JP2004173941A - カルシウム傾斜材料とその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】生体高分子ゲル中に、含有率を傾斜させてカルシウム化合物を含有させたカルシウム傾斜材料を提供する。カルシウム化合物としては、ハイドロキシアパタイト(HAP)、αおよびβ型トリカルシウムフォスフェート(α、β−TCP)、炭酸カルシウム、オクタカルシウムフォスフェート(OCP)が挙げられる。このカルシウム傾斜材料は、生体高分子を溶解させた生理的緩衝溶液に、カルシウム化合物を均一に拡散させた状態で架橋剤を添加し、ゲル化する前に遠心分離により、カルシウム化合物の含有割合を遠心軸鉛直方向に分散させる製造方法等により製造される。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体高分子ゲル中に、含有率を傾斜させてカルシウム化合物を含有させたカルシウム傾斜材料とその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
関節症の手術においては、モザイクプラスティに代表されるように、関節の動きに対して力学的な負担のかかりにくい自家組織を抽出し患部に移植する方法が主流である。しかし、自家組織の使用は患者への負担が大きく、その際の採取量にも限界がある。このため、これに代わる手段として、他人の軟骨組織を用いた同種移植も試みられているが、拒絶反応や換算の問題から十分な結果は得られていない。
【0003】
これまで、軟組織の再生においては、コラーゲンやヒアルロン酸等を架橋した材料が用いられていた。一方、硬組織の再生には、α及びβ−TCPに代表されるリン酸カルシウムを主成分とした材料が利用されていた。また、傾斜材料としては、熱可塑性の生体内分解吸収性ポリマー中にバイオセラミックスを傾斜化したインプラント材料が用いられていた(例えば、特許文献1〜13参照。)。
【0004】
【特許文献1】
特開平8−34747号公報
【特許文献2】
特開平8−53548号公報
【特許文献3】
特表平8−502082号公報
【特許文献4】
特開平9−249751号公報
【特許文献5】
特表平10−501706号公報
【特許文献6】
特表平11−509256号公報
【特許文献7】
特表2000−501975号公報
【特許文献8】
特表2000−502380号公報
【特許文献9】
特開2000−15762号公報
【特許文献10】
特開2002−080501号公報
【特許文献11】
特開2002−078791号公報
【特許文献12】
特開2001−198208号公報
【特許文献13】
特開平5−237178号公報
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記のような従来の材料では、硬組織および軟組織のそれぞれにおいては効果的に接合する効果を得ることができるものの、硬組織と軟組織との界面を接合することは困難であった。
本発明は、硬組織と軟組織との界面を効果的に接合する材料を提供し、これを利用することにより硬組織−軟組織欠損部を十分に補填できるカルシウム傾斜材料とその製造方法を提供することを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者らは、生体高分子ゲル中のある一方向に沿ってカルシウム化合物の含有割合を単調増加させる方法を考案した。この手法を用いることにより、骨との接合がよく、かつ、軟組織再生機能に優れた材料が得られることを見出した。
【0007】
すなわち、上記課題を解決するための手段として、本発明は、生体高分子ゲル中に、含有率を傾斜させてカルシウム化合物を含有させたカルシウム傾斜材料を提供する。また、カルシウム化合物としては、HAP、α−TCP、β−TCP、OCPのようなリン酸カルシウムや炭酸カルシウムが挙げられる。
【0008】
また生体高分子ゲルとしては、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、1−エチル−3(3−ジメチルアミノプロピカルボジイミド)、またはペンタエリトリトールポリエチレングリコールエーテルテトラスクシンイミジルグルタレートによって調整されたものが挙げられる。
【0009】
また、この発明は、生体高分子を溶解させた生理的緩衝溶液(例えば、PBS溶液)にカルシウム化合物を均一に拡散させた状態で架橋剤を添加し、ゲル化する前に遠心分離により、カルシウム化合物の含有割合を遠心軸鉛直方向に分散させることにより、上記カルシウム傾斜材料を製造する製造方法を提供する。
【0010】
また、この発明は、カルシウム化合物を含まない生体高分子と架橋剤を溶解させた生理的緩衝溶液を用いて、カルシウム化合物を含む生体高分子と架橋剤を溶解させた生理的緩衝溶液を連続的に希釈しながら容器に注入していくことにより、上記カルシウム傾斜材料を製造する製造方法を提供する。
【0011】
【発明の実施の形態】
以下、この発明の一実施形態に係るカルシウム傾斜材料とその製造方法について説明する。
本実施形態で使用される生体高分子としては、生体内で分解・吸収される天然高分子材料であって、例えば、コラーゲン(タイプによらない)、コラーゲンの変性体であるゼラチン、ポリリジン、キトサン(脱アセチル化度)、グリコサミノグリカン(GAG)(種類によらない)およびその誘導体あるいはこれらの二種以上からなる複合体等が挙げられる。これら生体高分子の分子量は、特に限定されるものではない。
【0012】
特に、本実施形態においては、軟骨マトリックス等の軟組織構成成分であるコラーゲンおよびGAG、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸あるいはこれらの二種以上からなる複合体を生体高分子材料として用いることが好ましい。
【0013】
天然のコラーゲンの大部分は不溶性であるが、これをアルカリ処理あるいは酵素処理によって可溶化したコラーゲンを用いると、取り扱いやすく、しかも抗原性を有する部分が除去されているため好ましい。また、フタル化コラーゲンはどのようなpHのバッファーにでも溶解し、扱いやすいという点で好ましい。
【0014】
生体高分子ゲルは、生体高分子を何らかの方法で架橋する必要があるが、架橋剤として、ペンタエリトリトールポリエチレングリコールエーテルテトラスクイシンイミジルグルタレート、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドを用いることが好ましい。また、縮合剤として、1−エチル3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド)を用いることも好ましい。
【0015】
本実施形態で使用されるリン酸カルシウム(カルシウム化合物)は、Ca10(PO4)6(OH)2, Ca3(PO4)2などの化学式で示される一群の化合物である。これらのリン酸カルシウムは、水溶液中に浸漬しておくと複合体中で熱力学的に安定なHAPに変化する。
【0016】
HAPは、一般組成をCa10(PO4)6(OH)2とする化合物であり、コラーゲンとともに哺乳類の硬組織(骨や歯)の主要構成成分である。生体硬組織中のHAPのPO4およびOH成分は、大気中のPO3と置換していることが多い。本実施形態の複合材料においても、かかる置換がある程度(0〜10wt%程度)含まれていても良い。
【0017】
本実施形態において使用されるリン酸カルシウムは、生体高分子ゲル内に傾斜化して含有される。ここで、「傾斜化」とは、一定の勾配で変化することを意味する。すなわち、リン酸カルシウムは、生体高分子材料の一方の側から他方の側に向けて、一定の勾配で密から疎へと、その含有率を変化して含有されている。
【0018】
リン酸カルシウムの傾斜化には、遠心法を用いることが可能である。すなわち、生体高分子を生理的緩衝溶液(pH6.0〜8.0、終濃度1〜10wt%)中にリン酸カルシウム顆粒(平均粒径10〜1000μm、0.1〜10wt%)および架橋剤(0.1mM〜10mM)を添加し、撹拌後、遠心分離(0〜30,000G)をすることにより得られる。
【0019】
また、生体高分子ゲル中へのリン酸カルシウムの傾斜化には、濃度希釈法を用いることも可能である。すなわち、リン酸カルシウムを含まない生体高分子溶液(pH6.0〜8.0、終濃度1〜10wt%、架橋剤濃度0.1mM〜10mM)によりリン酸カルシウム(平均粒径10〜1000μm、0.1〜10wt%)を含む生体高分子溶液(pH6.0〜8.0、終濃度1〜10wt%、架橋剤濃度0.1mM〜10mM)を一定の速度(0.1〜5.0mL/sec)で経時的に希釈しながら別の容器に一定の速度(0.1〜5.0mL/sec)で流していき、架橋反応を行うことにより、傾斜化が得られる。
【0020】
前項の方法によって作製された傾斜材料中におけるリン酸カルシウムの分布は、電子顕微鏡観察および元素分析等の各種分析を単独あるいは組み合わせることにより確認することができる。
【0021】
図1には、リン酸カルシウムとしてβ−TCP粒子、生体高分子としてII型コラーゲンを用いて、傾斜材料を遠心法により種々の遠心力で作成した後の傾斜度(=(線分析による縦軸成分の最大値と最小値との差)/(線分析による縦軸成分の最大値と最小値をとる横軸成分の値との差))を示す。遠心力が増加するにつれて傾斜度が上がっていることから傾斜化が進んでいることが分かる。しかしながら、遠心力が20,400G以上になると傾斜度が急激に下がるため好ましくない。よって、好ましい遠心力は、20,400G以下である。
【0022】
図2は、遠心法によるβ−TCP粒子の粒径とII型コラーゲンゲル中における傾斜度の関係を調べた結果を示している。遠心力は、2,300Gと固定して傾斜化を行った。β−TCP粒子の粒径が100μm以上になると、傾斜度が下がるため好ましくない。よってβ−TCP粒子の粒径は、1〜100μmが好ましい。
【0023】
図3は、濃度希釈法によるβ−TCP粒子の含有量とIII型コラーゲンゲル中における傾斜度の関係を調べた結果を示している。β−TCP粒子の含有量を増加させると傾斜度は増加する。よって、β−TCP粒子の含有量は0.10〜10wt%以下が好ましい。
【0024】
なお、本実施形態においては、カルシウム化合物としてリン酸カルシウム、特に、β−TCPを例に挙げて説明したが、これに限定されるものではなく、HAP,α−TCP,OCPのような他のリン酸カルシウムや、CaCO3のような炭酸カルシウムを含有させることにしてもよい。
【0025】
【実施例】
実施例1:遠心法によるリン酸カルシウム傾斜材料の作成(その1)
1.25wt%のII型コラーゲンリン酸緩衝液(PBS,pH7.4)にβ−TCP(平均粒径75〜100μm)を9.1wt%入れ、十分撹拌した。その後、1.0mMの架橋剤を添加し十分攪拌した後、遠心分離600Gを25℃、15分間行った。架橋剤として、ポリエチレングリコール(ユニット数n=56)のカルボキシル基末端にスクシンイジミル基をもつペンタエリトリトールベースの4官能性架橋剤を用いた。
【0026】
II型コラーゲンゲル中にリン酸カルシウム(β−TCP)が傾斜化されたリン酸カルシウム傾斜材料を合成した。得られた傾斜材料の傾斜度は、0.30であった。
【0027】
実施例2:遠心法によるリン酸カルシウム傾斜材料の作成(その2)
遠心分離の遠心力を9,100Gとした以外は、実施例1と同様に合成を行った。実施例1と同様のリン酸カルシウム傾斜材料が得られた。得られた傾斜材料の傾斜度は、13.4であった。
【0028】
実施例3:遠心法によるリン酸カルシウム傾斜材料の作成(その3)
遠心分離の遠心力を20,400Gとした以外は、実施例1と同様に合成を行った。実施例1と同様のリン酸カルシウム傾斜材料が得られた。得られた傾斜材料の傾斜度は、5.01であった。
【0029】
実施例4:遠心法によるリン酸カルシウム傾斜材料の作成(その4)
β−TCPの含有量を2.0wt%とした以外は、実施例1と同様に合成を行った。実施例1と同様のリン酸カルシウム傾斜材料が得られた。得られた傾斜材料の傾斜度は、0.32であった。
【0030】
実施例5:濃度希釈法によるリン酸カルシウム傾斜材料の作成(その1)
β−TCPを含まない1.25wt%のII型コラーゲンPBS溶液(pH7.4、架橋剤濃度1.0mM、4.0mL)(溶液A)およびβ−TCPを1.20wt%含む1.25wt%のII型コラーゲンPBS溶液(pH7.4、架橋剤濃度1.0mM、4.0mL)(溶液B)を調製した。
【0031】
溶液Aにより溶液Bを一定速度(0.8mL/sec.)で希釈しながら、同時にその混合溶液を単位時間あたり一定量(0.8mL/sec.)で別の容器に流し込み、リン酸カルシウム傾斜材料(最終リン酸カルシウム濃度0.60wt%)を合成した。得られた傾斜材料の傾斜度は、0.53であった。
【0032】
実施例6:濃度希釈法によるリン酸カルシウム傾斜材料の作成(その2)
溶液Aの重量を8.0mLとし、最終リン酸カルシウム濃度が0.40wt%とした以外は、実施例5と同様に合成を行った。実施例5と同様のリン酸カルシウム傾斜材料が得られた。得られた傾斜材料の傾斜度は、0.27であった。
なお、カルシウム化合物としてHAPを使用した場合においても、同様の効果が得られた。
【0033】
【発明の効果】
以上説明したように、この発明に係るカルシウム傾斜材料によれば、カルシウム化合物の含有率が多い側を硬組織に、少ない側を軟組織に接合させることにより、硬組織と軟組織の界面を効果的に接合することができるという効果を奏する。また、この発明に係るカルシウム傾斜材料の製造方法によれば、上記カルシウム傾斜材料を簡易に製造することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図1】遠心法による種々の遠心力とリン酸カルシウム(β−TCP)のII型コラーゲンゲル中における傾斜度の関係を示すグラフである。
【図2】遠心法によるリン酸カルシウム(β−TCP)の粒径とII型コラーゲンゲル中における傾斜度の関係を示すグラフである。
【図3】濃度希釈法によるリン酸カルシウム(β−TCP)の含有量とII型コラーゲンゲル中における傾斜度の関係を示すグラフである。
Claims (8)
- 生体高分子ゲル中に、含有率を傾斜させてカルシウム化合物を含有させたカルシウム傾斜材料。
- 前記カルシウム化合物が、ハイドロキシアパタイト(HAP)である請求項1に記載のカルシウム傾斜材料。
- 前記カルシウム化合物が、αおよびβ型トリカルシウムフォスフェート(α、β−TCP)である請求項1に記載のカルシウム傾斜材料。
- 前記カルシウム化合物が、炭酸カルシウムである請求項1に記載のカルシウム傾斜材料。
- 前記カルシウム化合物が、オクタカルシウムフォスフェート(OCP)である請求項1に記載のカルシウム傾斜材料。
- 前記生体高分子ゲルが、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、1−エチル3−(3−ジメチルアミノプロピカルボジイミド)、またはペンタエリトリトールポリエチレングリコールエーテルテトラスクシンイミジルグルタレートによって調整された請求項1に記載のカルシウム傾斜材料。
- 生体高分子を溶解させた生理的緩衝溶液に、カルシウム化合物を均一に拡散させた状態で架橋剤を添加し、ゲル化する前に遠心分離により、カルシウム化合物の含有割合を遠心軸鉛直方向に分散させる請求項1に記載のカルシウム傾斜材料の製造方法。
- カルシウム化合物を含まない生体高分子と架橋剤を溶解させた生理的緩衝溶液を用いて、カルシウム化合物を含む生体高分子と架橋剤を溶解させた生理的緩衝溶液を連続的に希釈しながら容器に注入していく請求項1に記載のカルシウム傾斜材料の製造方法。
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