TWI806941B - 乾燥植入組合物及可注射之水性植入調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種乾燥植入組合物，其用於製備可經由楔形系統及18G套管(gauge 18 cannula)擠出的可注射之水性植入調配物，包括來源於大小為50至200 µm之天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒與穿過0.5 mm篩之天然交聯之纖維膠原蛋白材料之片段的混合物；一種用於口腔組織再生之方法中的可注射之水性植入調配物，其中該可注射之水性植入調配物可藉由水合及均勻混合來獲得；一種製備該可注射之水性植入調配物之方法；及一種製備用於口腔組織再生之可注射之水性植入調配物的套組。

Description

乾燥植入組合物及可注射之水性植入調配物
本發明係關於一種新穎乾燥植入組合物，其用於製備用於組織再生，尤其是口腔組織再生，特定言之牙槽骨、齒根齒骨質或牙周韌帶(PDL)之再生的新穎可注射之水性植入調配物，該可注射之水性植入調配物易於經由楔形系統及18G套管(gauge 18 cannula)注射至牙周袋中；以及使用該乾燥植入組合物製備之新穎可注射之水性植入調配物；用於製備該新穎可注射之水性植入調配物之方法及套組。
牙周病存在多種風險因素，諸如不良口腔衛生、吸菸、糖尿病、肥胖症、遺傳傾向(genetic disposition)、促進細菌積聚之年齡及社會經濟狀況、齒齦溝之生物膜形成及感染以及因此形成之齒齦炎症(gingival inflammation)或齒齦炎(gingivitis)。若不治療，則炎症沿齒根發展且對PDL及周圍牙槽骨造成破壞，其隨後稱為齒根骨膜炎(periodontitis)。隨著牙周病發展，牙周袋在牙齒與軟組織之間發展並繼續生長直至牙齒喪失其穩定性且可能脫落。牙周病之臨床症狀為軟組織炎症、可能伴有化膿之(組織)探測時之出血以及牙槽骨之放射照相損失。牙科醫生可使用探針量測牙周袋深度(亦即軟組織或骨骼與牙齒之間的深度)來判定牙周病之存在及程度，其稱為臨床(牙齒)附著損失。
引導性組織再生(Guided Tissue Regeneration；GTR)為用以治療牙周結構損失的廣泛使用之手術程序。在此程序中，牙周病醫師藉由軟組織之切口接近患病齒根及周圍骨骼以提昇皮瓣。下一步驟為藉由適合手持儀器、超音波或雷射裝置對患病骨骼、軟組織及齒根表面進行清創術，其中患病組織被移除且齒根表面被剝落及刨平。在清創術之後，較大骨骼缺損口用骨骼再生材料填充。諸如描述於EP-B1-1676592中且可購自Geistlich Pharma AG之Geistlich Bio-Gide®之引導性組織再生障壁置放於更深骨質缺損中之骨骼再生材料上方。牙周病醫師藉由適當縫合線使皮瓣閉合。接著，牙齦、上皮附著、骨骼及骨骼與牙齒之間的牙周附著重新形成。儘管此程序已有效，但牙齦中之切口使得患者不適、疼痛、腫脹、齒齦凹陷、牙齒敏感癒合時間長且增加再感染之可能性。
多種天然及合成材料及組合物已用作骨骼缺陷部位處之骨骼再生材料。
在牙周骨質缺陷中促進骨骼生長之熟知天然骨傳導性骨骼取代材料為可購自Geistlich Pharma AG之Geistlich Bio-Oss®。該材料藉由描述於美國專利第5,167,961號及第5,417,975號中之方法由天然骨骼製成，該方法使得能夠保存天然骨骼之小樑架構及奈米晶結構，從而產生不再吸收或極緩慢地再吸收之極佳骨傳導性基質。
為減少與牙齦中之切口相關的上文所提及之缺損，需要可注射之植入調配物。
為在注射至牙周袋中時使患者易於接受且便於使用注射器手動注射，該可注射之水性植入調配物應可經由直徑不大於18G(0.838 mm內徑)套管或針之套管較佳地以不超過60 N之力擠出。
對於最佳口腔組織再生，特定言之對於牙槽骨、齒根齒骨質或牙周韌帶之再生，期望所注射之植入調配物提供接近於此類再生發生的天然活體內環境的羥基磷灰石及膠原蛋白之基質。
來源於天然骨骼之羥基磷灰石比合成(非生物)羥基磷灰石或陶瓷更接近再生發生之天然活體內環境。
藉由研磨來源於天然骨骼之羥基磷灰石所獲得的顆粒具有比藉由研磨合成羥基磷灰石或陶瓷所獲得的圓形顆粒更不規則及縱向的形狀：其由此存在堵塞18G套管之較高風險。參見圖5，其在左手側表示來源於天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒之掃描電子顯微照片(SEM)且在右手側表示合成β-TCP顆粒之SEM。經由套管擠出含有合成羥基磷灰石或陶瓷顆粒之調配物的結果由此僅部分地預測擠出含有來源於天然骨骼之羥基磷灰石顆粒的類似調配物。
人類天然骨骼之一個重要特徵為羥基磷灰石結晶之形態及極小大小(奈米大小)，其對於人類骨骼礦物質而言為：六邊形空間群P63 /m，長度為約30至50 nm (c軸：[0,0,1])及長度為14至25 nm (a軸及b軸：[1,0,0]及[0,1,0])。參見Weiner, S.等人, 1992, FASEB, 6:879-885。為更接近再生發生之天然環境，由此需要使用來源於天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒，其較佳具有接近於人類天然骨骼之形態及大小的晶體之形態及大小。
US2012/0107401描述可流動植入之骨傳導性基質，其包含0.1-2 mm陶瓷礦物質顆粒(諸如合成羥基磷灰石及β-TCP或來源於天然骨骼之羥基磷灰石)、膠原蛋白(可為來源於人類或動物來源之可溶膠原蛋白或不可溶膠原蛋白)及治療劑(包括斯他汀(statin))的混合物。彼等可流動植入之骨傳導性基質經教示適用作油灰或凝膠，可注射、噴塗或滴注至標靶組織部位。陶瓷與膠原蛋白之w/w比率教示為0.15至22.5 (技術方案4)或1.5至11.5 (技術方案5)，所揭示之陶瓷與膠原蛋白之僅有特定比率為5及4.83 (技術方案2及[0089]、[0090])。
美國專利第7,322,825號揭示一種藉由將組合物注射至牙周袋中來治療牙周病的方法，該組合物為大小為50至400 µm之微晶羥基磷灰石之細磨骨骼顆粒與直徑小於1 mm之「自由膠原蛋白」顆粒的混合物，彼等「自由膠原蛋白」顆粒教示為未交聯膠原蛋白小原纖維或含凝膠之原纖維膠原蛋白及視情況選用之生理相容增稠劑。在藉由施加熱(例如經由微波輻射)進行額外能量輸注之後，混合物僅具有穿過18G(0.838 mm內徑)針的足夠低的黏度。根據該專利，諸如Avitene或Collastat之交聯膠原蛋白無法切成小到足以穿過18G針之片。對於特定描述之組合物，羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為0.5至1.5。
美國專利第7'322'825號之治療牙周病之方法尚未得到廣泛使用。諸如「自由膠原蛋白」之未交聯膠原蛋白遠離口腔組織再生，特定言之牙槽骨、齒根齒骨質或牙周韌帶之再生所需的天然活體內環境。
美國專利第5'352'715號揭示一種用於軟組織及硬組織修復及強化的可注射之陶瓷調配物，其包含醫藥學上可接受之流體載劑中之膠原蛋白及磷酸鈣陶瓷顆粒，其中磷酸鈣陶瓷顆粒大小為50至250 µm且磷酸鹽陶瓷顆粒與膠原蛋白之w/w比率為1/19至1/1，較佳1/4至1/2。根據該專利之教示，磷酸鈣陶瓷顆粒較佳為非生物(合成)源之燒結陶瓷顆粒，且膠原蛋白基本上不交聯，亦即缺乏端肽，較佳膠原蛋白為經純化去端肽重構膠原蛋白。該可注射之陶瓷調配物可穿過20G(0.603 mm內徑)針。
缺乏端肽之膠原蛋白及合成磷酸鈣顆粒之組合遠離再生發生之天然活體內環境。
EP-0270254-A2揭示一種乾燥植入組合物，其包含除濕氣外按重量計含有基本上不交聯之2-40%重構肌原纖維性去端肽膠原蛋白及大小範圍為100-2000 µm之60-98%磷酸三鈣(諸如羥基磷灰石)的混合物，磷酸三鈣與去端肽膠原蛋白之質量比由此為1.5至49。該乾燥植入組合物用γ輻射處理以改良生物特性及處理特性兩者。
缺乏端肽之膠原蛋白及合成磷酸三鈣顆粒之組合遠離再生發生之天然活體內環境。
含有膠原蛋白之可注射之水性植入調配物無法藉由γ射線照射或X射線照射滅菌。歷經長時段(超過6個月)無菌可注射之水性植入組合物的穩定性將需要製備及儲存之急劇無菌條件，其並不始終易於獲得：因此需要提供在歷經時段穩定且易於藉由使可注射之水性植入調配物再水合而得到的乾燥植入組合物。
本發明之問題或目標為發現可用於製備用於口腔組織再生，特定言之牙槽骨、齒根齒骨質或PDL之再生的可注射之水性植入調配物的乾燥植入組合物，該可注射之水性植入調配物可經由楔形系統及18G套管擠出且不具有先前技術之植入調配物之缺陷。
藉由改變超過300種乾燥植入組合物原型(包含來源於天然骨骼之羥基磷灰石顆粒及天然交聯之纖維膠原蛋白)之製備方法、組分及組分比例並使用18G套管(描述於實例9中)將藉由使乾燥植入組合物再水合及均勻混合所獲得之調配物提交給擠出測試，本發明人已發現出乎意料地可經由楔形系統及18G套管擠出經再水合及均勻混合之水性植入調配物(後者提供接近於再生發生之天然環境的基質)的彼等乾燥植入組合物之特徵。
該上述目標藉由如隨附申請專利範圍中所定義之本發明實現。
本發明關於： - 乾燥植入組合物，其基本上由來源於大小為50至200 µm之天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒與穿過0.5 mm篩之天然交聯之纖維膠原蛋白材料之片段的混合物組成，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為1.8至4.5， - 該乾燥植入組合物用於藉由用醫藥學上可接受之水性媒劑使25-45 w/w %之上述乾燥植入組合物再水合並均勻混合來製備用於口腔組織再生之可注射之水性植入調配物的用途，該可注射之水性植入調配物可經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑) 25.4 mm長套管擠出，及 - 用於口腔組織再生之可注射之水性植入調配物，其可經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑) 25.4 mm長套管以不超過60 N之力擠出，該可注射之水性植入調配物包含用無菌水或無菌等張生理鹽水溶液再水合並均勻混合的25-45 w/w %之上述乾燥植入組合物。
術語「基本上由……的混合物組成」意謂極高比例，通常至少99重量%之乾燥植入物由所敍述混合物及至多6%礦物質鹽(諸如氯化鈉)組成，其他組分(通常至多1重量%之乾燥植入物)來源於天然來源且並不顯著地影響可注射之水性植入調配物之擠出行為。此類組分可為脂肪、硫酸化灰渣、葡糖胺、半乳胺糖及呈極小量之部分殘餘蛋白，諸如骨膜蛋白、核心蛋白聚糖及基膜聚糖或類似蛋白。其他組分不包括任何合成聚合物，特定言之任何聚氧化乙烯、任何聚氧化丙烯或任何合成潤滑劑。其他組分不包括任何斯他汀或任何人造羥基磷灰石，亦即非生物源之羥基磷灰石。
「來源於天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒」為藉由使得能夠保存天然骨骼之奈米晶結構之方法來源於天然骨骼的顆粒。此類方法必須在足夠低以使得天然骨骼之礦物質部分不會再結晶的溫度(通常不超過700℃之溫度)下進行。
適合之此類方法揭示於美國專利第5,167,961號或第5,417,975號中：其包括藉由用氨加熱將有機物降解於脫脂骨骼中，藉由在低於60℃之溫度下用流動水洗滌萃取溶解降解產物，以及在250℃與600℃之間的溫度下在空氣中處理骨骼礦物質，以便能夠保存天然骨骼之小樑結構及奈米晶結構，得到具有極低有機雜質或蛋白含量之奈米晶羥基磷灰石。來源於天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒可藉由研磨及篩分上述奈米晶羥基磷灰石獲得。
來源於天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒亦可藉由研磨及篩分Geistlich Bio-Oss® Small Granules (可獲自Geistlich Pharma AG，CH-6110，瑞士)方便地獲得。
適合於併入本發明之組合物中的「來源於天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒」具有50至200 µm之大小。
實際上，當來源於天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒具有大於200 µm之大小時，藉由再水合及均勻混合所獲得之植入調配物往往會堵塞規18G(0.838 mm內徑)的注射器套管，且當來源於天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒具有小於50 µm之大小時，由彼等小顆粒引起的炎症風險增加。
50至200 µm之範圍大小由此至關重要。
較佳地，來源於天然骨骼之彼等奈米晶羥基磷灰石顆粒具有100至180 µm之大小。於是炎症或堵塞之風險降至最低。
術語「天然交聯之纖維膠原蛋白材料」意謂藉由允許保持其端肽結構及其大部分天然交聯之方法來源於天然組織材料的纖維膠原蛋白材料。此類天然交聯之纖維膠原蛋白材料為尚未提交給任何酶治療、任何化學交聯或任何物理交聯(諸如藉由DeHydroThermal處理DHT、UV照射等)之不溶性膠原蛋白材料。實際上，後續處理中之任一者可顯著改變端肽結構及/或存在於天然組織材料中之天然交聯。
天然交聯之纖維膠原蛋白材料適合地來源於天然來源之組織，其含有50至100 w/w %膠原蛋白及0至50 w/w %彈性蛋白，較佳地70至95 w/w %膠原蛋白及5至30 w/w %彈性蛋白，如藉由鎖鏈賴胺酸/異鎖鏈賴胺酸測定根據涉及水解及RP-HPLC之已知方法之修改所量測(參見例如Guida E.等人 1990 Journal of Chromatography中之Development and validation of a high performance chromatography method for the determination of desmosines in tissues 或Rodriguqe P 2008 The Open Respiratory Medicine Journal中之Quantification of Mouse Lung Elastin During Prenatal Development )。此類組織之實例包括脊椎動物，特定言之哺乳動物(例如，豬、牛、馬、綿羊、山羊、兔類)腹膜或心包膜、胎盤膜、小腸黏膜下層(SIS)及真皮。此類組織較佳為豬、牛或馬。所關注組織為豬、牛或馬腹膜及真皮。
較佳地，天然交聯之纖維膠原蛋白材料選自由以下組成之群：豬真皮及豬腹膜或心包膜。
通常，膠原蛋白主要為I型膠原蛋白、III型膠原蛋白或其混合物。膠原蛋白亦可包括尤其II型、IV型、VI型或VIII型膠原蛋白之一部分或彼等或任何膠原蛋白類型之之任何組合。
通常，天然交聯之纖維膠原蛋白材料含有50至100 w/w %膠原蛋白及0至50 w/w %彈性蛋白，較佳地70至95 w/w %膠原蛋白及5至30 w/w %彈性蛋白。
來源於天然組織之適合天然交聯之纖維膠原蛋白材料為來自藉由類似於描述於EP-B1-1676592之「實例」中之方法製備的豬、牛或馬腹膜或心包膜之膠原蛋白膜，該方法包含鹼處理、酸處理及利用有機溶劑處理，隨後絞碎成穿過0.5 mm篩之片段。
來源於天然組織之另一適合天然交聯之纖維膠原蛋白材料為已絞碎成穿過0.5 mm篩之片段的Geistlich Bio-Gide® (可購自Geistlich Pharma AG)。
來源於天然組織之另一適合天然交聯之纖維膠原蛋白材料為藉由類似於描述於EP-B1-2654816之實例7中之方法來製備的豬真皮，該方法包含鹼處理、酸處理、冷凍乾燥及利用有機溶劑清潔之方法，隨後絞碎成穿過0.5 mm篩之片段。
引人關注的是，天然交聯之纖維膠原蛋白材料包括展示三重螺旋性之成熟膠原蛋白纖維，如藉由圓二色性光譜分析所展示。此類纖維實際上形成有利於藉由口腔組織再生細胞，特定言之用於骨骼再生之細胞及用於PDL再生之細胞進行定植的架構。
天然交聯之纖維膠原蛋白材料必須以穿過0.5 mm篩之片段形式存在。此類片段通常藉由利用涉及離心磨機之程序研磨天然交聯之纖維膠原蛋白及篩分膠原蛋白片段來獲得。
以穿過0.5 mm篩之片段形式存在的天然交聯之纖維膠原蛋白材料之特徵對於經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑)套管擠出而言至關重要。實際上，如由多種原型進行之實驗所展示，當天然交聯之材料之較大片段(例如，穿過0.6或0.7 mm篩之片段)用於乾燥植入組合物中時，藉由再水合及均勻混合乾燥植入組合物所獲得之植入調配物堵塞18G套管的風險很大。
羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑)套管擠出之另一重要參數。
實際上，如由多種原型進行之實驗所展示，當羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率小於1.8或大於4.5時，藉由再水合及均勻混合所獲得之植入調配物不易於注射，經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑)套管擠出所需之力過高。此點為似乎無法直接解釋的出人意料之結果。擠出所需之力自1.8急劇增加至4.5，但僅自4.5適度地增加至6。然而，如由多種原型進行之實驗所展示，當比率超過4.5 (例如，5)時，擠出植入調配物所需之力之再現性不足。市售植入產物所需之高再現性僅在羥基磷灰石與膠原蛋白之比率為1.8至4.5時實現。
自1.8至4.5之羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率範圍由此至關重要。
較佳地，羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為2.5至4.2。在該範圍內擠出所需之力通常較小。
最佳地，羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為2.5至4.0。對於具有羥基磷灰石與膠原蛋白之該w/w比率的可注射之水性植入調配物，實際上已發現用較小力擠出之結果之最高再現性。
為增強可注射之水性植入調配物之可擠出性，乾燥植入組合物使用用於滅菌之常見輻射劑量(通常27-33 kGy)藉由γ照射或X射線滅菌為適合的。此類處理實際上破壞天然交聯之纖維膠原蛋白中的某些鍵結且因此有利於其流動性及可擠出性。
術語「可注射之水性植入調配物」係指藉由用醫藥學上可接受之水性媒劑使25-45 w/w %乾燥植入組合物再水合並均勻混合所製備之植入調配物，其能夠方便地注射至人類或動物身體中以用於口腔組織再生(特定言之在牙周袋中)，可經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑) 25.4 mm長套管擠出。
通常，可注射之水性植入調配物可經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑) 25.4 mm長套管以不超過60 N之力擠出。
一般而言，醫藥學上可接受之水性媒劑為無菌水、無菌等張生理鹽水溶液、血液或其部分(通常為患者自身的血液)。
可注射之水性植入調配物較佳地藉由用無菌水、無菌等張生理鹽水溶液或血液使25-45 w/w %乾燥植入組合物，更佳地30-40 w/w %乾燥植入組合物水合並均勻混合來獲得。在使用該量之乾燥植入組合物時，可注射之水性植入調配物為可自注射器經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑) 25.4 mm長套管以不超過60 N之力擠出的新穎調配物。
當可注射之水性植入調配物藉由用無菌水或無菌等張生理鹽水溶液使30-40 w/w %之上文所定義之乾燥植入組合物水合並均勻混合來獲得時，經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑) 25.4 mm長套管擠出可注射之水性植入調配物所必需之力小於40 N，較佳地小於20 N。
當可注射之水性植入調配物藉由用血液使30-40 w/w %之上文所定義之乾燥植入組合物水合並均勻混合來獲得時，擠出在醫藥學上可接受之媒劑中含有30-40 w/w %乾燥植入組合物之可注射之水性植入調配物所必需之力小於45 N，較佳地小於25 N。
本發明中所使用之乾燥植入組合物可藉由包含以下步驟之方法來製備： (a) 提供來源於大小為50至200 µm之天然骨骼的奈米晶羥基磷灰石顆粒， (b) 藉由包含鹼處理、酸處理及利用有機溶劑處理之方法以及絞碎成穿過0.5 mm篩之片段來製備經研磨天然交聯之纖維膠原蛋白材料， (c) 將在(b)中獲得之經研磨天然交聯之纖維膠原蛋白混合物添加至水性溶液，劇烈混合以便獲得膠原蛋白漿料，添加在(a)中製備之大小為50至200 µm之羥基磷灰石顆粒並劇烈混合，pH保持介於4.2至7.5， (d) 乾燥含有羥基磷灰石顆粒及在(c)中獲得之膠原蛋白的混合組合物，以及 (e) 藉由γ射線照射或X射線照射對在(d)中獲得之乾燥植入組合物進行滅菌。
來源於天然骨骼之陶瓷之奈米晶羥基磷灰石顆粒為藉由使得能夠保存天然骨骼之奈米晶結構的方法來源於天然骨骼之顆粒，如上文所描述。
藉由上述方法所獲得之高純度骨骼礦物質可經研磨及篩分以便具有所需大小。
或者，具有所需大小之來源於天然骨骼的陶瓷顆粒可使用研磨及篩分步驟由Geistlich Bio-Oss® (可購自Geistlich Pharma AG)產生。
步驟(b)之經研磨天然交聯之纖維膠原蛋白可藉由類似於EP-B1-2654815之實例7中所描述之方法的方法來製備，該方法包含：在水中將豬、牛、馬、山羊或兔類獸皮研磨成0.5至30 mm之片，使用水溶性溶劑(諸如醇或酮)移除水，使用氯化烴(諸如二氯乙烷或二氯甲烷)或非氯化烴 (諸如己烷或甲苯)脫脂，用pH大於12.0之無機強鹼及用pH為0至1之無機強酸處理膠原蛋白，藉由有機溶劑(諸如醇、醚、酮及氯化烴)冷凍乾燥及清潔所獲得海綿之乾燥膠原蛋白纖維，在真空下移除溶劑，以及藉由涉及離心磨機之程序進一步將經清潔膠原蛋白海綿絞碎成穿過0.5 mm篩的片段及篩分膠原蛋白片段。
步驟(b)之經研磨天然交聯之纖維膠原蛋白亦可藉由類似於EP-B1-1676592中所描述之方法的方法來製備，該方法包含：藉由機械處理使豬、牛、馬腹膜或心肌膜脫離肉及油脂，用水洗滌，用1-5%氫氧化鈉溶液處理，用水洗滌，用0.2-0.8%鹽酸酸化，用水洗滌直至pH 3.5，用NaHCO3 溶液中和，用水洗滌，用水溶性溶劑(諸如醇或酮)脫水，用烴(諸如己烷)脫脂，以及藉由涉及離心磨機之程序進一步將經清潔膠原蛋白膜碎成穿過0.5 mm篩的片段及篩分膠原蛋白片段。
在步驟(c)中，將步驟(b)中所製備之經研磨天然交聯之纖維膠原蛋白添加至水性溶液並劇烈混合以便獲得膠原蛋白漿料，接著將在步驟(a)中製備之大小為50至200 µm之羥基磷灰石顆粒添加至膠原蛋白漿料並與其劇烈混合。
通常在步驟(c)中所量測之pH為4.2至7.5，較佳為4.5至7.5。
步驟(d)通常包含藉由較佳地在減壓下冷凍乾燥或風乾來乾燥含有羥基磷灰石顆粒及(c)中所獲得之膠原蛋白的混合組合物。
在步驟(b)中所獲得之乾燥植入組合物之含水量通常為3-7%，如藉由卡爾費雪(Karl Fischer)滴定法所量測。
步驟(d)視情況隨後為通常使用用於滅菌之常見輻射劑量(通常27-33 kGy)藉由γ射線照射或X射線照射滅菌之步驟(e)。
本發明進一步係關於一種可經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑) 25.4 mm長套管以不超過60 N之力擠出的用於口腔組織再生的新穎可注射之水性植入調配物，其包含用無菌水或無菌等張生理鹽水溶液再水合並均勻混合的如技術方案1至6中任一項之25-45 w/w %乾燥植入組合物。
當可注射之水性植入調配物包含用無菌水或無菌等張生理鹽水溶液再水合並均勻混合的30-40 w/w %乾燥植入組合物時，經由楔形系統及18G(0.838 mm內徑) 25.4 mm長套管擠出可注射之水性植入調配物所必需之力小於40 N，較佳地小於20 N。
已觀察到，骨骼形成細胞可活體外在本發明之可注射之水性植入調配物中生長。此展示在植入後提供非常接近於再生發生之天然活體內環境的基質之該可注射之水性植入調配物之高生物相容性。
本發明亦係關於一種用於製備上述可注射之水性植入調配物的方法，其包含用無菌水或無菌等張生理鹽水溶液分別使25-45 w/w %、30-40 w/w %的上文所定義之乾燥植入組合物再水合並均勻混合。
均勻混合經再水合材料對其自注射器以較小力擠出為至關重要的。
宜在配備有混合裝置之注射器中用無菌水或無菌等張生理鹽水溶液進行乾燥植入組合物之再水合及均勻混合。
適當之此類注射器為圖1中呈現之Medmix注射器混合系統(MEDMIX，SP 003-00M-02/B，目錄號507211)。
本發明進一步係關於一種含有可注射之植入調配物的即用型注射器。
此類即用型注射器可在極嚴格的無菌條件下在注射之前很久藉由製備上文所定義之乾燥植入調配物且用無菌水或無菌等張生理鹽水溶液使25-45 w/w %的上文所定義之乾燥植入組合物再水合並均勻混合且引入注射器可注射之水性植入調配物中來製備。
此類即用型注射器亦可在自配備有混合裝置之含有上述乾燥植入組合物的注射器注射之前不久藉由在注射器中用無菌水、無菌等張生理鹽水溶液或血液使該乾燥植入組合物再水合並均勻混合來製備。
本發明亦係關於一種用於製備用於口腔組織再生之上述可注射之水性植入調配物的套組，其包含： -配備有混合裝置之注射器，其含有如上文所定義之乾燥植入組合物、楔形系統及18G(0.838 mm內徑) 25.4 mm長套管 -填充有適量無菌水或無菌等張溶液之容器。
較佳地，填充有適量無菌水或無菌等張溶液之容器為具有套管之注射器。液體可由此方便地引入配備有混合裝置之含有乾燥植入組合物的注射器中。
本發明進一步係關於一種藉由將上述可注射之植入調配物植入口腔中來促進牙槽骨、齒根齒骨質或PDL之再生的方法。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張於2017年12月14日申請之歐洲專利申請案第17207341.3號之優先權，該申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
以下實例說明本發明，但並不限制其範疇。
實例 1 製備原材料
1)製備大小為 100 至 150 µm 或 125 至 180 µm 之羥基磷灰石細粒 羥基磷灰石骨骼礦物質細粒分別使用在100與150 µm之間或125與180 µm之間的額外篩分步驟由皮質或鬆質骨產生，如US-A-5417975之實例1至4中所描述。
或者，藉由研磨Geistlich Bio-Oss® Small Granules (可獲自Geistlich Pharma AG，CH-6110，瑞士)，小心使用活塞撞擊，及分別額外在100與150 µm之間或125與180 µm之間進行篩分步驟，產生羥基磷灰石骨骼礦物質細粒。
將大小在100與150 µm之間或125與180 µm之間的上述所製備羥基磷灰石骨骼礦物質細粒存儲於玻璃瓶子中直至使用。
2)製備膠原蛋白 A 將豬獸皮在絞肉機中研磨成1至20 mm之片。使用水溶性溶劑(諸如醇或酮)移除水。使用氯化烴(諸如二氯乙烷或二氯甲烷)之或非氯化烴(諸如己烷或甲苯)使膠原蛋白纖維脫脂。在移除溶劑之後，用pH大於12之無機強鹼處理膠原蛋白6至24小時之時段，且用pH為0至1之無機強酸處理膠原蛋白1至12小時之時段。藉由用水沖洗移除過量酸，且在溶脹調節劑(諸如無機鹽)之存在下將懸浮液均質化為0.5至2%膠原蛋白纖維均質懸浮液。懸浮液藉由冷凍乾燥乾燥，且所獲得海綿之乾燥膠原蛋白纖維用不同有機溶劑(諸如醇、醚、酮及氯化烴)連續清潔，該等溶劑接著在真空下蒸發為小於1%之溶劑殘餘物。
經清潔膠原蛋白海綿藉由手動使用剪刀剪切成1 × 1 cm片。剪切片藉由首先使用包括0.5至4.0 mm篩之剪切磨機，接著使用包括梯形孔之具有0.5 mm篩的離心磨機(Retsch, ZM200)來進一步絞碎。剪刀剪切片可替代地藉由離心研磨直接地研磨。
由此獲得由穿過0.5 mm篩之天然交聯之纖維膠原蛋白片段組成的膠原蛋白A。
3)製備膠原蛋白 B 來自幼豬之腹膜藉由機械手段完全脫離肉及油脂，在流動水下洗滌且用2% NaOH溶液處理12小時。接著在流動水下洗滌膜並用0.5% HCl酸化。在材料整個厚度酸化(約15分鐘)之後，洗滌材料直至獲得3.5之pH。接著，將材料用7%生理鹽水溶液收縮，用1% NaHCO3 溶液中和，並在流動水下洗滌。接著用丙酮使材料脫水且用正己烷使其脫脂。
材料使用乙醇乙醚乾燥且用包括0.5至1.0 mm之梯形篩的剪切磨機(例如，來自Fritsch之Pulverisette 25：參見www.fritsch.de./produkte/mahlen/schneidmuehlen/pulverisette-25或來自Retsch之SM300：www.retsch.de/de/produkte/zerkleinern/schneidmuehlen.htlm) 研磨。
剪切之膠原蛋白纖維片段進一步使用包括梯形孔的具有0.5 mm篩之離心磨機(Retsch, ZM200)來絞碎。
由此獲得由穿過0.5 mm篩之天然交聯之纖維膠原蛋白片段組成的膠原蛋白B。
實例 2 乾燥並滅菌含有羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白之混合組合物 藉由冷凍乾燥或在減壓下風乾來乾燥含有羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白之混合組合物(如下文之實例3至8中所描述獲得)且藉由γ射線照射或X射線照射進行滅菌。
1) 冷凍乾燥 利用50 ml注射器，將物質從後面填滿1 ml環烯烴共聚物(COC)注射器中。每1 ml注射器填滿約0.5 ml容積。注射器在兩端封閉下，於4℃下冷藏5小時。接著，打開注射器的一端且置於凍乾機中之金屬板上，每一支注射器處於諸如與金屬板具有較大接觸表面的臥姿。接著啟動以下凍乾程式： 1.在7小時內冷凍至-40℃ 2.在-40℃下保持4小時 3.在-10℃及850 µbar下初次乾燥20小時 4.在+20℃及100 µbar下二次乾燥6小時
或者，黏稠膠原蛋白-羥基磷灰石物質未在注射器中，但改在不鏽鋼板上或在直徑小於25 mm且深度小於10 mm之小型不鏽鋼中冷凍乾燥。在冷凍乾燥之後，所得乾燥物質使用具有1.5 mm至10 mm篩之離心磨機(Retsch, ZM200)壓碎成0.1至2 mm大小之顆粒。藉由磨機壓碎，產生含在重構終產物中之較小羥基磷灰石顆粒。
或者，進行壓碎時，黏稠膠原蛋白-羥基磷灰石物質自注射器之標準魯爾出口擠出且在不鏽鋼板上形成為直線。接著將材料照此冷凍乾燥。
2)風乾 例如形成為直線之黏稠膠原蛋白-羥基磷灰石物質可替代地藉由空氣在真空烘箱中在30℃及10 mbar下乾燥24小時。
手動使乾燥直線斷裂成5至10 mm長的棒。
接著將顆粒狀材料或小棒填充於具有注射器蓋之3 ml注射器混合系統(MEDMIX，SP 003-00M-02/B，目錄號507211)中，該注射器蓋具有開孔魯爾及開孔蓋(MEDMIX，CP 000-76M/D，目錄號506964)。
3) 滅菌 藉由在減壓下凍乾或風乾所獲得之乾燥植入組合物在注射器中藉由γ射線照射或X射線照射以27-33 kGy滅菌。
恰好在殺菌之後乾燥產物中之含水量為3-7%，如藉由卡爾費雪滴定法(Karl Fisher titration)所量測。
實例 3 製備大小為100至150 µm或125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白A的乾燥植入組合物1，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為4.0製備膠原蛋白 - 羥基磷灰石組合物
用刮勺在燒杯中混合水及鹽酸(2 M)。將在實例1中所獲得之經研磨膠原蛋白A添加並小心地推送至液體中以潤濕全部膠原蛋白。使用螺旋蓋封閉燒杯，且藉由Speedmixer (CosSearch GmbH, Speedmixer DAC400.1FVZ)在4分鐘內以2500 rpm使水-膠原蛋白漿料均勻混合。膠原蛋白漿料在混合程序期間稍微加熱。接著漿料在冰箱中在4℃下冷卻膠原蛋白漿30分鐘。
膠原蛋白漿料藉由Speedmixer在2分鐘內以2500 rpm再次混合。接著在具有膠原蛋白漿料之燒杯中添加實例1中製備之大小在100與150 µm之間或125與180 µm之間的羥基磷灰石骨骼礦物質細粒，且物質藉由Speedmixer在2分鐘內以2000 rpm混合。所得pH為約4.5。
上述實驗中所使用之材料量指定於下表中：
乾燥羥基磷灰石 - 膠原蛋白組合物 藉由在減壓下冷凍乾燥或風乾進行之乾燥及滅菌如實例2中所描述進行。
由此獲得含有大小為100至150 µm或125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白A的乾燥植入組合物1，其在如實例9中所描述用去礦物質水進行再水合之後得到4.5之pH，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為4.0。
實例 4 製備含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白B的乾燥植入組合物2，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為4.0。製備膠原蛋白 - 羥基磷灰石組合物
將在實例1中所獲得之經研磨膠原蛋白B小心地推送至去礦物質水中以潤濕全部膠原蛋白。使用螺旋蓋封閉燒杯，且藉由Speedmixer在1分鐘內以2500 rpm使水-膠原蛋白漿料均勻混合。接著膠原蛋白漿料在水浴中在4小時內加熱至70℃。接著在環境溫度下或在冰箱中或在水浴中冷卻膠原蛋白漿料30分鐘。
膠原蛋白漿料藉由Speedmixer在2分鐘內以2500 rpm再次混合。接著在具有膠原蛋白漿料之燒杯中添加在實例1中製備之大小在125與180 µm之間的羥基磷灰石骨骼礦物質細粒，且物質藉由Speedmixer在2分鐘內以2000 rpm混合。所得pH為6.2。
上述實驗中所使用之材料量指定於下表中：
乾燥羥基磷灰石 - 膠原蛋白組合物 藉由在減壓下冷凍乾燥或風乾進行之乾燥及滅菌如實例2中所描述進行。
由此獲得含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白B的乾燥植入組合物2，其在如實例9中所描述用去礦物質水進行再水合之後得到6.2之pH，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為4.0。
實例 5 製備含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及2份膠原蛋白A與1份膠原蛋白B之混合物的乾燥植入組合物3，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之(w/w)比率為2.67製備膠原蛋白 - 羥基磷灰石組合物
用刮勺在燒杯中混合水及鹽酸(2 M)。將在實例1中所獲得之經研磨膠原蛋白B小心地推送至液體中以潤濕全部膠原蛋白。使用螺旋蓋封閉燒杯，且藉由Speedmixer在2分鐘內以2500 rpm使水-膠原蛋白漿料均勻混合，所得pH在0.9與1之間。接著膠原蛋白漿料在水浴中在20分鐘內加熱至70℃。接著在25℃下在水浴中冷卻膠原蛋白漿料30分鐘。
將在實例1中所獲得之經研磨膠原蛋白A添加並小心地推送至膠原蛋白漿料中以潤濕全部膠原蛋白。接著漿料藉由Speedmixer在4分鐘內以2500 rpm混合。
最後，在具有膠原蛋白漿料之燒杯中添加在實例1中製備之大小在125與180 µm之間的羥基磷灰石骨骼礦物質細粒，且物質藉由Speedmixer在2分鐘內以2000 rpm混合。所得pH為約4.5。
上述實驗中所使用之材料量指定於下表中：
乾燥羥基磷灰石 - 膠原蛋白組合物 藉由在減壓下冷凍乾燥或風乾進行之乾燥及滅菌如實例2中所描述進行。
由此獲得含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及2份膠原蛋白A與1份膠原蛋白B之混合物的乾燥植入組合物3，其在如實例9中所描述用去礦物質水進行再水合之後得到4.5之pH，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之(w/w)比率為2.67。
實例 6 製備含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及2份膠原蛋白A與1份膠原蛋白B之混合物的乾燥植入組合物4，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為2.67製備膠原蛋白 - 羥基磷灰石組合物
將在實例1中所獲得之經研磨膠原蛋白B小心地推送至去礦物質水中以潤濕全部膠原蛋白。使用螺旋蓋封閉燒杯，且藉由Speedmixer在1分鐘內以2500 rpm使水-膠原蛋白漿料均勻混合。接著在水浴中在20分鐘內將膠原蛋白漿料加熱至70℃。接著在25℃下在水浴中冷卻膠原蛋白漿料30分鐘。
將在實例1中所獲得之經研磨膠原蛋白A添加並小心地推送至膠原蛋白漿料中以潤濕全部膠原蛋白。接著漿料藉由Speedmixer在4分鐘內以2500 rpm混合。
最後，在具有膠原蛋白漿料之燒杯中添加在實例1中製備之大小在125與180 µm之間的羥基磷灰石骨骼礦物質細粒，且物質藉由Speedmixer在2分鐘內以2000 rpm混合。所得pH為6.0。
上述實驗中所使用之材料量指定於下表中：
乾燥羥基磷灰石 - 膠原蛋白組合物 藉由在減壓下冷凍乾燥或風乾進行之乾燥及滅菌如實例2中所描述進行。
由此獲得含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及2份膠原蛋白A與1份膠原蛋白B之混合物的乾燥植入組合物4，其在如實例9中所描述利用去礦物質水進行再水合之後得到6.0之pH，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為2.67。
實例 7 製備含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白A的乾燥植入組合物5，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為4.0製備膠原蛋白 - 羥基磷灰石組合物
將經研磨膠原蛋白A小心地推送至去礦物質水中以潤濕全部膠原蛋白。添加在實例1中製備之大小在125與180 µm之間的羥基磷灰石骨骼礦物質細粒，且使用螺旋蓋封閉燒杯。在1分鐘內利用Vortex混合器且在1分鐘內利用勺使水-膠原蛋白-羥基磷灰石漿料均勻混合。
所得pH為6.1。
所使用材料量描述於下表中：
乾燥羥基磷灰石 - 膠原蛋白組合物 藉由在減壓下冷凍乾燥或風乾進行之乾燥及滅菌如實例2中所描述進行。
由此獲得含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白A的乾燥植入組合物5，其在如實例9中所描述用去礦物質水進行再水合之後得到6.1之pH，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為4.0。
實例 8 製備含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白A的乾燥植入組合物6，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之(w/w)比率為2.0。製備膠原蛋白 - 羥基磷灰石組合物
將經研磨膠原蛋白A小心地推送至去礦物質水中以潤濕全部膠原蛋白。添加在實例1中製備之大小在125與180 µm之間的羥基磷灰石骨骼礦物質細粒，且使用螺旋蓋封閉燒杯。在1分鐘內利用Vortex混合器且在1分鐘內利用勺使水-膠原蛋白-羥基磷灰石漿料均勻混合。
所得pH為5.8。
所使用材料量描述於下表中：
乾燥羥基磷灰石 - 膠原蛋白組合物 藉由在減壓下冷凍乾燥或風乾進行之乾燥及滅菌如實例2中所描述進行。
由此獲得含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白A的乾燥植入組合物6，其在如實例9中所描述用去礦物質水進行再水合之後得到5.8之pH，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之(w/w)比率為2.0。
實例 9 藉由使注射器中之乾燥植入組合物再水合製備含有可注射之水性植入調配物的即用型注射器。 1)製備含有藉由使乾燥植入組合物再水合及均勻混合所獲得的可注射之水性植入調配物的即用型注射器 a) 使用 3 通 活栓閥 Luer-Lok 適配器及 1 ml 注射器 2) 藉由使用3通活栓閥Luer (Luer-Lok)適配器(BD Connecta，3通活栓，目錄號394600)、Vaclok注射器(Qosina，Vaclok注射器，目錄號C1097)及普通單次使用補充注射器1 ml (Luer-Lok)來使1 ml產物注射器中之乾燥無菌羥基磷灰石-膠原蛋白組合物再水合。
用以使膠原蛋白再水合之液體為去礦物質水、等張生理鹽水溶液、含有150 mM磷酸鈉緩衝劑之pH為7.4的PBS溶液(藉由使NaH2 PO4 溶解於去礦物質水中且用氫氧化鈉調節pH來製備)或血液。
注射器中乾燥生物材料(在實例3至8中之一者中所獲得之乾燥植入組合物)之重量為已知的或所量測的。將一定量的再水合液體填充於補充注射器中以便獲得含有38重量%乾燥生物材料的可注射之膏狀物。
接著將產物注射器連接至3通活栓閥，且藉由封閉蓋封閉3通活栓閥之180°配對物。在3通活栓閥之第三位置(自產物注射器90°)處，將60 mL Vaclok注射器連接至系統。藉由拉動Vaclok注射器之柱塞且鎖定在50 ml容積處自產物注射器抽空空氣。接著3通閥旋轉180°以保留產物注射器中之真空，而Vaclok注射器由填充有液體之補充注射器替換。接著3通閥旋轉180°。歸因於真空，液體自動流動至產物注射器中且潤濕產物。為確保全部液體轉移至產物注射器中，抽回產物注射器之柱塞。在將材料自產物注射器推送至補充注射器中且推送回來之前使材料靜置30秒以實現水合，此程序重複40次以獲得均勻混合之材料。在混合程序之後，將3通活栓閥替換為施料器，其為楔形系統及鈍端18G(內徑0.838 mm) 25.4mm長套管。
藉由用去礦物質水使乾燥植入組合物1至6中之每一者再水合並均勻混合所獲得之經重構可注射之水性植入調配物具有接近在凍乾之前所量測之pH的pH，亦即分別為約4.5、6.2、4.5、6.0、6.1及5.8。
b) 使用 3 ml Medmix 注射器混合系統 或者，乾燥材料之顆粒用去礦物質水、等張生理鹽水溶液、含有150 mM磷酸鈉緩衝劑之pH為7.4之PBS溶液或血液在呈現於圖1中的具有注射器蓋之Medmix注射器混合系統(MEDMIX，SP 003-00M-02/B，目錄號507211)中再水合，該注射器蓋具有開孔魯爾及開孔蓋(MEDMIX，CP 000-76M/D，目錄號506964)，在圖1中，(1)為含有乾燥生物材料之注射器，(2)為具有與任何魯爾套管相容的開孔魯爾出口之注射器蓋，(3)為用以在混合過程期間封閉注射器之開孔蓋，(4)為混合裝置，一旦移除柱塞，則其為可撓性混合器，且(5)為可經移除以在注射器中混合材料且可在推出材料之後復位的柱塞。
以下為圖2中所闡明之Medmix混合程序。為得到理想結果，在步驟4之後，將柱塞推動3次以便將液體推送至材料中以將其潤濕並執行混合步驟(步驟6)持續60秒。在步驟8中移除全部空氣。
3)擠出測試 利用張力及壓力測試裝置(Zwick & Roell, BT1-FR2.5TS.D14)測試所獲得的經重構可注射之水性植入調配物之可擠出性。將上文所製備之即用型注射器豎直地置放於固持注射器中，且自機器按下柱塞同時利用以下程式量測出自注射器之經由施料器(包含楔形系統及鈍端18G(內徑0.838 mm) 25.4 mm長套管(Nordson EFD，Precision Tip 18GA 1"，目錄號7018110))之按壓產物的力： o 直至遇到阻力之力：0.1 N o 直至遇到阻力之速度：100 mm/min o 測試速度：1 mm/s，位置可控 o 測試結束：力限值，150 N o 力感測器：200 N
對於藉由用去礦物質水、等張生理鹽水溶液或PBS溶液再水合並均勻混合所獲得的全部經測試可注射之植入調配物，尤其對於由乾燥植入組合物1至6製備的可注射之植入調配物，所量測之力並未超過40 N。
對於藉由用血液再水合並均勻混合所獲得的全部經測試可注射之植入調配物，尤其對於由乾燥植入組合物1至6製備的可注射之植入調配物，所量測之力並未超過45 N。
對於藉由用去礦物質水、等張生理鹽水溶液或PBS溶液再水合並均勻混合所獲得的由乾燥植入組合物1、2、3、5及6製備的可注射之植入調配物，所量測之力並未超過20 N。
對於藉由用血液再水合並均勻混合所獲得的由乾燥植入組合物1 (含有大小為100至150 µm或125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白A，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為4.0)及乾燥植入組合物2 (含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白B，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為4.0)製備的可注射之植入調配物，所量測之力並未超過25 N。
參見圖3A及圖3B，其分別表示藉由用等張生理鹽水或新鮮人類血液使乾燥植入組合物2及4再水合並均勻混合所獲得的可注射之植入調配物之擠出曲線。 - 在圖3A中，(1)及(2)分別用等張生理鹽水及新鮮人類血液再水合的乾燥植入組合物2 (含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白B，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為4.0)之擠出曲線。 - 在圖3B中，(3)及(4)分別為用等張生理鹽水及新鮮人類血液再水合的乾燥植入組合物4 (含有大小為125至180 µm之羥基磷灰石顆粒及2份膠原蛋白A與1份膠原蛋白B之混合物，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為2.67)之擠出曲線。
實例 10 生物相容性：對兩種骨骼形成細胞株在本發明之可注射之水性植入調配物中之生長的活體外測試 細胞來自： - MC3T3 CytoLight Red，一種來源於小鼠顱頂之前成骨細胞株(ATCC CRL-2593)，其經轉導以使用Cytolight Red Lentivirus (Essen Bioscience)在細胞質中表現紅色螢光蛋白，或 - MG63 (來源於人類骨肉瘤之細胞株) 針對其如下移植本發明之可注射之水性植入調配物的能力進行測試。
彼等細胞在由供應商建議之條件下培養，亦即對於MC3T3 Cytolight Red細胞：在補充有10%胎牛血清(FBS, Lubio)、1%青黴素-鏈黴素(GIBCO)及0.5 µg/mL嘌呤黴素(Sigma)之αMEM (GIBCO)中培養，且對於MG63細胞：在補充有10% FBS (Lubio)、1%青黴素-鏈黴素(GIBCO)之DMEM (GIBCO)中培養。將一層彼等細胞引入多壁培養盤之孔中，且使用含有可注射之植入調配物1至4之3 ml Medmix注射器將約1 ml生物材料添加至各孔中之該層細胞之頂部上，該等可注射之植入調配物藉由用人類血液或等張生理鹽水溶液使乾燥植入組合物1至4 (在實例3至6中製備)再水合並均勻混合來獲得。將細胞培育8天。
彼等實驗展示可注射之植入調配物1至4中之每一者藉由各MC3T3 CytoLight Red及M63細胞株來移植生物材料。
參見圖4，其為藉由561 nm雷射照明藉由用人類血液使乾燥植入組合物4 (在實例6中所製備)再水合並均勻混合所獲得的可注射之水性植入調4配物使用具有激發之CV1000共焦旋轉盤顯微鏡(Yokogawa)的顯微鏡影像：所生長MC3T3 CytoLight Red細胞在明亮時可視化。
彼等實驗展示骨骼形成細胞可活體外在本發明之可注射之水性植入調配物中生長。此展現在植入後提供非常接近於再生發生之天然活體內環境的基質之該可注射之水性植入調配物之高生物相容性。
(1)‧‧‧注射器 (2)‧‧‧注射器蓋 (3)‧‧‧開孔蓋 (4)‧‧‧混合裝置 (5)‧‧‧柱塞
將參考本發明之較佳實施例之說明性實例及附圖更詳細地描述本發明，在附圖中： 圖1表示Medmix注射器混合系統(MEDMIX，SP 003-00M-02/B，目錄號507211)，(1)為含有乾燥生物材料之注射器，(2)為具有與任何魯爾套管(luer cannula)相容的開孔魯爾出口之注射器蓋，(3)為在混合過程期間封閉注射器之開孔蓋，(4)為混合裝置，一旦移除柱塞，則其為可撓性混合器，且(5)為可經移除以在注射器中混合材料且可在推出材料之後復位的柱塞。 圖2為連接至Medmix注射器混合系統之如操作說明書中所闡述的Medmix混合程序之複本。 圖3A及圖3B表示可注射之水性植入調配物之擠出曲線，該等可注射之水性植入調配物藉由分別用等張生理鹽水(曲線(1)及(3))或新鮮人類血液(曲線(2)及(4))使實例中之乾燥植入組合物2及4再水合並均勻混合來獲得。 圖4為藉由561 nm雷射照明藉由用人類血液使乾燥植入組合物4 (在實例6中製備)再水合並均勻混合所獲得的可注射之水性植入調配物4使用具有激發之CV1000共焦旋轉盤顯微鏡的顯微鏡影像：所生長MC3T3 CytoLight Red細胞在明亮時可視化。 圖5在左手側表示來源於天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒之掃描電子顯微照片(SEM)且在右手側表示合成β-TCP顆粒之SEM。

Claims (19)

  1. 一種乾燥植入組合物，其基本上由來源於大小為50至200μm天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒與穿過0.5mm篩之天然交聯之纖維膠原蛋白材料之片段的混合物組成，其中羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為1.8至4.5。
  2. 如請求項1之乾燥植入組合物，其中該羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為2.5至4.2。
  3. 如請求項2之乾燥植入組合物，其中該羥基磷灰石與膠原蛋白之w/w比率為2.5至4.0。
  4. 如請求項1至3中任一項之乾燥植入組合物，其中該羥基磷灰石顆粒具有100至180μm之大小。
  5. 如請求項1至3中任一項之乾燥植入組合物，其已藉由γ射線照射或X射線照射滅菌。
  6. 如請求項1至3中任一項之乾燥植入組合物，其中該天然交聯之纖維膠原蛋白材料為豬真皮或豬腹膜或心包膜。
  7. 一種製備如請求項1至6中任一項之乾燥植入組合物之方法，其包含 以下步驟：(a)提供來源於大小為50至200μm天然骨骼之奈米晶羥基磷灰石顆粒；(b)藉由包含鹼處理、酸處理及利用有機溶劑處理之方法來製備經研磨天然交聯之纖維膠原蛋白材料，且絞碎成穿過0.5mm篩之片段；(c)將在(b)中獲得之該經研磨天然交聯之纖維膠原蛋白混合物添加至水性溶液，劇烈混合該水性溶液，以便獲得膠原蛋白漿料，添加在(a)中製備之大小為50至200μm之該奈米晶羥基磷灰石顆粒且在4.2至7.5之pH下劇烈混合，(d)由在(c)中獲得之含有羥基磷灰石顆粒及膠原蛋白的混合組合物進行乾燥；以及(e)藉由γ射線照射或X射線照射(d)中所得之乾燥植入組合物，進行滅菌。
  8. 一種如請求項1至6中任一項之乾燥植入組合物用於製備用於口腔組織再生之可注射之水性植入調配物的用途，係藉由使25-45w/w%之該乾燥植入組合物在水性媒劑中再水合且均勻混合來製備，其中該可注射之水性植入調配物可經由楔形系統及18G(gauge 18 cannula)(具有0.838mm之內徑)之25.4mm長套管擠出。
  9. 如請求項8之用途，其中該水性媒劑為無菌水、無菌等張生理鹽水溶液、血液或其部分。
  10. 一種用於口腔組織再生之可注射之水性植入調配物，其中該可注射之水性植入調配物包含於醫藥學上可接受之水性媒劑之25-45w/w%之如請求項1至6中任一項之乾燥植入組合物，及，其中該可注射之水性植入調配物可經由楔形系統及18G(0.838mm內徑)之25.4mm長套管以不超過60N之力擠出。
  11. 如請求項10之可注射之水性植入調配物，其中該調配物包含30-40w/w%之該乾燥植入物，且可經由楔形系統及18G(0.838mm內徑)之25.4mm長套管以不超過40N之力擠出。
  12. 如請求項10或11之可注射之水性植入調配物，其用於治療需要進行口腔組織再生之個體，其中該可注射之水性植入調配物經由定位於植入部位中的楔形系統及18G套管(gauge 18 cannula)(具有0.838mm之內徑)擠出而植入該個體之口腔中。
  13. 如請求項12之可注射之水性植入調配物，其中，在用於該治療之前，藉由以下形成該可注射之水性植入調配物：a)提供如請求項1至6中任一項之乾燥植入組合物；以及b)使25-45w/w%之該乾燥植入組合物在醫藥學上可接受之水性媒劑中再水合且混合以形成該可注射之水性植入調配物。
  14. 一種製備如請求項10至13中任一項之可注射之水性植入調配物的方法，其包括： ‧提供如請求項1至6中任一項之乾燥植入組合物；及‧使25-45w/w%之該乾燥植入組合物在無菌水或無菌等張生理鹽水溶液中再水合且均勻混合。
  15. 如請求項14之方法，其中該25-45w/w%之該乾燥植入組合物的再水合及均勻混合係在配備有混合裝置之注射器中進行。
  16. 如請求項14或15之方法，其中該提供該乾燥植入組合物包含如請求項7之製備該乾燥植入組合物之方法。
  17. 一種即用型注射器，其含有如請求項10至13中任一項之可注射之水性植入調配物。
  18. 一種供製備如請求項10至13中任一項之用於口腔組織再生之可注射之水性植入調配物的套組，其包含：a)注射器，其配備有混合裝置且含有：如請求項1至6中任一項之乾燥植入組合物；楔形系統；及18G(0.838mm內徑)套管；以及b)容器，其填充有適量無菌水或無菌等張溶液。
  19. 如請求項18之套組，其中包含無菌水或無菌等張溶液之該容器為具有套管之注射器。
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