WO2020246830A1 - 홀이 형성된 골 이식재 제조방법 - Google Patents

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    • A61L2430/12—Materials or treatment for tissue regeneration for dental implants or prostheses

Definitions

  • the present invention relates to a method of manufacturing a bone graft material having a hole, and more particularly, a bone graft material having a hole formed having sufficient strength to firmly fix the implant while being able to significantly shorten the implant operation period, It relates to a method of manufacturing a bone graft material having holes that can be manufactured in high yield by a simpler method.
  • Bone grafting substitute is a bone grafting substitute (BGS), when a defect in bone tissue occurs due to various dental diseases, trauma, deterioration due to disease, or loss of other tissue, it replaces it and fills the space in the bone tissue and prevents the formation of new bone. It refers to a graft material used to promote it.
  • the implant cannot be placed immediately, so a procedure to increase the alveolar bone is necessary.
  • GBR guided bone regeneration
  • bone grafting is performed.
  • the implant When the alveolar bone regeneration is completed through bone-guided regeneration, the implant is placed through a secondary surgery in which the gum is incised and the implant is inserted. At this time, it takes about 6 months to complete the regeneration of the alveolar bone, and implant placement is performed through the secondary surgery, so it takes a long time from alveolar bone regeneration to implant placement.
  • a bone graft material is placed in the oral cavity of the periodontal tissue (the pupil of the extracted periodontal tissue), the implant screw is inserted, and the membrane is covered and sutured thereon.
  • the implant screw is inserted, and the membrane is covered and sutured thereon.
  • the implantation period can be remarkably shortened by performing the implantation of the bone graft material and the placement of the implant at the same time, and the bone graft material has a high yield by a simpler method to have sufficient strength to firmly fix the implant screw.
  • the technical problem to be achieved by the present invention is that the implantation period of the implant can be significantly shortened by performing the implantation of the bone graft material and the implantation at the same time, and the hole is formed to have sufficient strength to firmly fix the implant screw. It is to provide a method for manufacturing a bone graft material having a hole that can produce a bone graft material having a shape with a high yield by a simpler method.
  • a biodegradable polymer preparation step of preparing a biodegradable polymer A molding material preparation step of preparing a molding material obtained by mixing a bone material with the biodegradable polymer; Injecting the molding material into a hole molding mold for molding the molding material into a bone graft material having holes; And forming a bone graft material with holes formed by drying the molding material injected into the hole forming mold at a predetermined temperature, and forming a bone graft material with a hole.
  • the hole-formed bone graft material drying step of drying the formed hole-formed bone graft material by any one selected from hot air drying or natural drying may be further included.
  • the hole forming mold may include an upper mold in which a plurality of bone graft body holes formed therethrough are spaced apart from each other to form the bone graft material having the hole formed therein; And a lower mold provided such that the bone graft body hole forms the shape of the bone graft material in which the hole is formed when coupled to the upper mold, wherein the molding material input step includes combining the upper mold and the lower mold ; And injecting the molding material into the hole molding mold while the upper mold and the lower mold are combined.
  • the lower mold includes a base; And a plurality of holes protruding from the top of the base, and having a cross-sectional area smaller than the cross-sectional area of the bone graft main hole and disposed in the central region of the bone graft main hole to form a central hole of the bone graft material in which the hole is formed. It includes a forming pillar, and in the molding material input step, the molding material may be introduced into a space formed by the bone graft body hole of the upper mold and the hole-forming pillar and the base of the lower mold.
  • a hole characterized in that the base and the plurality of hole-forming pillars are integrally formed may be formed.
  • the lower mold further includes a cutting part provided on one side of the base and having a predetermined area cut so as to be easily separated from each other in a state in which the upper mold and the lower mold are coupled, and the bone graft material having the hole formed therein
  • the bone graft material having the hole formed may be separated from the hole molding mold by separating the upper mold and the lower mold from each other.
  • the base of the lower mold is provided with a coupling pillar spaced apart from the hole-forming pillar, and the upper mold is provided on one side of the bone graft body hole, and is fitted with the coupling pillar, so that the upper mold Position fixing holes for fixing the position on the mold may be formed.
  • the hole forming mold may include an upper mold in which a plurality of bone graft body holes formed therethrough are spaced apart from each other to form the bone graft material having the hole formed therein; And a lower mold having a cross-sectional area smaller than the cross-sectional area of the bone graft main hole and having a plurality of hole-forming pillars disposed in the central region of the bone graft main hole to form a central hole of the bone graft material in which the hole is formed, and ,
  • the upper mold and the lower mold may be provided integrally.
  • a temperature in the case of drying by hot air drying may be 30 to 150°C.
  • the bone graft material in which the hole is formed may have any one shape selected from a circular ring shape or a polygonal block shape.
  • the pH of the molding material may be 4.0 to 9.0.
  • the particle size of the bone material may be 100 ⁇ 2000 ⁇ m.
  • the step of forming the bone graft material in which the hole is formed may be formed by freeze drying at a temperature lower than room temperature.
  • the biodegradable polymer is collagen
  • the collagen includes collagen derived from pig ligaments
  • the collagen preparation step of preparing the collagen includes a pig ligament pretreatment step of pre-treating the pig ligaments to obtain collagen from the pig ligaments;
  • it may include a collagen filtration step of filtering collagen from the homogenized collagen solution.
  • the pretreatment step of the pig ligament may include removing at least blood vessels and fat from the pig ligament; Immersing the porcine ligaments from which at least blood vessels and fat are removed in an aqueous alcohol solution; Hardening the pig ligaments at a temperature lower than a predetermined reference temperature to prepare a hardened pig ligaments; And cutting the cured pig ligaments into a predetermined size.
  • the step of forming the collagen dough may include mixing the pre-treated pig ligaments in an acidic aqueous solution in which proteolytic enzymes are dissolved using a stephan mixer; Adding and stirring an acidic aqueous solution to the mixed solution to prepare a first mixture; Removing liquid from the first mixture obtained by stirring to prepare a first dough; Adding the first dough into a basic solution and stirring to adjust the pH to prepare a second mixture; Removing liquid from the second mixture obtained by stirring to prepare a second dough; Adding the second dough into an aqueous alcohol solution and stirring to prepare a third mixture; And it may include the step of removing the liquid from the third mixture obtained by stirring to form a collagen dough.
  • the biodegradable polymer is collagen
  • the collagen includes collagen derived from pig skin
  • the step of preparing the collagen includes: a pig skin pretreatment step of pre-treating the pig skin to obtain collagen from the pig skin; Collagen dough molding step of molding the pretreated pig skin into collagen dough; A homogenization step of mixing the pretreated pig skin with an aqueous alcohol solution to obtain a homogenized collagen solution; And it may include a collagen filtration step of filtering collagen from the homogenized collagen solution.
  • the pig skin pretreatment step may include cutting the frozen pig skin to a predetermined size; Removing fat by placing the cut pig skin in an organic solvent and stirring; And washing the pig skin from which the fat has been removed with distilled water to remove the organic solvent.
  • the collagen filtration step may include centrifuging the homogenized collagen solution; And removing the supernatant generated after centrifugation and obtaining collagen.
  • the collagen includes cross-linked collagen cross-linked to have a cross-linked structure, and after the collagen filtration step, 20 to 30 parts by weight of sodium chloride, 1 to 1 sodium hydroxide per 100 parts by weight of water in the collagen obtained in the collagen filtration step
  • a fibrillation buffer mixing step of preparing a mixed solution obtained by mixing a fibrillation buffer having 3 parts by weight and 3 to 5 parts by weight of di-sodium hydrogen phosphate dihydrate
  • a crosslinking reaction treatment step of forming a crosslinked collagen by mixing a crosslinking solution with the gel mixture and performing a crosslinking reaction
  • a washing step of washing the cross linking solution mixed in the cross-linking treatment step
  • the washing step may include preparing a first mixture by tearing the crosslinked collagen into small pieces in an aqueous alcohol solution; Stirring the first mixture and filtering under reduced pressure to prepare a filtrate; Tearing the filtrate into small pieces and putting it in an aqueous alcohol solution to prepare a second mixture; And stirring the second mixture and filtering under reduced pressure.
  • the biodegradable polymers include fibrigen, chitosan, gelatin, cellulose, hyaluronic acid, dextran, and crosslinked fibrigen crosslinked to have a crosslinked structure, crosslinked chitosan, crosslinked gelatin, crosslinked cellulose , Crosslinked hyaluronic acid, may be any one biodegradable polymer selected from crosslinked dextran.
  • the bone material may be any one heterogeneous bone selected from bovine bone, horse bone and pork bone.
  • the bone material may be any one selected from artificially synthesized synthetic bone of a bioceramic series containing calcium phosphate or natural ceramics such as coral.
  • the bone graft material in which the hole is formed may have a thickness of a bone graft body surrounding the hole of 1.5 mm to 5 mm.
  • the bone graft material in which the hole is formed may have a diameter of 2mm to 8mm and a height of 2mm to 10mm.
  • the implantation of the bone graft material and the implantation can be performed at the same time, there is no need for a second surgical operation for implant placement, and thus, in order to form a bone graft material having a hole that can significantly shorten the implant procedure period.
  • a hole forming mold By using a hole forming mold, a bone graft material in which holes are formed can be manufactured in a high yield by a simpler method.
  • FIG. 1 is a perspective view showing various forms of a bone graft material with holes manufactured according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a view showing a bone graft surgery process using a bone graft material in which holes are formed according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a flow chart showing step by step a method of manufacturing a bone graft material having a hole according to the first embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a flow chart showing the steps of preparing collagen for preparing the pig ligament-derived collagen according to the first embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a flow chart illustrating the steps of forming the collagen dough of FIG. 4 in order.
  • FIG. 6 is a perspective view showing a state in which an upper mold and a lower mold of the hole forming mold are combined.
  • FIG. 7 is a perspective view showing a state in which the upper mold and the lower mold of the hole forming mold are separated.
  • FIG. 8 is a flow chart showing the steps of preparing collagen for preparing collagen derived from pig skin according to a second embodiment of the present invention.
  • FIG. 9 is a flowchart sequentially showing a collagen preparation step of preparing crosslinked collagen according to a third embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 is a perspective view showing various forms of a bone graft material with holes manufactured according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 2 is a view showing a bone graft surgery process using a bone graft material with holes according to an embodiment of the present invention. It is a figure shown.
  • the bone graft material (a) in which the hole is formed according to an embodiment of the present invention has a hole with a diameter R in the center, the thickness of the bone graft body surrounding the hole is T, and the height is H It has an in-ring shape.
  • the overall shape of the bone graft material in which the hole is formed in the same way as in (a) has a circular ring shape, but a hole with a square cross section is formed in the center. There is a difference in that.
  • the bone graft materials with holes shown in FIG. 1 are only examples of bone graft materials with holes according to the present invention, so the present invention is not limited thereto, and the overall shape of the bone graft material is circular depending on the location where the bone graft material is placed.
  • the shape of the hole formed in the center of the bone graft material may be circular or according to the shape of the implant inserted into the hole formed in the bone graft material in which the hole is formed. It may be formed in various shapes such as polygons.
  • a bone graft material with holes is placed in the periodontal tissue extraction and (pupil of the extracted periodontal tissue) in the oral cavity, and after inserting the implant through the central hole of the bone graft material with holes, the membrane is removed. Since it can be covered and sutured on top of it, the implant is performed by inserting the implant into the screw inserted first without the secondary surgery, unlike the conventional method of performing the secondary surgery in which the gum is incised and the implant is inserted when the alveolar bone regeneration is completed. It is possible to significantly shorten the time it takes.
  • step (b) after inserting the bone graft material 1 with holes manufactured according to an embodiment of the present invention in the groove where the alveolar bone is destroyed after the tooth is extracted in step (a),
  • step (b) the implant screw (2) is inserted and fixed in the central hole of the bone graft material with holes, and in step (c), the surgical site is covered with a membrane (3), and in step (d), the gum is closed. This is completed, and after the alveolar bone regeneration is completed in step (e), the treatment is completed by inserting the implant into the screw area.
  • the thickness (T) of the bone graft body surrounding the hole in the bone graft material 1 in which the hole is formed may be 1.5 mm to 5 mm, but if the thickness is less than 1.5 mm, the hole formed shape cannot be maintained, and it is suitable around the implant. Since thick bones are not created, implants cannot be placed.
  • the thickness is 5mm or more, the size of the graft material is excessively large, which may cause inconvenience in use.
  • the thickness (T) of the bone graft body surrounding the hole is molded according to the shape and depth of the tooth extraction, and according to this embodiment, the thickness (T) of the ring shape is 2 mm ⁇ It is 4mm.
  • the diameter (R) of the hole in the center of the bone graft material 1 in which the hole is formed may be 2mm to 8mm, and if the diameter is less than 2mm, an implant cannot be inserted, and an implant of 8mm or more is difficult to exist and thus cannot be used practically.
  • the diameter (R) of the hole of the bone graft material 1 in which the hole is formed may be adjusted using a dental cutting device according to the thickness of the implant to be used, and according to this embodiment, the diameter (R) of the central hole is It is 2mm to 8mm.
  • the height of the bone graft material 1 with holes may be adjusted according to the shape and depth of the extraction teeth, and according to the present embodiment, the height of the bone graft material 1 with holes is 2 mm to 10 mm.
  • FIG. 3 is a flow chart showing step by step a method of manufacturing a bone graft material with holes according to a first embodiment of the present invention
  • FIG. 4 is a collagen preparation step of preparing collagen derived from porcine ligaments according to the first embodiment of the present invention. It is a flow chart showing in sequence
  • FIG. 5 is a flow chart showing the steps of forming the collagen dough of FIG. 4 in sequence
  • FIG. 6 is a perspective view showing a state in which the upper mold and the lower mold of the hole forming mold are combined
  • FIG. 7 is It is a perspective view showing a state in which the upper mold and the lower mold of the hole forming mold are separated.
  • the method of manufacturing a bone graft material (M1) having holes according to the first embodiment of the present invention includes a collagen preparation step (S100a), a molding material preparation step (S200), and a molding material input step. (S300), and a bone graft forming step (S400) in which holes are formed, and a bone graft material drying step (S500) in which holes are formed.
  • the collagen preparation step (S100a) is a step of preparing collagen to be mixed as a molding material together with a bone material to be described later.
  • collagen is one of the biodegradable polymers, and as biodegradable polymers, there are collagen, fibrigen, chitosan, gelatin, cellulose, hyaluronic acid, and dextran, and crosslinked collagen, crosslinked to have a crosslinked structure. Fibrigen, cross-linked chitosan, cross-linked gelatin, cross-linked cellulose, cross-linked hyaluronic acid, cross-linked dextran, and the like may be used.
  • Collagen is a structural protein that composes tissues and organs of the human body. It is the main component of connective tissue, and it refers to an animal fibrous protein composed of about 18 amino acids such as glycine and proline. In the case of humans, it is a special structural protein that accounts for 35% of the 5,000 types of proteins that make up the human body.
  • animal-derived collagen preferably cow or pig-derived collagen may be used.
  • Pig-derived collagen refers to collagen extracted from tissues such as the epidermis of a pig. Pigs are safe from concerns such as mad cow disease, and their gene sequence is similar to that of humans, so they are used as various substitutes. Among pig-derived collagen, especially when using collagen derived from pig ligaments, mechanical properties such as tensile strength may be more excellent.
  • Pig-derived collagen can be prepared from pig skin, tendons, and tails, and is composed of type 1 and 3 collagens that have no odor and color and have a structure similar to the human body.
  • pig-derived collagen is safe from pathogenic infectious sources such as other animals (such as mad cow disease EBS) and human corpses (AIDS virus).
  • Pig-derived collagen has a pH of 7.0, a molecular weight of about 2000, and superior tensile strength and elongation than conventional materials.
  • the total protein content of pig-derived collagen is 99.9% pure, the viscosity is 25mps or more, and the specific gravity is 0.35 ⁇ 0.39.
  • Such pig-derived collagen may include pig ligament-derived collagen, pig skin-derived collagen, and cross-linked collagen cross-linked to have a cross-linked structure.
  • a pig ligament-derived collagen is prepared. By using the method, it is possible to prepare the pig ligament-derived collagen. Unlike this, a method of preparing the pig skin-derived collagen and the crosslinked collagen will be described later in other examples.
  • the collagen preparation step (S100a) of preparing the pig ligament-derived collagen as shown in detail in FIGS. 4 and 5, the pig ligament pretreatment step (S110a), the collagen dough molding step (S120a), and the homogenization step ( S130) and a collagen filtration step (S140).
  • Pig ligament pretreatment step (S110a) is a step of pre-treating the pig ligament to obtain collagen from the pig ligament, removing at least blood vessels and fat from the pig ligament (S111a), and at least the blood vessel and fat removed pig ligament
  • the step of immersing in an alcoholic solution (S112a) the step of preparing a cured pig ligament by curing the solution in which the pig ligaments are mixed at a temperature lower than a predetermined reference temperature (S113a), and the cured pig ligaments to a predetermined size. It includes a step of cutting (S114a).
  • the alcohol used in the step (S112a) of immersing the blood vessels and fat-removed pig ligaments in an aqueous alcohol solution is methanol, ethanol, propanol, and isopropanol, and the mixing ratio of water and alcohol in the alcohol aqueous solution is 50 to 90%, preferably Is between 60 and 80%. If the amount of alcohol is less than 50%, it is difficult to remove the virus from the porcine ligament, and if it is more than 90%, it is difficult to cure.
  • the collagen dough molding step (S120a) is a step of molding the pretreated pig ligaments into collagen dough, and mixing the pretreated pig ligaments in an acidic aqueous solution containing a proteolytic enzyme (S121), and mixing.
  • proteolytic enzymes used in the step (S121) of putting the pretreated pig ligaments in an acidic aqueous solution containing proteolytic enzymes and mixing include pepsin, bromelain, chymopapain, chymotrypsin, collagenase, and ficin. (ficin), papain, peptidase, protease A, protease K, trypsin, microbial protease, and mixtures thereof, but are not limited thereto.
  • the acidic solution used in this step may be a strong acid such as hydrochloric acid and a weak acid such as acetic acid, but preferably a weak acid is used, and the mixing ratio of water and acid is 1% to 20%, preferably 3 to 10%. to be. If the amount of acid is small, the removal of telopeptide does not proceed smoothly, and if too much, the collagen is destroyed as well as the removal of telopeptide.
  • the pH can be adjusted by neutralizing the pH with a weak base such as Na2CO3, NaHCO3, Na2HPO4, NaH2PO4 to 6-8.
  • the alcohol is methanol, ethanol, propanol, and isopropanol
  • the solubility of Collagen is the mixing ratio of water and alcohol according to the mixing ratio of water and alcohol. Because it is affected by the mixing ratio of water and alcohol is 5 to 40%, preferably 10 to 35%.
  • the homogenization step (S130) is a step of mixing the collagen dough with an aqueous alcohol solution and making a homogenized collagen solution.
  • the collagen dough obtained in the collagen dough molding step (S120a) is stirred with an aqueous alcohol solution, and a homogenizer is used. It is possible to obtain a homogenized collagen solution by homogenizing by using.
  • alcohol is methanol, ethanol, propanol, isopropanol
  • solubility of Collagen is affected by the mixing ratio of water and alcohol depending on the mixing ratio of water and alcohol, so the mixing ratio of water and alcohol is 5 to 40%, preferably 10 to 35%.
  • the collagen filtration step (S140) is a step of filtering collagen from the homogenized collagen solution, the step of centrifuging the homogenized collagen solution (S141), and the step of removing the supernatant generated after centrifugation and obtaining collagen (S142) ).
  • a molding material is prepared by mixing a bone material with collagen.
  • the bone material may be any one heterogeneous bone selected from bovine bone, horse bone, and pig bone, and any one selected from artificially synthesized synthetic bone of bioceramic series containing calcium phosphate or natural ceramic such as coral can be used.
  • the particle size of the bone material may have a size selected in the range of 100 ⁇ 2000 ⁇ m.
  • the collagen that has passed through the collagen filtration step (S140) is in a kneaded state as a precipitate obtained using a centrifugal separation method, and the collagen is added to an alcoholic aqueous solution, stirred, and then the bone material is mixed to prepare a molding material.
  • the alcohol used at this time is methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and the mixing ratio of water and alcohol is 5 to 40%, preferably 10 to 35%.
  • the pH of the molding material prepared through the molding material preparation step (S200) may be adjusted within the range of 4.0 to 9.0.
  • the molding material input step (S300) is a step of injecting the molding material into a hole forming mold (mold) for forming a hole-formed bone graft material
  • the hole-formed bone graft forming step (S400) is a step of inserting the molding material into the hole forming mold. This is a step of forming a bone graft material with holes formed by drying the molding material at a predetermined temperature.
  • the step of forming the bone graft material in which the hole is formed may be formed by freeze-drying at a temperature lower than room temperature.
  • the hole forming mold 100 is a place where a molding material for molding into the bone graft material 1 with holes formed is injected, and serves to mold the injected molding material into a bone graft material with holes formed by drying the injected molding material at a predetermined temperature.
  • the mold 110 and the lower mold 130 are included.
  • the upper mold 110 is provided in which a plurality of bone graft body holes 111 formed therethrough are spaced apart from each other in order to form the bone graft material 1 having holes formed therein, and the bone graft body hole 111 has a hole The shape of the formed bone graft material 1 is molded.
  • the bone graft body holes 111 are arranged in a square shape, and the position fixing holes 114 are arranged in the position of each vertex of the square.
  • the present invention is not limited thereto, and the number and shape of the bone graft body hole 111 and the position fixing hole 114 become more or less depending on the size and shape of the hole forming mold 100 Can be arranged as.
  • the bone graft body hole 111 serves to form the shape of the bone graft material 1 in which a hole is formed, and the base 131 and a plurality of holes It includes a forming pillar 132, a coupling pillar 134, and a cutting portion 135.
  • the base 131 serves to form the lower portion of the bone graft material 1 in which holes are formed while supporting the molding material.
  • the hole-forming pillar 132 is provided to protrude from the top of the base 131, and has a cross-sectional area smaller than the cross-sectional area of the bone graft body hole 111 and is disposed in the central region of the bone graft body hole 111 to form a bone It serves to form the central hole of the graft material (1).
  • the base 131 and the plurality of hole-forming pillars 132 are provided integrally, but the present invention is not limited thereto, and various types of hole-forming pillars 132 manufactured separately are provided according to the shape of the desired hole. It could also be manufactured in a prefabricated form that can be interchanged and combined.
  • the coupling pillar 134 is provided in the base 131 of the lower mold 130 to be spaced apart from the hole-forming pillar 132, and is fitted into the position fixing hole 114 of the upper mold 110, so that the upper mold ( 110) serves to fix the position to the lower mold 130.
  • the cutting part 135 is provided on one side of the base 131 and serves to allow the upper mold 110 and the lower mold 130 to be easily separated from each other in a combined state, and a predetermined area is cut and provided. .
  • the molding material input step (S300) is performed in a state in which the upper mold and the lower mold of the hole molding mold are combined as shown in FIG. 6.
  • the injected molding material is filled in the space formed by the bone graft body hole 111 of the upper mold 110, the hole forming column 132 of the lower mold 130, and the base 131 of the lower mold 130.
  • the coupling column 134 of the lower mold 130 is fitted into the position fixing hole 114 of the upper mold 110 to fix the upper mold 110 to the lower mold 130, so that the molding material is injected. It can prevent the space that is being transformed.
  • the bone graft molding step (S400) with holes formed each molded by separating the upper mold 110 and the lower mold 130 with a simple operation to separate the upper mold 110 and the lower mold 130 from each other as shown in FIG.
  • the bone graft material 1 in which the hole is formed can be easily separated from the hole forming mold 100.
  • the bone graft material 1 by forming the bone graft material 1 with holes formed using the hole forming mold 100 having a simple structure capable of coupling and separating the upper mold 110 and the lower mold 130, It is possible to manufacture the graft material 1 in a high yield by a simpler method.
  • the hole forming mold 100 has a structure capable of coupling and separating the upper mold 110 and the lower mold 130, so that the bone graft material 1 having a hole is formed from the hole forming mold 100.
  • the present invention is not limited thereto, and the upper mold 110 and the lower mold 130 may be integrally provided.
  • the hole-formed bone graft drying step (S500) is a step of drying the formed hole-formed bone graft material by any one selected from hot air drying or natural drying, and in this embodiment, natural drying is performed, but The invention is not limited thereto, and temperature and time may vary depending on drying conditions.
  • a bone graft drying step (S500) in which holes are formed in a temperature range of 30 to 150°C may be performed.
  • the obtained dough was added to an aqueous solution of 7 kg of purified water and 107 g of Na2HPO4 dissolved, stirred, filtered, and then added to 7 kg of IPA aqueous solution and stirred to adjust the pH of the solution to 6, and filtered to form a collagen dough.
  • IPA isopropyl alcohol
  • the bone graft material can be molded into a hole-formed form by pouring the molding material into the hole molding mold and freeze drying.
  • the present embodiment it is possible to more easily manufacture a bone graft material having a hole formed therein.
  • a second surgical operation for implantation is not required, and the duration of the implant procedure can be significantly shortened.
  • FIG. 8 is a flow chart showing the steps of preparing collagen for preparing collagen derived from pig skin according to a second embodiment of the present invention.
  • the collagen preparation step (S100b) of preparing the pig skin-derived collagen includes the pig skin pretreatment step (S110b), the collagen dough molding step (S120b), the homogenization step (S130), and the collagen It includes a filtering step (S140).
  • Pig skin pretreatment step (S110b) is a step of pretreating pig skin to obtain collagen from pig skin, the step of cutting frozen pig skin to a predetermined size (S111b), and cutting pig skin with an organic solvent And removing the fat by placing in and stirring (S112b), and removing the organic solvent by washing the pig skin from which the fat has been removed with distilled water (S113b).
  • the organic solvent is acetone. Any one selected from ethyl acetate and chloroform, and any one alcohol selected from methanol, ethanol, and isopropanol may be used instead of the organic solvent.
  • acetone was used as the organic solvent, and after the frozen pig skin was cut to a certain size, the cut skin was put in acetone and stirred twice for 2 hours to remove fat, and washed 5 times with distilled water to remove acetone. Removed.
  • the collagen dough molding step (S120b) of shaping the collagen dough using the pretreated pig skin is similar to the collagen dough molding step (S120a) of the first embodiment.
  • Collagen dough forming step (S120b) is a step of putting in an acidic solution in which a proteolytic enzyme is dissolved and mixing, adding an acidic solution to the mixed solution and stirring to prepare a first mixture, and the preparation obtained by stirring.
  • preparing a third mixture by adding and stirring the second dough into an aqueous alcohol solution, and filtering the third mixture obtained by stirring to form a collagen dough.
  • proteolytic enzymes used in the step of mixing pretreated pig skin in an acidic aqueous solution containing proteolytic enzymes include pepsin, bromelain, chymopapain, chymotrypsin, collagenase, and ficin. , Papain, peptidase, protease A, protease K, trypsin, microbial protease, and mixtures thereof, but are not limited thereto.
  • the acidic solution used in this step may be a strong acid such as hydrochloric acid and a weak acid such as acetic acid, but preferably a weak acid is used, and the mixing ratio of water and acid is 1% to 20%, preferably 3 to 10%. to be. If the amount of acid is small, the removal of telopeptide does not proceed smoothly, and if too much, the collagen is destroyed as well as the removal of telopeptide.
  • the pH can be adjusted by neutralizing the pH with a weak base such as Na2CO3, NaHCO3, and Na2HPO4 to 6-8.
  • the alcohol is methanol, ethanol, propanol, and isopropanol
  • the solubility of Collagen is the mixing ratio of water and alcohol according to the mixing ratio of water and alcohol. Because it is affected by the mixing ratio of water and alcohol is 5 ⁇ 30%, preferably 10 ⁇ 20%.
  • a bone graft material having a hole formed thereon is manufactured.
  • FIG. 7 is a flowchart sequentially showing a collagen preparation step of preparing crosslinked collagen according to a third embodiment of the present invention.
  • the collagen preparation step (S100c) compared to the first and second embodiments, there is a difference in that crosslinked collagen is prepared in the collagen preparation step (S100c), and the remaining holes Since there is no difference in the step of manufacturing the bone graft material formed, the collagen preparation step (S100c) will be mainly described.
  • a bone graft material having holes having excellent mechanical properties such as tensile strength can be obtained.
  • the collagen preparation step (S100c) of preparing the crosslinked collagen is, as shown in detail in FIG. 7, after the collagen preparation step (S100a) in the first embodiment of the present invention, the fibrillation buffer mixing step (S151) and , Gel state change step (S152), crosslinking reaction treatment step (S153), washing step (S154), homogenization step after crosslinking treatment (S155), and crosslinked collagen filtering step (S156).
  • the present invention is not limited thereto, and a fibrillation buffer mixing step (S151), a gel state change step (S152), and a crosslinking reaction treatment step after the collagen preparation step (S100b) in the second embodiment of the present invention (S153), a washing step (S154), a homogenization step after crosslinking treatment (S155), and a crosslinked collagen filtration step (S156) may be further included.
  • a crosslinked collagen can be obtained by performing a crosslinking reaction after preparing any one of collagens derived from pig ligaments or collagens derived from pig skin.
  • the fibrillation buffer mixing step (S151) 20 to 30 parts by weight of sodium chloride, 1 to 3 parts by weight of sodium hydroxide, di-sodium hydrogen phosphate dihydrate 3 based on 100 parts by weight of water to the collagen obtained in the collagen filtration step (S140).
  • This is a step of preparing a mixed solution in which a fibrillation buffer having ⁇ 5 parts by weight is mixed.
  • the gel state change step (S152) is a step of preparing a gel state mixture by mixing ⁇ -PGA in the above mixed solution, putting it in a well plate, and changing it to a gel state in the incubator. At this time, the temperature is maintained at 4°C or lower and the vacuum is maintained in a degassing state for 1 to 2 hours.
  • the crosslinking reaction treatment step (S153) is a step of forming a crosslinked collagen by mixing a crosslinking solution with a gel mixture and performing a crosslinking reaction.
  • the washing step (S154) is a step of washing the cross linking solution mixed in the cross-linking treatment step, and preparing a first mixture by tearing the cross-linked collagen into small pieces in a 15% ethanol aqueous solution (S154a) and , Stirring the first mixture and filtering under reduced pressure to prepare a filtrate (S154b), tearing the filtrate into small pieces and putting it in a 15% ethanol aqueous solution to prepare a second mixture (S154c), and a second mixture It includes a step of stirring and filtering under reduced pressure (S154d).
  • This washing step (S154) may be repeated two or more times depending on the washed result.
  • the homogenization step (S155) after the crosslinking treatment is a step of dissolving the crosslinked collagen in a solvent and making a homogenized crosslinked collagen solution, and a 15% ethanol aqueous solution is added to the mixer, followed by filtration under reduced pressure in the washing step (S154).
  • a homogenized crosslinked collagen solution can be obtained.
  • the crosslinked collagen filtration step (S156) is a step of filtering the crosslinked collagen from the homogenized crosslinked collagen solution, and after the crosslinking treatment, the homogenized crosslinked collagen solution obtained in the homogenization step (S155) is centrifuged to obtain a supernatant.
  • Crosslinked collagen can be obtained by removal.
  • the bone material is mixed with the crosslinked collagen obtained by centrifugation to prepare a bone graft material having holes in the same manner as in the first and second embodiments.
  • the present invention can be used in the medical industry, in particular in the dental care industry.

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Abstract

홀이 형성된 골 이식재 제조방법이 개시된다. 본 발명의 일 실시 예에 따른 홀이 형성된 골 이식재 제조방법은, 생분해성 고분자를 마련하는 생분해성 고분자 마련단계; 생분해성 고분자에 골재료를 혼합한 성형재료를 마련하는 성형재료 마련단계; 성형재료를 홀(hole)이 형성된 골 이식재로 성형하기 위한 홀 성형 몰드(mold)에 투입하는 성형재료 투입단계; 및 홀 성형 몰드에 투입된 성형재료를 미리 결정된 온도에서 건조시킴으로써 홀이 형성된 골 이식재로 성형하는 홀이 형성된 골 이식재 성형단계를 포함한다.

Description

홀이 형성된 골 이식재 제조방법
본 발명은, 홀이 형성된 골 이식재 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있으면서도 임플란트를 견고하게 고정시키기에 충분한 강도를 가질 수 있는 홀이 형성된 골 이식재를, 보다 간단한 방법에 의해 고수율로 제조할 수 있는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법에 관한 것이다.
골 이식재(Bone grafting substitute, BGS)란 여러 가지 치과질환 또는 외상, 질병에 의한 퇴화 또는 기타 조직의 손실로 인하여 뼈 조직의 결손부가 생긴 경우, 이를 대체하여 뼈 조직 내의 공간을 충진시키고 신생골의 형성을 촉진시키기 위하여 사용하는 이식재를 말한다.
구체적으로 임플란트 시술 시 뼈의 질이 좋지 않거나 뼈의 양이 부족한 경우 또는 치주염으로 인해 치조골이 파괴, 소실된 경우에는 바로 임플란트를 식립할 수 없기 때문에 치조골을 증가시키는 시술이 필요한데, 이와 같이 골재생(골조성)이 필요한 경우에 골유도 재생술(guided bone regeneration, GBR)이나 골이식술(bone grafting)이 수행되고 있다.
골유도 재생술을 통하여 치조골 재생이 완료되면 잇몸을 절개하여 임플란트를 삽입하는 2차 수술을 통하여 임플란트를 식립하게 된다. 이때 치조골의 재생이 완료되기까지 약 6개월이 소요되고 2차 수술을 통하여 임플란트 식립이 이루어지므로 치조골 재생에서 임플란트의 식립까지 오랜 시간이 소요된다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 구강 내 치주조직 발치와(발치한 치주조직의 동공)에 골 이식재를 식립하고 임플란트 나사를 삽입한 후 멤브레인을 그 위에 덮고 봉합하여, 치조골 재생이 완료되면 잇몸을 절개하여 임플란트 나사를 삽입하는 2차 수술을 진행하는 기존의 방법과는 달리, 2차 수술없이 먼저 삽입되어 있는 나사에 임플란트를 끼움으로써 임플란트 시술에 걸리는 시간을 현저하게 단축시킬 수 있는 방법이 필요하다.
나아가, 골 이식재의 이식과 임플란트의 식립을 동시에 진행함으로써 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있으며, 임플란트 나사를 견고하게 고정시키기에 충분한 강도를 가질 수 있도록 골 이식재를, 보다 간단한 방법에 의해 고수율로 제조할 수 있는 방법이 필요한 실정이다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 골 이식재의 이식과 임플란트의 식립을 동시에 진행함으로써 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있으며, 임플란트 나사를 견고하게 고정시키기에 충분한 강도를 가질 수 있도록 홀이 형성된 형상을 가지는 홀이 형성된 골 이식재를, 보다 간단한 방법에 의해 고수율로 제조할 수 있는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 생분해성 고분자를 마련하는 생분해성 고분자 마련단계; 상기 생분해성 고분자에 골재료를 혼합한 성형재료를 마련하는 성형재료 마련단계; 상기 성형재료를 홀(hole)이 형성된 골 이식재로 성형하기 위한 홀 성형 몰드(mold)에 투입하는 성형재료 투입단계; 및 상기 홀 성형 몰드에 투입된 성형재료를 미리 결정된 온도에서 건조시킴으로써 홀이 형성된 골 이식재로 성형하는, 홀이 형성된 골 이식재 성형단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법이 제공될 수 있다.
상기 홀이 형성된 골 이식재 성형단계 이후에, 성형이 완성된 홀이 형성된 골 이식재를 열풍 건조 또는 자연 건조 중에서 선택된 어느 하나에 의해 건조시키는, 홀이 형성된 골 이식재 건조단계를 더 포함할 수 있다.
상기 홀 성형 몰드는, 상기 홀이 형성된 골 이식재를 성형하기 위하여, 관통 형성되는 다수의 골이식재본체공이 상호 이격 배치되어 마련되는 상부 몰드; 및 상기 상부 몰드에 결합된 때 상기 골이식재본체공이 상기 홀이 형성된 골 이식재의 형상을 형성하도록 마련되는 하부 몰드를 포함하며, 상기 성형재료 투입단계는, 상기 상부 몰드와 상기 하부 몰드를 결합하는 단계; 및 상기 상부 몰드와 상기 하부 몰드가 결합된 상태에서 상기 성형재료를 상기 홀 성형 몰드에 투입하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 하부 몰드는, 베이스; 및 상기 베이스의 상부에 돌출되어 마련되되, 상기 골이식재본체공의 단면적보다 작은 단면적을 가지고 상기 골이식재본체공의 중앙영역에 배치되어 상기 홀이 형성된 골 이식재의 중앙 홀을 형성하기 위한 다수의 홀 형성 기둥을 포함하며, 상기 성형재료 투입단계에서는 상기 상부 몰드의 골이식재본체공과 상기 하부 몰드의 상기 홀 형성 기둥 및 상기 베이스가 형성하는 공간으로 상기 성형재료가 투입될 수 있다.
상기 베이스와 상기 다수의 홀 형성 기둥은 일체로 마련되는 것을 특징으로 하는 홀이 형성될 수 있다.
상기 하부 몰드는, 상기 베이스의 일측에 마련되어 상기 상부 몰드와 상기 하부 몰드가 결합된 상태에서 용이하게 상호 분리할 수 있도록 미리 결정된 영역이 커팅되어 마련되는 커팅부를 더 포함하며, 상기 홀이 형성된 골 이식재 성형단계에 의해 성형이 완성되면, 상기 상부 몰드와 상기 하부 몰드를 상호 이격시킴으로써 상기 홀 성형 몰드로부터 상기 홀이 형성된 골 이식재를 분리시킬 수 있다.
상기 하부 몰드의 상기 베이스에는 상기 홀 형성 기둥과 이격되어 마련되는 결합 기둥이 마련되며, 상기 상부 몰드에는, 상기 골이식재본체공의 일측에 마련되되 상기 결합 기둥과 끼움 결합됨으로써 상기 상부 몰드를 상기 하부 몰드에 위치 고정시키는 위치고정공이 형성될 수 있다.
상기 홀 성형 몰드는, 상기 홀이 형성된 골 이식재를 성형하기 위하여, 관통 형성되는 다수의 골이식재본체공이 상호 이격 배치되어 마련되는 상부 몰드; 및 상기 골이식재본체공의 단면적보다 작은 단면적을 가지고 상기 골이식재본체공의 중앙영역에 배치되어 상기 홀이 형성된 골 이식재의 중앙 홀을 형성하기 위한 다수의 홀 형성 기둥을 구비하는 하부 몰드를 포함하며, 상기 상부 몰드와 상기 하부 몰드는 일체로 마련될 수 있다.
상기 홀이 형성된 골 이식재 건조단계에서, 열풍 건조에 의해 건조시키는 경우의 온도는 30 ~ 150 ℃일 수 있다.
상기 홀이 형성된 골 이식재는, 원형의 링(ring) 형상 또는 다각형의 블록(block) 형상 중에서 선택된 어느 하나의 형상일 수 있다.
상기 성형재료 마련단계에서, 상기 성형재료의 pH는 4.0 ~ 9.0 일 수 있다.
상기 골재료의 입자 크기는 100 ~ 2000 ㎛일 수 있다.
상기 홀이 형성된 골 이식재 성형단계는, 상온보다 낮은 온도에서 동결 건조시킴으로써 성형할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 콜라겐이고, 상기 콜라겐은 돼지 인대 유래 콜라겐을 포함하며, 상기 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계는, 돼지 인대로부터 콜라겐을 얻기 위하여 상기 돼지 인대를 전처리하는 돼지 인대 전처리단계; 상기 전처리된 돼지 인대를 콜라겐 반죽으로 성형하는 콜라겐 반죽 성형단계; 상기 콜라겐 반죽을 알코올 수용액과 혼합하여 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 균질화단계; 및 상기 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 콜라겐 여과단계를 포함할 수 있다.
상기 돼지 인대 전처리단계는, 상기 돼지 인대로부터 적어도 혈관 및 지방을 제거하는 단계; 적어도 혈관 및 지방이 제거된 상기 돼지 인대를 알코올 수용액에 침지하는 단계; 상기 돼지 인대를 소정의 기준온도보다 낮은 온도에서 경화시켜 경화된 돼지 인대를 마련하는 단계; 및 상기 경화된 돼지 인대를 미리 정해진 크기로 절단하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 콜라겐 반죽 성형단계는, 스테판 믹서(stephan mixer)를 이용하여 단백질 분해 효소가 녹아있는 산성 수용액에 상기 전처리된 돼지 인대를 넣고 믹싱(mixing)하는 단계; 믹싱된 용액에 산성 수용액을 추가하고 교반하여 제1 혼합물을 마련하는 단계; 교반하여 얻어진 상기 제1 혼합물에서 액체를 제거하여 제1 반죽을 마련하는 단계; 상기 제1 반죽을 염기성용액에 넣고 교반하여 pH를 조절하여 제2 혼합물을 마련하는 단계; 교반하여 얻어진 상기 제2 혼합물에서 액체를 제거하여 제2 반죽을 마련하는 단계; 상기 제2 반죽을 알코올 수용액에 넣고 교반하여 제3 혼합물을 마련하는 단계; 및 교반하여 얻어진 상기 제3 혼합물에서 액체를 제거하여 콜라겐 반죽으로 성형하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 콜라겐이고, 상기 콜라겐은 돼지 피부 유래 콜라겐을 포함하며, 상기 콜라겐을 마련하는 단계는, 돼지 피부로부터 콜라겐을 얻기 위하여 상기 돼지 피부를 전처리하는 돼지 피부 전처리단계; 상기 전처리된 돼지 피부를 콜라겐 반죽으로 성형하는 콜라겐 반죽 성형단계; 상기 전처리된 돼지 피부를 알코올 수용액과 혼합하여 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 균질화단계; 및 상기 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 콜라겐 여과단계를 포함할 수 있다.
상기 돼지 피부 전처리단계는, 냉동된 돼지 피부를 미리 정해진 크기로 커팅(cutting)하는 단계; 커팅된 돼지 피부를 유기용매에 넣고 교반함으로써 지방질을 제거하는 단계; 및 지방질이 제거된 돼지 피부를 증류수로 세척하여 유기용매를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 콜라겐 여과단계는, 상기 균질화된 콜라겐 용액을 원심분리하는 단계; 및 원심분리 후 발생된 상등액을 제거하고 콜라겐을 얻는 단계를 포함할 수 있다.
상기 콜라겐은 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 콜라겐을 포함하며, 상기 콜라겐 여과단계 이후에, 상기 콜라겐 여과단계에서 얻은 콜라겐에 물 100 중량부에 대하여 sodium chloride 20~30 중량부, sodium hydroxide 1~3 중량부, di-sodium hydrogen phosphate dihydrate 3~5 중량부를 갖는 피브릴레이션 버퍼(fibrillation buffer)를 혼합한 혼합용액을 마련하는 피브릴레이션 버퍼 혼합단계; 상기 혼합용액에 γ-PGA를 혼합하여 웰플레이트(well plate)에 넣고, 인큐베이터 내에서 겔(gel) 상태로 변화시켜 겔 상태의 혼합물을 마련하는 겔 상태 변화단계; 상기 겔 상태의 혼합물에 cross linking solution을 혼합하여 가교 반응시킴으로써 가교된 콜라겐을 형성시키는 가교반응 처리단계; 상기 가교반응 처리단계에서 혼합된 cross linking solution을 세척하는 세척단계; 상기 가교된 콜라겐을 용매에 녹이고 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로 만드는 가교처리 후 균질화단계; 및 상기 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로부터 가교된 콜라겐을 여과하는 가교된 콜라겐 여과단계를 더 포함할 수 있다.
상기 세척단계는, 알코올 수용액에 상기 가교된 콜라겐을 작은 조각으로 찢어서 넣어 제1 혼합물을 마련하는 단계; 상기 제1 혼합물을 교반하고 감압 여과하여 여과물을 마련하는 단계; 상기 여과물을 작은 조각으로 찢어서 알코올 수용액에 넣어 제2 혼합물을 마련하는 단계; 및 상기 제2 혼합물을 교반하고 감압 여과하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는, 피브리겐, 키토산, 젤라틴, 셀롤로오즈, 히알루론산, 덱스트란 및 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 피브리겐, 가교된 키토산, 가교된 젤라틴, 가교된 셀롤로오즈, 가교된 히알루론산, 가교된 덱스트란 중에서 선택된 어느 하나의 생분해성 고분자일 수 있다.
상기 골재료는, 소뼈, 말뼈 및 돼지뼈 중에서 선택된 어느 하나의 이종골일 수 있다.
상기 골재료는, 칼슘포스페이트를 포함하는 바이오세라믹(bioceramic) 계열의 인공적으로 합성된 합성골 또는 산호와 같은 천연 세라믹 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 홀이 형성된 골 이식재는, 홀을 둘러싼 골이식재본체의 두께가 1.5mm ~ 5mm일 수 있다.
상기 홀이 형성된 골 이식재는, 홀의 지름이 2mm ~ 8mm이고, 높이는 2mm ~ 10mm일 수 있다.
본 발명의 실시 예들은, 골 이식재의 이식과 임플란트의 식립을 동시에 진행할 수 있으므로 임플란트 식립을 위한 두 번째 외과 수술이 필요 없어 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있는 홀이 형성된 골 이식재를 성형하기 위해 홀 성형 몰드를 사용함으로써, 홀이 형성된 골 이식재를 보다 간단한 방법에 의해 고수율로 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제조된 홀이 형성된 골 이식재의 여러가지 형태를 도시한 사시도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시 예에 따른 홀이 형성된 골 이식재를 이용한 골 이식 수술 과정을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 제1 실시 예에 따른 홀이 형성된 골 이식재 제조방법을 단계적으로 도시한 순서도이다.
도 4는 본 발명의 제1 실시 예에 따른 돼지 인대 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
도 5는 도 4의 콜라겐 반죽 성형단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
도 6은 홀 성형 몰드의 상부 몰드와 하부 몰드가 결합된 상태를 도시한 사시도이다.
도 7은 홀 성형 몰드의 상부 몰드와 하부 몰드가 분리된 상태를 도시한 사시도이다.
도 8은 본 발명의 제2 실시 예에 따른 돼지 피부 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
도 9는 본 발명의 제3 실시 예에 따른 가교된 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
본 발명과 본 발명의 동작상의 이점 및 본 발명의 실시에 의하여 달성되는 목적을 충분히 이해하기 위해서는 본 발명의 바람직한 실시 예를 예시하는 첨부 도면 및 첨부 도면에 기재된 내용을 참조하여야만 한다.
이하, 첨부도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 예를 설명함으로써, 본 발명을 상세히 설명한다. 각 도면에 제시된 동일한 참조부호는 동일한 부재를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따라 제조된 홀이 형성된 골 이식재의 여러가지 형태를 도시한 사시도이고, 도 2는 본 발명의 일 실시 예에 따른 홀이 형성된 골 이식재를 이용한 골 이식 수술 과정을 나타낸 도면이다.
이들 도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시 예에 따른 홀이 형성된 골 이식재 (a)는 중앙에 지름이 R인 홀을 가지고, 홀을 둘러싼 골이식재본체의 두께가 T 이며, 높이가 H인 링 형태의 형상을 가진다.
또 다른 형태로 홀이 형성된 골 이식재 (b)는 중앙에는 (a)와 동일하게 원형의 홀이 형성되어 있으나, 홀이 형성된 골 이식재의 전체적인 형상이 사각형의 블록(block) 형상을 가지고 있는 점에서 차이가 있다.
또 다른 형태로 홀이 형성된 골 이식재 (c)는 중앙에는 (a)와 동일하게 홀이 형성된 골 이식재의 전체적인 형상이 원형의 링 형상을 가지고 있으나, 중앙에 사각형의 단면을 가진 홀이 형성되어 있는 점에서 차이가 있다.
도 1에 도시된 홀이 형성된 골 이식재들은 본 발명에 따른 홀이 형성된 골 이식재들의 예시일 뿐이므로 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니며, 골 이식재가 식립되는 위치 등에 따라 골 이식재의 전체적인 형상이 원형의 링 또는 사각형의 블록 형태 뿐만 아니라 다각형의 블록 형태 등 다양한 형태로 제작될 수 있고, 홀이 형성된 골 이식재에 형성된 홀에 삽입되는 임플란트의 형태 등에 따라 골 이식재의 중앙에 형성되는 홀의 형태도 원형 또는 다각형 등의 다양한 형태로 형성될 수 있을 것이다.
이렇게 홀이 형성된 형상을 갖도록 성형됨으로써, 구강 내 치주조직 발치와(발치한 치주조직의 동공)에 홀이 형성된 골 이식재를 식립하고 홀이 형성된 골 이식재의 중앙홀을 통하여 임플란트를 삽입한 후 멤브레인을 그 위에 덮고 봉합할 수 있으므로, 치조골 재생이 완료되면 잇몸을 절개하여 임플란트를 삽입하는 2차 수술을 진행하는 기존의 방법과는 달리, 2차 수술없이 먼저 삽입되어 있는 나사에 임플란트를 끼움으로써 임플란트 시술에 걸리는 시간을 현저하게 단축시킬 수 있게 된다.
이에 대하여 도 2를 참조하여 자세히 설명하면, (a) 단계에서 치아가 추출된 후 치조골이 파괴된 홈부에 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 홀이 형성된 골 이식재(1)를 삽입한 후, (b) 단계에서 임플란트 나사(2)를 홀이 형성된 골 이식재의 중앙홀에 삽입하여 고정시키고, (c) 단계에서 수술 부위를 멤브레인(3)으로 덮고, (d) 단계에서 잇몸을 봉합함으로써 시술이 마무리되고, (e) 단계에서 치조골 재생이 완료된 후 임플란트를 나사 부위에 끼우면 치료는 완료된다.
따라서, 홀이 형성된 골 이식재를 이용하여 골 이식 수술을 진행하게 되면, 골 이식재의 이식과 임플란트 나사의 식립을 동시에 진행할 수 있으므로, 임플란트 나사의 식립을 위한 두 번째 외과 수술이 필요 없어 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있게 된다.
이때, 홀이 형성된 골 이식재(1)에서 홀을 둘러싼 골이식재본체의 두께(T)는 1.5mm 내지 5mm 일 수 있는데, 두께가 1.5mm 미만이면 홀이 형성된 형태를 유지할 수 없으며, 임플란트 주변에 적당한 두께의 뼈가 생성되지 않아 임플란트를 식립할 수 없게 된다.
또한, 두께가 5mm 이상이면 이식재의 크기가 과도하게 크게 되어 사용상의 불편함을 초래할 수 있다.
따라서, 홀이 형성된 골 이식재(1)에서 홀을 둘러싼 골이식재본체의 두께(T)는 발치와의 모양과 깊이에 따라 성형되며, 본 실시 예에 따르면, 링 형상의 두께(T)는 2mm ~ 4mm 이다.
한편, 홀이 형성된 골 이식재(1)의 중앙의 홀의 지름(R)은 2mm 내지 8mm 일 수 있는데, 지름이 2mm 미만이면 임플란트를 삽입할 수 없고, 8mm 이상의 임플란트는 존재하기 어려워 현실적으로 사용할 수 없다.
따라서, 홀이 형성된 골 이식재(1)의 홀의 지름(R)은 사용되는 임플란트의 굵기에 따라 치과용 절삭기구를 사용하여 조절될 수 있으며, 본 실시 예에 따르면, 중앙의 홀의 지름(R)은 2mm ~ 8mm 이다.
그리고, 홀이 형성된 골 이식재(1)의 높이는 발치와의 모양과 깊이에 따라 조절될 수 있으며, 본 실시 예에 따르면, 홀이 형성된 골 이식재(1)의 높이는 2mm ~ 10mm 이다.
도 3은 본 발명의 제1 실시 예에 따른 홀이 형성된 골 이식재 제조방법을 단계적으로 도시한 순서도이고, 도 4는 본 발명의 제1 실시 예에 따른 돼지 인대 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이며, 도 5는 도 4의 콜라겐 반죽 성형단계를 순서대로 도시한 순서도이고, 도 6은 홀 성형 몰드의 상부 몰드와 하부 몰드가 결합된 상태를 도시한 사시도이며, 도 7은 홀 성형 몰드의 상부 몰드와 하부 몰드가 분리된 상태를 도시한 사시도이다.
이들 도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 제1 실시 예에 따른 홀이 형성된 골 이식재 제조방법(M1)은, 콜라겐 마련단계(S100a)와, 성형재료 마련단계(S200)와, 성형재료 투입단계(S300)와, 홀이 형성된 골 이식재 성형단계(S400)와, 홀이 형성된 골 이식재 건조단계(S500)를 포함한다.
먼저, 콜라겐 마련단계(S100a)는 후술할 골 재료와 함께 성형재료로 혼합될 콜라겐을 마련하는 단계이다.
여기서 콜라겐은 생분해성 고분자 중 하나인데, 생분해성 고분자로서 콜라겐, 피브리겐, 키토산, 젤라틴, 셀롤로오즈, 히알루론산, 덱스트란 등이 있으며, 이들을 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 콜라겐, 가교된 피브리겐, 가교된 키토산, 가교된 젤라틴, 가교된 셀롤로오즈, 가교된 히알루론산, 가교된 덱스트란 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 실시 예들은 콜라겐을 사용하는 경우를 중점적으로 설명하였으나, 콜라겐 뿐만 아니라 위에서 예로 든 다른 생분해성 고분자도 사용될 수 있으며, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
콜라겐은 인체의 조직과 장기를 구성하는 구조 단백질로 결체조직의 주성분이며, 글리신, 프롤린 등 약 18종의 아미노산으로 구성된 동물의 섬유성 단백질을 말한다. 인간의 경우 인체를 구성하고 있는 5,000 종류의 단백질 중 가장 많은 35%를 차지하고 있는 특수한 구조 단백질이다.
특히, 피부, 뼈, 힘줄에 많이 존재하고 있으며 각종 아미노산이 폴리펩타이드 형태로 결합하여 세 가닥으로 꼬여 있는 형상으로 분자량은 대략 300,000 정도로 매우 크다.
*콜라겐의 종류로는 동물의 종류, 부위, type 별로 여러 종류가 있으며 각각의 특성도 다를 뿐만 아니라 구성된 단백질 등의 생체 분자나 성분도 다르다. 따라서 필요로 하는 인체 적합성 콜라겐을 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 콜라겐으로는 동물 유래 콜라겐, 바람직하게는 소 또는 돼지 유래 콜라겐을 사용할 수 있다.
돼지 유래 콜라겐이란 돼지의 표피 등의 조직으로부터 추출한 콜라겐을 의미한다. 돼지는 광우병 등의 우려로부터 안전하고 유전자 서열이 인간과 유사하여 다양한 대체 물질로 사용되고 있다. 돼지 유래 콜라겐 중 특히 돼지 인대에서 유래한 콜라겐을 사용하는 경우 인장강도 등의 기계적 특성이 더 우수할 수 있다.
돼지 유래 콜라겐은 돼지의 피부(skin), 힘줄(tendon), 꼬리(tail) 등에서 제조할 수 있으며, 특히 냄새와 색깔이 없고 인체와 유사한 구조의 type 1, 3 콜라겐으로 구성되어 있다.
또한, 돼지 유래 콜라겐은 타 동물 (광우병 EBS 등)이나 인간 사체 (AIDS virus) 등의 병원성 전염원으로부터 안전하다. 돼지 유래 콜라겐은 pH는 7.0 이고, 분자량은 약 2000 정도이고, 인장강도와 신장률이 기존 소재보다 우수하다. 또한 돼지 유래 콜라겐의 총 단백질량은 99.9% 순도이고, 점도는 25mps 이상이고, 비중은 0.35~0.39이다.
이러한 돼지 유래 콜라겐은 돼지 인대 유래 콜라겐과, 돼지 피부 유래 콜라겐과, 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 콜라겐을 포함할 수 있는데, 본 발명의 제1 실시 예에 따르면, 돼지 인대 유래 콜라겐을 마련하는 방법을 이용함으로써 돼지 인대 유래 콜라겐을 마련할 수 있게 되며, 이와 달리 돼지 피부 유래 콜라겐과, 가교된 콜라겐을 마련하는 방법에 대해서는 다른 실시 예에서 후술하기로 한다.
먼저, 돼지 인대 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계(S100a)는, 도 4 및 도 5에 자세히 도시된 바와 같이, 돼지 인대 전처리단계(S110a)와, 콜라겐 반죽 성형단계(S120a)와, 균질화단계(S130)와, 콜라겐 여과단계(S140)를 포함한다.
돼지 인대 전처리단계(S110a)는 돼지 인대로부터 콜라겐을 얻기 위하여 상기 돼지 인대를 전처리하는 단계로서, 돼지 인대로부터 적어도 혈관 및 지방을 제거하는 단계(S111a)와, 적어도 혈관 및 지방이 제거된 돼지 인대를 알코올 수용액에 침지하는 단계(S112a)와, 돼지 인대가 혼합된 용액을 소정의 기준온도보다 낮은 온도에서 경화시켜 경화된 돼지 인대를 마련하는 단계(S113a)와, 경화된 돼지 인대를 미리 정해진 크기로 절단하는 단계(S114a)를 포함한다.
적어도 혈관 및 지방이 제거된 돼지 인대를 알코올 수용액에 침지하는 단계(S112a)에서 사용되는 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올이며, 알코올 수용액에서 물과 알코올의 혼합비율은 50 ~ 90%, 바람직하게는 60 ~ 80%이다. 알코올의 양이 50%이하이면 돼지 인대에 있는 바이러스를 제거하기가 어렵고, 90%이상이면 경화하는 데 어려움이 있다.
한편, 콜라겐 반죽 성형단계(S120a)는 전처리된 돼지 인대를 콜라겐 반죽으로 성형하는 단계로서, 단백질 분해효소가 녹아있는 산성 수용액에 전처리된 돼지 인대를 넣고 믹싱(mixing)하는 단계(S121)와, 믹싱된 용액에 산성 수용액을 추가하고 교반하여 제1 혼합물을 마련하는 단계(S122)와, 교반하여 얻어진 제1 혼합물에서 액체를 제거하여 제1 반죽을 마련하는 단계(S123)와, 제1 반죽을 염기성용액에 넣고 교반하여 pH를 조절하여 제2 혼합물을 마련하는 단계(S124)와, 교반하여 얻어진 제2 혼합물에서 액체를 제거하여 제2 반죽을 마련하는 단계(S125)와, 제2 반죽을 알코올 수용액에 넣고 교반하여 제3 혼합물을 마련하는 단계(S126)와, 교반하여 얻어진 제3 혼합물에서 액체를 제거하여 콜라겐 반죽으로 성형하는 단계(S127)를 포함한다.
단백질 분해효소가 녹아있는 산성 수용액에 전처리된 돼지 인대를 넣고 믹싱(mixing)하는 단계(S121)에서 사용되는 단백질 분해효소의 예로는 펩신, 브로멜라인, 키모파파인, 키모트립신, 콜라게나제, 피신(ficin), 파파인, 펩티다제, 단백질 분해효소 A, 단백질 분해효소 K, 트립신, 미생물의 단백질 분해효소 및 이들의 혼합물이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
그리고 이 단계에서 사용되는 산성용액은 염산과 같은 강산과 아세트산과 같은 약산이 사용될 수 있으나 바람직하게는 약산이 사용되며, 물과 산과의 혼합비율은 1% ~ 20%, 바람직하게는 3 ~ 10%이다. 산의 양이 적으면 Telopeptide의 제거가 원활히 진행되지 않으며, 너무 많으면 Telopeptide의 제거 뿐만 아니라 collagen이 파괴된다.
제1 반죽을 염기성용액에 넣고 교반하여 pH를 조절하여 제2 혼합물을 마련하는 단계(S124)에서 pH는 6 ~ 8로 Na2CO3, NaHCO3, Na2HPO4, NaH2PO4와 같은 약염기로 중화시킴으로서 pH조절이 가능하다.
제2 반죽을 알코올 수용액에 넣고 교반하여 제3 혼합물을 마련하는 단계(S126)에서 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올이며, 물과 알코올의 혼합비율에 따라 Collagen의 용해도는 물과 알코올의 혼합비율에 영향을 받으므로 물과 알코올의 혼합비율은 5 ~ 40%, 바람직하게는 10 ~ 35%이다.
한편, 균질화단계(S130)는 콜라겐 반죽을 알코올 수용액과 혼합하고 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 단계로서, 콜라겐 반죽 성형단계(S120a)에서 얻어진 콜라겐 반죽을 알코올 수용액과 함께 교반하고 호모게나이저(Homogenizer)를 이용하여 균질화시킴으로써 균질화된 콜라겐 용액을 얻을 수 있게 된다.
이때 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올이며, 물과 알코올의 혼합비율에 따라 Collagen의 용해도는 물과 알코올의 혼합비율에 영향을 받으므로 물과 알코올의 혼합비율은 5 ~ 40%, 바람직하게는 10 ~ 35%이다.
한편, 콜라겐 여과단계(S140)는 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 단계로서, 균질화된 콜라겐 용액을 원심분리하는 단계(S141)와, 원심분리 후 발생된 상등액을 제거하고 콜라겐을 얻는 단계(S142)를 포함한다.
한편, 성형재료 마련단계(S200)는 콜라겐에 골재료를 혼합하여 성형재료를 마련하는 단계이다.
이때 골재료는 소뼈, 말뼈 및 돼지뼈 중에서 선택된 어느 하나의 이종골일 수 있으며, 칼슘포스페이트를 포함하는 바이오세라믹(bioceramic) 계열의 인공적으로 합성된 합성골 또는 산호와 같은 천연 세라믹 중에서 선택된 어느 하나를 사용할 수도 있으며, 골재료의 입자 크기는 100 ~ 2000 ㎛ 의 범위에서 선택된 크기를 가질 수 있다.
그리고, 콜라겐 여과단계(S140)를 거친 콜라겐은 원심분리 방법을 이용하여 얻은 침전물로 반죽상태이며, 이 콜라겐을 알코올 수용액에 넣고 교반한 후에 골재료를 혼합함으로써 성형재료를 마련할 수 있다. 이때 사용되는 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올이며, 물과 알코올의 혼합비율은 5 ~ 40%, 바람직하게는 10 ~ 35%이다.
본 실시 예에서, 성형재료 마련단계(S200)를 거쳐 마련된 성형재료의 pH는 4.0 ~ 9.0 의 범위 내에서 조절될 수 있다.
한편, 성형재료 투입단계(S300)는 성형재료를 홀이 형성된 골 이식재로 성형하기 위한 홀 성형 몰드(mold)에 투입하는 단계이고, 홀이 형성된 골 이식재 성형단계(S400)는 홀 성형 몰드에 투입된 성형재료를 미리 결정된 온도에서 건조시킴으로써 홀이 형성된 골 이식재로 성형하는 단계이다.
이때 홀이 형성된 골 이식재 성형단계는 상온보다 낮은 온도에서 동결 건조시킴으로써 성형하는 것일 수 있다.
이하에서는 도 6 및 도 7을 참조하여, 홀 성형 몰드(100)의 구조에 대하여 자세히 설명한다.
홀 성형 몰드(100)는 홀이 형성된 골 이식재(1)로 성형하기 위한 성형재료가 투입되는 장소로서, 투입된 성형재료를 미리 결정된 온도에서 건조시킴으로써 홀이 형성된 골 이식재로 성형하는 역할을 하며, 상부 몰드(110)와 하부 몰드(130)를 포함한다.
먼저 상부 몰드(110)는 홀이 형성된 골 이식재(1)를 성형하기 위하여, 관통 형성되는 다수의 골이식재본체공(111)이 상호 이격 배치되어 마련되는데, 골이식재본체공(111)은 홀이 형성된 골 이식재(1)의 외형을 성형하게 된다.
그리고 상부 몰드(110)에는, 골이식재본체공(111)의 일측에 마련되되 후술할 결합 기둥(134)과 끼움 결합됨으로써 상부 몰드(110)를 하부 몰드(130)에 위치 고정시키는 위치고정공(114)이 형성되어 있다.
본 실시 예에서는, 도 6 및 도 7에 자세히 도시된 바와 같이, 골이식재본체공(111)이 사각형의 형태로 배열되고 위치고정공(114)이 사각형의 각 꼭지점의 위치에 배열된 형태로 마련되었으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 골이식재본체공(111)과 위치고정공(114)의 수가 홀 성형 몰드(100)의 크기 및 형태에 따라 더 많아지거나 더 적어지는 등 다양한 수와 형태로 배열될 수 있을 것이다.
한편 하부 몰드(130)는 상부 몰드(110)에 결합된 때 골이식재본체공(111)이 홀이 형성된 골 이식재(1)의 형상을 형성하는 역할을 하며, 베이스(131)와, 다수의 홀 형성 기둥(132)과, 결합 기둥(134)과, 커팅부(135)를 포함한다.
베이스(131)는 성형재료를 지지하면서 홀이 형성된 골 이식재(1)의 하부를 형성하는 역할을 한다.
홀 형성 기둥(132)은 베이스(131)의 상부에 돌출되어 마련되되, 골이식재본체공(111)의 단면적보다 작은 단면적을 가지고 골이식재본체공(111)의 중앙영역에 배치되어 홀이 형성된 골 이식재(1)의 중앙 홀을 형성하는 역할을 한다.
본 실시 예에서는 베이스(131)와 다수의 홀 형성 기둥(132)은 일체로 마련되었으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 별도로 제작된 여러가지 형태의 홀 형성 기둥(132)을 원하는 홀의 형태에 따라 교환하여 결합할 수 있는 조립식 형태로도 제작될 수 있을 것이다.
결합 기둥(134)은 하부 몰드(130)의 베이스(131)에 홀 형성 기둥(132)과 이격되어 마련되며, 전술한 상부 몰드(110)의 위치고정공(114)에 끼움 결합됨으로써 상부 몰드(110)를 하부 몰드(130)에 위치 고정시키는 역할을 한다.
커팅부(135)는 베이스(131)의 일측에 마련되어 상부 몰드(110)와 하부 몰드(130)가 결합된 상태에서 용이하게 상호 분리할 수 있도록 해주는 역할을 하며, 미리 결정된 영역이 커팅되어 마련된다.
이하에서는 이러한 구조를 가진 홀 성형 몰드(100)를 이용하여 이루어지는 성형재료 투입단계(S300) 및 홀이 형성된 골 이식재 성형단계(S400)에 대하여 설명한다.
먼저 성형재료 투입단계(S300)는, 도 6에 도시된 바와 같이 홀 성형 몰드의 상부 몰드와 하부 몰드가 결합된 상태에서 진행된다. 투입된 성형재료는 상부 몰드(110)의 골이식재본체공(111)과 하부 몰드(130)의 홀 형성 기둥(132) 및 하부 몰드(130)의 베이스(131)가 형성하는 공간에 채워지게 된다.
이때, 하부 몰드(130)의 결합 기둥(134)이 상부 몰드(110)의 위치고정공(114)에 끼움 결합되어 상부 몰드(110)를 하부 몰드(130)에 위치 고정시킴으로써, 성형재료가 투입되는 공간이 변형되지 않도록 해줄 수 있다.
이후에 홀이 형성된 골 이식재 성형단계(S400)에 의해 성형이 완성되면, 도 7에 도시된 바와 같이, 상부 몰드(110)와 하부 몰드(130)를 상호 이격시키는 간단한 동작으로 분리시킴으로써 성형된 각각의 홀이 형성된 골 이식재(1)를 홀 성형 몰드(100)로부터 간단하게 분리시킬 수 있게 된다.
이와 같이, 상부 몰드(110)와 하부 몰드(130)를 결합 및 분리시킬 수 있는 간단한 구조를 가진 홀 성형 몰드(100)를 사용하여 홀이 형성된 골 이식재(1)를 성형함으로써, 홀이 형성된 골 이식재(1)를 보다 간단한 방법에 의해 고수율로 제조할 수 있게 된다.
본 실시 예에서는 홀 성형 몰드(100)가 상부 몰드(110)와 하부 몰드(130)를 결합 및 분리시킬 수 있는 구조를 가짐으로써 홀이 형성된 골 이식재(1)를 홀 성형 몰드(100)로부터 간단하게 분리시킬 수 있는 우수한 효과를 발휘하고 있으나, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니며, 상부 몰드(110)와 하부 몰드(130)가 일체로 마련되는 구조를 가질 수도 있을 것이다.
한편, 홀이 형성된 골 이식재 건조단계(S500)는 성형이 완성된 홀이 형성된 골 이식재를 열풍 건조 또는 자연 건조 중에서 선택된 어느 하나에 의해 건조시키는 단계이며, 본 실시 예에서는 자연 건조를 진행하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않으며 건조 조건에 따라 온도와 시간은 달라질 수 있을 것이다.
만약, 열풍 건조에 의해 건조시키는 경우에는 온도가 30 ~ 150 ℃의 범위에서 홀이 형성된 골 이식재 건조단계(S500)가 이루어질 수 있을 것이다.
이하에서는 이러한 단계들을 포함하는 본 발명의 제1 실시 예에 따른 홀이 형성된 골 이식재 제조방법에 의해 홀이 형성된 골 이식재를 제조하는 과정을 설명한다.
돼지 인대 1kg를 기준으로 설명하면, 먼저 트리밍(trimming)을 통하여 혈관, 지방 등을 제거하고, 60% IPA수용액 10kg에 담근 후에, 정제수 10kg로 세척하고 저온에서 경화시킨 뒤, 경화된 인대는 슬라이서(Slicer)를 통하여 절단함으로써 돼지 인대의 전처리가 완료된다.
다음으로, 피신(ficin) 10g이 녹아 있는 5% 아세트산 수용액 6kg와 절단된 인대를 넣고 교반하고, 10% 아세트산 수용액 8kg를 넣고 6분간 교반하고, 여과한다.
얻어진 반죽을 정제수 7kg에 Na2HPO4 107g을 녹인 수용액에 넣고 교반하고, 여과한 후 IPA수용액 7kg을 넣고 교반하여 액의 pH가 6이 되도록 조절하고, 여과함으로써 콜라겐 반죽으로 성형된다.
다음으로, 20% IPA 수용액 11kg를 넣고 교반한 후 호모게나이저(Homogenizer)를 통하여 균질화한다.
다음으로, 원심분리하여 상등액은 버리고 얻어진 콜라겐에 20% 이소프로필 알코올(IPA) 수용액 7kg를 넣고 호모게나이저(Homogenizer)로 교반하고, 130g의 골재료를 혼합함으로써 성형재료를 마련한다.
다음으로, 성형재료를 홀 성형 몰드에 붓고 동결 건조함으로써 골 이식재를 홀이 형성된 형태로 성형할 수 있다.
다음으로, 동결 건조된 홀이 형성된 골 이식재를 자연건조함으로써 홀이 형성된 골 이식재의 제조과정이 완료되게 된다.
이와 같이, 본 실시 예에 따르면, 홀이 형성된 형상을 가지는 홀이 형성된 골 이식재를 보다 쉽게 제조할 수 있다. 또한 골 이식재의 이식과 임플란트의 식립을 동시에 진행할 수 있으므로 임플란트 식립을 위한 두 번째 외과 수술이 필요 없어 임플란트 시술기간을 현저하게 단축시킬 수 있다.
나아가, 콜라겐과 골재료를 혼합하여 홀이 형성된 골 이식재를 성형함으로써, 임플란트를 견고하게 고정시키기에 충분한 강도를 가질 수 있는 홀이 형성된 골 이식재를 제조할 수 있게 된다.
도 8은 본 발명의 제2 실시 예에 따른 돼지 피부 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
본 발명의 제2 실시 예에 따른 홀이 형성된 골 이식재 제조방법에 따르면, 제1 실시 예와 비교하여 콜라겐 마련단계(S100b)에서 돼지 인대 유래 콜라겐 대신에 돼지 피부 유래 콜라겐을 마련하는 점에서 차이가 있으며, 나머지 홀이 형성된 골 이식재를 제조하는 단계는 크게 차이가 없으므로, 콜라겐 마련단계(S100b)를 중심으로 설명한다.
돼지 피부 유래 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계(S100b)는, 도 8에 자세히 도시된 바와 같이, 돼지 피부 전처리단계(S110b)와, 콜라겐 반죽 성형단계(S120b)와, 균질화단계(S130)와, 콜라겐 여과단계(S140)를 포함한다.
돼지 피부 전처리단계(S110b)는 돼지 피부로부터 콜라겐을 얻기 위하여 돼지 피부를 전처리하는 단계로서, 냉동된 돼지 피부를 미리 정해진 크기로 커팅(cutting)하는 단계(S111b)와, 커팅된 돼지 피부를 유기용매에 넣고 교반함으로써 지방질을 제거하는 단계(S112b)와, 지방질이 제거된 돼지 피부를 증류수로 세척하여 유기용매를 제거하는 단계(S113b)를 포함한다.
여기서 유기용매는 아세톤. 에틸 아세테이트, 클로로포름 중에서 선택된 어느 하나이며, 유기용매 대신에 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 중에서 선택된 어느 하나의 알코올이 대신 사용될 수도 있을 것이다.
본 실시 예에서는 유기용매로서 아세톤을 사용하였으며, 냉동된 돼지 피부를 일정한 크기로 잘라낸 후, 잘라낸 피부 조각을 아세톤에 넣고 2시간씩 2회 교반하여 지방질을 제거하고, 증류수로 5회 세척하여 아세톤을 제거하였다.
이렇게 전처리된 돼지 피부를 이용하여 콜라겐 반죽을 성형하는 콜라겐 반죽 성형단계(S120b)는 제1 실시 예의 콜라겐 반죽 성형단계(S120a)와 유사하게 진행된다.
콜라겐 반죽 성형단계(S120b)는 단백질 분해 효소가 녹아있는 산성용액에 넣고 믹싱(mixing)하는 단계와, 믹싱된 용액에 산성용액을 추가하고 교반하여 제1 혼합물을 마련하는 단계와, 교반하여 얻어진 제1 혼합물을 여과하여 제1 반죽을 마련하는 단계와, 제1 반죽을 염기성용액에 넣고 교반하여 pH를 조절하여 제2 혼합물을 마련하는 단계와, 교반하여 얻어진 제2 혼합물을 여과하여 제2 반죽을 마련하는 단계와, 제2 반죽을 알코올 수용액에 넣고 교반하여 제3 혼합물을 마련하는 단계와 교반하여 얻어진 제3 혼합물을 여과하여 콜라겐 반죽으로 성형하는 단계를 포함한다.
단백질 분해효소가 녹아있는 산성 수용액에 전처리된 돼지 피부를 넣고 믹싱(mixing)하는 단계에서 사용되는 단백질 분해효소의 예로는 펩신, 브로멜라인, 키모파파인, 키모트립신, 콜라게나제, 피신(ficin), 파파인, 펩티다제, 단백질 분해효소 A, 단백질 분해효소 K, 트립신, 미생물의 단백질 분해효소 및 이들의 혼합물이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
그리고 이 단계에서 사용되는 산성용액은 염산과 같은 강산과 아세트산과 같은 약산이 사용될 수 있으나 바람직하게는 약산이 사용되며, 물과 산과의 혼합비율은 1% ~ 20%, 바람직하게는 3 ~ 10%이다. 산의 양이 적으면 Telopeptide의 제거가 원활히 진행되지 않으며, 너무 많으면 Telopeptide의 제거 뿐만 아니라 collagen이 파괴된다.
제1 반죽을 염기성용액에 넣고 교반하여 pH를 조절하여 제2 혼합물을 마련하는 단계에서 pH는 6 ~ 8로 Na2CO3, NaHCO3, Na2HPO4와 같은 약염기로 중화시킴으로서 pH조절이 가능하다.
제2 반죽을 알코올 수용액에 넣고 교반하여 제3 혼합물을 마련하는 단계(S126)에서 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올이며, 물과 알코올의 혼합비율에 따라 Collagen의 용해도는 물과 알코올의 혼합비율에 영향을 받으므로 물과 알코올의 혼합비율은 5 ~ 30%, 바람직하게는 10 ~ 20%이다.
이후에는 제1 실시 예와 동일한 방법으로 균질화단계(S130) 및 콜라겐 여과단계(S140)를 거쳐 홀이 형성된 골 이식재를 제조하게 된다.
도 7은 본 발명의 제3 실시 예에 따른 가교된 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계를 순서대로 도시한 순서도이다.
본 발명의 제3 실시 예에 따른 홀이 형성된 골 이식재 제조방법에 따르면, 제1 및 제2 실시 예와 비교하여 콜라겐 마련단계(S100c)에서 가교된 콜라겐을 마련하는 점에서 차이가 있으며, 나머지 홀이 형성된 골 이식재를 제조하는 단계는 차이가 없으므로, 콜라겐 마련단계(S100c)를 중심으로 설명한다.
가교 결합된 구조를 가지는 가교된 콜라겐을 사용하는 경우에는, 인장 강도 등의 기계적 특성이 우수한 홀이 형성된 골 이식재를 얻을 수 있게 된다.
가교된 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계(S100c)는, 도 7에 자세히 도시된 바와 같이, 본 발명의 제1 실시 예에서의 콜라겐 마련단계(S100a) 이후에, 피브릴레이션 버퍼 혼합단계(S151)와, 겔 상태 변화단계(S152)와, 가교반응 처리단계(S153)와, 세척단계(S154)와, 가교처리 후 균질화단계(S155)와, 가교된 콜라겐 여과단계(S156)를 더 포함한다.
다만, 본 발명은 이에 한정되지 않으며, 본 발명의 제2 실시 예에서의 콜라겐 마련단계(S100b) 이후에 피브릴레이션 버퍼 혼합단계(S151)와, 겔 상태 변화단계(S152)와, 가교반응 처리단계(S153)와, 세척단계(S154)와, 가교처리 후 균질화단계(S155)와, 가교된 콜라겐 여과단계(S156)를 더 포함할 수 있다.
즉, 돼지 인대 유래 콜라겐 또는 돼지 피부 유래 콜라겐 중에 선택된 어느 하나의 콜라겐을 마련한 이후에 가교반응 처리를 함으로써 가교된 콜라겐을 얻을 수 있다.
먼저, 피브릴레이션 버퍼 혼합단계(S151)는 콜라겐 여과단계(S140)에서 얻은 콜라겐에 물 100 중량부에 대하여 sodium chloride 20~30 중량부, sodium hydroxide 1~3 중량부, di-sodium hydrogen phosphate dihydrate 3~5 중량부를 갖는 피브릴레이션 버퍼(fibrillation buffer)를 혼합한 혼합용액을 마련하는 단계이다.
다음으로, 겔 상태 변화단계(S152)는 위의 혼합용액에 γ-PGA를 혼합하여 웰플레이트(well plate)에 넣고, 인큐베이터 내에서 겔(gel) 상태로 변화시켜 겔 상태의 혼합물을 마련하는 단계이며, 이때 온도는 4℃ 이하와 진공을 유지하여 1~2시간 degassing 상태로 유지한다.
다음으로, 가교반응 처리단계(S153)는 겔 상태의 혼합물에 cross linking solution을 혼합하여 가교 반응시킴으로써 가교된 콜라겐을 형성시키는 단계이다.
다음으로, 세척단계(S154)는 가교반응 처리단계에서 혼합된 cross linking solution을 세척하는 단계로서, 15% 에탄올 수용액에 가교된 콜라겐을 작은 조각으로 찢어서 넣어 제1 혼합물을 마련하는 단계(S154a)와, 제1 혼합물을 교반하고 감압 여과하여 여과물을 마련하는 단계(S154b)와, 여과물을 작은 조각으로 찢어서 15% 에탄올 수용액에 넣어 제2 혼합물을 마련하는 단계(S154c)와, 제2 혼합물을 교반하고 감압 여과하는 단계(S154d)를 포함한다.
이러한 세척단계(S154)는 세척된 결과에 따라 2회 이상 반복될 수 있다.
다음으로, 가교처리 후 균질화단계(S155)는 가교된 콜라겐을 용매에 녹이고 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로 만드는 단계이며, 믹서(Mixer)에 15% 에탄올 수용액을 넣고 세척단계(S154)의 감압 여과에 의해 여과된 여과물을 작은 조각으로 찢어서 넣고, 빠른 속도로 10분간 교반하고, 그 혼합액을 호모게나이저(Homogenizer)를 통하여 균질화함으로써 균질화된 가교된 콜라겐 용액을 얻을 수 있다.
다음으로, 가교된 콜라겐 여과단계(S156)는 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로부터 가교된 콜라겐을 여과하는 단계이며, 가교처리 후 균질화단계(S155)에서 얻은 균질화된 가교된 콜라겐 용액을 원심분리하여 상등액을 제거함으로써 가교된 콜라겐을 얻을 수 있다.
이후에는 원심분리에 의해 얻은 가교된 콜라겐에 골재료를 혼합하여 제1 및 제2 실시 예와 동일한 방법으로 홀이 형성된 골 이식재를 제조하게 된다.
이와 같이 본 발명은 기재된 실시 예에 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양하게 수정 및 변형할 수 있음은 이 기술의 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다. 따라서 그러한 수정 예 또는 변형 예들은 본 발명의 특허청구범위에 속한다 하여야 할 것이다.
본 발명은 의료 산업, 특히 치과 의료 산업에 이용될 수 있다.

Claims (26)

  1. 생분해성 고분자를 마련하는 생분해성 고분자 마련단계;
    상기 생분해성 고분자에 골재료를 혼합한 성형재료를 마련하는 성형재료 마련단계;
    상기 성형재료를 홀(hole)이 형성된 골 이식재로 성형하기 위한 홀 성형 몰드(mold)에 투입하는 성형재료 투입단계; 및
    상기 홀 성형 몰드에 투입된 성형재료를 미리 결정된 온도에서 건조시킴으로써 홀이 형성된 골 이식재로 성형하는, 홀이 형성된 골 이식재 성형단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 홀이 형성된 골 이식재 성형단계 이후에,
    성형이 완성된 홀이 형성된 골 이식재를 열풍 건조 또는 자연 건조 중에서 선택된 어느 하나에 의해 건조시키는, 홀이 형성된 골 이식재 건조단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 홀 성형 몰드는,
    상기 홀이 형성된 골 이식재를 성형하기 위하여, 관통 형성되는 다수의 골이식재본체공이 상호 이격 배치되어 마련되는 상부 몰드; 및
    상기 상부 몰드에 결합된 때 상기 골이식재본체공이 상기 홀이 형성된 골 이식재의 형상을 형성하도록 마련되는 하부 몰드를 포함하며,
    상기 성형재료 투입단계는,
    상기 상부 몰드와 상기 하부 몰드를 결합하는 단계; 및
    상기 상부 몰드와 상기 하부 몰드가 결합된 상태에서 상기 성형재료를 상기 홀 성형 몰드에 투입하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 하부 몰드는,
    베이스; 및
    상기 베이스의 상부에 돌출되어 마련되되, 상기 골이식재본체공의 단면적보다 작은 단면적을 가지고 상기 골이식재본체공의 중앙영역에 배치되어 상기 홀이 형성된 골 이식재의 중앙 홀을 형성하기 위한 다수의 홀 형성 기둥을 포함하며,
    상기 성형재료 투입단계에서는,
    상기 상부 몰드의 골이식재본체공과 상기 하부 몰드의 상기 홀 형성 기둥 및 상기 베이스가 형성하는 공간으로 상기 성형재료가 투입되는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 베이스와 상기 다수의 홀 형성 기둥은 일체로 마련되는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 하부 몰드는,
    상기 베이스의 일측에 마련되어 상기 상부 몰드와 상기 하부 몰드가 결합된 상태에서 용이하게 상호 분리할 수 있도록 미리 결정된 영역이 커팅되어 마련되는 커팅부를 더 포함하며,
    상기 홀이 형성된 골 이식재 성형단계에 의해 성형이 완성되면, 상기 상부 몰드와 상기 하부 몰드를 상호 이격시킴으로써 상기 홀 성형 몰드로부터 상기 홀이 형성된 골 이식재를 분리시키는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 하부 몰드의 상기 베이스에는 상기 홀 형성 기둥과 이격되어 마련되는 결합 기둥이 마련되며,
    상기 상부 몰드에는, 상기 골이식재본체공의 일측에 마련되되 상기 결합 기둥과 끼움 결합됨으로써 상기 상부 몰드를 상기 하부 몰드에 위치 고정시키는 위치고정공이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 홀 성형 몰드는,
    상기 홀이 형성된 골 이식재를 성형하기 위하여, 관통 형성되는 다수의 골이식재본체공이 상호 이격 배치되어 마련되는 상부 몰드; 및
    상기 골이식재본체공의 단면적보다 작은 단면적을 가지고 상기 골이식재본체공의 중앙영역에 배치되어 상기 홀이 형성된 골 이식재의 중앙 홀을 형성하기 위한 다수의 홀 형성 기둥을 구비하는 하부 몰드를 포함하며,
    상기 상부 몰드와 상기 하부 몰드는 일체로 마련되는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 홀이 형성된 골 이식재 건조단계에서,
    열풍 건조에 의해 건조시키는 경우의 온도는 30 ~ 150 ℃인 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 홀이 형성된 골 이식재는,
    원형의 링(ring) 형상 또는 다각형의 블록(block) 형상 중에서 선택된 어느 하나의 형상인 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 성형재료 마련단계에서,
    상기 성형재료의 pH는 4.0 ~ 9.0 인 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 골재료의 입자 크기는 100 ~ 2000 ㎛인 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 홀이 형성된 골 이식재 성형단계는,
    상온보다 낮은 온도에서 동결 건조시킴으로써 성형하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 콜라겐이고,
    상기 콜라겐은 돼지 인대 유래 콜라겐을 포함하며,
    상기 콜라겐을 마련하는 콜라겐 마련단계는,
    돼지 인대로부터 콜라겐을 얻기 위하여 상기 돼지 인대를 전처리하는 돼지 인대 전처리단계;
    상기 전처리된 돼지 인대를 콜라겐 반죽으로 성형하는 콜라겐 반죽 성형단계;
    상기 콜라겐 반죽을 알코올 수용액과 혼합하여 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 균질화단계; 및
    상기 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 콜라겐 여과단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 돼지 인대 전처리단계는,
    상기 돼지 인대로부터 적어도 혈관 및 지방을 제거하는 단계;
    적어도 혈관 및 지방이 제거된 상기 돼지 인대를 알코올 수용액에 침지하는 단계;
    상기 돼지 인대를 소정의 기준온도보다 낮은 온도에서 경화시켜 경화된 돼지 인대를 마련하는 단계; 및
    상기 경화된 돼지 인대를 미리 정해진 크기로 절단하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 콜라겐 반죽 성형단계는,
    스테판 믹서(stephan mixer)를 이용하여 단백질 분해 효소가 녹아있는 산성 수용액에 상기 전처리된 돼지 인대를 넣고 믹싱(mixing)하는 단계;
    믹싱된 용액에 산성 수용액을 추가하고 교반하여 제1 혼합물을 마련하는 단계;
    교반하여 얻어진 상기 제1 혼합물에서 액체를 제거하여 제1 반죽을 마련하는 단계;
    상기 제1 반죽을 염기성용액에 넣고 교반하여 pH를 조절하여 제2 혼합물을 마련하는 단계;
    교반하여 얻어진 상기 제2 혼합물에서 액체를 제거하여 제2 반죽을 마련하는 단계;
    상기 제2 반죽을 알코올 수용액에 넣고 교반하여 제3 혼합물을 마련하는 단계; 및
    교반하여 얻어진 상기 제3 혼합물에서 액체를 제거하여 콜라겐 반죽으로 성형하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 콜라겐이고,
    상기 콜라겐은 돼지 피부 유래 콜라겐을 포함하며,
    상기 콜라겐을 마련하는 단계는,
    돼지 피부로부터 콜라겐을 얻기 위하여 상기 돼지 피부를 전처리하는 돼지 피부 전처리단계;
    상기 전처리된 돼지 피부를 콜라겐 반죽으로 성형하는 콜라겐 반죽 성형단계;
    상기 전처리된 돼지 피부를 알코올 수용액과 혼합하여 균질화된 콜라겐 용액으로 만드는 균질화단계; 및
    상기 균질화된 콜라겐 용액으로부터 콜라겐을 여과하는 콜라겐 여과단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 돼지 피부 전처리단계는,
    냉동된 돼지 피부를 미리 정해진 크기로 커팅(cutting)하는 단계;
    커팅된 돼지 피부를 유기용매에 넣고 교반함으로써 지방질을 제거하는 단계; 및
    지방질이 제거된 돼지 피부를 증류수로 세척하여 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  19. 제14항 또는 제17항에 있어서,
    상기 콜라겐 여과단계는,
    상기 균질화된 콜라겐 용액을 원심분리하는 단계; 및
    원심분리 후 발생된 상등액을 제거하고 콜라겐을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  20. 제14항 또는 제17항에 있어서,
    상기 콜라겐은 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 콜라겐을 포함하며,
    상기 콜라겐 여과단계 이후에,
    상기 콜라겐 여과단계에서 얻은 콜라겐에 물 100 중량부에 대하여 sodium chloride 20~30 중량부, sodium hydroxide 1~3 중량부, di-sodium hydrogen phosphate dihydrate 3~5 중량부를 갖는 피브릴레이션 버퍼(fibrillation buffer)를 혼합한 혼합용액을 마련하는 피브릴레이션 버퍼 혼합단계;
    상기 혼합용액에 γ-PGA를 혼합하여 웰플레이트(well plate)에 넣고, 인큐베이터 내에서 겔(gel) 상태로 변화시켜 겔 상태의 혼합물을 마련하는 겔 상태 변화단계;
    상기 겔 상태의 혼합물에 cross linking solution을 혼합하여 가교 반응시킴으로써 가교된 콜라겐을 형성시키는 가교반응 처리단계;
    상기 가교반응 처리단계에서 혼합된 cross linking solution을 세척하는 세척단계;
    상기 가교된 콜라겐을 용매에 녹이고 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로 만드는 가교처리 후 균질화단계; 및
    상기 균질화된 가교된 콜라겐 용액으로부터 가교된 콜라겐을 여과하는 가교된 콜라겐 여과단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 세척단계는,
    알코올 수용액에 상기 가교된 콜라겐을 작은 조각으로 찢어서 넣어 제1 혼합물을 마련하는 단계;
    상기 제1 혼합물을 교반하고 감압 여과하여 여과물을 마련하는 단계;
    상기 여과물을 작은 조각으로 찢어서 알코올 수용액에 넣어 제2 혼합물을 마련하는 단계; 및
    상기 제2 혼합물을 교반하고 감압 여과하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는,
    피브리겐, 키토산, 젤라틴, 셀롤로오즈, 히알루론산, 덱스트란 및 가교 구조를 갖도록 가교 결합시킨 가교된 피브리겐, 가교된 키토산, 가교된 젤라틴, 가교된 셀롤로오즈, 가교된 히알루론산, 가교된 덱스트란 중에서 선택된 어느 하나의 생분해성 고분자인 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 골재료는,
    소뼈, 말뼈 및 돼지뼈 중에서 선택된 어느 하나의 이종골인 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 골재료는,
    칼슘포스페이트를 포함하는 바이오세라믹(bioceramic) 계열의 인공적으로 합성된 합성골 또는 산호와 같은 천연 세라믹 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 홀이 형성된 골 이식재는,
    홀을 둘러싼 골이식재본체의 두께가 1.5mm ~ 5mm인 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 홀이 형성된 골 이식재는,
    홀의 지름이 2mm ~ 8mm이고,
    높이는 2mm ~ 10mm인 것을 특징으로 하는 홀을 가지는 것을 특징으로 하는 홀이 형성된 골 이식재 제조방법.
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