。交联溶液的时间为8-12小时。从溶液中过滤颗粒，用缓冲中性等渗盐水洗涤1次。将颗粒干燥，这时颗粒可以按本文描述的方法，用来在有机生物高分子基质中结合，生产承受应力的骨移植物。或者将颗粒冻干，或者通过环氧乙烷、液体消毒溶液、γ辐射，或者通过电子束消毒进行消毒。
实施例7
由高纯度药物级无菌粉状胶原生产水性胶原分散体。通过将胶原粉末在0.01N乙酸缓冲液中增溶，生产2.5％(重量)胶原构建的胶原分散体。有时加入0.5-2.5％(重量)的胶原粉末。有时其它有机酸(诸如乳酸等)或无机酸(诸如盐酸等)也用来促进胶原基质的溶胀。
中度搅拌胶原酸性分散体进行混合，贮藏过夜以进行胶原凝胶的完全溶胀。在中速至高速下，在韦林氏混匀器中剧烈搅拌胶原分散体并进行剪切，使用3-5次间隔、30秒的混合时间。然后将胶原分散体注入适当大小的离心管中，以800rpm离心，以除去胶原分散体中含有的空气。然后分散体对无菌蒸馏水溶液透析。胶原分散体对新鲜更换的无菌蒸馏水重复透析，直至胶原分散体的pH为pH5.3-7.0。以收效方式获得pH6.8-7.6的分散体时，胶原分散体对缓冲液(诸如中性磷酸盐缓冲液等)透析。收集透析的胶原分散体，将其于4℃下置于容器中。该分散体作为基质材料。
按该步骤利用两种类型的去矿质骨基质颗粒。第一种类型为正常的去矿质骨颗粒，没有用戊二醛进行表面活化。第二种类型的去矿质骨基质颗粒与第一类相同，只是它们按实施例1所述方法，在戊二醛中部分交联，进行活化。这两个系统描述如下：
(1)将85％(重量)的去矿质骨颗粒分散在含水胶原基质中，置于圆柱形模具中，于周围条件下通过强制空气脱水铸塑。保留缀合物圆柱体，以进行物理试验。
(2)按照实施例1所述方法，在戊二醛中活化与(1)相同的去矿质骨颗粒。然后，将85％(重量)的这些颗粒分散于含水胶原基质中。将缀合物置于圆柱形模具中，于周围条件下通过强制空气脱水进行铸塑。保留缀合物圆柱体，以进行物理试验。
为了更好地理解戊二醛在这些基质颗粒缀合物中的作用，也使用加入0.5％(重量)戊二醛的其它三种方法，这些方法是
(3)将85％(重量)的去矿质骨颗粒分散于胶原基质中。将中性缓冲戊二醛加入水分散体中，使得其最终浓度为0.5％(重量)。将缀合物置于圆柱形模具中，于周围条件下通过强制空气脱水进行铸塑。保留缀合物圆柱体，以进行物理试验。
(4)在加入去矿质骨颗粒(未活化)之前，将中性缓冲戊二醛加入胶原分散体中。加入戊二醛，使得其浓度为缀合物总重量的0.5％(重量)。然后加入85％(重量)的去矿质骨基质颗粒进行混合。将缀合物置于圆柱形模具中，于周围条件下通过强制空气脱水进行铸塑。保留缀合物圆柱体，以进行物理试验。
(5)按照上述系统(1)所述方法，制造缀合物圆柱体，但然后于4℃下，浸入中性缓冲的0.5％(重量)戊二醛溶液中72小时，取出圆柱体，在中性磷酸盐缓冲的等渗盐水中重复洗涤。将圆柱体置于原来的模具中，于周围条件下通过强制空气脱水进行干燥。保留缀合物圆柱体，以进行物理试验。
下表显示出用不同系统进行物理试验所获得的结果。在InstronTester中，根据材料的强度，以5-20克的恒定负荷测试圆柱体的直径拉伸强度。在测试之前，测量圆柱体的大小，按通常用于材料直径内聚强度的方法，在圆柱体两边进行测试。
系统
1 2 3 4 5施加的力 5Kg 20Kg 5Kg 5Kg 5Kg应变图 海绵状 耐屈服点 海绵状 海绵状 海绵状
负荷直径拉伸强度 ＜2.5psi 90psi ＜2.5psi ＜2.5psi ＜2.5psi注释：胶原-去矿质骨颗粒
90％(重量)或90％(重量)以上的骨颗粒对胶原的组合物不能聚集
为内聚团块，在任何程度的力下都自发地分解。
实施例8
基质生物高分子的性质对材料的内聚强度及其最终强度性质也有一定的影响。下面的步骤说明胶原基材料的制造，该材料为自聚的或粘附于其它骨组合物上，为止血和成骨的。
将10克无菌胶原粉末(Collastat)混合到100毫升0.1N HCl中，用搅棒搅拌。搅拌15分钟后，胶原分散体用无菌蒸馏水稀释两倍，由10％(重量)稀释为5％(重量)。使得最终酸浓度为0.05N HCl，最终pH为4.1-4.3。
将4.3克研磨的去矿质骨粉(颗粒大小不高于125微米；MW为0.250筛)加入胶原混合物中。在完全搅拌后，韦林氏混匀器中将5％(重量)的分散体搅拌5-10、20秒进行混合，以提高分散体的粘度。将增稠溶液注入离心管中，在台式离心机中以400-600rpm旋转5分钟，除去空气，并浓缩胶原。
通过吸取，除去过量的流体上清液，将胶原缀合物部分收集为单一的体积(大约170毫升)。该胶原-去矿质骨分散体于4℃下贮藏至少1小时，以检查稠度和相分离的出现。该混合物的pH为4.50-4.57。
将胶原混合物转移至透析管(Spectrapor.截止分子量为12,000-14,000)，对0.02MpH7.4的磷酸钠缓冲液透析过夜。用无菌技术，从透析管中取出胶原-DBP分散体。该分散体为均相的，没有显示出分离迹象。透析液的pH为6.5。胶原分散体的pH为5.00-5.12。
收集透析过的胶原-DBP分散体，将其置于250毫升离心瓶中，然后以800rpm旋转10分钟。收集清亮的上清液，检查其pH为5.10。
将胶原-DBP分散体置于无菌陪替氏培养皿中，在无菌条件下，在4℃真空下冷冻，将真空保持18-24小时，以确保完全脱水。将产生的泡沫样海绵材料置于A-10磨机中，研磨成粉末。将该粉末分成等份，装入瓶中。胶原-DBP粉末瓶在环氧乙烷下消毒2.5小时。这些瓶子在真空下暴气至少24小时，然后在真空下密封。
所得材料为止血的，在于它促进血液凝结。
实施例9
将实施例8描述的胶原-去矿质骨颗粒粉末在0.5mMpH8.0的磷酸钠缓冲液溶液中重建。用1毫升缓冲液水合大约0.2克的粉末并进行混合，以确保完全混合。按实施例1所述方法，活化和部分交联平均颗粒大小为250微米的去矿质骨颗粒。将重0.10克的这些颗粒加入缓冲液-胶原缀合物分散体中，同时进轻轻搅拌。将混合物置于圆柱形模具中，于周围温度下通过强制空气进行脱水。产生的圆片干燥得非常快，即在4-10小时内干燥。如果将团块冻干，那么产生更加多孔的结构。模具的细节很好地再生在圆柱体上。圆柱体显示出光滑的表面外观，并具有足够的整体性，以用外科钻或砂轮以低速或中速机头磨成准确的形状。在20公斤恒定负荷下，测试如此生产的圆柱体的直径拉伸强度。结果如下：
系统6施加的力 20kg负荷应变图 线性，弹性行为，
拉伸模量增加直径拉伸强度(PSI) 279-320psi
实施例10
将其它药物、蛋白质或多肽加入这些含有活化颗粒组合物的基质相中。例如，在加入活化颗粒或微胶囊之前，将按美国专利4,294,753中Urist所述方法纯化或重组的骨形态形成蛋白加入基质中。由于该缀合物的稳定性不依赖于将戊二醛加入骨基质中，所以BMP分子失活的机会减小。结合材料可以以其含水形式使用，然而，在该实例中，将活化去矿质骨颗粒-胶原-BMP缀合物，在周围条件下按先前所述方法脱水。将另一试样脱水，然后于-40℃至-60℃下冻干。
以组分加入顺序的相同方式制造的另一缀合物由活化去矿质骨颗粒-胶原和盐酸四环素组成。将该缀合物脱水并冻干。其它蛋白质和多肽生长因子在与该内聚新组合物的基质相复合时进行评价。
实施例11
将活化和部分交联的蛋白质颗粒、微胶囊或去矿质骨基质(它们的表面活化方法在上述实施例中进行了描述)加入血蛋白、糖蛋白或细胞组分部分的粘性混合物中。
具体地说，将0.5克活化去矿质骨基质或骨基质颗粒从将其消毒的容器中取出。在该实例中，该骨用来填入实验动物的骨缺损中。通过静脉穿刺术取5毫升动物血液。将血在台式离心机中以800-1000rpm旋转，以沉淀血小板、白细胞和红细胞。将血放入不含任何类型抗凝剂的普通小瓶中。血细胞组分成片(pellet)后，用吸管小心地取出含有血清的上清液。将血清加入活化去矿质骨即颗粒中，使得颗粒被均匀涂布。活化骨颗粒与血清或血浆之比可以在20-95％(重量)变化。将该缀合物置于骨缺损中，使得它完全填满。该缺损在6-12周内逐渐由新骨替代。
用另一研究动物进行相同的步骤，只是这时将血放入肝素化的管中，离心后获得血浆。将该血浆与活化血颗粒以上述相同方式混合。
在诸如大的骨缺损或骨不连合等的某些情况下，将生物活性分子或抗生素加入血清或血浆部分中是有益的。用美国专利4,294,753中Urist所述方法，从兔去矿质骨基质中纯化兔骨形态形成蛋白。将纯化的BMP加入血浆中，以便构成大约0.5-3％(重量)。将冻干蛋白质混合入血浆中并将其完全分散后，将活化去矿质骨颗粒混入BMP-血浆中，重量比为80-90份颗粒对10-20份血浆。
另一实验动物具有可能被细菌感染的骨缺损。按照上述方法取血并获得血浆。将盐酸四环素粉末加入血浆中，浓度为5-25微克/毫升。将抗生素完全混入血浆中，将血浆与活化去矿质骨颗粒混合，重量比为80-90份颗粒对10-20份血浆-四环素。
实施例12
构成基质的蛋白质可以进一步通过加入磷脂进行修饰。具体地说，与不具有结合酸性磷脂的胶原基质相比，重建胶原和酸性磷脂一起证明增加钙的吸收。
pH5.0-5.5的2.5％(重量)胶原分散体用于酸性磷脂、L-α-磷脂酸、二棕榈酰的加入，将该分散体以0.10-10毫克/毫升加入上述重建胶原分散体中。缀合物分散体于周围温度下脱水和冻干。或者，按照该说明书中所述方法，将活化蛋白质颗粒、微胶囊或去矿质骨基质颗粒加入缀合物水分散体中。
实施例13
重建胶原基质可以通过加入碱性钙离子源进一步修饰。例如胶原组成为0.5-2.5％(重量)、pH5.0-5.5的重建胶原分散体对氢氧化钙的无菌蒸馏水饱和溶液透析。当胶原分散体的pH达到10-10.5时，从碱性溶液中取出胶原分散体，将其置于适当大小的模具中，冻干形成海绵。将另一等份的胶原-氢氧化钙与活化去矿质骨颗粒合并并混合，使颗粒完全分散于碱性基质中。将缀合物脱水和冻干，形成承受应力的海绵材料。
这些胶原-氢氧化钙缀合物显示出快速释放钙离子和氢氧根离子，仅仅负载足量的氢氧根离子，以稍微调节pH。
实施例14
用以下方法制造氢氧化钙(CaOH)/胶原-明胶微珠(microbead)。按先前实施例所述方法，生产中性或酸性pH的重建胶原分散体。将粉状氢氧化钙慢慢地加入该分散体中，直至pH使得胶原明显地转化为明胶。进行该转化必需的pH为大约11.0或11.0以上。当胶原分散体失去其所有的半透明性，变为不透明和白垩时，该转化的可见作用相当显著。
胶体分散体可以按实施例3所述方法，通过浸入油相中定形为微珠。然而，在本实施例中，胶原-CaOH明胶分散体可以通过于-40至-60℃下冻干进行干燥。于周围温度下脱水也产生固体团块。
将该团块碾磨，粉碎为细颗粒。颗粒在0.05％(重量)、pH7.8的戊二醛溶液中进行部分交联。冲洗1次后，将活化胶原/明胶-CaOH颗粒加入含有氢氧化钙的碱性胶原分散体中。该混合物可以冻干或脱水。然而，可以加入10-85％(重量)的去矿质骨颗粒。
实施例15
按美国专利3,767,437中Cruz所述方法，得到胶原-磷酸钙缀合物。首先将在乙酸钠中pH3.5-4.5的重建胶原分散体对更换3-7次的蒸馏水透析，然后对更换2-5次的氢氧化钙饱和溶液透析。然后胶原-CaOH溶液对调至pH3.0-4.0的磷酸溶液透析。更换2-6次的透析产生胶原-磷酸钙缀合物。该分散体冻干或在周围条件脱水。产生的团块在中等力下粉碎。将产生的颗粒筛选为50-1000微米的一致颗粒大小。将颗粒干燥，置于也含有8mM磷酸钙缓冲液的0.08戊二醛溶液中。将颗粒过滤，用无菌蒸馏水洗涤1次。
将部分交联的活化颗粒加入重建胶原分散体中，同时中度进行混合和搅拌。该分散体可以保持粘性凝胶状态、冻干或于周围条件下脱水。产生的干燥团块的直径拉伸强度大于100PSI。
实施例16
将按照实施例15所述方法制备和活化的胶原-磷酸钙颗粒，加入按实施例7系统2所述方法得到的组合物中。将无机颗粒加入胶原基质相中，使得不超过20％(重量)的整个缀合物由蛋白质/无机颗粒组成。整个团块按上述实施例所述方法进行铸塑和脱水。
实施例17
将按照实施例15所述方法制备和活化的胶原-磷酸钙颗粒，加入按实施例9所述方法得到的组合物中。将无机颗粒加入胶原基质相中，使得不超过20％(重量)的整个缀合物由蛋白质/无机颗粒组成。整个团块按上述实施例所述方法进行铸塑和脱水。
实施例18
得自羟磷灰石或者得自磷酸三钙颗粒的胶原-磷酸钙颗粒缀合物，甚至当将低浓度的交联剂(诸如戊二醛等)加入胶原基质时，也显示出非常低的拉伸强度，即大约不大于30psi。该实施例描述了一个方法，提供的胶原-羟磷灰石或胶原-磷酸三钙缀合物强度增加，以及无机颗粒从该基质的拔蚀减小。
按上述方法，用0.05的乙酸，在酸性pH范围内生产重建胶原酸性分散体。生产在韦林氏混匀器中剪切的0.75％(重量)胶原的胶原分散体，然后对无菌等渗盐水中透析，直至分散体的pH达到4.0-5.5。将颗粒大小为50-150微米、无菌药物级磷酸三钙颗粒加入该分散体中，同时中度搅拌。该分散体在真空下中度搅拌进行脱气。将分散体置于透析管中，对0.01M、pH8.0的磷酸盐缓冲液透析。周期性地无菌取出透析管，颠倒几次，以防止无机相分离。透析24-48小时后，从透析管中取出分散体，倒入不锈钢模具中，在-40℃至-60℃下冻干。
冻干结束时，将海绵样团块切成大约0.5cm2的立方体，在A-10磨机中以低设定值小心地研磨，以便提供一组大约250-550微米的胶原-矿质颗粒。按与本发明一个实施方案一致的方式活化颗粒。具体地说，在该实施例中，缀合物颗粒浸入大约0.08％(重量)戊二醛的中性缓冲等渗溶液中。戊二醛的浓度在0.001-0.25％(重量)戊二醛内变化。缀合物颗粒于4℃下活化大约8-12小时。通过真空过滤取出颗粒，在中性缓冲等渗盐水中洗涤1次。
将活化蛋白涂布矿质颗粒加入1-2.5％(重量)胶原、pH3.5-5.0的重建胶原分散体中。将25-85％(重量)的活化颗粒加入分散体中。推荐的范围为40-75％(重量)。将活化蛋白-矿质颗粒/重建胶原缀合物倒入不锈钢模具中，于周围温度下通过强制循环空气进行脱水。该缀合物一旦脱水，可以于-40℃至-60℃下冻干。
铸塑该类型的另一缀合物，只是在脱水前，按上述实施例所述方法，将生物活性蛋白质、多肽或药物加入基质中。
实施例19
尽管可以在无机颗粒表面上的连续粘附层中形成重建胶原的稳定涂层，但推荐的方法是在富钙表面和蛋白基表面层之间形成多螯合连结。
将大小为大约100毫微米的磷酸钙陶瓷材料颗粒，即磷酸三钙颗粒浸入10ppm的L-y-羧基谷氨酸溶液中。于4℃下颗粒在该溶液中保温24-48小时。从在周围条件下干燥的溶液中取出颗粒，浸入含有大约10-50ppmL-y-羧基谷氨酸的大约0.5-1％(重量)的胶原分散体中。在由分散体过滤的该溶液中轻轻搅拌颗粒，然后置于含有0.05M磷酸钠缓冲液(用二代和三代磷酸钠调至pH7.4)的0.15M NaCl溶液中。在该溶液中15分钟至1小时后，将胶原涂布颗粒在0.075％(重量)的戊二醛溶液中部分交联8-10小时。
通过过滤，从戊二醛溶液中取出颗粒，在无菌盐水溶液中洗涤1次。一旦活化，将一些这些颗粒直接用于骨缺损中。或者，将一些活化颗粒混入1％(重量)重建胶原分散体中。将颗粒混合并搅拌，以确保分散体均匀。将如此获得的凝胶用于某些骨缺损中。或者，将胶原颗粒分散体冻干，或在周围条件下，在强制空气下脱水。产生的材料用环氧乙烷、γ射线和/或通过浸入0.2％缓冲戊二醛溶液中进行消毒。
实施例20
聚-L-谷氨酸或L-谷氨酸无规共聚物(在其重复结构中含有至少一个赖氨酸)的钠盐可以用来代替实施例19中公开的L-y-羧基谷氨酸，以在与重建胶原复合前涂布磷酸钙颗粒。在该步骤中，将颗粒在聚氨基酸溶液中混合和搅拌，然后在周围条件下将颗粒脱水，或者冻干。涂布颗粒在重建胶原分散体中混合，再干燥以提供均匀的涂层。于4℃下，如此产生的涂布颗粒在0.05％(重量)中性缓冲戊二醛中部分交联大约10-12小时。从活化溶液中真空过滤颗粒，并干燥。然后按照本发明实施方案中所述方法使用颗粒。或者，聚氨基酸涂布颗粒一旦干燥，就可以加入含有大约0.05-0.1％(重量)戊二醛的重建胶原分散体中。整个缀合物可以脱水或冻干，然后如果计划进一步复合，将其碾磨成粉末。
实施例21
实施例7的系统2描述了内聚强度较高的重建胶原/活化去矿质骨基质缀合物的制造。活化颗粒的重量百分比证明在缀合物的5-85％范围内是有用的。可以将缀合物总重量0-95％的非活化颗粒加入基质中。如果非活化或活化颗粒为惰性无机颗粒，具体地说为磷酸三钙、羟磷灰石，那么它们的重量百分比不超过缀合物团块总重量的20％。
实施例22
实施例9描述了一种由粘性胶原-去矿质粉末(它为水合的，并与另外20％(重量)的活化去矿质骨颗粒混合)组成的内聚承受应力缀合物。该组合物由30％(重量)的原始失活颗粒加上20％(重量)活化去矿质骨颗粒(平均颗粒大小为150微米)组成。活化去矿质骨颗粒的百分比有时增至总团块的50％(重量)。其它缀合物进行混合，以含有至多20％(重量)(相对于整个缀合物团块)的活化或非活化惰性无机颗粒，后者由磷酸三钙或羟磷灰石颗粒组成，其颗粒大小为20-750毫微米，优选范围为20-150毫微米，任何类型颗粒的总重量百分比大于总团块的85％。
实施例23
上述实施例的基质组分可以含有非丝状胶原类物质，诸如明胶等。将Bloom强度至少为200的足够的明胶加入重建胶原中，使得不高于10％(重量)的基质由明胶组成。
实施例24
聚氨基酸微胶囊可以用来形成实施例3所述的蛋白基部分交联颗粒。按照相同的步骤，只是用聚-1-赖氨酸粘性溶液代替明胶。其它例外的步骤为聚-L-赖氨酸用来代替明胶。其它例外的步骤为只将聚-L-赖氨酸温至37-43℃。
实施例25
其它类型的无机颗粒可以活化，并与胶原、明胶、聚氨基酸或聚链烯酸反应，形成刚性承受应力植入物和牙骨质。含有变量氟化钙的硅酸铝玻璃用于承受应力牙骨质和可植入骨替代结构。
由粉末和液体的反应，形成这些硬结牙骨质。具体地说，提供研磨硅酸铝玻璃，名为G-309或G-385。反应性液体由35-55％的聚丙烯酸(分子量为15,000-60,000)与2-35％的重建胶原和余下的蒸馏去离子水组成。
混合粉末与液体，粉末与液体之比为1.4-3克/毫升液体。牙骨质的工作时间为大约1分钟45秒至2分钟45秒，最后凝固5分钟30秒至6分钟45秒。
实施例26
通过将0.01-3％的戊二醛加入实施例26所述的液体组分中，改变重建胶原-玻璃离子交换聚合物牙骨质。包含戊二醛缩短了工作/凝固时间，通过物理测试测定，产生较强的牙骨质。
实施例27
通过加入聚氨基酸或用聚氨基酸代替液体组分中的聚链烯酸，可以进一步使实施例25和实施例26中所述的液体组分改性。液体的整个多元酸组分可以用聚-L-谷氨酸取代。或者，液体组分的5-45％可以由聚氨基酸，即聚-L-谷氨酸、聚-L-天冬氨酸酸、聚-L-赖氨酸组成，可以将这些聚氨基酸或任何聚氨基酸的均聚物或无规共聚物加入液体组分中，这些聚氨基酸聚合物的组合物改变牙骨质或植入物的凝固时间和最终物理强度。
实施例28
由去矿质骨基质提取的骨形态形成蛋白和/骨蛋白可以加入均匀的单层脂质体中，以控制地传送到骨缺损。生物活性蛋白加入双层膜上或双层膜中的步骤描述如下。
将一种磷脂， 1-棕榈酰-2-油酰-phosphatodylchlorine通过超声处理，分散于水(无菌蒸馏水)相中，然后与冻干BMP混合，使得产生最适大小(胶囊化效率高)的单层BMP脂质体的蛋白质与脂类的质量比为1∶2至1∶3，最适比率为1∶2.5。
在氮气下，在旋转烧瓶中干燥产生的混合物。然后在氮气下，干燥的试样在水介质中再水合，同时轻轻旋转烧瓶。通过B-4或G200葡聚糖凝胶柱色谱，由游离的形态形成蛋白分离所得的单层脂质体。
BMP-脂质体于4℃贮藏，或者冻干。在植入前，重建胶原海绵同种骨自体骨移植物或去矿质骨基质可以浸泡在脂质体制剂中，以刺激骨生成。或者， BMP-脂质体可以与含水胶原分散体混合，以直接置于或注入到创伤位置，或加入本发明实施方案中所述的基质相中。
实施例29
可以通过在病人本身的红细胞中，通过在生物活性蛋白存在下重封血影细胞，收集骨形态形成蛋白和/或提取的骨蛋白。这提供一个高度生物相容性传送系统，以将BMP传送到创伤位置。
新鲜肝素处理的全血(大约50毫升)以1000gs离心10分钟。除去血浆和血沉棕黄层，细胞在冷(4℃)Hanks碱式盐溶液(HBSS)中洗涤3次。将封闭细胞与两倍体积的冷溶血溶液(由含有大约0.5毫升/毫升BMP的蒸馏水组成)快速混合。在冷却条件下平衡5分钟后，加入足够浓缩的冷HBSS，以恢复等渗性。将该悬液温至37℃，在该温度下保温45分钟。通过以1000gs离心15分钟，收集重封细胞，用等渗HBSS洗涤3次，除去任何未捕捉的酶。
胶囊化BMP/RBC缀合物可以成片状，将小片直接置于骨缺损中。结合RBC可以表面活化和部分交联，将其加入成骨和/承受应力的植入物中。抗骨组织抗原标记物的单克隆抗体可以粘附于细胞表面，使得成骨蛋白可以不经肠而对准骨缺损，以促进愈合。
实施例30
按照实施例20的方法，使得钙结合蛋白或多肽用来在无机颗粒和基质之间建立一种结合。分子量为5,000-7,000的钙结合多肽，即与羟磷灰石结合的骨钙(osteocalcin)，可以用作该方法中的钙结合界面。在干燥前，将颗粒浸入1-1000ppm的骨钙溶液中，以进行该结合。然后按照实施例20的步骤。
实施例31
本发明新骨移植材料的基质可以为去矿质冻干骨同种移植物或基质(DFDBA或DFDBM)，通过本领域众所周知的步骤进行加工。例如，该方法可以包括Melloning所述的(参见“Freeze-Dried BoneAllografts in Periodontal Reconstructive Surgery，”Dental Clinics of NorthAmerica，Vol 35，No.3，July 1991.)以下所有步骤或其中一些步骤：
1.无菌收集骨密质。有时将该骨材料置于抗生素溶液中。
2.将骨密质大体切成500微米至5mm的颗粒。也可以制造骨条、楔形物、骨屑或其它形状。
3.将移植材料浸入100％的乙醇中1小时，以除去脂肪和失活病毒。
4.然后，将骨于-80℃下冷冻1-2周，以抑制降解。在此期间，分析血清学试验、抗体和直接抗原的试验结果，获得细菌培养物，将骨保留、丢弃或通过其它方法消毒。
5.将该骨冻干，以除去其95％以上的含水量。
6.骨密质可以研磨、过筛成较细的颗粒大小，例如大约250-750微米。
7.将骨移植材料再浸入100％的乙醇中，然后在蒸馏水中重复洗涤，以除去先前用于加工的所有化学品。
8.骨移植材料在0.6N HCl中脱钙，以基本上除去所有无机钙，留下有机骨基质。
9.该骨在无菌水和/或磷酸钠缓冲液中洗涤，以除去残留的酸。
10.将去矿质骨基质再冻干，在无菌容器内真空密封。
本领域技术人员会认识到，在加工骨移植材料的不同组织库中，可以改变用于该方法中步骤的实际顺序。该骨移植物用下述方法和材料进一步加工，生产本说明书中所述的增强的成骨骨移植材料。
实施例32
由一个组织库获得去矿质冻干骨基质粉末(DFBM)。在该实施例中，由Musculoskeletal Transplant Fundation(Homdel，N.J.)获得DFBM粉末。例如，加工冻干去矿质骨基质的步骤可能涉及一些或所有以下步骤：抗生素浸泡、骨基质的研磨、研磨骨基质在无菌水和/或100％乙醇中洗涤、在0.5-0.6N HCl中去矿质、无菌水冲洗以除去残留的HCl，然后用乙醇洗涤和将去矿质骨基质粉末冻干的最后步骤。获得的该材料以无菌粉末形式提供。
无菌冻干去矿质骨粉从其无菌玻璃瓶容器中取出，置于覆盖的无菌塑料孔中。在无菌蒸馏水溶液中制备USP氢氧化钙饱和溶液。CaOH溶液的不溶性部分沉淀到溶液容器的底部后，用吸管吸取出上清液，将其置于单独的无菌容器中。
用带有27标号针头的无菌注射器取出饱和氢氧化钙上清液。按照Lange’s Handbook ofChemistry，11th edition，饱和氢氧化钙溶液的氢氧化钙浓度0℃下大约为0.19份氢氧化钙对100份水，或大约为19mg/100ml水。然而本领域技术人员会理解，该饱和溶液的钙浓度是可变的，该浓度取决于温度。在无菌冻干去矿质骨粉上配制氢氧化钙溶液，直至骨粉基质用该溶液目测饱和为止。饱和DFBPM材料允许在周围条件下，在无菌通风橱中进行干燥。将干燥的富钙去矿质骨基质轻轻地再研磨为细粉，再置于密封的无菌玻璃容器中，直至需要植入为止。例如，加入的盐与骨的重量比例或重量比可以在大约0001-20％(重量)变化。例如，加入的钙与骨的重量比例和重量比可以在大约0.001-10％(重量)变化。
实施例33
饱和氢氧化钙上清液在一系列稀释液中稀释，得到钙盐浓度的不同稀释度。在无菌水溶液中制备两个溶液，一个代表饱和氢氧化钙上清液的2倍稀释液(2∶1稀释液)，第二个代表同一饱和溶液的4倍稀释液(4∶1稀释液)。
再使用带有27标号针头的注射器，分别将两个稀释的氢氧化钙溶液中的每个加入单独的1cc份量的冻干去矿质骨粉中，直至骨粉团块出现完全湿润，并用各个溶液饱和为止。
实施例34
将实施例32和33所述的去矿质骨基质粉末组合物与来自相应的每个实验配合料同一批量的去矿质骨基质粉末(由此作为相应的对照组)一起，通过肌内植入实验小鼠的大腿内侧(hind thigh)。在每个动物中，每个DFDBA实验配合料与配对组中其相应的对照材料配对。肌内植入后，在第8天、第29天和第46天时，拍摄配对位置的放射照片，以评价通过肌内植入物骨生成产生的矿质化骨块的存在和大小。在上述时间范围杀死动物，解剖和制备带有周围组织的植入物，用于组织学评价和分析。
下面表I描述了这些DFDBA植入物的放射照片和组织学分析的结果：表I.肌内植入物中骨诱导的频率测试的系统 8天 29天 46天
频率 百分比 频率 百分比 频率 百分比对照DFDBA 0/28 0％ 0/28 0％ 0/28 0％实验DFDBA 10/10 100％ 10/10 100％ 10/10 100％(饱和溶液)实验DFDBA 0/10 0％ 0/10 0％ 1/10 10％(1∶2稀释液)实验DFDBA 0/10 0％ 0/10 0％ 0/10 0％(1∶4稀释液)
进行第二个植入物实验，以评价第一个实验的再现性，测定实验DFDBA肌内植入物和对照DFDBA肌内植入物中骨诱导和矿质化的频率和大小。表II描述了这些结果：表II.肌内植入物中骨诱导的频率和大小测试的系统 8天 15天
频率 钙化大小* 频率 钙化大小*对照DFDBA 0/10 0.0 0/10 0.0实验DFDBA 10/10 2.45 10/10 2.45(饱和钙盐)*通过“1”-“4”评级测定的钙化大小，等级“4”为最大团块。
如表I和表II所示，在所有时间范围获得的数据揭示，与饱和氢氧化钙溶液络合的实验DFDBA证明，在所有肌内植入物中100％诱导和生成有活力的新骨。在肌内植入物中没有用骨处理的DFDBA。不用饱和氢氧化钙溶液处理的DFDBA，甚至在6周时也不能产生放射照片检测到的骨。用饱和氢氧化钙溶液的1∶2稀释液处理的DFDBA骨粉，在6周评价时产生十分之一的植入物具有放射照片明显的骨生成。用饱和氢氧化钙溶液的1∶4稀释液处理的DFDBA，在6周时没有产生放射照片检测到的骨。然而，与用未处理的标准去矿质骨基质见到炎症细胞反应相比，用饱和氢氧化钙溶液的1∶2稀释液和1∶4稀释液处理的DFDBA基质粉末的组织学分析，的确提供了炎症细胞减少和成骨反应早期证据的有益的细胞反应。
实施例35
去矿质骨基质材料在暴露于游离钙盐溶液之前，可以用多种其它缓冲液或盐溶液冲洗。例如，骨基质可以在0.5N或0.6N HCl中去矿质，其时间足以除去足够的表现成骨性能的矿质(通过不高于pH1.0的残留pH水平测定)。去矿质骨基质从酸溶液中取出并通过在无菌蒸馏水中洗涤除去残留的酸后，可以在各种浓度的缓冲液溶液中冲洗，可以调至所需的各种pH。使用中性或微碱性缓冲液系统，可以有助于中和水洗后留下的残留酸。
例如，去矿质骨粉在0.5或0.6HCl中去矿质和在无菌水中冲洗后，可以在0.001M-0.2M(pH7.5-9.0)的磷酸盐缓冲溶液(例如磷酸氢二钠溶液)冲洗。用缓冲液冲洗后，去矿质骨基质用含有可溶性钙的溶液(诸如氢氧化钙饱和溶液)饱和，然后使其在周围条件下干燥或冻干。
实施例36
钙源可以通过除水溶液外的其它方式，传送到去矿质骨基质表面。例如，可溶性钙源可以用于水溶性或水不不溶性成膜剂中。或者，用可溶性钙盐处理的DFDBA可以进一步与水溶性或水不溶性成膜剂混合。
例如，可溶性钙增强的去矿质骨基质可以与明胶明胶溶液的水性胶原分散体复合，可选地进一步冻干或脱水为膜构型的海绵。或者，可溶性钙溶液可以加入胶原分散体或明胶溶液中，此后将未处理的去矿质骨基质粉末加入钙/胶原或钙/明胶分散体或溶液中，整个缀合物脱水或冻干为固体形式，以用于植入。
实施例37
按这些实施例所述方法加工的钙盐饱和骨块可以冻干，而不让它在周围条件下干燥。
实施例38
去矿质骨基质原材料可以通过其它方法加工，提取骨基质，以进一步除去其它潜在的抗原。首先，于25℃下将骨移植物在1∶1的氯仿-甲醇溶液中放置4小时。100％乙醇溶液可以代替氯仿-甲醇溶液。然后，于37℃下，将骨浸入含有10mM/L的碘乙酸和10mM/L的叠氮钠的0.1MpH7.4的磷酸盐缓冲溶液中72小时。骨移植物在无菌蒸馏水中冲洗后，在2℃下，将其置于0.6 N盐酸中24小时，以促进去矿质。去矿质骨基质材料在无蒸馏水中彻底冲洗后，于-72℃下冻干24小时。这时，提取过抗原的DFDBA材料用可溶性钙溶液(诸如饱和氢氧化钙溶液等)饱和，或者让其在无菌周围条件下干燥，或者冻干(冷冻干燥)。然后，将富钙DFDBA置于无菌容器中贮藏。
实施例39
去矿质骨基质在用可溶性钙溶液处理之前，可以用含有亲胶剂(诸如4M胍、6M脲或1％十二烷基硫酸钠等)的缓冲液提取。蛋白酶抑制剂也可以加入这些提取缓冲液中，以抑制去矿质骨基质的降解，也抑制用该方法提取的蛋白质的降解。提取去矿质骨基质后，骨基质在无菌水和新鲜磷酸盐缓冲液中冲洗。将含可溶性钙的溶液(诸如可溶性氢氧化钙饱和溶液等)用于提取的骨基质，然后让处理的骨基质在无菌周围条件下干燥或通过冻干干燥。
实施例40
其它含钙的盐溶液可以用于本发明中。例如，含有乙酸钙、柠檬酸钙、氯化钙、甲酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、月桂酸钙、油酸钙、氧化钙、棕榈酸钙、水杨酸钙、硬脂酸钙、琥珀酸钙或硫酸钙(无水、半水合物、二水合物)的可溶性溶液或饱和溶液为可接受的可溶性钙源。这些化合物在100份水中的溶解度范围从低至0.003份高至几乎100份。本领域技术人员会认识到，除以上列出的那些化合物外，其它含钙的化合物可能适用于本发明。
实施例41
钙盐或矿物盐改性的去矿质骨基质(参见实施例31-39)可以以这样一种方式加入有机纤维或非纤维材料(诸如胶原或明胶基质等)中，以便形成增强的去矿质骨基质填充的多孔或半多孔海绵材料。通过将不同比例的钙盐或矿物盐改性的去矿质骨粉或颗粒加入胶原或明胶的或者水分散体中或者加入其干粉分散体中，可以形成海绵。例如这一增强的成骨海绵的制造，在涉及上述步骤的可能途径范围下，以下步骤用来提供一个这种可能的实例。
通过将胶原粉末或羊毛状物再分散于或者稀盐酸或者氢氧化钠的酸性或碱性溶液中，可以由纯化牛胶原材料生产水性胶原分散体。例如，可以将干燥的胶原材料逐渐地加入0.01N HCl溶液中，生产大约0.01-5％的胶原分散体。在冷却下，用韦林氏混匀器通过5-10秒短促的搅拌，将分散体完全混合。当逐渐将胶原分散体的pH提高至大约pH4-5.5时，混合的分散体可以在4℃下，对无菌蒸馏水透析，以降低酸浓度。然后于4℃下，可以将钙盐或矿物盐改性的去矿质骨逐渐加入胶原分散体中。根据胶原分散体的初始pH，可以将不同重量比的去矿质骨加入胶原分散体中，范围为大约5-95％(重量)的骨基质。例如，加入的去矿质骨可以为包含加入的钙盐或矿物盐的去矿质骨、部分活化的去矿质骨或未处理的去矿质骨或它们的组合物。然后，例如水性胶原/增强的去矿质骨基质粉末分散体可以冻干为海绵，并且用刀口锋利的器械或海绵切割装置，通过常规方法切成所需的大小和构型。
或者，酸性或碱性胶原分散体可以通过常规方法冻干，然后可以在干冰和/或液氮冷却下研磨成粉末。然后，该胶原粉末可以与不同比例的增强去矿质骨基质粉末进行干混。混合后，粉末混合物可以用足够的无菌蒸馏水水合，形成均匀的分散体。然后，该混合胶原/增强去矿质骨分散体可以冻干成海绵构型。胶原源可以来源于人或动物。
实施例42
尚未表面活化或用钙盐或矿物盐(除磷酸盐缓冲液外)改性的去矿质骨基质粉末，可以加入实施例41所述的不同形式的重建胶原或明胶中。去矿质骨粉与胶原或明胶基质的重量比为大约60-90％(重量)的去矿质骨粉对10-40％(重量)的基质组分。产生的海绵具有以下独特的性能，这增加了它们的临床效用：
1)增强潮湿条件下形状、形式和弹性的保持。
2)增强在干燥和/或潮湿条件下的抗压强度，同时保持弹性、海绵样物理行为。
3)增强空间保持功能。
4)增强细胞浸润，而不显著增加炎症细胞，诸如巨噬细胞等。
如果该组合物为海绵形式，那么其特征最好为密度大约为0.1克/立方厘米(cc)或高于0.1克/立方厘米(cc)。海绵密度的范围可以为大约0.1-0.5克/cc，推荐的密度为大约0.11-0.35克/立方厘米。具有大约90％(重量)或90％(重量)以上去矿质骨的海绵，需要基质胶原(或明胶)的pH低于pH5.0，最好低于pH4.5。如果胶原(或明胶)作为酸性粉末提供，那么对于后面与去矿质骨的混合，在冻干和研磨成粉末用于混合前，胶原分散体的pH应该低于pH5.0，最好低于pH4.5。如果将胶原在碱性范围内分散，那么pH应该高于9.0。胶原源可以来源于人或动物。
实施例43
去矿质骨基质或重建胶原基质可以用浓度为低至10酶单位/毫克骨或胶原、高至或高于100单位/毫克骨或胶原的含水或可溶性碱性磷酸酶处理。测定为失活(在小鼠大腿动物模式中测试)的去矿质骨基质，可以通过用100单位/毫克碱性磷酸酶预处理，然后脱水或干燥处理的骨，而转化为活性的。将重建含水胶原(含有大约18-20单位碱性磷酸酶/毫克胶原(干重))冻干，然后研磨成细粉。将该胶原-碱性磷酸酶粉末皮下植入小鼠中，产生的矿质化团块在组织学评价下揭示出骨样结构。
尽管本发明参考某些具体实施方案进行描述，但应该理解，除本文所示和所述的那些实施例外，本领域技术人员从以上描述会明显看出本发明的各种修改。这类修改包括在所附的权利要求书的范围内。
Claims (46)
1.成骨组合物，包含去矿质骨和至少一种含钙或其它矿物的盐。
2.权利要求1的组合物，其中所述去矿质骨为部分去矿质骨。
3.权利要求1的组合物，其中所述去矿质骨为冻干去矿质骨同种移植物。
4.权利要求1的组合物，其中所述去矿质骨为海绵、颗粒、粉末、羊毛状物膜或纤维的形式。
5.权利要求4的组合物，其中所述组合物为海绵粉末、颗粒、羊毛状物、膜或纤维的形式。
6.权利要求1的组合物，其中含钙或其它矿质的盐和去矿质骨存在的重量比例或重量比为大约0.0001-20％(重量)。
7.权利要求6的组合物，其中重量比例或重量比为大约0.0010-10％。
8.权利要求1的组合物，其中钙盐选自乙酸钙、柠檬酸钙、氯化钙、甲酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、月桂酸钙、油酸钙、氧化钙、棕榈酸钙、水杨酸钙、硬脂酸钙、琥珀酸钙或硫酸钙。
9.权利要求8的组合物，其中盐为氢氧化钙。
10.权利要求9的组合物，其中在组合物中氢氧化钙盐和去矿质骨存在的重量比例或重量比为大约0.001-10％(重量)。
11.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含一种选自维生素、氨基酸、抗生素、骨形态形成蛋白(BMP)或蛋白质、生长因子、重建胶原、明胶、血纤维蛋白、血蛋白或甘油的物质。
12.生产成骨潜力增强的成骨植入物的方法，包括将至少一种可溶性钙盐或矿物盐吸收到去矿质骨中。
13.权利要求12的方法，其中所述钙盐选自乙酸钙、柠檬酸钙、氯化钙、甲酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、月桂酸钙、油酸钙、氧化钙、棕榈酸钙、水杨酸钙、硬脂酸钙、琥珀酸钙或硫酸钙。
14.通过应用权利要求1的组合物来治疗骨缺损或牙周缺损的方法。
15.可溶性钙溶液，将其用于去矿质骨基质时，使得骨生成过程增强。
16.权利要求15的组合物，其中钙溶液包括氢氧化钙溶液。
17.权利要求16的组合物，其中将可溶性钙溶液消毒。
18.用去矿质骨基质增强骨诱导的方法，包括将可溶性钙盐用于去矿质骨基质。
19.在硬组织缺损或软组织缺损中诱导骨的方法，包括植入包含去矿质骨和可溶性钙盐的组合物。
20.成骨组合物，包含大约60-95％(重量)或大约60-90％(重量)的去矿质骨。
21.权利要求20的组合物，其中所述去矿质骨为部分去矿质骨。
22.权利要求20的组合物，其中所述去矿质骨为冻干去矿质骨同种移植物。
23.权利要求20的组合物，其中所述去矿质骨为海绵、颗粒、粉末、羊毛状物膜或纤维的形式。
24.权利要求20的组合物，其中所述组合物为海绵粉末、颗粒、羊毛状物、膜或纤维的形式。
25.权利要求24的组合物，其中所述组合物为海绵的形式。
26.权利要求25的组合物，其中海绵的密度为大约0.1克/cc或大于0.1克/cc。
27.权利要求20的组合物，其中该组合物的大约5-10％(重量)至40％(重量)由选自胶原或明胶的一种物质组成。
28.权利要求27的组合物，其中胶原为重建胶原。
29.成骨组合物，包含大约60-95％(重量)的去矿质骨和大约5-40％(重量)选自胶原和明胶的一种物质。
30.权利要求20的成骨组合物，其中该组合物包含大约60-90％的去矿质骨。
31.生产成骨组合物的方法，包括
(a)将胶原分散于pH值不高于约5的酸性溶液中；
(b)将酸性胶原分散体冻干；以及
(c)将步骤(b)的冻干胶原与去矿质骨混合，这里最终组合物为大约90％(重量)的去矿质骨。
32.海绵形式的权利要求31的组合物。
33.包含载体和碱性磷酸酶的组合物，其中所述组合物能够诱导骨样矿质结构的生成。
34.权利要求33的组合物，其中所述载体选自胶原和去矿质骨。
35.权利要求34的组合物，其中所述碱性磷酸酶存在的量的范围为大约10-5000单位/毫克载体。
36.权利要求35的组合物，其中该范围为大约100-1000单位/毫克载体。
37.权利要求35的组合物，其中所述组合物为海绵的形式。
38.通过应用权利要求20的组合物来治疗骨缺损或牙周缺损的方法。
39.通过应用权利要求27的组合物来治疗骨缺损或牙周缺损的方法。
40.通过应用权利要求33的组合物来治疗骨缺损或牙周缺损的方法。
41.包含95％(重量)选自以下的材料的成骨组合物：(i)未处理去矿质骨；(ii)部分活化去矿质骨；(iii)通过加入含钙盐或含其它含矿质盐改性的去矿质骨或(iv)(i)-(iii)的组合物。
42.成骨组合物，包含大约0-95％的去矿质骨。
43.权利要求1-11的成骨组合物的用途，用于治疗受治疗者骨缺损或牙周缺损的药物生产。
44.权利要求20-26的成骨组合物的用途，用于治疗受治疗者骨缺损或牙周缺损的药物生产。
45.权利要求27-30的成骨组合物的用途，用于治疗受治疗者骨缺损或牙周缺损的药物生产。
46.权利要求33-42的成骨组合物的用途，用于治疗受治疗者骨缺损或牙周缺损的药物生产。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46998295A | 1995-06-06 | 1995-06-06 | |
| US08/469,982 | 1995-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1192700A true CN1192700A (zh) | 1998-09-09 |
Family
ID=23865819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN96196049A Pending CN1192700A (zh) | 1995-06-06 | 1996-06-06 | 改性成骨材料 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0851772A1 (zh) |
| CN (1) | CN1192700A (zh) |
| AU (1) | AU6107496A (zh) |
| CA (1) | CA2222626A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA97009909A (zh) |
| WO (1) | WO1996039203A1 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102085389A (zh) * | 2011-01-14 | 2011-06-08 | 北京大清生物技术有限公司 | 可注射骨修复材料的制备方法 |
| CN103656759A (zh) * | 2012-08-28 | 2014-03-26 | 医疗财团法人徐元智先生医药基金会亚东纪念医院 | 复合性骨水泥 |
| CN104307048A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-01-28 | 四川国纳科技有限公司 | 可控降解多元氨基酸共聚物-有机钙/磷盐填充型复合骨植入物及制备方法 |
| CN109692344A (zh) * | 2019-02-18 | 2019-04-30 | 浙江瑞谷生物科技有限公司 | 一种含rH-BMP2骨修复材料及其制备方法和应用 |
| CN110558311A (zh) * | 2019-09-17 | 2019-12-13 | 海南医学院第一附属医院 | 一种创战伤中保存离体骨的医用材料及其制备方法 |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6180606B1 (en) | 1994-09-28 | 2001-01-30 | Gensci Orthobiologics, Inc. | Compositions with enhanced osteogenic potential, methods for making the same and uses thereof |
| US20020098222A1 (en) | 1997-03-13 | 2002-07-25 | John F. Wironen | Bone paste |
| US6117444A (en) * | 1997-04-10 | 2000-09-12 | Brigham & Women's Hospital | Polyethylene glycol/microfibrillar collagen composite serves as a resorbable hemostatic agent |
| US20020076429A1 (en) * | 1998-01-28 | 2002-06-20 | John F. Wironen | Bone paste subjected to irradiative and thermal treatment |
| US6123731A (en) * | 1998-02-06 | 2000-09-26 | Osteotech, Inc. | Osteoimplant and method for its manufacture |
| US20030147860A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-08-07 | Marchosky J. Alexander | Compositions and methods for forming and strengthening bone |
| DE19849984A1 (de) * | 1998-10-29 | 2000-05-04 | Tutogen Medical Inc | Verfahren zur Präparation von Knochenmaterial |
| CA2362049A1 (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Sdgi Holdings, Inc. | Highly-mineralized osteogenic sponge compositions, and uses thereof |
| ES2242600T3 (es) * | 1999-02-04 | 2005-11-16 | Sdgi Holdings, Inc. | Composiciones de pasta osteogenica y sus usos. |
| CA2360319A1 (en) * | 1999-02-09 | 2000-08-17 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Anti-resorptive bone cements and allogeneic, autografic, and xenografic bone grafts |
| US7371408B1 (en) | 1999-06-07 | 2008-05-13 | Wright Medical Technology, Inc. | Bone graft substitute composition |
| DE19962248A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Tutogen Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines mit Knochenwachstumsfaktoren angereicherten Knochenmaterials |
| US9387094B2 (en) | 2000-07-19 | 2016-07-12 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoimplant and method of making same |
| DK177997B1 (da) * | 2000-07-19 | 2015-02-23 | Ed Geistlich Söhne Ag Für Chemische Ind | Knoglemateriale og collagenkombination til opheling af beskadigede led |
| ES2662594T3 (es) | 2000-11-07 | 2018-04-09 | Cryolife, Inc. | Biomateriales expandibles espumados y métodos. |
| US20020114795A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-08-22 | Thorne Kevin J. | Composition and process for bone growth and repair |
| TWI267378B (en) | 2001-06-08 | 2006-12-01 | Wyeth Corp | Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins |
| US7371409B2 (en) | 2001-09-06 | 2008-05-13 | Wright Medical Technology, Inc. | Bone graft substitute composition |
| AU2003258172B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-02-28 | Wright Medical Technolgy, Inc. | Bone graft substitute composition |
| CA2527619A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-15 | Altis Biologics (Proprietary) Limited | Osteoinductive biomaterials |
| US7291179B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-11-06 | Wright Medical Technology, Inc. | Bone graft substitute composition |
| US6652887B1 (en) | 2002-06-24 | 2003-11-25 | Wright Medical Technology, Inc. | Bone graft substitute composition |
| US7507257B2 (en) | 2003-02-04 | 2009-03-24 | Wright Medical Technology, Inc. | Injectable resorbable bone graft material, powder for forming same and methods relating thereto for treating bone defects |
| AU2004247143B2 (en) | 2003-06-11 | 2010-09-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoimplants and methods for their manufacture |
| US20050020506A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Drapeau Susan J. | Crosslinked compositions comprising collagen and demineralized bone matrix, methods of making and methods of use |
| US7534264B2 (en) | 2004-01-28 | 2009-05-19 | Ultradent Products, Inc. | Delivery system for bone growth promoting material |
| JP4999467B2 (ja) * | 2004-02-04 | 2012-08-15 | ファルマアウェア セプシス ビー．ブイ． | 粘膜関門に存在するｌｐｓを解毒するためのアルカリホスファターゼの使用 |
| US7722895B1 (en) | 2004-09-20 | 2010-05-25 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteogenic implants with combined implant materials, and materials and methods for same |
| US7250550B2 (en) | 2004-10-22 | 2007-07-31 | Wright Medical Technology, Inc. | Synthetic bone substitute material |
| US7621963B2 (en) | 2005-04-13 | 2009-11-24 | Ebi, Llc | Composite bone graft material |
| US8506646B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Multi-purpose medical implant devices |
| DK1933892T3 (da) | 2005-09-09 | 2013-03-25 | Agnovos Healthcare Llc | Sammensat knoglegrafterstatningscement og artikler fremstillet deraf |
| US8025903B2 (en) | 2005-09-09 | 2011-09-27 | Wright Medical Technology, Inc. | Composite bone graft substitute cement and articles produced therefrom |
| US8506983B2 (en) | 2006-05-01 | 2013-08-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone filler material |
| US7771741B2 (en) | 2006-05-01 | 2010-08-10 | Warsaw Orthopedic, Inc | Demineralized bone matrix devices |
| US7838022B2 (en) | 2006-05-01 | 2010-11-23 | Warsaw Orthopedic, Inc | Malleable implants containing demineralized bone matrix |
| US20080033572A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Ebi L.P. | Bone graft composites and methods of treating bone defects |
| DE102006037362B3 (de) * | 2006-08-09 | 2007-09-20 | Heraeus Kulzer Gmbh | Knochenersatzmaterial |
| US7718616B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-05-18 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Bone growth particles and osteoinductive composition thereof |
| KR100885509B1 (ko) * | 2007-06-18 | 2009-02-26 | 한국원자력연구원 | 방사선 조사에 의한 골형성 단백질의 방출능이 향상된탈회골의 생산방법 및 골형성 단백질의 분리방법 |
| EP2182886A4 (en) * | 2007-07-12 | 2012-05-30 | Univ North Carolina | FORMABLE BIOCERAMICS |
| FR2933305B1 (fr) * | 2008-07-07 | 2010-11-12 | Adocia | Composition osteogenique comprenant un facteur de croissance un sel soluble de cation et un matrice organique |
| FR2933306B1 (fr) * | 2008-07-07 | 2010-09-10 | Adocia | Composition osteogenique comprenant un complexe facteur de croissance polysaccharide anionique, un sel soluble de cation et une matrice organique |
| FR2937863B1 (fr) * | 2008-11-06 | 2012-05-18 | Adocia | Composition osteogenique comprenant un complexe facteur de croissance polysaccharide anionique, un sel soluble de cation et un gel |
| US8324191B2 (en) | 2008-07-11 | 2012-12-04 | Biolink Life Sciences, Inc | Combined calcium, magnesium and vitamin D supplements |
| US8758791B2 (en) | 2010-01-26 | 2014-06-24 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Highly compression resistant matrix with porous skeleton |
| US9486500B2 (en) * | 2010-01-28 | 2016-11-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoimplant and methods for making |
| CN102390941B (zh) * | 2011-08-10 | 2013-01-23 | 徐华梓 | 一种医用α-半水硫酸钙人工骨修复材料及其制备方法 |
| US10172651B2 (en) | 2012-10-25 | 2019-01-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Cortical bone implant |
| US9265609B2 (en) | 2013-01-08 | 2016-02-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteograft implant |
| KR102166110B1 (ko) | 2014-01-24 | 2020-10-16 | 에이엠-파마 비.브이. | 키메라 알칼리성 포스파타제-유사 단백질 |
| US10570380B2 (en) | 2014-01-24 | 2020-02-25 | Am-Pharma B.V. | Downstream processing of an alkaline phosphatase |
| CN104324415B (zh) * | 2014-11-04 | 2015-11-18 | 四川国纳科技有限公司 | 多元氨基酸聚合物-羟基磷灰石骨修复材料、支撑型植入物及制备方法 |
| US9238090B1 (en) | 2014-12-24 | 2016-01-19 | Fettech, Llc | Tissue-based compositions |
| KR101906899B1 (ko) * | 2018-05-30 | 2018-10-11 | 강호창 | 링형 골 이식재 제조방법 |
| CN117679563B (zh) * | 2024-01-31 | 2024-04-26 | 中国人民解放军总医院第四医学中心 | 一种具有多孔结构的压电改性胶原海绵的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4472840A (en) * | 1981-09-21 | 1984-09-25 | Jefferies Steven R | Method of inducing osseous formation by implanting bone graft material |
| CA1339083C (en) * | 1987-11-13 | 1997-07-29 | Steven R. Jefferies | Bone repair material and delayed drug delivery system |
-
1996
- 1996-06-06 WO PCT/US1996/009749 patent/WO1996039203A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 MX MXPA97009909A patent/MXPA97009909A/es unknown
- 1996-06-06 CA CA002222626A patent/CA2222626A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-06 EP EP96918400A patent/EP0851772A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-06 AU AU61074/96A patent/AU6107496A/en not_active Abandoned
- 1996-06-06 CN CN96196049A patent/CN1192700A/zh active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102085389A (zh) * | 2011-01-14 | 2011-06-08 | 北京大清生物技术有限公司 | 可注射骨修复材料的制备方法 |
| CN102085389B (zh) * | 2011-01-14 | 2013-10-16 | 北京大清生物技术有限公司 | 可注射骨修复材料的制备方法 |
| CN103656759A (zh) * | 2012-08-28 | 2014-03-26 | 医疗财团法人徐元智先生医药基金会亚东纪念医院 | 复合性骨水泥 |
| CN104307048A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-01-28 | 四川国纳科技有限公司 | 可控降解多元氨基酸共聚物-有机钙/磷盐填充型复合骨植入物及制备方法 |
| CN104307048B (zh) * | 2014-11-06 | 2016-08-17 | 四川国纳科技有限公司 | 可控降解多元氨基酸共聚物-有机钙/磷盐填充型复合骨植入物及制备方法 |
| US10967099B2 (en) * | 2014-11-06 | 2021-04-06 | Sichuan National Nano Technology Co., Ltd | Composite bone implant material and method of making thereof |
| CN109692344A (zh) * | 2019-02-18 | 2019-04-30 | 浙江瑞谷生物科技有限公司 | 一种含rH-BMP2骨修复材料及其制备方法和应用 |
| CN109692344B (zh) * | 2019-02-18 | 2021-04-20 | 浙江瑞谷生物科技有限公司 | 一种含rH-BMP2骨修复材料及其制备方法和应用 |
| CN110558311A (zh) * | 2019-09-17 | 2019-12-13 | 海南医学院第一附属医院 | 一种创战伤中保存离体骨的医用材料及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6107496A (en) | 1996-12-24 |
| CA2222626A1 (en) | 1996-12-12 |
| EP0851772A1 (en) | 1998-07-08 |
| MXPA97009909A (es) | 2004-08-23 |
| WO1996039203A1 (en) | 1996-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1192700A (zh) | 改性成骨材料 | |
| TWI258372B (en) | Use of a device in manufacture of a medical product, a method of producing a device for repairing diseased or damaged tissue in a subject, and a device having tissue-like characteristics | |
| US6311690B1 (en) | Bone repair material and delayed drug delivery system | |
| EP2109444B1 (en) | Bone growth particles and osteoinductive composition thereof | |
| ES2393756T3 (es) | Métodos para producir composiciones de matriz ósea | |
| KR102248576B1 (ko) | 세포 및 조직 성장을 촉진하기 위한 고체 기질 | |
| CN100350971C (zh) | 用凝血酶肽衍生物刺激骨生长 | |
| EP3193953B1 (en) | Bone repair product and methods of use thereof | |
| AU744932B2 (en) | Methods and compositions for programming an organic matrix for remodeling into a target tissue | |
| JP2005505351A (ja) | 改善された骨移植片 | |
| KR102632931B1 (ko) | 세포성 골 이식편 및 제조 및 사용 방법 | |
| Li et al. | Synthesis and evaluation of BMMSC-seeded BMP-6/nHAG/GMS scaffolds for bone regeneration | |
| Yukna et al. | Comparative evaluation of decalcified and non‐decalcified freeze‐dried bone allografts in rhesus monkeys. I. Histologic findings | |
| US20020128722A1 (en) | Bone repair material and delayed drug delivery system | |
| JP2023517179A (ja) | 脱細胞化生体材料を製造する方法、脱細胞化生体材料、及びその使用 | |
| CN101032631A (zh) | 异种骨移植材料的制备方法 | |
| WO2003061690A1 (en) | Stimulation of bone growth and cartilage formation with thrombing peptide derivatives | |
| AU2002239965A1 (en) | Stimulation of bone growth and cartilage formation with thrombing peptide derivatives | |
| JPH0585939A (ja) | 骨形成促進物質の製造法 | |
| US20240148942A1 (en) | Scaffold for bone regeneration and manufacturing method thereof | |
| Jetty et al. | Invivo biocompatibility determination of acellular aortic matrix of buffalo origin | |
| US11090412B2 (en) | Bone repair composition and kit | |
| AU2012204139B2 (en) | Bone growth particles and osteoinductive composition thereof | |
| Rivera Abreu | Engineered [beta] TCP-binding HER-family protein fusions and their use for improving osteoprogenitor-mediated bone regeneration | |
| Molenberg et al. | Biodegradation of different synthetic hydrogels made of polyethylene glycol hydrogel/RGD-peptide modifications: an immunohistochemical study in rats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |