KR101906899B1 - 링형 골 이식재 제조방법 - Google Patents

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Abstract

링형 골 이식재 제조방법이 개시된다. 본 발명의 일 실시 예에 따른 링형 골 이식재 제조방법는, 생분해성 고분자를 마련하는 생분해성 고분자 마련단계; 생분해성 고분자에 골재료를 혼합한 성형재료를 마련하는 성형재료 마련단계; 성형재료를 중앙에 홀(hole)이 형성되도록 링(ring) 형상을 가지는 링형 몰드(mold)에 투입하는 성형재료 투입단계; 및 링형 몰드에 투입된 성형재료를 소정의 기준온도보다 낮은 온도에서 동결 건조시킴으로써 링 형상을 가지는 링형 골 이식재로 성형하는 링형 골 이식재 성형단계를 포함한다.

Description

링형 골 이식재 제조방법{A Method for Manufacturing Ring Shape Bone Grafting Substitute}
본 발명은, 링형 골 이식재 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있으면서도 임플란트 나사를 견고하게 고정시키기에 충분한 강도를 가질 수 있는 링형 골 이식재 제조방법에 관한 것이다.
골 이식재 (Bone grafting substitute, BGS)란 여러 가지 치과질환 또는 외상, 질병에 의한 퇴화 또는 기타 조직의 손실로 인하여 뼈 조직의 결손부가 생긴 경우, 이를 대체하여 뼈 조직 내의 공간을 충진시키고 신생골의 형성을 촉진시키기 위하여 사용하는 이식재를 말한다.
구체적으로 임플란트 시술 시 뼈의 질이 좋지 않거나 뼈의 양이 부족한 경우 또는 치주염으로 인해 치조골이 파괴, 소실된 경우에는 바로 임플란트를 식립할 수 없기 때문에 치조골을 증가시키는 시술이 필요한데, 이와 같이 골재생(골조성)이 필요한 경우에 골유도 재생술(guided bone regeneration, GBR)이나 골이식술(bone grafting)이 수행되고 있다.
골 이식재에는 생체유래 골 이식재와 합성 골 이식재가 있다. 생체유래 골 이식재에는 자가골, 동종골 및 이종골이 있다. 자가골을 얻기 위해서는 수술을 해야하는 불편함이 있으며 너무 빨리 흡수되어 버리는 단점을 있다. 반면 동종골 이식은 면역반응의 우려와 바이러스 및 질병의 감염 가능성이 있다. 인공적으로 제조된 합성골의 경우, 바이러스 및 질병의 감염 가능성은 없으나, 생체 유래골에 비하여 골 재생능이 떨어지고, 흡수가 너무 빠른 문제가 있다. 이러한 단점을 해결하고자 사람의 뼈와 비슷한 구조를 가진 동물의 뼈에서 유래된 이종골 이식재를 사용하고 있다.
한편, 전술한 골유도 재생술을 통하여 치조골 재생이 완료되면 잇몸을 절개하여 임플란트 나사를 삽입하는 2차 수술을 통하여 임플란트를 식립하게 된다. 이러한 치조골의 재생은 완료되기까지 약 6개월이 소요되고 이차 수술을 통하여 임플란트 식립이 이루어지므로 치조골 재생에서 임플란트의 식립까지 오랜 시간이 소요된다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 구강 내 치주조직 발치와(발치한 치주조직의 동공)에 골 이식재를 식립하고 임플란트 나사를 삽입한 후 멤브레인을 그 위에 덮고 봉합하여, 치조골 재생이 완료되면 잇몸을 절개하여 임플란트 나사를 삽입하는 2차 수술을 진행하는 기존의 방법과는 달리, 2차 수술없이 먼저 삽입되어 있는 나사에 임플란트를 끼움으로써 임플란트 시술에 걸리는 시간을 현저하게 단축시킬 수 있는 방법이 필요하다.
대한민국 등록특허 제10-1348335호, 2013.12.26.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 골 이식재의 이식과 임플란트의 식립을 동시에 진행함으로써 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있도록 링 형상을 가지면서, 임플란트 나사를 견고하게 고정시키기에 충분한 강도를 가질 수 있는 링형 골 이식재 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 생분해성 고분자를 마련하는 생분해성 고분자 마련단계; 상기 생분해성 고분자에 골재료를 혼합한 성형재료를 마련하는 성형재료 마련단계; 상기 성형재료를 중앙에 홀(hole)이 형성되도록 링(ring) 형상을 가지는 링형 몰드(mold)에 투입하는 성형재료 투입단계; 및 상기 링형 몰드에 투입된 성형재료를 소정의 기준온도보다 낮은 온도에서 동결 건조시킴으로써 링 형상을 가지는 링형 골 이식재로 성형하는 링형 골 이식재 성형단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법이 제공될 수 있다.
상기 링형 골 이식재 성형단계 이후에, 성형이 완성된 링형 골 이식재를 열풍을 이용하여 건조시키는 링형 골 이식재 열풍 건조단계를 더 포함할 수 있다.
상기 링형 골 이식재 열풍 건조단계 이전에, 상기 링형 골 이식재를 단위 사이즈로 절단하는 링형 골 이식재 절단단계; 및 상기 링형 골 이식재에 포함된 수분을 제거하는 탈수단계를 더 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 콜라겐이고, 상기 콜라겐은 돼지 인대 유래 콜라겐을 포함하며, 상기 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계는, 돼지 인대로부터 콜라겐을 얻기 위하여 상기 돼지 인대를 전처리하는 돼지 인대 전처리단계; 상기 전처리된 돼지 인대를 콜라겐 반죽으로 성형하는 콜라겐 반죽 성형단계; 상기 콜라겐 반죽을 용매에 녹이고 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 균질화단계; 및 상기 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 콜라겐 여과단계를 포함할 수 있다.
상기 돼지 인대 전처리단계는, 상기 돼지 인대로부터 적어도 혈관 및 지방을 제거하는 단계; 적어도 혈관 및 지방이 제거된 상기 돼지 인대를 10% 이소프로필 알코올(Iso-Propyl Alcohol, IPA) 수용액에 녹이는 단계; 상기 돼지 인대를 녹인 용액을 소정의 기준온도보다 낮은 온도에서 경화시켜 경화된 돼지 인대를 마련하는 단계; 및 상기 경화된 돼지 인대를 미리 정해진 크기로 절단하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 콜라겐 반죽 성형단계는, 스테판 믹서(stephan mixer)를 이용하여 펩신(pepsin)이 녹아있는 3% 아세트산 수용액에 상기 전처리된 돼지 인대를 넣고 믹싱(mixing)하는 단계; 믹싱된 용액에 3% 아세트산 수용액을 추가하고 5~7분간 교반하여 제1 혼합물을 마련하는 단계; 교반하여 얻어진 상기 제1 혼합물을 프레스 머신(press machine)을 이용하여 액체를 제거하여 제1 반죽을 마련하는 단계; 상기 제1 반죽을 정제수에 Na2HPO4를 녹인 수용액에 넣고 교반하여 제2 혼합물을 마련하는 단계; 교반하여 얻어진 상기 제2 혼합물을 프레스 머신을 이용하여 액체를 제거하여 제2 반죽을 마련하는 단계; 상기 제2 반죽을 스테판 믹서를 이용하여 15% 이소프로필 알코올(Iso-Propyl Alcohol, IPA) 수용액에 넣고 교반하여 제3 혼합물을 마련하는 단계; 및 교반하여 얻어진 상기 제3 혼합물을 프레스 머신을 이용하여 액체를 제거하여 콜라겐 반죽으로 성형하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 콜라겐 여과단계는, 상기 균질화된 콜라겐 용액을 원심분리하는 단계; 및 원심분리 후 발생된 상등액을 제거하고 콜라겐을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 콜라겐이고, 상기 콜라겐은 돼지 피부 유래 콜라겐을 포함하며, 상기 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계는, 돼지 피부로부터 콜라겐을 얻기 위하여 상기 돼지 피부를 전처리하는 돼지 피부 전처리단계; 상기 전처리된 돼지 피부를 용매에 녹이고 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 균질화단계; 및 상기 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 콜라겐 여과단계를 포함할 수 있다.
상기 돼지 피부 전처리단계는, 냉동된 돼지 피부를 미리 정해진 크기로 커팅(cutting)하는 단계; 커팅된 돼지 피부를 아세톤(acetone)에 넣고 교반함으로써 지방질을 제거하는 단계; 및 지방질이 제거된 돼지 피부를 증류수로 세척하여 아세톤을 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 콜라겐 여과단계는, 상기 균질화된 콜라겐용액을 원심분리하는 단계; 원심분리하여 발생된 침전물을 HCL 수용액에 녹이는 단계; 및 상기 침전물을 HCL 수용액에 녹여서 얻어진 용액을 원심분리하여 발생된 상등액을 감압 여과하여 콜라겐을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
상기 콜라겐은 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 콜라겐을 포함하며, 상기 콜라겐 여과단계 이후에, 상기 콜라겐 여과단계에서 얻은 콜라겐에 물 100 중량부에 대하여 sodium chloride 20~30 중량부, sodium hydroxide 1~3 중량부, di-sodium hydrogen phosphate dihydrate 3~5 중량부를 갖는 피브릴레이션 버퍼(fibrillation buffer)를 혼합한 혼합용액을 마련하는 피브릴레이션 버퍼 혼합단계; 상기 혼합용액에 γ-PGA를 혼합하여 웰플레이트(well plate)에 넣고, 인큐베이터 내에서 겔(gel) 상태로 변화시켜 겔 상태의 혼합물을 마련하는 겔 상태 변화단계; 상기 겔 상태의 혼합물에 cross linking solution을 혼합하여 가교 반응시킴으로써 가교된 콜라겐을 형성시키는 가교반응 처리단계; 상기 가교반응 처리단계에서 혼합된 cross linking solution을 세척하는 세척단계; 상기 가교된 콜라겐을 용매에 녹이고 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로 만드는 가교처리 후 균질화단계; 및 상기 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로부터 가교된 콜라겐을 여과하는 가교된 콜라겐 여과단계를 더 포함할 수 있다.
상기 세척단계는, 15% 에탄올 수용액에 상기 가교된 콜라겐을 작은 조각으로 찢어서 넣어 제1 혼합물을 마련하는 단계; 상기 제1 혼합물을 교반하고 감압 여과하여 여과물을 마련하는 단계; 상기 여과물을 작은 조각으로 찢어서 15% 에탄올 수용액에 넣어 제2 혼합물을 마련하는 단계; 및 상기 제2 혼합물을 교반하고 감압 여과하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는, 피브리겐, 키토산, 젤라틴, 셀롤로오즈, 히알루론산, 덱스트란과 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 피브리겐, 가교된 키토산, 가교된 젤라틴, 가교된 셀롤로오즈, 가교된 히알루론산, 가교된 덱스트란, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 락트산과 글리콜산의 공중합체 중에서 선택된 어느 하나의 생분해성 고분자인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 골재료는, 소뼈, 말뼈 및 돼지뼈 중에서 선택된 어느 하나의 이종골인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 골재료는, 인공적으로 합성된 합성골인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 성형재료 마련단계는, 골재료/생분해성 고분자의 무게비가 60/40 내지 95/5 가 되도록 혼합하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 콜라겐이고, 골재료/콜라겐의 무게비가 80/20 내지 95/5 가 되도록 혼합하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 링형 골 이식재는, 링 형상의 두께는 2mm ~ 4mm인 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 링형 골 이식재는, 중앙의 홀의 지름이 3mm ~ 8mm이고, 높이는 4mm ~ 10mm인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 실시예들은, 링 형상을 가지는 링형 골 이식재를 성형함으로써, 골 이식재의 이식과 임플란트의 식립을 동시에 진행할 수 있으므로 임플란트 식립을 위한 두 번째 외과 수술이 필요 없어 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있다.
또한, 콜라겐과 골재료를 혼합하여 링형 골 이식재를 성형함으로써, 임플란트 나사를 견고하게 고정시키기에 충분한 강도를 가질 수 있는 링형 골 이식재를 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 링형 골 이식재를 도시한 사시도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시 예에 따른 링형 골 이식재를 이용한 골 이식 수술 과정을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 제1 실시 예에 따른 링형 골 이식재 제조방법을 단계적으로 도시한 순서도이다.
도 4는 본 발명의 제1 실시 예에 따른 돼지 인대 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
도 5는 도 4의 콜라겐 반죽 성형단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
도 6은 본 발명의 제2 실시 예에 따른 돼지 피부 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
도 7은 본 발명의 제3 실시 예에 따른 가교된 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
본 발명과 본 발명의 동작상의 이점 및 본 발명의 실시에 의하여 달성되는 목적을 충분히 이해하기 위해서는 본 발명의 바람직한 실시 예를 예시하는 첨부 도면 및 첨부 도면에 기재된 내용을 참조하여야만 한다.
이하, 첨부도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 예를 설명함으로써, 본 발명을 상세히 설명한다. 각 도면에 제시된 동일한 참조부호는 동일한 부재를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 링형 골 이식재를 도시한 사시도이고, 도 2는 본 발명의 일 실시 예에 따른 링형 골 이식재를 이용한 골 이식 수술 과정을 나타낸 도면이다.
이들 도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시 예에 따른 링형 골 이식재(1)는 중앙에 지름이 R인 홀을 가지고, 링 형상의 두께가 T 이며, 높이가 H인 링 형태의 형상을 가진다.
이렇게 링 형상을 갖도록 성형됨으로써, 구강 내 치주조직 발치와(발치한 치주조직의 동공)에 링형 골 이식재를 식립하고 링형 골 이식재의 중앙홀을 통하여 임플란트 나사를 삽입한 후 멤브레인을 그 위에 덮고 봉합할 수 있으므로, 치조골 재생이 완료되면 잇몸을 절개하여 임플란트 나사를 삽입하는 2차 수술을 진행하는 기존의 방법과는 달리, 2차 수술없이 먼저 삽입되어 있는 나사에 임플란트를 끼움으로써 임플란트 시술에 걸리는 시간을 현저하게 단축시킬 수 있게 된다.
이에 대하여 도 2를 참조하여 자세히 설명하면, (a) 단계에서 치아가 추출된 후 치조골이 파괴된 홈부에 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 링형 골 이식재(1)를 삽입한 후, (b) 단계에서 임플란트 나사(2)를 링형 골 이식재의 중앙홀에 삽입하여 고정시키고, (c) 단계에서 수술 부위를 멤브레인(3)으로 덮고, (d) 단계에서 잇몸을 봉합함으로써 시술이 마무리되고, (e) 단계에서 치조골 재생이 완료된 후 임플란트를 나사 부위에 끼우면 치료는 완료된다.
따라서, 링형 골 이식재를 이용하여 골 이식 수술을 진행하게 되면, 골 이식재의 이식과 임플란트 나사의 식립을 동시에 진행할 수 있으므로, 임플란트 나사의 식립을 위한 두 번째 외과 수술이 필요 없어 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있게 된다.
이때, 링형 골 이식재(1)의 두께(T)는 1.5mm 내지 5mm 일 수 있는데, 두께가 1.5mm 미만이면 링 형태를 유지할 수 없으며, 임플란트 주변에 적당한 두께의 뼈가 생성되지 않아 임플란트를 식립할 수 없게 된다.
또한, 두께가 5mm 이상이면 이식재의 크기가 과도하게 크게 되어 사용상의 불편함을 초래할 수 있다.
따라서, 링형 골 이식재(1)의 링 형상의 두께(T)는 발치와의 모양과 깊이에 따라 성형되며, 본 실시 예에 따르면, 링 형상의 두께(T)는 2mm ~ 4mm 이다.
한편, 링형 골 이식재(1)의 중앙의 홀 지름(R)은 3mm 내지 8mm 일 수 있는데, 지름이 3mm 미만이면 임플란트 나사를 삽입할 수 없고, 8mm 이상이면 링형 골 이식재(1)의 강도 유지가 어려워 임플란트 나사를 고정할 수 없다.
따라서, 링형 골 이식재(1)의 홀 지름(R)은 사용되는 임플란트 나사의 굵기에 따라 치과용 절삭기구를 사용하여 조절될 수 있으며, 본 실시 예에 따르면, 중앙의 홀 지름(R)은 3mm ~ 8mm 이다.
그리고, 링형 골 이식재(1)의 높이는 발치와의 모양과 깊이에 따라 조절될 수 있으며, 본 실시 예에 따르면, 링형 골 이식재(1)의 높이는 4mm ~ 10mm 이다.
도 3은 본 발명의 제1 실시 예에 따른 링형 골 이식재 제조방법을 단계적으로 도시한 순서도이고, 도 4는 본 발명의 제1 실시 예에 따른 돼지 인대 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이며, 도 5는 도 4의 콜라겐 반죽 성형단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
이들 도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 제1 실시 예에 따른 링형 골 이식재 제조방법(M1)은, 콜라겐 마련단계(S100a)와, 성형재료 마련단계(S200)와, 성형재료 투입단계(S300)와, 링형 골 이식재 성형단계(S400)와, 링형 골 이식재 절단단계(S500)와, 탈수단계(S600)와, 링형 골 이식재 열풍 건조단계(S700)를 포함한다.
먼저, 콜라겐 마련단계(S100a)는 후술할 골 재료와 함께 성형재료로 혼합될 콜라겐을 마련하는 단계이다.
여기서 콜라겐은 생분해성 고분자 중 하나인데, 생분해성 고분자로서 콜라겐, 피브리겐, 키토산, 젤라틴, 셀롤로오즈, 히알루론산, 덱스트란 등이 있으며, 이들을 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 콜라겐, 가교된 피브리겐, 가교된 키토산, 가교된 젤라틴, 가교된 셀롤로오즈, 가교된 히알루론산, 가교된 덱스트란, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산과 글리콜산의 공중합체 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 실시 예들은 콜라겐을 사용하는 경우를 중점적으로 설명하였으나, 콜라겐 뿐만 아니라 위에서 예로 든 다른 생분해성 고분자도 사용될 수 있으며, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
콜라겐은 인체의 조직과 장기를 구성하는 구조 단백질로 결체조직의 주성분이며, 글리신, 프롤린 등 약 18종의 아미노산으로 구성된 동물의 섬유성 단백질을 말한다. 인간의 경우 인체를 구성하고 있는 5,000 종류의 단백질 중 가장 많은 35%를 차지하고 있는 특수한 구조 단백질이다.
특히, 피부, 뼈, 힘줄에 많이 존재하고 있으며 각종 아미노산이 폴리펩타이드 형태로 결합하여 세 가닥으로 꼬여 있는 형상으로 분자량은 대략 300,000 정도로 매우 크다.
콜라겐의 종류로는 동물의 종류, 부위, type 별로 여러 종류가 있으며 각각의 특성도 다를 뿐만 아니라 구성된 단백질 등의 생체 분자나 성분도 다르다. 따라서 필요로 하는 인체 적합성 콜라겐을 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 콜라겐으로는 돼지 유래 콜라겐을 사용할 수 있다.
돼지 유래 콜라겐이란 돼지의 표피 등의 조직으로부터 추출한 콜라겐을 의미한다. 돼지는 광우병 등의 우려로부터 안전하고 유전자 서열이 인간과 유사하여 다양한 대체 물질로 사용되고 있다. 돼지 유래 콜라겐 중 특히 돼지 인대에서 유래한 콜라겐을 사용하는 경우 인장강도 등의 기계적 특성이 더 우수할 수 있다.
돼지 유래 콜라겐은 돼지의 피부(skin), 힘줄(tendon), 꼬리(tail) 등에서 제조할 수 있으며, 특히 냄새와 색깔이 없고 인체와 유사한 구조의 type 1, 3 콜라겐으로 구성되어 있다.
또한, 돼지 유래 콜라겐은 타 동물 (광우병 EBS 등)이나 인간 사체 (AIDS virus) 등의 병원성 전염원으로부터 안전하다. 돼지 유래 콜라겐은 pH는 7.0 이고, 분자량은 약 2000 정도이고, 인장강도와 신장률이 기존 소재보다 우수하다. 또한 돼지 유래 콜라겐의 총 단백질량은 99.9% 순도이고, 점도는 25mps 이상이고, 비중은 0.35~0.39이다.
이러한 돼지 유래 콜라겐은 돼지 인대 유래 콜라겐과, 돼지 피부 유래 콜라겐과, 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 콜라겐을 포함할 수 있는데, 본 발명의 제1 실시 예에 따르면, 돼지 인대 유래 콜라겐을 마련하는 방법을 이용함으로써 돼지 인대 유래 콜라겐을 마련할 수 있게 되며, 이와 달리 돼지 피부 유래 콜라겐과, 가교된 콜라겐을 마련하는 방법에 대해서는 다른 실시 예에서 후술하기로 한다.
먼저, 돼지 인대 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계(S100a)는, 도 4 및 도 5에 자세히 도시된 바와 같이, 돼지 인대 전처리단계(S110a)와, 콜라겐 반죽 성형단계(S120)와, 균질화단계(S130a)와, 콜라겐 여과단계(S140a)를 포함한다.
돼지 인대 전처리단계(S110a)는 돼지 인대로부터 콜라겐을 얻기 위하여 상기 돼지 인대를 전처리하는 단계로서, 돼지 인대로부터 적어도 혈관 및 지방을 제거하는 단계(S111a)와, 적어도 혈관 및 지방이 제거된 돼지 인대를 10% 이소프로필 알코올(Iso-Propyl Alcohol, IPA) 수용액에 녹이는 단계(S112a)와, 돼지 인대를 녹인 용액을 소정의 기준온도보다 낮은 온도에서 경화시켜 경화된 돼지 인대를 마련하는 단계(S113a)와, 경화된 돼지 인대를 미리 정해진 크기로 절단하는 단계(S114a)를 포함한다.
한편, 콜라겐 반죽 성형단계(S120)는 전처리된 돼지 인대를 콜라겐 반죽으로 성형하는 단계로서, 스테판 믹서(stephan mixer)를 이용하여 펩신(pepsin)이 녹아있는 3% 아세트산 수용액에 전처리된 돼지 인대를 넣고 믹싱(mixing)하는 단계(S121)와, 믹싱된 용액에 3% 아세트산 수용액을 추가하고 5~7분간 교반하여 제1 혼합물을 마련하는 단계(S122)와, 교반하여 얻어진 제1 혼합물을 프레스 머신(press machine)을 이용하여 액체를 제거하여 제1 반죽을 마련하는 단계(S123)와, 제1 반죽을 정제수에 Na2HPO4를 녹인 수용액에 넣고 교반하여 제2 혼합물을 마련하는 단계(S124)와, 교반하여 얻어진 제2 혼합물을 프레스 머신을 이용하여 액체를 제거하여 제2 반죽을 마련하는 단계(S125)와, 제2 반죽을 스테판 믹서를 이용하여 15% 이소프로필 알코올(Iso-Propyl Alcohol, IPA) 수용액에 넣고 교반하여 제3 혼합물을 마련하는 단계(S126)와 교반하여 얻어진 제3 혼합물을 프레스 머신을 이용하여 액체를 제거하여 콜라겐 반죽으로 성형하는 단계(S127)를 포함한다.
한편, 균질화단계(S130a)는 콜라겐 반죽을 용매에 녹이고 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 단계로서, 콜라겐 반죽 성형단계(S120)에서 얻어진 콜라겐 반죽을 스테판 믹서를 이용하여 10% 에탄올 수용액과 함께 교반하고 마이크로 플로다이져(microfluidizer)를 이용하여 균질화시킴으로써 균질화된 콜라겐 용액을 얻을 수 있게 된다.
한편, 콜라겐 여과단계(S140a)는 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 단계로서, 균질화된 콜라겐 용액을 원심분리하는 단계(S141a)와, 원심분리 후 발생된 상등액을 제거하고 콜라겐을 얻는 단계(S142a)를 포함한다.
한편, 성형재료 마련단계(S200)는 콜라겐에 골재료를 혼합하여 성형재료를 마련하는 단계이다.
이때 골재료는 소뼈, 말뼈 및 돼지뼈 중에서 선택된 어느 하나의 이종골일 수 있으며, 세라믹(ceramic) 계열 등의 인공적으로 합성된 합성골을 사용할 수도 있다.
콜라겐에 골재료를 혼합하여 성형재료를 마련함에 있어서, 혼합하는 콜라겐과 골재료의 무게비는 링형 골 이식재의 압축강도와 관련이 있다.
전술한 콜라겐을 포함하는 생분해성 고분자를 골재료와 혼합하는 경우에는 골재료/생분해성 고분자의 무게비가 60/40 내지 95/5 가 되도록 혼합할 수 있으며, 생분해성 고분자가 콜라겐인 경우에는 골재료/콜라겐의 무게비가 80/20 내지 95/5 가 되도록 혼합할 수 있다.
표 1은 골재료와 콜라겐의 무게비에 따른 골 이식재의 압축강도를 실험적으로 구한 것이며, 여기에 기재된 바와 같이 골재료/콜라겐의 무게비가 90/10일 때 가장 강한 압축강도를 보였다.
Figure 112018053322165-pat00001
따라서, 본 발명은 골재료와 콜라겐의 무게비를 조절하여 혼합하고 링형 골 이식재를 성형함으로써, 임플란트 나사를 견고하게 고정시키기에 충분한 강도를 가질 수 있는 링형 골 이식재를 제조할 수 있게 된다.
이 때, 콜라겐 여과단계(S140a)를 거친 콜라겐은 원심분리 방법을 이용하여 얻은 침전물이므로 고체상태이며, 이 콜라겐을 10% 이소프로필 알코올(IPA) 수용액에 넣고 호모지나이저(Homogenizer)로 교반한 후에 골재료를 혼합함으로써 성형재료를 마련할 수 있다.
한편, 성형재료 투입단계(S300)는 성형재료를 중앙에 홀(hole)이 형성되도록 링(ring) 형상을 가지는 링형 몰드(mold)에 투입하는 단계이다.
한편, 링형 골 이식재 성형단계(S400)는 링형 몰드에 투입된 성형재료를 소정의 기준온도보다 낮은 온도에서 동결 건조시킴으로써 링 형상을 가지는 링형 골 이식재로 성형하는 단계이다.
한편, 링형 골 이식재 절단단계(S500)는 링형 골 이식재(1)를 단위 사이즈로 절단하는 단계이다.
링형 몰드의 형태를 변형시켜 링형 골 이식재(1)의 높이(H) 방향으로 길게 성형하는 경우에는, 원하는 높이(H)의 단위 사이즈로 절단함으로써 다수의 링형 골 이식재(1)를 성형할 수 있으며, 높이(H)가 서로 다른 다수의 링형 골 이식재(1)를 성형할 수도 있게 된다.
한편, 탈수단계(S600)는 링형 골 이식재(1)에 포함된 수분을 제거하는 단계이며, 이때 90% 에탄올을 이용하여 디하이드레이션(dehydration)함으로써 동결 건조에 의한 링형 골 이식재 성형단계(S400)에서 혹시라도 남아있을 수 있는 수분을 제거할 수 있다.
한편, 링형 골 이식재 열풍 건조단계(S700)는 성형이 완성된 링형 골 이식재를 열풍을 이용하여 건조시키는 단계이며, 본 실시 예에서는 70℃에서 18시간 정도 진행하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않으며 건조 조건에 따라 온도와 시간은 달라질 수 있을 것이다.
이하에서는 이러한 단계들을 포함하는 본 발명의 제1 실시 예에 따른 링형 골 이식재 제조방법에 의해 링형 골 이식재를 제조하는 과정을 설명한다.
돼지 인대 1kg를 기준으로 설명하면, 먼저 트리밍(trimming)을 통하여 혈관, 지방 등을 제거하고, 65% IPA수용액 3.45kg에 5분 동안 담근 후에, 정제수 3.35kg로 세척하고 -80℃ 경화시킨 뒤, 경화된 인대는 슬라이서(Slicer)를 통하여 절단함으로써 돼지 인대의 전처리가 완료된다.
다음으로, 스테판 믹서(Stephan Mixer)에 pepsin 2g이 녹아 있는 3% 아세트산 수용액 3kg와 절단된 인대를 넣고 6분간 교반하고, 3% 아세트산 수용액 3,500kg를 넣고 6분간 교반하고, 프레스 머신으로 프레스하여 액을 제거한다.
얻어진 반죽을 스테판 믹서에 넣고 정제수 3.35kg에 Na2HPO4 53.6g을 녹인 수용액에 넣고 6분간 교반하고, 프레스 머신으로 프레스하여 액을 제거하여 스테판 믹서에 넣고 15% IPA수용액 3.5kg을 넣고 6분간 교반하고, 프레스 머신으로 프레스하여 액을 제거하여 스테판 믹서에 넣고 15% IPA수용액 3.5kg을 넣고 6분간 교반하고 프레스 머신으로 프레스하여 액을 제거함으로써 콜라겐 반죽으로 성형된다.
다음으로, 스테판 믹서에 넣고 10% 에탄올 수용액 5.5kg를 넣고 6분간 교반한 후 마이크로 플로다이져(microfluidizer)를 통하여 균질화한다.
다음으로, 원심분리하여 상등액은 버리고 얻어진 콜라겐에 10% 이소프로필 알코올(IPA) 수용액 3.5kg를 넣고 호모지나이져(Homogenizer)로 교반하고, 130g의 골재료를 혼합함으로써 성형재료를 마련한다.
다음으로, 성형재료를 링형 몰드에 붓고 동결 건조함으로써 골 이식재를 링 형태로 성형할 수 있다.
다음으로, 동결 건조된 링형 골 이식재를 원하는 높이(H)에 맞춰서 절단하고, 90 % 에탄올로 탈수시킨 후, 70oC에서 18시간 열풍 건조함으로써 링형 골 이식재의 제조과정이 완료되게 된다.
이와 같이, 본 실시 예에 따르면, 링 형상을 가지는 링형 골 이식재를 성형함으로써, 골 이식재의 이식과 임플란트의 식립을 동시에 진행할 수 있으므로 임플란트 식립을 위한 두 번째 외과 수술이 필요 없어 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있다.
또한, 콜라겐과 골재료를 혼합하여 링형 골 이식재를 성형함으로써, 임플란트 나사를 견고하게 고정시키기에 충분한 강도를 가질 수 있는 링형 골 이식재를 제조할 수 있게 된다.
도 6은 본 발명의 제2 실시 예에 따른 돼지 피부 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
본 발명의 제2 실시 예에 따른 링형 골 이식재 제조방법(M2)에 따르면, 제1 실시 예와 비교하여 콜라겐 마련단계(S100b)에서 돼지 인대 유래 콜라겐 대신에 돼지 피부 유래 콜라겐을 마련하는 점에서 차이가 있으며, 나머지 링형 골 이식재를 제조하는 단계는 차이가 없으므로, 콜라겐 마련단계(S100b)를 중심으로 설명한다.
돼지 피부 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계(S100b)는, 도 6에 자세히 도시된 바와 같이, 돼지 피부 전처리단계(S110b)와, 균질화단계(S130b)와, 콜라겐 여과단계(S130b)를 포함한다.
돼지 피부 전처리단계(S110b)는 돼지 피부로부터 콜라겐을 얻기 위하여 돼지 피부를 전처리하는 단계로서, 냉동된 돼지 피부를 미리 정해진 크기로 커팅(cutting)하는 단계(S111b)와, 커팅된 돼지 피부를 아세톤(acetone)에 넣고 교반함으로써 지방질을 제거하는 단계(S112b)와, 지방질이 제거된 돼지 피부를 증류수로 세척하여 아세톤을 제거하는 단계(S113b)를 포함한다.
본 실시 예에서는, 냉동된 돼지 피부를 해동하여 2cm x 2cm의 사각형으로 잘라낸 후, 잘라낸 피부 조각을 아세톤에 넣고 2시간씩 2회 교반하여 지방질을 제거하고, 증류수로 5회 세척하여 아세톤을 제거한다.
균질화단계(S130b)는 전처리된 돼지 피부를 용매에 녹이고 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 단계이며, 본 실시 예에서는 전처리된 돼지 피부 조각을 3mM HCl (pH 2.7) 수용액에 3%가 되도록 넣고 균질화시킨다.
한편, 콜라겐 여과단계(S140b)는 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 단계로서, 균질화된 콜라겐용액을 원심분리하는 단계(S141b)와, 원심분리하여 발생된 침전물을 HCL 수용액에 녹이는 단계(S142b)와, 침전물을 HCL 수용액에 녹여서 얻어진 용액을 원심분리하여 발생된 상등액을 감압 여과하여 콜라겐을 얻는 단계(S143b)를 포함한다.
본 실시 예에서는, 균질화시킨 수용액을 4℃에서 1일 동안 교반하고, 4℃, 40,000 g 조건에서 1 시간 동안 원심 분리하여 얻은 침전물을 3mM HCl에 넣는다.
다음으로, 이 용액을 4℃에서 3일 동안 교반하고, 4℃, 27,000 g 조건에서 1 시간 동안 원심 분리한 후, 상등액을 필터 페이퍼(filter paper)를 이용하여 감압 여과함으로써 콜라겐을 얻게 된다.
이후에는 감압여과에 의해 얻은 돼지 피부 유래 콜라겐에 골재료를 혼합하여 제 1 실시 예와 동일한 방법으로 링형 골 이식재를 제조하게 된다.
도 7은 본 발명의 제3 실시 예에 따른 가교된 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
본 발명의 제3 실시 예에 따른 링형 골 이식재 제조방법(M3)에 따르면, 제1 및 제2 실시 예와 비교하여 콜라겐 마련단계(S100c)에서 가교된 콜라겐을 마련하는 점에서 차이가 있으며, 나머지 링형 골 이식재를 제조하는 단계는 차이가 없으므로, 콜라겐 마련단계(S100c)를 중심으로 설명한다.
가교 결합된 구조를 가지는 가교된 콜라겐을 사용하는 경우에는, 인장 강도 등의 기계적 특성이 우수한 링형 골 이식재를 얻을 수 있게 된다.
가교된 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계(S100c)는, 도 7에 자세히 도시된 바와 같이, 본 발명의 제1 실시 예에서의 콜라겐 마련단계(S100a) 이후에, 피브릴레이션 버퍼 혼합단계(S151)와, 겔 상태 변화단계(S152)와, 가교반응 처리단계(S153)와, 세척단계(S154)와, 가교처리 후 균질화단계(S155)와, 가교된 콜라겐 여과단계(S156)를 더 포함한다.
다만, 본 발명은 이에 한정되지 않으며, 본 발명의 제2 실시 예에서의 콜라겐 마련단계(S100b) 이후에 피브릴레이션 버퍼 혼합단계(S151)와, 겔 상태 변화단계(S152)와, 가교반응 처리단계(S153)와, 세척단계(S154)와, 가교처리 후 균질화단계(S155)와, 가교된 콜라겐 여과단계(S156)를 더 포함할 수 있다.
즉, 돼지 인대 유래 콜라겐 또는 돼지 피부 유래 콜라겐 중에 선택된 어느 하나의 콜라겐을 마련한 이후에 가교반응 처리를 함으로써 가교된 콜라겐을 얻을 수 있다.
먼저, 피브릴레이션 버퍼 혼합단계(S151)는 콜라겐 여과단계(S140a, S140b)에서 얻은 콜라겐에 물 100 중량부에 대하여 sodium chloride 20~30 중량부, sodium hydroxide 1~3 중량부, di-sodium hydrogen phosphate dihydrate 3~5 중량부를 갖는 피브릴레이션 버퍼(fibrillation buffer)를 혼합한 혼합용액을 마련하는 단계이다.
다음으로, 겔 상태 변화단계(S152)는 위의 혼합용액에 γ-PGA를 혼합하여 웰플레이트(well plate)에 넣고, 인큐베이터 내에서 겔(gel) 상태로 변화시켜 겔 상태의 혼합물을 마련하는 단계이며, 이때 온도는 4℃ 이하와 진공을 유지하여 1~2시간 degassing 상태로 유지한다.
다음으로, 가교반응 처리단계(S153)는 겔 상태의 혼합물에 cross linking solution을 혼합하여 가교 반응시킴으로써 가교된 콜라겐을 형성시키는 단계이다.
다음으로, 세척단계(S154)는 가교반응 처리단계에서 혼합된 cross linking solution을 세척하는 단계로서, 15% 에탄올 수용액에 가교된 콜라겐을 작은 조각으로 찢어서 넣어 제1 혼합물을 마련하는 단계(S154a)와, 제1 혼합물을 교반하고 감압 여과하여 여과물을 마련하는 단계(S154b)와, 여과물을 작은 조각으로 찢어서 15% 에탄올 수용액에 넣어 제2 혼합물을 마련하는 단계(S154c)와, 제2 혼합물을 교반하고 감압 여과하는 단계(S154d)를 포함한다.
이러한 세척단계(S154)는 세척된 결과에 따라 2회 이상 반복될 수 있다.
다음으로, 가교처리 후 균질화단계(S155)는 가교된 콜라겐을 용매에 녹이고 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로 만드는 단계이며, 믹서(Mixer)에 15% 에탄올 수용액을 넣고 세척단계(S154)의 감압 여과에 의해 여과된 여과물을 작은 조각으로 찢어서 넣고, 빠른 속도로 10분간 교반하고, 그 혼합액을 마이크로 플로다이져를 통하여 균질화함으로써 균질화된 가교된 콜라겐 용액을 얻을 수 있다.
다음으로, 가교된 콜라겐 여과단계(S156)는 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로부터 가교된 콜라겐을 여과하는 단계이며, 가교처리 후 균질화단계(S155)에서 얻은 균질화된 가교된 콜라겐 용액을 원심분리하여 상등액을 제거함으로써 가교된 콜라겐을 얻을 수 있다.
이후에는 원심분리에 의해 얻은 가교된 콜라겐에 골재료를 혼합하여 제1 및 제2 실시 예와 동일한 방법으로 링형 골 이식재를 제조하게 된다.
이와 같이 본 발명은 기재된 실시 예에 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양하게 수정 및 변형할 수 있음은 이 기술의 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다. 따라서 그러한 수정 예 또는 변형 예들은 본 발명의 특허청구범위에 속한다 하여야 할 것이다.
1 : 링형 골 이식재 2 : 임플란트 나사

Claims (19)

  1. 생분해성 고분자를 마련하는 생분해성 고분자 마련단계;
    상기 생분해성 고분자에 골재료를 혼합한 성형재료를 마련하는 성형재료 마련단계;
    상기 성형재료를 중앙에 홀(hole)이 형성되도록 링(ring) 형상을 가지는 링형 몰드(mold)에 투입하는 성형재료 투입단계;
    상기 링형 몰드에 투입된 성형재료를 소정의 기준온도보다 낮은 온도에서 동결 건조시킴으로써 링 형상을 가지는 링형 골 이식재로 성형하는 링형 골 이식재 성형단계;
    상기 링형 골 이식재를 단위 사이즈로 절단하는 링형 골 이식재 절단단계;
    상기 링형 골 이식재에 포함된 수분을 제거하는 탈수단계; 및
    수분이 제거된 링형 골 이식재를 열풍을 이용하여 건조시키는 링형 골 이식재 열풍 건조단계를 포함하며,
    상기 생분해성 고분자는 콜라겐이고,
    상기 성형재료 마련단계는 골재료/콜라겐의 무게비가 80/20 내지 95/5 가 되도록 혼합하는 것을 특징으로 하며,
    상기 링형 골 이식재는,
    링 형상의 두께는 2mm ~ 4mm이고, 중앙의 홀의 지름이 3mm ~ 8mm이며, 높이는 4mm ~ 10mm인 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 콜라겐이고,
    상기 콜라겐은 돼지 인대 유래 콜라겐을 포함하며,
    상기 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계는,
    돼지 인대로부터 콜라겐을 얻기 위하여 상기 돼지 인대를 전처리하는 돼지 인대 전처리단계;
    상기 전처리된 돼지 인대를 콜라겐 반죽으로 성형하는 콜라겐 반죽 성형단계;
    상기 콜라겐 반죽을 용매에 녹이고 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 균질화단계; 및
    상기 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 콜라겐 여과단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 돼지 인대 전처리단계는,
    상기 돼지 인대로부터 적어도 혈관 및 지방을 제거하는 단계;
    적어도 혈관 및 지방이 제거된 상기 돼지 인대를 10% 이소프로필 알코올(Iso-Propyl Alcohol, IPA) 수용액에 녹이는 단계;
    상기 돼지 인대를 녹인 용액을 소정의 기준온도보다 낮은 온도에서 경화시켜 경화된 돼지 인대를 마련하는 단계; 및
    상기 경화된 돼지 인대를 미리 정해진 크기로 절단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 콜라겐 반죽 성형단계는,
    스테판 믹서(stephan mixer)를 이용하여 펩신(pepsin)이 녹아있는 3% 아세트산 수용액에 상기 전처리된 돼지 인대를 넣고 믹싱(mixing)하는 단계;
    믹싱된 용액에 3% 아세트산 수용액을 추가하고 5~7분간 교반하여 제1 혼합물을 마련하는 단계;
    교반하여 얻어진 상기 제1 혼합물을 프레스 머신(press machine)을 이용하여 액체를 제거하여 제1 반죽을 마련하는 단계;
    상기 제1 반죽을 정제수에 Na2HPO4를 녹인 수용액에 넣고 교반하여 제2 혼합물을 마련하는 단계;
    교반하여 얻어진 상기 제2 혼합물을 프레스 머신을 이용하여 액체를 제거하여 제2 반죽을 마련하는 단계;
    상기 제2 반죽을 스테판 믹서를 이용하여 15% 이소프로필 알코올(Iso-Propyl Alcohol, IPA) 수용액에 넣고 교반하여 제3 혼합물을 마련하는 단계; 및
    교반하여 얻어진 상기 제3 혼합물을 프레스 머신을 이용하여 액체를 제거하여 콜라겐 반죽으로 성형하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 콜라겐 여과단계는,
    상기 균질화된 콜라겐 용액을 원심분리하는 단계; 및
    원심분리 후 발생된 상등액을 제거하고 콜라겐을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 콜라겐이고,
    상기 콜라겐은 돼지 피부 유래 콜라겐을 포함하며,
    상기 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계는,
    돼지 피부로부터 콜라겐을 얻기 위하여 상기 돼지 피부를 전처리하는 돼지 피부 전처리단계;
    상기 전처리된 돼지 피부를 용매에 녹이고 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 균질화단계; 및
    상기 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 콜라겐 여과단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 돼지 피부 전처리단계는,
    냉동된 돼지 피부를 미리 정해진 크기로 커팅(cutting)하는 단계;
    커팅된 돼지 피부를 아세톤(acetone)에 넣고 교반함으로써 지방질을 제거하는 단계; 및
    지방질이 제거된 돼지 피부를 증류수로 세척하여 아세톤을 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 콜라겐 여과단계는,
    상기 균질화된 콜라겐용액을 원심분리하는 단계;
    원심분리하여 발생된 침전물을 HCL 수용액에 녹이는 단계; 및
    상기 침전물을 HCL 수용액에 녹여서 얻어진 용액을 원심분리하여 발생된 상등액을 감압 여과하여 콜라겐을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  11. 제4항 또는 제8항에 있어서,
    상기 콜라겐은 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 콜라겐을 포함하며,
    상기 콜라겐 여과단계 이후에,
    상기 콜라겐 여과단계에서 얻은 콜라겐에 물 100 중량부에 대하여 sodium chloride 20~30 중량부, sodium hydroxide 1~3 중량부, di-sodium hydrogen phosphate dihydrate 3~5 중량부를 갖는 피브릴레이션 버퍼(fibrillation buffer)를 혼합한 혼합용액을 마련하는 피브릴레이션 버퍼 혼합단계;
    상기 혼합용액에 γ-PGA를 혼합하여 웰플레이트(well plate)에 넣고, 인큐베이터 내에서 겔(gel) 상태로 변화시켜 겔 상태의 혼합물을 마련하는 겔 상태 변화단계;
    상기 겔 상태의 혼합물에 cross linking solution을 혼합하여 가교 반응시킴으로써 가교된 콜라겐을 형성시키는 가교반응 처리단계;
    상기 가교반응 처리단계에서 혼합된 cross linking solution을 세척하는 세척단계;
    상기 가교된 콜라겐을 용매에 녹이고 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로 만드는 가교처리 후 균질화단계; 및
    상기 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로부터 가교된 콜라겐을 여과하는 가교된 콜라겐 여과단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 세척단계는,
    15% 에탄올 수용액에 상기 가교된 콜라겐을 작은 조각으로 찢어서 넣어 제1 혼합물을 마련하는 단계;
    상기 제1 혼합물을 교반하고 감압 여과하여 여과물을 마련하는 단계;
    상기 여과물을 작은 조각으로 찢어서 15% 에탄올 수용액에 넣어 제2 혼합물을 마련하는 단계; 및
    상기 제2 혼합물을 교반하고 감압 여과하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는,
    피브리겐, 키토산, 젤라틴, 셀롤로오즈, 히알루론산, 덱스트란과 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 피브리겐, 가교된 키토산, 가교된 젤라틴, 가교된 셀롤로오즈, 가교된 히알루론산, 가교된 덱스트란, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 락트산과 글리콜산의 공중합체 중에서 선택된 어느 하나의 생분해성 고분자인 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 골재료는,
    소뼈, 말뼈 및 돼지뼈 중에서 선택된 어느 하나의 이종골인 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 골재료는,
    인공적으로 합성된 합성골인 것을 특징으로 하는 링형 골 이식재 제조방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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