JP2021506376A - 乾燥インプラント組成物及び注射可能なインプラント水性製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、組織再生、特に、口腔組織再生、特に、歯槽骨、歯根セメント質又は歯周靭帯(PDL)の再生に使用するための、テーパーシステム及びゲージ18カニューレを介して歯周ポケットに適切に注入される、新規で注入可能なインプラント水性製剤を製造するための新規な乾燥インプラント組成物並びにその乾燥インプラント組成物を使用して製造された新規で注入可能なインプラント水性製剤、その新規で注入可能なインプラント水性製剤を調製するための方法及びキットに関する。
本発明の課題又は目的は、口腔組織再生、特に、歯槽骨、歯根セメント質又はPDLの再生に使用するための、注射可能なインプラント水性製剤を製造するのに使用することができる、乾燥インプラント組成物を見出すことであり、この注射可能なインプラント水性製剤は、先行技術のインプラント製剤の欠点を有さず、テーパーシステム及びゲージ18カニューレを通して押出し可能である。
−50〜200μmのサイズを有する天然骨から得られるナノ結晶性ヒドロキシアパタイト粒子と、0.5mmのふるいを通過する天然架橋繊維状コラーゲン材料の断片との混合物から本質的になり、ここで、コラーゲンに対するナノ結晶性ヒドロキシアパタイトのw/w比が1.8〜4.5である、乾燥インプラント組成物、
−テーパーシステム及びゲージ18(内径0.838mm)25.4mm長のカニューレを通して押し出すことができ、口腔組織再生に使用するための注射可能なインプラント水性製剤を、25〜45w/w%の上記乾燥インプラント組成物を薬学的に許容し得る水性媒体により再水和及び均質混合することにより製造するための、その乾燥インプラント組成物の使用及び
−60Nを超えない力で、テーパーシステム及びゲージ18(内径0.838mm)25.4mm長のカニューレを通して押し出すことができ、滅菌水又は滅菌等張生理食塩水により再水和及び均質混合されている、25〜45w/w%の上記乾燥インプラント組成物を含む、口腔組織再生に使用するための注射可能なインプラント水性製剤
に関する。
(a) 50〜200μmのサイズを有する天然骨から得られるナノ結晶性ヒドロキシアパタイト粒子を提供する工程、
(b) アルカリ処理、酸処理及び有機溶媒による処理を含むプロセス並びに0.5mmのふるいを通過する断片に細かく刻むことにより、粉砕された天然架橋繊維状コラーゲン材料を調製する工程、
(c) (b)で得られた粉砕された天然架橋繊維状コラーゲン混合物を水溶液に加え、コラーゲンスラリーを得るように激しく混合し、(a)で調製された50〜200μmのサイズを有するナノ結晶性ヒドロキシアパタイト粒子を加え、pHを4.2〜7.5に維持しながら激しく混合する工程、
(d) (c)で得られたナノ結晶性ヒドロキシアパタイト粒子及びコラーゲンを含有する混合組成物を乾燥させる工程、及び
(e) (d)で得られた乾燥インプラント組成物をガンマ線又はX線照射により滅菌する工程を含む方法により調製することができる。
−上記定義された乾燥インプラント組成物を含有する混合装置、テーパーシステム及びゲージ18(内径0.838mm)25.4mm長のカニューレを備えたシリンジと、
−適切な量の滅菌水又は滅菌等張溶液が充填されている容器とを含む、
口腔組織再生に使用するための上記注射可能なインプラント水性製剤を製造するためのキットに関する。
以下の実施例により、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例証する。
1)100〜150μm又は125〜180μmのサイズを有するナノ結晶性ヒドロキシアパタイト微粒子の調製
ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト骨鉱物微粒子を、US特許第5417975号の実施例1〜4に記載されているように、それぞれ100〜150μm又は125〜180μmの更なるふるい分け工程を使用して、皮質骨又は海面骨から調製した。
ブタ獣皮を肉粉砕機で1〜20mmの小片に粉砕した。水分を、水溶性溶媒、例えば、アルコール又はケトンを使用して除去した。コラーゲン繊維を、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロエタンもしくは塩化メチレン又は非塩素化炭化水素、例えば、ヘキサンもしくはトルエンを使用して脱脂した。溶媒を除去した後、コラーゲンをpH12以上の強無機塩基で6〜24時間処理し、pH0〜1の強無機酸で1〜12時間処理した。過剰の酸を水で洗浄することにより除去し、懸濁液を無機塩等の膨潤レギュレーターの存在下で、0.5〜2% コラーゲン繊維均質懸濁液に均質化した。この懸濁液を凍結乾燥により乾燥させ、得られたスポンジの乾燥コラーゲン繊維を種々の有機溶媒、例えば、アルコール、エーテル、ケトン及び塩素化炭化水素で連続的に洗浄し、ついで、溶媒を真空下で1%未満 溶媒残留物まで蒸発させた。
若齢ブタの腹膜を肉及びグリースから機械的手段により完全に除去し、流水下で洗浄し、2% NaOH溶液で12時間処理した。ついで、この膜を流水下で洗浄し、0.5% HClで酸性化した。材料をその全厚にわたって酸性化した後(約15分)、この材料をpH3.5になるまで洗浄した。ついで、この材料を7% 食塩水で収縮させ、1% NaHCO3溶液で中和し、流水下で洗浄した。ついで、この材料をアセトンで脱水し、n−ヘキサンで脱脂した。
ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト粒子及びコラーゲンを含有する混合組成物(以下の実施例3〜8に記載されたように得られる)を減圧下での凍結乾燥又は風乾により乾燥させ、ガンマ線又はX線照射により滅菌した。
50mlのシリンジから、塊を1mlの環状オレフィンコポリマー(COC)シリンジに裏側から充填した。1mlのシリンジ当たりに、約0.5ml容量を充填した。シリンジを両側から閉じて、4℃の冷蔵庫で5時間保管した。ついで、シリンジの両側を開けて、凍結乾燥機の金属板上に置き、各シリンジを金属板との接触面が大きくなるように倒した位置に置いた。ついで、下記凍結乾燥プログラムを開始した。
2. −40℃で4時間保持
3. −10℃及び850μbarで20時間一次乾燥
4. +20℃及び100μbarで6時間二次乾燥
代替的には、例えば、直線として形成された粘性コラーゲンナノ結晶性ヒドロキシアパタイト塊を、真空オーブン中で30℃及び10mbarで24時間風乾させた。
減圧下での凍結乾燥又は風乾により得られた乾燥インプラント組成物をシリンジ中で、27〜33kGyのガンマ線又はX線照射により滅菌した。
コラーゲン−ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト組成物の調製
水及び塩酸(2M)をビーカー中で、スパチュラを使用して混合した。実施例1で得られた粉砕コラーゲンAを加え、注意深く液体中に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。ビーカーをスクリュー蓋で閉じ、水−コラーゲンスラリーをSpeedmixer(CosSearch GmbH, Speedmixer DAC400.1FVZ)により、2500rpmで4分間均質に混合した。コラーゲンスラリーを混合手順の間わずかに加熱した。ついで、コラーゲンスラリーを4℃の冷蔵庫中で30分間冷却した。
減圧下での凍結乾燥又は風乾による乾燥及び滅菌を実施例2に記載されたように行った。
コラーゲン−ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト組成物の調製
実施例1で得られた粉砕コラーゲンBを注意深く脱塩水中に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。ビーカーをスクリュー蓋で閉じ、水−コラーゲンスラリーをSpeedmixerにより、2500rpmで1分間均質に混合した。ついで、コラーゲンスラリーを水浴中で70℃まで4時間加熱した。ついで、コラーゲンスラリーを周囲温度又は冷蔵庫もしくは水浴中で30分間冷却した。
減圧下での凍結乾燥又は風乾による乾燥及び滅菌を実施例2に記載されたように行った。
コラーゲン−ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト組成物の調製
水及び塩酸(2M)をビーカー中で、スパチュラを使用して混合した。実施例1で得られた粉砕コラーゲンBを注意深く液体中に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。ビーカーをスクリュー蓋で閉じ、水−コラーゲンスラリーをSpeedmixerにより、2500rpmで2分間均質に混合した。得られたpHは、0.9〜1であった。ついで、コラーゲンスラリーを水浴中で70℃まで20分間加熱した。ついで、コラーゲンスラリーを25℃の水浴中で30分間冷却した。
減圧下での凍結乾燥又は風乾による乾燥及び滅菌を実施例2に記載されたように行った。
実施例1で得られた粉砕コラーゲンBを注意深く脱塩水中に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。ビーカーをスクリュー蓋で閉じ、水−コラーゲンスラリーをSpeedmixerにより、2500rpmで1分間均質に混合した。ついで、コラーゲンスラリーを水浴中で70℃まで20分間加熱した。ついで、コラーゲンスラリーを25℃の水浴中で30分間冷却した。
減圧下での凍結乾燥又は風乾による乾燥及び滅菌を実施例2に記載されたように行った。
コラーゲン−ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト組成物の調製
粉砕コラーゲンAを注意深く脱塩水中に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。実施例1で調製された125〜180μmのサイズを有するナノ結晶性ヒドロキシアパタイト骨鉱物微粒子を加え、ビーカーをスクリュー蓋で閉じた。水−コラーゲン−ナノ結晶性ヒドロキシアパタイトスラリーをボルテックスミキサーにより1分間、スコップにより1分間均質に混合した。
減圧下での凍結乾燥又は風乾による乾燥及び滅菌を実施例2に記載されたように行った。
コラーゲン−ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト組成物の調製
粉砕コラーゲンAを注意深く脱塩水中に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。実施例1で調製された125〜180μmのサイズを有するナノ結晶性ヒドロキシアパタイト骨鉱物微粒子を加え、ビーカーをスクリュー蓋で閉じた。水−コラーゲン−ナノ結晶性ヒドロキシアパタイトスラリーをボルテックスミキサーにより1分間、スコップにより1分間均質に混合した。
減圧下での凍結乾燥又は風乾による乾燥及び滅菌を実施例2に記載されたように行った。
1)乾燥インプラント組成物の再水和及び均質混合により得られる、注射可能なインプラント水性製剤を含有する即時使用可能なシリンジの調製
a)3方向ストップコックバルブLuer-Lokアダプター及び1mlのシリンジの使用
2)1mlのシリンジ製品中の乾燥滅菌ナノ結晶性ヒドロキシアパタイト−コラーゲン組成物を、3方向ストップバルブルアー(Luer-Lok)アダプター(BD Connecta、3方向ストップコック、カタログ番号394600)、Vaclokシリンジ(Qosina、Vaclokシリンジ、カタログ番号C1097)及び通常の1ml単回使用補助シリンジ(Luer-Lok)を使用して再水和した。
代替的には、乾燥材料の粒子を、脱塩水、等張生理食塩水、150mM リン酸ナトリウムバッファーを含有するpH7.4のPBS溶液又は血液により、図1に表わされた開孔ルアー及び開孔キャップ(MEDMIX、CP 000-76M/D、カタログ番号506964)を有するシリンジキャップを備えたMedmixシリンジ混合システム(MEDMIX、SP 003-00M-02/B、カタログ番号507211)中で再水和した。同図において、(1)は、乾燥生体材料を含有するシリンジであり、(2)は、任意のルアーカニューレと適合する開孔ルアー出口を有するシリンジキャップであり、(3)は、混合プロセス中にシリンジを閉じるための開孔キャップであり、(4)は、プランジャーが取り外されると、可撓性ミキサーとなる混合装置であり、(5)は、シリンジ内の材料を混合するために取り外すことができ、その後に材料を押し出すためにリセットすることができるプランジャーである。
得られた再構成注射可能なインプラント水性製剤の押出性を、張力及び圧力試験装置(Zwick & Roell, BT1-FR2.5TS.D14)を使用して試験した。上記調製された即時使用可能な調製済みシリンジをシリンジ保持具に垂直に置き、プランジャーを機械から押し下げ、一方、テーパーシステム及び鈍端18ゲージ(内径0.838mm)25.4mm長のカニューレ(Nordson EFD, Precision Tip 18GA 1’’、カタログ番号7018110)を含むアプリケーターを通してシリンジから生成物を押し出す力を、下記プログラムで測定した。
〇 抵抗までの速度:100mm/分
〇 試験速度: 1mm/s、位置制御
〇 試験終了:力限界、150N
〇 力センサ:200N
− Cytolight Red Lentivirus(Essen Bioscience)を使用して細胞質中に赤色蛍光タンパク質を発現するように形質導入されたマウス頭蓋冠由来の前骨芽細胞系統(ATCC CRL-2593)であるMC3T3 Cytolight red又は
− MG63(ヒト骨肉腫から得られる細胞系統)
からの細胞を本発明の注射可能なインプラント水性製剤にコロニー形成する能力について、下記のように試験した。
Claims (15)
- 50〜200μmのサイズを有する天然骨から得られるナノ結晶性ヒドロキシアパタイト粒子と、0.5mmのふるいを通過する天然架橋繊維状コラーゲン材料の断片との混合物から本質的になる乾燥インプラント組成物であって、ここで、コラーゲンに対するヒドロキシアパタイトのw/w比は、1.8〜4.5である、組成物。
- コラーゲンに対するヒドロキシアパタイトのw/w比が、2.5〜4.2である、請求項1記載の乾燥インプラント組成物。
- コラーゲンに対するヒドロキシアパタイトのw/w比が、2.5〜4.0である、請求項1記載の乾燥インプラント組成物。
- ヒドロキシアパタイト粒子が、100〜180μmのサイズを有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の乾燥インプラント組成物。
- ガンマ線またはX線照射により滅菌されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の乾燥インプラント組成物。
- 天然架橋繊維状コラーゲン材料が、ブタ真皮及びブタ腹膜又は心膜からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の乾燥インプラント組成物。
- テーパーシステム及びゲージ18(内径0.838mm)25.4mm長のカニューレを通して押し出すことができる、口腔組織再生に使用するための注射可能なインプラント水性製剤を、25〜45w/w%の乾燥インプラント組成物を薬学的に許容し得る水性媒体により再水和及び均質混合することにより製造するための、請求項1〜6のいずれか一項記載の乾燥インプラント組成物の使用。
- 薬学的に許容し得る水性媒体が、滅菌水、滅菌等張生理食塩水、血液又はその画分である、請求項7記載の使用。
- 60Nを超えない力で、テーパーシステム及びゲージ18(内径0.838mm)25.4mm長のカニューレを通して押し出すことができ、滅菌水又は滅菌等張生理食塩水により再水和及び均質混合されている、25〜45w/w%の請求項1〜6のいずれか一項記載の乾燥インプラント組成物を含む、口腔組織再生に使用するための注射可能なインプラント水性製剤。
- 25〜45w/w%の請求項1〜6のいずれか一項記載の乾燥インプラント組成物を滅菌水又は滅菌等張生理食塩水中で再水和及び均質混合することを含む、請求項9記載の注射可能なインプラント水性製剤を製造するための方法。
- 25〜45w/w%の乾燥インプラント組成物を再水和及び均質混合することを、混合装置を備えたシリンジ中で行う、請求項10記載の方法。
- 下記工程:
(a) 50〜200μmのサイズを有する天然骨から得られるナノ結晶性ヒドロキシアパタイト粒子を提供する工程、
(b) アルカリ処理、酸処理及び有機溶媒による処理を含むプロセス並びに0.5mmのふるいを通過する断片に細かく刻むことにより、粉砕された天然架橋繊維状コラーゲン材料を調製する工程、
(c) (b)で得られた粉砕された天然架橋繊維状コラーゲン混合物を水溶液に加え、コラーゲンスラリーを得るように激しく混合し、(a)で調製された50〜200μmのサイズを有するナノ結晶性ヒドロキシアパタイト粒子を加え、pHを4.2〜7.5に維持しながら激しく混合する工程、
(d) (c)で得られたナノ結晶性ヒドロキシアパタイト粒子及びコラーゲンを含有する混合組成物を乾燥させる工程、及び
(e) (d)で得られた乾燥インプラント組成物をガンマ線又はX線照射により滅菌する工程、
を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の乾燥インプラント組成物を製造するための方法。 - 請求項9記載の注射可能なインプラント水性製剤を含有する、即時使用可能なシリンジ。
- −請求項1〜6のいずれか一項記載の乾燥インプラント組成物を含有する混合装置、テーパーシステム及びゲージ18(内径0.838mm)25.4mm長のカニューレを備えたシリンジと、
−適切な量の滅菌水又は滅菌等張溶液が充填されている容器とを含む、
請求項9記載の口腔組織再生に使用するための注射可能なインプラント水性製剤を製造するためのキット。 - 滅菌水又は滅菌等張溶液を含む容器が、カニューレを含むシリンジである、請求項14記載のキット。
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