CN114206403B - 制造具有孔洞的骨移植替代物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制造具有孔洞的骨移植替代物的方法。所述制造具有孔洞的骨移植替代物的方法包括：制备可生物降解聚合物的可生物降解聚合物制备操作；通过混合可生物降解聚合物与骨材料来制备模制材料的模制材料制备操作；将所述模制材料注射到孔洞成型模具中以使具有孔洞的骨移植替代物成型的模制材料注射操作；以及在预定温度下干燥已被注射到所述孔洞成型模具中的所述模制材料的具有孔洞的骨移植替代物模制操作。

Description

制造具有孔洞的骨移植替代物的方法
技术领域
本发明概念涉及一种制造具有孔洞的骨移植替代物的方法，且更具体来说，涉及一种用简单的方法高产地制造具有孔洞的骨移植替代物的方法，从而保证显著缩短植入手术的时间，并且确保具有足够的强度以牢固地固定植入物。
背景技术
骨移植替代物(bone grafting substitute，BGS)是一种替代材料，用于填充骨组织中的空间，并通过替代骨组织中由于各种牙科疾病或创伤、疾病引起的退化或其他组织损失而产生的缺失部分来促进新骨的形成。
详细来说，当在植入手术期间，骨的质量差或骨量不足时，或者当牙槽骨由于牙周炎而被破坏或丧失时，可能无法立即放置植入物，因此增加牙槽骨的治疗是必要的。如此，当有必要进行骨再生(骨生成)时，可实行引导骨再生(guided bone regeneration，GBR)或骨移植(bone grafting)。
当通过上述引导骨再生完成牙槽骨再生时，通过二次手术放置植入物，在所述二次手术中切割牙龈并插入植入物。在这种状态下，由于牙槽骨的再生需要约6个月来完成，并且植入物放置是在二次手术中完成的，因此从牙槽骨再生到植入物放置需要很长时间。
为了解决上述问题，需要一种方法，所述方法是在口腔内的牙周组织拔牙凹处(移除了牙齿的牙周组织的空腔中)放置骨移植替代物，在其中插入植入物螺钉，并用膜覆盖植入物螺钉并缝合，然后将植入物插入已经插入的螺钉中，不需要进行二次手术，从而显著缩短植入手术的时间，这不同于通过以下方式进行的二次手术的传统方法：当牙槽骨再生完成时，切割牙龈并将植入物螺钉插入其中。
此外，一种制造具有孔洞的骨移植替代物的方法，可用简单的方法高产地制造具有孔洞的骨移植替代物，从而能显著缩短植入手术的时间，并且具有足够的强度以牢固地固定植入物。
此外，还需要一种方法可以用简单的方法高产地制造具有孔洞的骨移植替代物，通过同时实行骨移植替代物的植入和植入物的放置，从而显著缩短植入手术的时间，并且确保骨移植替代物具有足够的强度以牢固地固定植入物螺钉。
发明内容
[技术问题]
本发明概念提供了一种用简单的方法高产地制造具有孔洞的骨移植替代物的方法，所述骨移植替代物具有形成孔洞的形状，通过同时实行骨移植替代物的植入及植入物的放置，可显著缩短植入手术周期，并且确保骨移植替代物可具有足以牢固地固定植入物螺钉的强度。
[技术解决方案]
根据本发明概念的方面，一种制造具有孔洞的骨移植替代物的方法包括：可生物降解聚合物制备操作，制备可生物降解聚合物；模制材料制备操作，通过将所述可生物降解聚合物与骨材料混合来制备模制材料；模制材料注射操作，将所述模制材料注射到孔洞成型模具(hole forming mold)中以使具有孔洞的骨移植替代物成型；以及具有孔洞的骨移植替代物模制操作，通过在预定温度下干燥已被注射到所述孔洞成型模具中的所述模制材料。
所述方法可在所述具有孔洞的骨移植替代物模制操作之后，还包括通过选自自然风和热风中的任何一者对已完成模制的所述具有孔洞的骨移植替代物进行干燥的具有孔洞的骨移植替代物干燥操作。
所述孔洞成型模具可包括上模具，提供用于模制所述具有孔洞的骨移植替代物并包括多个骨移植替代物主体孔，所述多个骨移植替代物主体孔通过穿透所述上模具而形成，并彼此分开排列，以及下模具，提供当与所述上模具连接时，可使所述多个骨移植替代物主体孔形成具有孔洞的骨移植替代物的形状，并且所述模制材料注射操作可包括将所述上模具和所述下模具结合，并在所述上模具和所述下模具相互结合的状态下，将所述模制材料注入所述孔洞成型模具中。
所述下模具可包括一个底座，以及多个孔洞成型柱，所述多个孔洞成型柱中的每一个都从所述底座向上突出，其横截面积小于所述多个骨移植替代物主体孔中的每一个的横截面积，被排列在所述多个骨移植替代物主体孔中的每一个的中心区域，并形成所述具有孔洞的骨移植替代物的中心孔。在所述模制材料注射操作中，所述模制材料被注射到由所述上模具的所述多个骨移植替代物主体孔、所述下模具的所述多个孔洞成型柱以及所述底座形成的空间中。
所述底座和所述多个孔洞成型柱可以是一体地被提供。
所述下模具可更包括在所述底座的一侧提供的切割部分，并具有预定的切割区域，以便在所述上模具和所述下模具相互结合的状态下将所述上模具与所述下模具分离，当所述具有孔洞的骨移植替代物模制操作的模制完成后，所述上模具和所述下模具可相互分离，从而使所述具有孔洞的骨移植替代物从所述孔洞成型模具上分离。
所述下模具的所述底座上可提供有联接柱，以与所述多个孔洞成型柱分开，以及在所述上模具的所述多个骨移植替代物主体孔的一侧上可提供有位置固定孔，以通过与所述联接柱的过盈配合将所述上模具的位置固定在所述下模具上。
所述的孔洞成型模具可包括上模具，其中多个骨移植替代物主体孔通过穿透所述上模具而形成，并彼此分开排列以模制所述具有孔洞的骨移植替代物，以及下模具，包括多个孔洞成型柱，所述多个孔洞成型柱中的每一个具有的横截面积小于所述多个骨移植替代物主体孔中的每一个的横截面积，被排列在所述多个骨移植替代物主体孔中的每一个的中心区域，并形成所述具有孔洞的骨移植替代物的中心孔，以及所述上模具和所述下模具是一体地被提供。
在所述具有孔洞的骨移植替代物干燥操作中，所述热风干燥的温度可为30°至150℃。
所述具有孔洞的骨移植替代物可具有选自圆环形和多边形块状中的任何一种形状。
在所述模制材料制备操作中，所述模制材料的pH值可为4.0至9.0。
所述骨材料的粒子大小可为100μm至2000μm。
在所述具有孔洞的骨移植替代物模制操作中，可在低于室温的温度下进行冷冻干燥进行模制。
所述可生物降解聚合物可包含胶原，所述胶原包括来自猪韧带的胶原，并且提供所述胶原的胶原制备操作可包括：猪韧带预处理操作，对猪韧带进行预处理，以从所述猪韧带获得胶原；胶原团状物成型操作，将经预处理的猪韧带成型为胶原团状物；均质化操作，将所述胶原团状物混和在醇水溶液中以产生均质化胶原溶液；以及胶原过滤操作，从所述均质化的胶原溶液中过滤胶原。
所述猪韧带预处理操作可包括：从所述猪韧带至少移除血管及脂肪；将至少移除了血管及脂肪的所述猪韧带浸泡在醇水溶液中；通过使所述猪韧带在低于预定参考温度的温度下固化来制备固化的猪韧带；以及将所述固化的猪韧带切割成预定大小。
所述胶原团状物成型操作可包括：将所述经预处理的猪韧带加入到溶解有蛋白质分解酵素(proteolytic enzyme)的酸水溶液中、并使用斯蒂芬混合器(Stephan mixer)混合(mixing)混合物；通过向混合溶液中加入酸水溶液并搅拌混合物来制备第一混合物；通过从搅拌获得的所述第一混合物移除液体来制备第一团状物；通过将所述第一团状物加入到碱水溶液中并搅拌混合物及调整pH值来制备第二混合物；通过从搅拌获得的所述第二混合物移除液体来制备第二团状物；通过将所述第二团状物加入到醇水溶液中并搅拌混合物来制备第三混合物以及通过从搅拌获得的所述第三混合物移除液体来成型胶原团状物。
所述可生物降解聚合物可为胶原，所述胶原可包括来自猪皮的胶原，并且胶原制备操作包括：猪皮预处理操作，对猪皮进行预处理以从所述猪皮中获得胶原；胶原团状物成型操作，将所述经预处理的猪皮成型成胶原团状物；均质化操作，将所述经预处理的猪皮混合在醇水溶液中以产生均质化胶原溶液；以及胶原过滤操作，从所述均质化胶原溶液中过滤胶原。
所述猪皮预处理操作可包括：将冷冻猪皮切割成预定大小；通过将切割的猪皮加入有机溶剂中并搅拌混合物来移除脂肪；以及通过用蒸馏水洗涤移除脂肪的猪皮来移除所述有机溶剂。
所述胶原过滤操作可包括：对所述均质化胶原溶液进行离心以及通过移除离心后产生的上清液以获得胶原。
所述胶原可包含交联胶原，所述交联胶原被交联以具有交联结构。
所述方法还可在所述胶原过滤操作之后包括：原纤化缓冲液混合操作，制备通过将从所述胶原过滤操作获得的所述胶原与原纤化缓冲液(fibrillation buffer)混合而获得的混合溶液，所述原纤化缓冲液相对于100重量份的水具有20到30重量份的氯化钠(sodium chloride)、1到3重量份的氢氧化钠(sodium hydroxide)、以及3到5重量份的磷酸氢二钠二水合物(disodium hydrogen phosphate dihydrate)；凝胶(gel)状态改变操作，通过将所述混合溶液与γ-PGA混合并将混合物放入孔板(well plate)中以在培养箱中将所述混合物改变为凝胶状态来提供凝胶状态混合物；交联反应处理操作，通过将所述凝胶状态混合物与交联溶液(crosslinking solution)混合以具有交联反应来形成交联胶原；洗涤操作，洗去在所述交联反应处理操作中混合的所述交联溶液；交联处理后均质化操作，将所述交联胶原溶解在溶剂中以产生均质化的交联胶原溶液；以及交联胶原过滤操作，从所述均质化的交联胶原溶液中过滤交联胶原。
所述洗涤操作可包括：通过将所述交联胶原撕裂成小片并将所述小片加入醇水溶液中来制备第一混合物；通过搅拌所述第一混合物并减压过滤混合物来制备滤液；通过将所述滤液撕裂成小片并将所述小片加入醇水溶液中来制备第二混合物；以及搅拌所述第二混合物并减压过滤混合物。
所述可生物降解聚合物可包括选自纤维蛋白原、脱乙酰壳多糖、明胶、纤维素、透明质酸、葡聚糖，和被交联以具有交联结构的交联纤维蛋白原、交联脱乙酰壳多糖、交联明胶、交联纤维素、交联透明质酸、交联葡聚糖中的任何一者可生物降解聚合物。
所述骨材料可包括选自牛骨、马骨及猪骨中的任何一种异体骨。
所述骨材料可包括选自人工合成骨如含有磷酸钙(calcium phosphate)的生物陶瓷骨和天然陶瓷如珊瑚的任何一者。
所述具有孔洞的骨移植替代物中，在所述孔洞周围的所述骨移植替代物主体的厚度可为1.5mm至5mm。
所述具有孔洞的骨移植替代物中，具有孔洞其具有直径可为2mm至8mm和高度可为2mm至10mm。
[有利效果]
根据本发明概念的实施例，通过使用孔洞成型模具可以用简单的方法高产地制造具有孔洞的骨移植替代物，因为骨移植替代物的植入及植入物的放置可同时实行，无需用于植入物放置的二次手术操作，可显著缩短植入手术周期。
附图说明
图1是显示根据本发明概念实施例制造的具有孔洞的骨移植替代物的各种形状的透视图。
图2是根据本发明概念实施例使用具有孔洞的骨移植替代物的骨植入手术过程的视图。
图3是一步一步显示根据本发明概念第一实施例制造具有孔洞的骨移植替代物的方法的流程图。
图4是一步一步显示根据本发明概念第一实施例从猪韧带提供胶原的胶原制备操作的流程图。
图5是一步一步显示图4的胶原团状物成型操作的流程图。
图6是显示孔洞成型模具的上模具和下模具相互结合的状态的透视图。
图7是显示孔洞成型模具的上模具和下模具相互分离的状态的透视图。
图8是一步一步显示根据本发明概念第一实施例的从猪皮制备胶原的胶原制备操作的流程图。
图9是一步一步显示根据本发明概念第一实施例的制备交联胶原的胶原制备操作的流程图。
具体实施方式
为了充分理解本发明概念的操作优点及通过实施本发明概念达到的目的，参考了例示本发明概念的优选实施例的附图及附图中描述的内容。
在下文中，将通过参照附图解释本发明概念的优选实施例来详细描述本发明概念。附图中相同的组件符号表示相同的组件。
图1是显示根据本发明概念实施例制造的具有孔洞的骨移植替代物的各种形状的透视图；图2是根据本发明概念实施例使用具有孔洞的骨移植替代物的骨植入手术过程的视图。
如图所示，根据本发明概念的实施例的具有孔洞的骨移植替代物(a)具有环形形状，在其中心处具有直径R的孔洞，围绕孔洞的骨移植替代物主体的厚度T和高度H。
做为另一种形状，虽然具有孔洞的骨移植替代物(b)与骨移植替代物(a)一样在中心处有一个圆形的孔洞，骨移植替代物(b)与骨移植替代物(a)不同的是前者整体呈矩形块状。
做为另一种形状，虽然具有在中心形成孔洞的骨移植替代物(c)与骨移植替代物(a)具有一样的整体圆形环状，骨移植替代物(c)与骨移植替代物(a)不同的是前者具有在中心形成的矩形截面的孔洞。
图1的具有孔洞的骨移植替代物只是根据本发明概念的具有孔洞的骨移植替代物的例子，本发明概念不限于此。根据骨移植替代物的放置位置等，骨移植替代物的整体形状可以形成各种形状，不仅包括圆形环状或矩形块状，还包括多边形块状等。根据插入形成在骨移植替代物中的孔中的植入物的形状等，在骨移植替代物中心形成的孔可以形成各种形状，如圆形、多边形等。
由于骨移植替代物被形成具有孔洞的形状，具有孔洞的骨移植替代物被放置在口腔内的牙周组织拔牙凹处(移除了牙齿的牙周组织的空腔中)并通过具有孔洞的骨移植替代物的中心孔插入植入物螺钉，然后用膜覆盖该部位并缝合，因此，不同于通过以下方式进行的二次手术的传统方法：当牙槽骨再生完成时，切割牙龈并将植入物螺钉插入其中。由于植入物是插入到已经插入的螺钉中，不需进行二次手术，从而显著缩短实行植入手术的时间。
参照图2对上述内容详细描述，在操作(a)中，根据本发明概念的实施例制造的具有孔洞的骨移植替代物1插入拔牙后牙槽骨被破坏的凹处中；在操作(b)中，将植入物螺钉2固定地插入具有孔洞的骨移植替代物的中心孔中；在操作(c)中，用膜3覆盖手术部位；在操作(d)中，缝合牙龈以完成手术；且在操作(e)中，在牙槽骨再生完成后，将植入物插入螺钉部分中，从而完成治疗。
因此，当通过使用具有孔洞的骨移植替代物实行骨移植手术时，骨移植替代物的植入及植入物螺钉的放置可同时实行，因此不需要用于放置植入物螺钉的二次手术操作，从而显著缩短了植入手术的时间。
在这种状态下，在具有孔洞的骨移植替代物1中，围绕孔洞的骨移植替代物主体的厚度T可以是1.5mm至5mm。当厚度小于1.5mm时，可能无法保持孔的形状。在植入物周围没有产生具有适当厚度的骨，因此可能无法放置植入物。
此外，当厚度为5mm或大于5mm时，移植替代物的大小将过大，可能造成使用上的不便。
因此，具在有孔洞的骨移植替代物1中，围绕孔洞的骨移植替代物主体的厚度T是根据拔牙凹处的形状及深度来形成。根据本实施例，环形的厚度T可以是2mm至4mm。
具有孔洞的骨移植替代物1的中心孔的直径R可以是2mm至8mm。当直径小于2mm时，可能无法插入植入物，并且当植入物具有的直径为8mm或大于8mm时，难以存在并且几乎不可能使用。
因此，具有孔洞的骨移植替代物1的孔洞的直径R可根据所使用的植入物的厚度使用牙科切割工具来调整。根据本实施例，在中心的孔洞的直径R可以是2mm至8mm。
具有孔洞的骨移植替代物1的高度可根据拔牙凹处的形状及深度进行调整。根据本实施例，具有孔洞的骨移植替代物1的高度可以是2mm至10mm。
图3是一步一步显示根据本发明概念第一实施例制造具有孔洞的骨移植替代物的方法的流程图。图4是一步一步显示根据本发明概念第一实施例从猪韧带提供胶原的胶原制备操作的流程图。图5是一步一步显示图4的胶原团状物成型操作的流程图。图6是显示孔洞成型模具的上模具和下模具相互结合的状态的透视图。图7是显示孔洞成型模具的上模具和下模具相互分离的状态的透视图。
如附图所示，根据本发明概念第一实施例的制造具有孔洞的骨移植替代物的方法M1可包括胶原制备操作S100a、模制材料制备操作S200、模制材料注射操作S300、具有孔洞的骨移植替代物模制操作S400以及具有孔洞的骨移植替代物干燥操作S500。
首先，胶原制备操作S100a是制备将作为模制材料且与下文描述的骨材料混合的胶原的操作。
胶原是可生物降解聚合物中的一种，且胶原、纤维蛋白原、脱乙酰壳多糖、明胶、纤维素、透明质酸、葡聚糖等，以及交联胶原、交联纤维蛋白原、交联脱乙酰壳多糖、交联明胶、交联纤维素、交联透明质酸、交联葡聚糖等通过与上述材料交联获得以具有交联结构，可用作为可生物降解聚合物。
虽然在本发明概念的实施例中，主要描述了使用胶原的情况。然而，除了胶原之外，亦可使用以上举例说明的其他可生物降解聚合物，且本公开不限于此。
胶原是构成人体组织及器官的结构蛋白质，是结缔组织的主要组分，且是指由例如甘氨酸、脯氨酸等约18种氨基酸构成的动物纤维蛋白质。对人类来说，胶原是一种特殊结构蛋白质，在构成人体的5,000种蛋白质中占比最多的35％。
具体来说，胶原在皮肤、骨及肌腱中含量丰富，并且具有以多肽的形式结合的各种氨基酸并扭曲成三股的形状，并且其分子量非常大，约为300,000。
根据动物的种类、部位及类型，有各种类型的胶原，且各种胶原具有不同的特性，以及具有不同的生物分子或构成蛋白质的成分等。因此，必须兼容于人体的胶原的使用是优选的。
可以使用源自动物的胶原用作这种胶原，最好是源自牛或猪的胶原。
源自猪的胶原是指从例如猪皮等组织中取出的胶原。猪没有疯牛病等问题的危险，且猪的基因序列与人类相似，因此猪被用作各种替代物材料。在源自猪的胶原中，当使用具体来说来源于猪韧带的胶原时，所述胶原表现出优异的机械特性，例如拉伸强度等。
源自猪的胶原可由猪的皮肤、肌腱、尾巴等制造而成，且由1型和3型胶原构成，没有气味及颜色并且具有类似于人体的结构。
此外，源自猪的胶原不受来自其他动物(狂牛症、EBS等)、人类尸体(艾滋病病毒)等的致病来源的影响。源自猪的胶原可具有7.0的酸碱度(pH值)、约2000的分子量以及优于现有材料的拉伸强度及伸长率。此外，源自猪的胶原的总蛋白质量可具有99.9％的纯度、25mps或大于25mps的粘度及0.35至0.39的比重。
这样的源自猪的胶原可包括来自猪韧带的胶原、来自猪皮的胶原及交联以具有交联结构的交联胶原。根据本发明概念的第一实施例，来自猪韧带的胶原可使用从猪韧带制备胶原的方法来制备。以下在其他实施例中描述了从猪皮中制备胶原及制备交联胶原的方法。
首先，从猪韧带制备胶原的胶原制备操作S100a可包括如在图4及图5中详细例示的猪韧带预处理操作S110a、胶原团状物成型操作S120a、均质化操作S130及胶原过滤操作S140。
猪韧带预处理操作S110a为预处理猪韧带以从猪韧带获得胶原的操作，可包括：从猪韧带中至少移除血管及脂肪(S111a)；将至少移除了血管及脂肪的所述猪韧带浸泡在醇水溶液中(S112a)；通过使溶液固化而制备固化的猪韧带，其中所述猪韧带在低于预定参考温度的温度下混合(S113a)；以及将所述固化的猪韧带切割成预定大小(S114a)。
用在至少移除了血管及脂肪的所述猪韧带浸泡在醇水溶液(S112a)中的醇类可包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，且在醇水溶液中，水和醇类的混合比例为50％至90％，最好是60％至80％。当醇类浓度为50％或更少时，可能难以去除猪韧带中的病毒，而当90％或更多时，可能难以固化。
胶原团状物成型操作S120a为将经预处理的猪韧带成型为胶原团状物的操作，可包括：将所述经预处理的猪韧带放入并混合到溶解有蛋白质分解酵素(proteolyticenzyme)的酸水溶液(S121)中；通过向混合溶液中加入酸水溶液并搅拌混合物来制备第一混合物(S122)；通过从搅拌获得的所述第一混合物移除液体来制备第一团状物(S123)；通过将所述第一团状物加入到碱水溶液中并搅拌混合物及调整pH值来制备第二混合物(S124)；通过从搅拌获得的所述第二混合物移除液体来制备第二团状物(S125)；通过将所述第二团状物加入到醇水溶液中并搅拌混合物来制备第三混合物(S126)；以及通过从搅拌获得的所述第三混合物移除液体来成型胶原团状物(S127)。
用在将所述经预处理的猪韧带放入并混合到溶解有蛋白质分解酵素的酸水溶液(S121)中的蛋白质分解酵素的例子可包括：胃蛋白酶(pepsin)、菠萝蛋白酶(bromelain)、木瓜凝乳酶(chymopapain)、胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin)、胶原蛋白酶(collagenase)、无花果蛋白酶(ficin)、木瓜蛋白脢(papain)、胜太脢(peptidase)、蛋白质分解酵素A(proteolytic enzyme A)、蛋白质分解酵素K(proteolytic enzyme K)、胰蛋白酶(trypsin)、微生物蛋白质分解酵素(proteolytic enzyme of a microorganism)和它们的混合物，但本公开不限于此。
虽然强酸(如盐酸(hydrochloric acid))和弱酸(如乙酸(acetic acid))都可以作为操作中使用的酸溶液，但最好是使用弱酸，且水和酸的混合比例为1％至20％，最好是3％至10％。当酸的量少时，去除端肽(telopeptide)的工作不能顺利进行，而当酸的量过多时，不仅端肽被去除，胶原也会损伤。
在通过将所述第一团状物加入到碱水溶液中并搅拌混合物及调整pH值来制备第二混合物(S124)中，pH值为6至8，且可以通过用弱碱如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、磷酸一氢钠(Na2HPO4)以及磷酸二氢钠(NaH2PO4)中和来调整。
在通过将所述第二团状物加入到醇水溶液中并搅拌混合物来制备第三混合物(S126)中，醇类可以是甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、丙醇(propanol)以及异丙醇(isopropanol)，且由于胶原的溶解度受水和醇类的混合比例影响，水和醇类的混合比例为5％至40％，最好是10％至35％。
均质化操作S130为将胶原团状物混合在醇水溶液中以获得均质化胶原溶液的操作，其中将从胶原团状物成型操作S120a获得的胶原团状物与醇水溶液搅拌并使用均质机(Homogenizer)均质化，从而获得均质化胶原溶液。
在这种状态下，醇类可以是甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇，由于胶原的溶解度受水和醇类的混合比例影响，水和醇类的混合比例为5％至40％，最好是10％至35％。
胶原过滤操作S140为从均质化胶原溶液过滤胶原的操作，可包括对所述均质化胶原溶液进行离心(S141)、以及通过移除在所述离心后产生的上清液以获得胶原(S142)。
模制材料制备操作S200是通过在胶原中混合骨材料来制备模制材料的操作。
在这种状态下，骨材料可以是选自牛骨、马骨及猪骨中的任何一种异体骨(heterogeneous bone)，并且可以是选自人工合成骨如含有磷酸钙的生物陶瓷骨和天然陶瓷如珊瑚中的任何一者。骨材料的粒子大小可为100μm至2000μm。
通过胶原过滤操作S140的胶原是通过使用离心方法并在团状状态下获得的沉积物，且可以将胶原加入醇水溶液中并搅拌混合物然后和骨材料混合来制备模制材料。在这种状态下，醇类可以是甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇，由于胶原的溶解度受水和醇类的混合比例影响，水和醇类的混合比例为5％至40％，最好是10％至35％。
在本实施例中，通过模制材料制备操作S200制备的模制材料的pH值可以在4.0至9.0的范围内调整。
模制材料注射操作S300是将模制材料注射到孔洞成型模具中以模制具有孔洞的骨移植替代物的操作，且具有孔洞的骨移植替代物模制操作S400是通过在预定温度下干燥注射到孔洞成型模具中的模制材料来模制具有孔洞的骨移植替代物的操作。
在这种状态下，在具有孔洞的骨移植替代物模制操作中，具有孔洞的骨移植替代物可在低于室温的温度下通过冷冻干燥模制材料来模制。
孔洞成型模具100的结构参考图6和图7在以下说明中被详细描述。
孔洞成型模具100是用于模制具有孔洞的骨移植替代物1的模制材料被注入的地方，其中通过在预定温度下干燥注入的模制材料来模制具有孔洞的骨移植替代物，并且孔洞成型模具100可包括上模具110和下模具130。
首先，上模具110提供有通过穿透上模具110而形成的多个骨移植替代物主体孔111并彼此分开排列，以模制具有孔洞的骨移植替代物1。骨移植替代物主体孔111形成具有孔洞的骨移植替代物1的外部。
在上模具110中，在骨移植替代物主体孔111的一侧形成了用于将上模具110的位置通过过盈配合固定在下模具130的联接柱134的位置固定孔114，其中联接柱134在以下描述。
在本实施例中，如图6和图7中详细说明，骨移植替代物主体孔111以矩形形式排列且位置固定孔114排列在矩形的每个角上，但本发明概念不限于此，骨移植替代物主体孔111和位置固定孔114可以以各种数量和形状排列，例如，骨移植替代物主体孔111和位置固定孔114的数量可以根据孔洞成型模具110的大小和形状增加或减少。
同时，当下模具130和上模具110联接时，骨移植替代物主体孔111可用于形成具有孔洞的骨移植替代物1的形状，且下模具130可包括底座131、多个孔洞成型柱132、联接柱134和切割部分135。
底座131支撑模制材料并形成具有孔洞的骨移植替代物1的下部。
每一个孔洞成型柱132都被设置为从底座131向上突出，并具有横截面积小于每一个骨移植替代物主体孔111的横截面积，并被排列在骨移植替代物主体孔111的中心区域以形成所述具有孔洞的骨移植替代物1的中心孔。
在本实施例中，虽然底座131和孔洞成型柱132是一体地被提供，但发明概念并不限于此，底座131和孔洞成型柱132可以以组件的形式制造，从而使分别制造成各种形状的孔洞成型柱132根据所需孔洞的形状可交换地相互联接。
联接柱134被提供在下模具130的底座131上，与孔洞成型柱132分开，并通过过盈配合，与上模具110的上述位置固定孔114联接，从而将上模具110的位置固定在下模具130上。
切割部分135被提供在底座131的一侧，以使上模具110和下模具130从联接状态下相互分离。切割部分135通过切割预定区域被提供。
在以下说明中，描述了通过使用具有上述结构的孔洞成型模具100来执行的模制材料注射操作S300和具有孔洞的骨移植替代物模制操作S400。
首先，如图6所示，在孔洞成型模具100的上模具110和下模具130相互结合的状态下执行模制材料注射操作S300。注入的模制材料填充由上模具110的骨移植替代物主体孔111、下模具130的孔洞成型模具132以及下模具130的底座131形成的空间。
在这种状态下，由于下模具130的联接柱134通过过盈配合与上模具110的位置固定孔114联接，以将上模具110的位置固定在下模具130上，可以防止注入模制材料的空间发生变形。
然后，当由具有孔洞的骨移植代用品模制操作S400完成后，如图7所示，上模具110和下模具130通过简单的操作相互分离，从而使每个成型的具有孔洞的骨移植代用品1可以简单地从孔洞成型模具100分离。
因此，通过使用具有能够将上模具110和下模具130相互结合并相互分离的简单结构的孔洞成型模具100来形成具有孔洞的骨移植替代物1，可以通过简单的方法高产地制造具有孔洞的骨移植替代物1。
在本实施例中，由于孔洞成型模具100具有能够将上模具110和下模具130相互结合和分离的结构，因此获得了将具有孔洞的骨移植替代物1从孔洞成型模具100中简单分离的出色效果。然而，本发明概念并不限于此，上模具110和下模具130也可以是一体地被提供。
具有孔洞的骨移植替代物干燥操作S500是通过选自自然风和热风中的任何一者对已完成模制的所述具有孔洞的骨移植替代物进行干燥的操作。虽然在本实施例中进行了自然风干燥，本发明概念并不限于此，所述温度和时间可以根据干燥条件而变化。
对于热风干燥，具有孔洞的骨移植替代物干燥操作S500可以在30°至150℃的温度范围内进行。
在以下说明中，描述了通过根据本发明概念第一实施例的制造具有孔洞的骨移植替代物的方法来制造具有孔洞的骨移植替代物的过程，所述方法包括上述操作。
在基于1kg的猪韧带的描述中，首先通过修剪(trimming)移除血管、脂肪等，并将猪韧带浸入10kg的60％异丙醇(IPA)水溶液中，用10kg的纯水洗涤，并在低温下固化，然后用切片机(slicer)切割固化的韧带，如此完成猪韧带的预处理。
接下来，将切割的韧带及6kg的5％乙酸水溶液(其中溶解了10g无花果蛋白酶)放入并搅拌，然后将8kg的10％乙酸水溶液放入其中并搅拌6分钟并过滤。
将得到的团状物放入水溶液中搅拌，水溶液是将107g的磷酸一氢钠(Na2HPO4)溶于7kg的纯净水得到的，过滤水溶液后，加入IPA水溶液7kg，搅拌以调节溶液的pH值至6，然后将溶液过滤形成胶原团状物。
接下来，放入11kg的20％IPA水溶液并搅拌，然后用均质机将溶液进行均质化。
接着，将溶液离心并移除上清液以获得胶原。将7kg的20％IPA水溶液放入到胶原中并用均质器搅拌，然后将130克的骨质材料与之混合，从而制备成模制材料。
接下来，将模制材料倒入孔洞成型模具中，并对其冷冻干燥，使得骨移植替代物可形成为具有孔洞的形状。
接下来，通过自然干燥冷冻干燥的具有孔洞的骨移植替代物，完成了制造具有孔洞的骨移植替代物的过程。
因此，根据本实施例，具有孔洞的骨移植替代物可以更容易的制造。此外，由于骨移植替代物的植入及植入物的放置可同时实行，因此不需要用于植入物放置的二次手术操作，使得植入手术周期可显著缩短。
此外，通过混合胶原及骨材料以形成具有孔洞的骨移植替代物，可制造强度足以牢固地固定植入物的具有孔洞的骨移植替代物。
图8是一步一步显示根据本发明概念第一实施例的从猪皮制备胶原的胶原制备操作的流程图。
根据依据本发明概念第二实施例的制造具有孔洞的骨移植替代物的方法，当与第一实施例比较时，在胶原制备操作S100b中的不同之处在于制备来自猪皮的胶原而不是来自猪韧带的胶原。然而，在制造具有孔洞的骨移植替代物的其他操作中没有太大的区别，因此主要描述胶原制备操作S100b。
从猪皮制备胶原的胶原制备操作S100b可包括如在图8中详细例示的猪皮预处理操作S110b、胶原团状物成型操作S120b、均质化操作S130及胶原过滤操作S140。
猪皮预处理操作S110b为预处理猪皮以从猪皮获得胶原的操作，可包括将冷冻猪皮切割成预定大小(S111b)、通过将切割的猪皮加入有机溶剂并搅拌混合物来移除脂肪(S112b)、以及通过用蒸馏水洗涤移除了脂肪的猪皮来移除有机溶剂的操作(S113b)。
所述有机溶剂是选自丙酮(acetone)、乙酸乙酯(ethyl acetate)和氯仿(chloroform)中的任何一种，也可以使用选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任何一种醇类来代替有机溶剂。
在本实施例中，用丙酮作为有机溶剂丙酮，将冷冻猪皮切成一定大小，然后将切好的皮片放入丙酮中，搅拌2小时以去除脂肪，并用蒸馏水洗涤5次，从而除去丙酮。
使用预处理过的猪皮成型胶原团状物的胶原团状物成型操作S120b与第一实施方案的胶原团状物成型操作S120a相似地进行。
胶原团状物成型操作S120b可包括将预处理过的猪皮放入到酸性溶液中，其中溶解有蛋白质分解酵素，并将其混合，通过向混合溶液中加入酸性溶液并搅拌所述混合物制备第一混合物，通过过滤从搅拌得到的第一混合物制备第一团状物。通过将第一团状物放入碱性溶液并搅拌所述混合物，然后调整pH值来制备第二混合物，通过过滤从搅拌得到的第二混合物来制备第二团状物，通过将第二团状物加入醇水溶液并搅拌所述混合物来制备第三混合物，以及通过过滤从搅拌得到的第三混合物来形成胶原团状物。
用在将所述预处理过的猪皮投入到溶解有蛋白质分解酵素的酸性溶液中，并混合混合物的操作中使用的蛋白分解酵素可包括：胃蛋白酶、菠萝蛋白酶、木瓜凝乳酶、胰凝乳蛋白酶、胶原蛋白酶、无花果蛋白酶、木瓜蛋白脢、胜太脢、蛋白质分解酵素A、蛋白质分解酵素K、胰蛋白酶、微生物蛋白质分解酵素和它们的混合物，但本公开不限于此。
虽然强酸如盐酸和弱酸如乙酸都可以作为操作中使用的酸溶液，但最好是使用弱酸，且水和酸的混合比例为1％至20％，最好是3％至10％。当酸的量少时，去除端肽的工作不能顺利进行，而当酸的量过多时，不仅端肽被去除，胶原也会损伤。
通过将第一团状物加入到碱水溶液中并搅拌混合物及调整pH值来制备第二混合物时，pH值为6到8，且可以通过用弱碱如碳酸钠、碳酸氢钠以及磷酸一氢钠中和来调整。
通过将第二团状物加入醇水溶液并搅拌混合物来制备第三混合物(S126)时，醇类可以是甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇，由于胶原的溶解度受水和醇类的混合比例影响，水和醇类的混合比例为5％至30％，最好是10％至20％。
此后，通过与第一实施例相同的方法，通过均质化操作S130和胶原过滤操作S140制造具有孔洞的骨移植替代物。
图9是一步一步显示根据本发明概念第一实施例的制备交联胶原的胶原制备操作的流程图。
根据依据本发明概念第三实施例的制造具有孔洞的骨移植替代物的方法，本实施例相较于第一实施例及第二实施例的不同之处在于在胶原制备操作S100c中制备交联胶原。然而，在制造具有孔洞的骨移植替代物的其他操作中，他们之间没有区别，因此主要描述胶原制备操作S100c。
当使用具有交联结构的交联胶原时，可获得具有优异机械特性例如拉伸强度等的具有孔洞的骨移植替代物。
如图9中详细所示，在本发明概念的第一实施例的胶原制备操作(S100a)之后，制备交联胶原的胶原制备操作(S100c)还可包括原纤化缓冲液混合操作(S151)、凝胶状态改变操作(S152)、交联反应处理操作(S153)、洗涤操作(S154)、交联处理后均质化操作(S155)及交联胶原过滤操作(S156)。
然而，本公开不限于此，在本发明概念的第二实施例的胶原制备操作S100b之后可进一步包括原纤化缓冲液混合操作S151、凝胶状态改变操作S152、交联反应处理操作S153、洗涤操作S154、交联处理后均质化操作S155及交联胶原过滤操作S156。
换句话说，在制备选自来自猪韧带的胶原及来自猪皮的胶原中的任何一种胶原之后，可通过实行交联反应处理来获得交联胶原。
首先，原纤化缓冲液混合操作S151是通过将从胶原过滤操作S140获得的胶原与原纤化缓冲液混合而获得混合溶液的操作，所述原纤化缓冲液相对于100重量份的水具有20至30重量份的氯化钠、1至3重量份的氢氧化钠、以及3到5重量份的磷酸氢二钠二水合物。
接下来，凝胶状态改变操作S152是将上述混合溶液与γ-PGA混合并将混合物放入孔板中以在培养箱中将混合物改变为凝胶状态，从而制备凝胶状态的混合物的操作。在这种状态下，温度保持在4℃或小于4℃，且在脱气(degassing)状态中保持真空状态1到2小时。
接下来，交联反应处理操作S153是将凝胶状态混合物与交联溶液混合以具有交联反应，从而形成交联胶原的操作。
接下来，洗涤操作S154是洗去在交联反应处理操作中混合的交联溶液的操作，且可包括：通过将交联胶原撕裂成小片并将所述小片加入15％乙醇水溶液中来制备第一混合物(S154a)；通过搅拌所述第一混合物并减压过滤所述混合物来制备滤液(S154b)；通过将所述滤液撕裂成小片并将所述小片加入15％乙醇水溶液中来制备第二混合物的操作(S154c)；以及搅拌所述第二混合物并减压过滤所得物的操作(S154d)。
根据洗涤操作的结果，洗涤操作S154可重复两次或更多次。
接下来，交联处理后均质化操作S155是将交联胶原溶解在溶剂中以产生均质化交联胶原溶液的操作，其中将15％乙醇水溶液放入混合器中，将已通过洗涤操作S154的减压过滤过滤的滤液撕裂成小片并放入所述溶液中，快速搅拌混合物达10分钟，并且通过均质机均质化所述混合溶液，从而获得均质化交联胶原溶液。
接下来，交联胶原过滤操作S156是从均质化交联胶原溶液中过滤交联胶原的操作，其中将从交联处理后均质化操作S155获得的均质化交联胶原溶液离心以移除上清液，从而获得交联胶原。
此后，将通过离心获得的交联胶原与骨材料混合，通过与第一实施例及第二实施例中的方法相同的方法制造具有孔洞的骨移植替代物。
虽然已针对本发明概念的优选实施例具体描述了本发明概念，但对所属领域中的普通技术人员来说显而易见的是，在不脱离由所附权利要求书界定的本发明的精神及范围的情况下，可进行各种改变和修改。
[工业适用性]
本发明概念可用于医疗行业，特别是牙科医疗行业。

Claims (22)

1.一种制造具有孔洞的骨移植替代物的方法，其特征在于，包括：
可生物降解聚合物制备操作，制备可生物降解聚合物；
模制材料制备操作，通过将所述可生物降解聚合物与骨材料混合来制备模制材料；
模制材料注射操作，将所述模制材料注射到孔洞成型模具中以使具有孔洞的骨移植替代物成型；以及
具有孔洞的骨移植替代物模制操作，通过在预定温度下干燥已被注射到所述孔洞成型模具中的所述模制材料；
其中，所述孔洞成型模具包括：
上模具，提供用于模制所述具有孔洞的骨移植替代物并包括多个骨移植替代物主体孔，所述多个骨移植替代物主体孔通过穿透所述上模具而形成，并彼此分开排列；以及
下模具，提供当与所述上模具连接时，可使所述多个骨移植替代物主体孔形成所述具有孔洞的骨移植替代物的形状；以及
所述模制材料注射操作包括：
将所述上模具和所述下模具结合；以及
在所述上模具和所述下模具相互结合的状态下，将所述模制材料注入所述孔洞成型模具中；以及
其中，所述下模具包括：
一个底座；以及
多个孔洞成型柱，所述多个孔洞成型柱中的每一个都从所述底座向上突出，其横截面积小于所述多个骨移植替代物主体孔中的每一个的横截面积，被排列在所述多个骨移植替代物主体孔中的每一个的中心区域，并形成所述具有孔洞的骨移植替代物的中心孔；以及
在所述模制材料注射操作中，所述模制材料被注射到由所述上模具的所述多个骨移植替代物主体孔、所述下模具的所述多个孔洞成型柱以及所述底座形成的空间中。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述具有孔洞的骨移植替代物模制操作之后，还包括通过选自自然风和热风中的任何一者对已完成模制的所述具有孔洞的骨移植替代物进行干燥的具有孔洞的骨移植替代物干燥操作。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述底座和所述多个孔洞成型柱是一体地被提供。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述下模具更包括在所述底座的一侧提供的切割部分，并具有预定的切割区域，以便在所述上模具和所述下模具相互结合的状态下将所述上模具与所述下模具分离；以及
当所述具有孔洞的骨移植替代物模制操作的模制完成后，所述上模具和所述下模具相互分离，从而使所述具有孔洞的骨移植替代物从所述孔洞成型模具上分离。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述下模具的所述底座上提供有联接柱，以与所述多个孔洞成型柱分开，以及
在所述上模具的所述多个骨移植替代物主体孔的一侧上提供位置固定孔，以通过与所述联接柱的过盈配合将所述上模具的位置固定在所述下模具上。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有孔洞的骨移植替代物具有选自圆环形和多边形块状中的任何一种形状。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述模制材料制备操作中，所述模制材料的pH 值为4.0至9.0。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述骨材料的粒子大小为100μm 至 2000μm。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述具有孔洞的骨移植替代物模制操作中，通过在低于室温的温度下冷冻干燥进行模制。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可生物降解聚合物为胶原，所述胶原包括猪韧带的胶原，并且制备所述胶原的胶原制备操作包括：
猪韧带预处理操作，对猪韧带进行预处理，以从所述猪韧带获得胶原；
胶原团状物成型操作，将经预处理的猪韧带成型为胶原团状物；
均质化操作，将所述胶原团状物和醇水溶液混合以产生均质化胶原溶液；以及
胶原过滤操作，从所述均质化胶原溶液中过滤胶原。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述猪韧带预处理操作包括：
从所述猪韧带至少移除血管及脂肪；
将至少移除了血管及脂肪的所述猪韧带浸泡在醇水溶液中；
通过使所述猪韧带在低于预定参考温度的温度下固化来制备固化的猪韧带；以及
将所述固化的猪韧带切割成预定大小。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述胶原团状物成型操作包括：
将所述经预处理的猪韧带放入到溶解有蛋白质分解酵素的酸水溶液中，并使用斯蒂芬混合器混合混合物；
通过向混合溶液中加入酸水溶液并搅拌混合物来制备第一混合物；
通过从搅拌获得的所述第一混合物移除液体来制备第一团状物；
通过将所述第一团状物加入到碱水溶液中并搅拌混合物及调整pH值来制备第二混合物；
通过从搅拌获得的所述第二混合物移除液体来制备第二团状物；
通过将所述第二团状物加入到醇水溶液中并搅拌混合物来制备第三混合物；以及
通过从搅拌获得的所述第三混合物移除液体来成型胶原团状物。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可生物降解聚合物为胶原，所述胶原包括来自猪皮的胶原，并且所述胶原制备操作包括：
猪皮预处理操作，对猪皮进行预处理以从所述猪皮中获得胶原；
胶原团状物成型操作，将经预处理的猪皮成型成胶原团状物；
均质化操作，将所述经预处理的猪皮和醇水溶液混合以产生均质化胶原溶液；以及
胶原过滤操作，从所述均质化胶原溶液中过滤胶原。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述猪皮预处理操作包括：
将冷冻猪皮切割成预定大小；
通过将切割的猪皮加入有机溶剂并搅拌混合物来移除脂肪；以及
通过用蒸馏水洗涤移除脂肪的猪皮来移除所述有机溶剂。
15.如权利要求10或13所述的方法，其特征在于，所述胶原过滤操作包括：
对所述均质化胶原溶液进行离心；以及
通过移除离心后产生的上清液以获得胶原。
16.如权利要求10或13所述的方法，其特征在于，所述胶原包含交联胶原，其被交联以具有交联结构，
所述方法在所述胶原过滤操作之后更包括：
原纤化缓冲液混合操作，制备混合溶液，所述混合溶液是通过将从所述胶原过滤操作获得的所述胶原与原纤化缓冲液混合而获得的，所述原纤化缓冲液相对于100重量份的水具有20到30重量份的氯化钠、1到3重量份的氢氧化钠、以及3到5重量份的磷酸氢二钠二水合物；
凝胶状态改变操作，通过将所述混合溶液与γ-PGA混合并将混和物放入孔板中以在培养箱中将所述混和物改变为凝胶状态来制备凝胶状态混合物；
交联反应处理操作，通过将所述凝胶状态混合物与交联溶液混合以具有交联反应来形成交联胶原；
洗涤操作，洗去在所述交联反应处理操作中混合的所述交联溶液；
交联处理后均质化操作，将所述交联胶原溶解在溶剂中以产生均质化交联胶原溶液；以及
交联胶原过滤操作，从所述均质化交联胶原溶液中过滤所述交联胶原。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述洗涤操作包括：
通过将所述交联胶原撕裂成小片并将所述小片加入醇水溶液中来制备第一混合物；
通过搅拌所述第一混合物并减压过滤混合物来制备过滤物；
通过将所述过滤物撕裂成小片并将所述小片加入醇水溶液中来制备第二混合物；以及
搅拌所述第二混合物并减压过滤混合物。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可生物降解聚合物包括选自纤维蛋白原、脱乙酰壳多糖、明胶、纤维素、透明质酸、葡聚糖、和被交联以具有交联结构的交联纤维蛋白原、交联脱乙酰壳多糖、交联明胶、交联纤维素、交联透明质酸、和交联葡聚糖中的任何一者可生物降解聚合物。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述骨材料包括选自牛骨、马骨及猪骨中的任何一种异体骨。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述骨材料包括选自人工合成骨和天然陶瓷中的任何一者，所述人工合成骨包括含有磷酸钙的生物陶瓷骨，所述天然陶瓷包括珊瑚。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述具有孔洞的骨移植替代物中，在所述孔洞周围的骨移植替代物主体的厚度为1.5 mm至5 mm。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，在所述具有孔洞的骨移植替代物中，具有孔洞其具有直径为2 mm至8 mm和高度为2 mm至10mm。
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