BR112020011536B1 - Composição de implante seco, uso da composição de implante seco, formulação de implante aquoso injetável, processo para preparar a mesma, seringa pronta para uso e kit - Google Patents
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Abstract
a invenção refere-se a uma composição de implante seco consistindo essencialmente em; - uma mistura de partículas de hidroxiapatita nano-cristalina derivadas de osso natural com tamanho de 50 a 200 µm e fragmentos de material de colágeno fibroso naturalmente reticulado que passam através de uma peneira de 0,5 mm, mantendo a razão p/p de hidroxiapatita/colágeno de 1,8 a 4,5; - o uso desta composição para preparar: (a) uma formulação de implante aquoso injetável para uso na regeneração de tecidos orais que é extrudável através de: (b) um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento; - uma formulação como descrito em (a), em que a formulação de implante aquoso injetável é obtenível por: (c) reidratação e mistura homogênea de 25 a 45 % p/p da composição acima com água estéril ou solução salina isotônica estéril, que pode ser extrudada através de um sistema de afunilamento como mencionado acima, com uma força não excedendo 60 n; - um processo para preparar a formulação de implante aquoso injetável acima compreendendo a etapa (c); - um kit para preparar a formulação de implante aquoso injetável acima para o uso na regeneração de tecidos orais, que compreende: - uma seringa equipada com um dispositivo de mistura que contém uma composição como definido acima, um sistema como descrito em (b); - um recipiente preenchido com uma quantidade de água ou solução isotônica estéreis.
Description
[001] A presente invenção refere-se a uma composição de implante seco para preparar uma nova formulação de implante aquoso injetável para o uso na regeneração de tecidos, notavelmente regeneração de tecidos orais, em particular na regeneração de osso alveolar, cemento radicular ou do ligamento periodontal (PDL), que tende a ser injetada em bolsas periodontais por meio de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18, bem como a nova formulação de implante aquoso injetável preparada usando esta composição de implante seco, um processo e um kit para preparar esta nova formulação de implante aquoso injetável.
[002] Existem vários fatores de risco para doença periodontal tais como higiene oral deficiente, tabagismo, diabetes, obesidade, pré- disposição genética, idade e condição socioeconômica que facilitam o acúmulo bacteriano, formação de biofilme e infecção do sulco gengival e consequentemente a formação de uma inflamação gengival ou gengivite. Se deixada não tratada, a inflamação progride ao longo da raiz dentária e causa a destruição do PDL e do osso alveolar adjacente, que depois é referida como periodontite. Conforme a doença periodontal progride, bolsas se desenvolvem entre o dente e o tecido mole e continuam a crescer até que o dente perca sua estabilidade e possa cair. Os sinais clínicos de doença periodontal são inflamação de tecidos moles, sangramento à sondagem (tecidual), possivelmente acompanhados com supuração e perda radiográfica do osso alveolar. Um dentista pode determinar a presença e extensão da doença periodontal usando uma sonda para medir a profundidade das bolsas periodontais, isto é, a profundidade entre o tecido mole ou o osso e o dente, que é referido como a perda de fixação clínica (dentária).
[003] A regeneração tecidual guiada (RTG) é um procedimento cirúrgico amplamente usado para tratar a perda de estruturas periodontais. Neste procedimento, o periodontista obtém acesso à raiz doente e osso adjacente por incisões dos tecidos moles para elevar um retalho. A etapa seguinte é o desbridamento do osso doente, tecidos moles e da superfície radicular por instrumentos manuais adequados, dispositivos ultrassônicos ou a laser onde os tecidos doentes são removidos e a superfície radicular é dimensionado e aplainada. Depois do desbridamento, defeitos ósseos maiores são preenchidos com um material de regeneração óssea. Barreiras de regeneração tecidual guiada tais como Geistlich Bio-Gide®, descrito em EP-B1-1676592 e comercialmente disponível da Geistlich Pharma AG, são colocadas sobre o material de regeneração óssea em defeitos ósseos mais profundos. O periodontista fecha o retalho por suturas apropriadas. Depois, a gengiva, fixação epitelial, fixação óssea e periodontal entre o osso e o dente restauram. Embora este procedimento tenha sido eficaz, incisões na gengiva causam desconforto ao paciente, dor, inchaço, recessão gengival, dentes sensíveis, um tempo de cura longo e aumentam a possibilidade de reinfecção.
[004] Numerosos materiais e composições naturais e sintéticos foram usados como materiais de regeneração óssea no sítio de um defeito ósseo.
[005] Um material substituto ósseo osteocondutivo, natural, bem conhecido que promove o crescimento ósseo em defeitos ósseos periodontais é Geistlich Bio-Oss®, comercialmente disponível da Geistlich Pharma AG. Este material é fabricado a partir do osso natural por um processo descrito nas Patentes U.S. Nos 5.167.961 e 5.417.975, que permite a preservação da arquitetura trabecular e arquitetura nanocristalina do osso natural, resultando em uma excelente matriz osteocondutiva que não é reabsorvida ou é reabsorvida muito lentamente.
[006] Para reduzir as desvantagens acima mencionadas relacionadas a incisões na gengiva, existe uma necessidade de uma formulação de implante injetável.
[007] Para facilitar a aceitação por pacientes quando injetada em bolsas periodontais e injeção manual conveniente usando uma seringa, esta formulação de implante aquoso injetável deve ser extrudável através de uma cânula não maior em diâmetro do que uma cânula ou agulha de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno), preferivelmente com uma força não excedendo 60 N.
[008] Para a regeneração ideal de tecidos orais, em particular para a regeneração de osso alveolar, cemento radicular ou do ligamento periodontal, é desejável que a formulação de implante injetada forneça uma matriz de hidroxiapatita e colágeno próxima ao ambiente natural in vivo em que tal regeneração ocorre.
[009] Hidroxiapatita derivada do osso natural está mais próxima do ambiente natural in vivo em que regeneração ocorre do que hidroxiapatita sintética (não biológica) ou cerâmica.
[0010] Partículas que são obtidas triturando-se a hidroxiapatita derivada de osso natural têm um formato mais irregular e longitudinal do que as partículas arredondadas obtidas triturando-se hidroxiapatita sintética ou cerâmica: Elas apresentam, assim, um risco mais alto de entupir uma cânula de calibre 18. Consultar a Fig. 5 que representa no lado esquerdo uma micrografia eletrônica de varredura (SEM) de partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural e no lado direito uma SEM de partículas de beta-TCP sintéticas. Os resultados da extrusão através das cânulas de formulações contendo partículas de hidroxiapatita sintética ou cerâmica são assim apenas parcialmente preditivos de extrusão de formulações similares contendo partículas de hidroxiapatita derivadas de osso natural.
[0011] Uma característica importante do osso natural humano é a morfologia e o tamanho muito pequeno (tamanho nano) dos cristais de hidroxiapatita, que para o mineral ósseo humano é: grupo espacial hexagonal P63/m, cerca de 30 a 50 nm em comprimento (eixo c: [0,0,1]) e 14 a 25 nm em comprimento (eixos a e b: [1,0,0] e [0,1,0]). Consultar Weiner, S. et al., 1992, FASEB, 6:879 - 885. Para estar mais próximo do ambiente natural em que a regeneração ocorre é, assim, desejável usar partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural, preferivelmente com uma morfologia e tamanho de cristais próximos daqueles do osso natural humano.
[0012] O documento US2012/0107401 descreve matrizes osteocondutivas implantáveis fluíveis que compreendem uma mistura de partículas minerais de 0,1 a 2 mm de cerâmica tal como hidroxiapatita sintética e beta-TCP ou hidroxiapatita derivada de osso natural, colágeno que pode ser colágeno solúvel ou colágeno insolúvel derivado de uma fonte humana ou animal e um agente terapêutico incluindo uma estatina. Estas matrizes osteocondutivas implantáveis fluíveis são consideradas adequadas como massas ou como géis que podem ser injetadas, pulverizadas ou instiladas ao sítio tecidual alvo. A razão p/p de cerâmica para colágeno é considerada 0,15 a 22,5 (reivindicação 4) ou 1,5 a 11,5 (reivindicação 5), as únicas razões específicas de cerâmica para colágeno divulgadas sendo 5 e 4,83 (reivindicação 2 e [0089], [0090]).
[0013] A Patente U.S. No 7.322.825 descreve um método de tratar doença periodontal por injeção em bolsas periodontais de uma composição que é uma mistura de partículas ósseas finamente trituradas de hidroxiapatita microcristalina tendo um tamanho de 50 a 400 μm e partículas de "colágeno livre" de menos do que 1 mm em diâmetro, estas partículas de "colágeno livre" sendo consideradas fibrilas pequenas de colágeno não reticulado ou gel contendo colágeno fibrilar e opcionalmente um espessante fisiologicamente compatível. Esta mistura apenas tem uma viscosidade baixa o bastante para passar através de uma agulha de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno), depois de uma infusão adicional de energia por aplicação de calor, por exemplo, através de radiação de micro-ondas. De acordo com esta patente, o colágeno reticulado tal como Avitene ou Collastat não pode ser cortado em pedaços pequenos o bastante para atravessar uma agulha de calibre 18. Para as composições especificamente descritas, a razão p/p de hidroxiapatita para colágeno é 0,5 a 1,5.
[0014] O método de tratar doença periodontal da Patente U.S. No 7.322.825 não atendeu ao uso muito difundido. O colágeno não reticulado tal como "colágeno livre"está longe de um ambiente natural in vivo que é desejável para a regeneração de tecidos orais, em particular para a regeneração de osso alveolar, cemento radicular ou do ligamento periodontal.
[0015] A Patente U.S. No 5.352.715 descreve uma formulação de cerâmica injetável para reparo e aumento de tecido mole e duro que compreende colágeno e partículas cerâmicas de fosfato de cálcio em um portador fluido farmaceuticamente aceitável, em que as partículas cerâmicas de fosfato de cálcio têm um tamanho de 50 a 250 μm e a razão p/p das partículas cerâmicas de fosfato para colágeno é de 1/19 a 1/1, preferivelmente de 1/4 a 1/2. De acordo com o ensinamento desta patente, partículas cerâmicas de fosfato de cálcio são preferivelmente partículas cerâmicas sinterizadas de origem não biológico (sintética) e o colágeno é substancialmente livre de reticulação, isto é, destituído de telopeptídeos, o colágeno preferido sendo um colágeno reconstituído de atelopeptídeo purificado. Esta formulação de cerâmica injetável pode passar através de uma agulha de calibre 20 (0,603 mm de diâmetro interno).
[0016] Uma combinação de colágeno destituído de telopeptídeo e partículas sintéticas de fosfato de cálcio está longe do ambiente natural in vivo em que a regeneração ocorre.
[0017] O documento EP-0270254-A2 descreve uma composição de implante seco compreendendo uma mistura contendo, em peso exclusivo de umidade, 2 a 40 % de colágeno de atelopeptídeo fibrilar reconstituído que é substancialmente livre de reticulação e 60 a 98 % de um fosfato de tricálcio tal como hidroxiapatita com uma faixa de tamanho de 100 a 2000 μm, a razão em massa de fosfato de tricálcio para colágeno de atelopeptídeo sendo assim de 1,5 a 49. Esta composição de implante seco é tratada com radiação gama para melhorar tanto as propriedades biológicas quanto de manejo.
[0018] Uma combinação de colágeno destituído de telopeptídeos e partículas sintéticas de fosfato de tricálcio está longe do ambiente natural in vivo em que a regeneração ocorre.
[0019] Uma formulação de implante aquoso injetável contendo colágeno não pode ser esterilizada por radiação de raio gama ou de raio X. a estabilidade durante um período longo (mais do que 6 meses) de uma composição de implante aquoso injetável estéril necessitaria de condições assépticas drásticas de preparação e armazenamento que nem sempre estão prontamente disponíveis: Portanto, é desejável fornecer uma composição de implante seco que é estável durante um período longo e apta para fornecer por reidratação uma formulação de implante aquoso injetável.
[0020] O problema ou objetivo da invenção é encontrar uma composição de implante seco que possa ser usada para preparar uma formulação de implante aquoso injetável para o uso na regeneração de tecidos orais, em particular regeneração de osso alveolar, cemento radicular ou do PDL, esta formulação de implante aquoso injetável sendo extrudável através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 e não tendo as desvantagens das formulações de implante da técnica anterior.
[0021] Variando-se os métodos de preparação, os componentes e as proporções de componentes em mais do que 300 protótipos de composições de implante seco compreendendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural e colágeno fibroso naturalmente reticulado e submetendo-se as formulações obtidas por reidratação e mistura homogênea das composições de implante seco a um teste de extrusão usando uma cânula de calibre 18 (descrita no Exemplo 9), os inventores descobriram características destas composições de implante seco que inesperadamente fornecem extrudabilidade através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 das formulações de implante aquoso reidratadas e homogeneamente misturadas, estas fornecendo uma matriz próxima ao ambiente natural em que a regeneração ocorre.
[0022] Este objetivo acima é alcançado pela invenção como definido nas reivindicações anexas.
[0023] A invenção diz respeito a: - uma composição de implante seco consistindo essencialmente em uma mistura de partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural tendo um tamanho de 50 a 200 μm e fragmentos de um material de colágeno fibroso naturalmente reticulado que passam através de uma peneira de 0,5 mm, por meio do que a razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno é de 1,8 a 4,5, - o uso desta composição de implante seco para preparar por reidratação e mistura homogênea de 25 a 45 % p/p da composição de implante seco acima com um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, uma formulação de implante aquoso injetável para o uso na regeneração de tecidos orais que é extrudável através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento, e - uma formulação de implante aquoso injetável para o uso na regeneração de tecidos orais que pode ser extrudada através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento com uma força não excedendo 60 N, que compreende 25 a 45 % p/p da composição de implante seco acima reidratada e homogeneamente misturada com água estéril ou uma solução salina isotônica estéril.
[0024] O termo "consiste essencialmente em uma mistura de..." significa que uma proporção muito alta, usualmente pelo menos 99 % em peso do implante seco consiste na mistura relatada e no máximo 6 % de um sal mineral, tal como por exemplo, cloreto de sódio, os outros componentes, usualmente no máximo 1 % em peso do implante seco, sendo derivado de uma fonte natural e não afetando significativamente o comportamento de extrusão da formulação de implante aquoso injetável. Tais componentes poderiam ser gordura, cinza sulfatada, glicosamina, galactosamina e partes de proteínas residuais em quantidades muito pequenas tais como periostina, decorina e lumicano ou proteínas similares. Os outros componentes não incluem nenhum polímero sintético, em particular qualquer óxido de polietileno, qualquer óxido de polipropileno, ou qualquer lubrificante sintético. Os outros componentes não incluem nenhuma estatina ou nenhuma hidroxiapatita artificial, isto é, hidroxiapatita de origem não biológica.
[0025] As "partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural"são partículas derivadas de osso natural por um processo que permite a preservação da arquitetura nanocristalina do osso natural. Um tal processo deve ser realizado em uma temperatura suficientemente baixa tal que não exista nenhuma recristalização da parte mineral do osso natural, usualmente uma temperatura não excedendo 700 °C.
[0026] Um tal processo adequado é descrito na Patente U.S. No 5.167.961 ou 5.417.975: Ele envolve degradar a matéria orgânica no osso desengordurado por aquecimento com amônia, extraindo os produtos de degradação solubilizados lavando-se com água corrente em temperaturas abaixo de 60 °C e tratando-se o mineral ósseo em ar em temperaturas entre 250°C e 600°C, tal como para permitir a preservação da estrutura trabecular e a arquitetura nanocristalina do osso natural, fornecendo-se hidroxiapatita nanocristalina com um teor proteico ou de impureza orgânica muito baixo. As partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural podem ser obtidas triturando-se e peneirando-se a hidroxiapatita nanocristalina acima.
[0027] As partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural também podem ser convenientemente obtidas triturando- se e peneirando-se Grânulos Pequenos de Geistlich Bio-Oss® (disponíveis da Geistlich Pharma AG, CH-6110, Switzerland).
[0028] As "partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural" adequadas para incorporação na composição da invenção têm um tamanho de 50 a 200 μm.
[0029] De fato, quando as partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural têm um tamanho acima de 200 μm, a formulação de implante obtida por reidratação e mistura homogênea tende a entupir as cânulas da seringa de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) e quando as partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural têm um tamanho abaixo de 50 μm, existe um risco aumentado de inflamação causada por estas pequenas partículas.
[0030] A faixa de tamanho de 50 a 200 μm é, assim, crítica.
[0031] Preferivelmente estas partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural têm um tamanho de 100 a 180 μm. Os riscos de inflamação ou entupimento são depois minimizados.
[0032] O termo "material de colágeno fibroso naturalmente reticulado" significa o material de colágeno fibroso derivado de um material de tecido natural por um processo que permite manter sua estrutura de telopeptídeo e a maioria de sua reticulação natural. Tal material de colágeno fibroso naturalmente reticulado é um material de colágeno insolúvel que não foi submetido a nenhum tratamento enzimático, nenhuma reticulação química ou nenhuma reticulação física (tal como por exemplo, por tratamento desidrotérmico DHT, radiação UV etc...). De fato, qualquer um dos tratamentos posteriores pode mudar significativamente a estrutura de telopeptídeo e/ou a reticulação natural presente no material de tecido natural.
[0033] O material de colágeno fibroso naturalmente reticulado é adequadamente derivado de tecidos de origem natural que contêm 50 a 100 % p/p de colágeno e 0 a 50 % p/p de elastina, preferivelmente 70 a 95 % p/p e 5 a 30 % p/p de elastina, como medido por determinação de desmosina/iodesmosina de acordo com uma modificação de um método conhecido envolvendo hidrólise e RP- HPLC (consultar para exemplo, Guida E. et al. 1990 Development and validation of a high performance chromatography method for the determination of desmosines in tissues in Journal of Chromatography or Rodriguqe P 2008 Quantification of Mouse Lung Elastin During Prenatal Development in The Open Respiratory Medicine Journal). Exemplos de tais tecidos incluem membrana do peritônio ou pericárdio, membrana placentária, submucosa do intestino delgado (SIS) e derme de vertebrados, em particular mamíferos (por exemplo, porcino, bovino, equino, ovino, caprino, lapino). Tais tecidos são preferivelmente de porcino, bovino ou equino. Os tecidos interessantes são de membrana do peritônio e derme de porcino, bovino ou equino.
[0034] Preferivelmente o material de colágeno fibroso naturalmente reticulado é selecionado a partir do grupo consistindo em derme de porcino e membrana do peritônio ou pericárdio de porcino.
[0035] Usualmente o colágeno é predominantemente colágeno tipo I, colágeno tipo III ou uma mistura dos mesmos. O colágeno pode incluir também uma proporção notavelmente de colágeno tipo II, tipo IV, tipo VI ou tipo VIII ou qualquer combinação destes ou quaisquer tipos de colágeno.
[0036] Usualmente o material de colágeno fibroso naturalmente reticulado contém 50 a 100 % p/p de colágeno e 0 a 50 % p/p de elastina, preferivelmente 70 a 95 % p/p e 5 a 30 % p/p de elastina.
[0037] Um material de colágeno fibroso naturalmente reticulado adequado derivado de um tecido natural é uma membrana colagenosa de peritônio ou pericárdio de porcino, bovino ou equino preparada por um processo similar àquele descrito no "Exemplo" do documento EP- B1-1676592, compreendendo um tratamento alcalino, um tratamento ácido e um tratamento por solventes orgânicos, seguido por picagem em fragmentos que atravessam uma peneira de 0,5 mm.
[0038] Um outro material de colágeno fibroso naturalmente reticulado adequado derivado de um tecido natural é o Geistlich Bio- Gide® (comercialmente disponível da Geistlich Pharma AG) que foi picado em fragmentos que atravessam uma peneira de 0,5 mm.
[0039] Um outro material de colágeno fibroso naturalmente reticulado adequado derivado de um tecido natural é a derme de porcino preparada por um processo similar àquele descrito no Exemplo 7 do documento EP-B1-2654816, compreendendo um tratamento alcalino, um tratamento ácido, criodessecação e limpeza por solventes orgânicos, seguido por picagem em fragmentos que atravessam uma peneira de 0,5 mm.
[0040] É interessante que o material de colágeno fibroso naturalmente reticulado inclua fibras de colágeno maduras que mostram helicidade tripla como mostrado por Espectroscopia de Dicroísmo Circular. Tais fibras, de fato, formam um andaime que favorece a colonização por células de regeneração de tecidos orais, em particular células para a regeneração do osso e células para a regeneração do ligamento PDL.
[0041] O material de colágeno fibroso naturalmente reticulado deve estar presente em fragmentos que passam através de uma peneira de 0,5 mm. Tais fragmentos são geralmente obtidos moendo- se o colágeno fibroso naturalmente reticulado por um procedimento envolvendo um moinho centrífugo e peneiração dos fragmentos de colágeno.
[0042] A característica do material de colágeno fibroso naturalmente reticulado de estar presente em fragmentos que passam através de uma peneira de 0,5 mm é crítica para a extrusão através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno). De fato, como mostrado por experimentos realizados em numerosos protótipos, quando fragmentos maiores do material naturalmente reticulado, por exemplo, fragmentos que atravessam uma peneira de 0,6 ou 0,7 mm são usados na composição de implante seco, existe um risco substancial da formulação de implante obtido por reidratação e mistura homogênea da composição de implante seco entupir a cânula de calibre 18.
[0043] A razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno é um outro parâmetro crítico para extrusão através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno).
[0044] De fato, como mostrado por experimentos realizados em numerosos protótipos, quando a razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno está abaixo de 1,8 ou acima de 4,5, a formulação de implante obtida por reidratação e mistura homogênea não é prontamente injetável, a força necessária para extrusão através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) sendo muito alta. Este é um resultado inesperado para o qual parece não haver nenhuma explanação direta. A força necessária para extrusão aumenta abruptamente de 1,8 a 1,5 mas apenas aumenta moderadamente de 4,5 a 6. Entretanto, como mostrado por experimentos realizados em numerosos protótipos, quando a razão é maior do que 4,5, por exemplo 5, a reprodutibilidade da força necessária para extrudar a formulação de implante não é suficiente. A reprodutibilidade alta necessária para um produto de implante comercial é alcançada apenas quando a razão de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno é de 1,8 a 4,5.
[0045] A faixa da razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 1,8 a 4,5 é, assim, crítica.
[0046] Preferivelmente a razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno é de 2,5 a 4,2. Dentro desta faixa a força necessária para extrusão é usualmente menor.
[0047] O mais preferivelmente a razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno é de 2,5 a 4,0. A reprodutibilidade mais alta dos resultados da extrusão com uma força pequena, de fato, foi encontrada para formulações de implante aquoso injetável com esta razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno.
[0048] Para realçar a extrudabilidade da formulação de implante aquoso injetável, é adequado que a composição de implante seco fosse esterilizada por radiação de raio gama ou de raio X, usando as doses de radiação usuais para esterilização, tipicamente 27 a 33 kGy. Um tal tratamento, de fato, quebra certas ligações no colágeno fibroso naturalmente reticulado e assim favorece sua fluidez e extrudabilidade.
[0049] O termo "formulação de implante aquoso injetável " se refere à formulação de implante preparada por reidratação e mistura homogênea de 25 a 45 % p/p da composição de implante seco com um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, que é capaz de ser convenientemente injetado no corpo humano ou animal para a regeneração de tecidos orais, em particular em bolsas periodontais, sendo extrudável através de um sistema de afunilamento e cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento.
[0050] Usualmente a formulação de implante aquoso injetável é extrudável através de um sistema de afunilamento e cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento com uma força não excedendo 60 N.
[0051] Geralmente, este veículo aquoso farmaceuticamente aceitável é água estéril, uma solução salina isotônica estéril, sangue ou frações do mesmo, usualmente o próprio sangue do paciente.
[0052] A formulação de implante aquoso injetável é preferivelmente obtida por reidratação e mistura homogênea de 25 a 45 % p/p da composição de implante seco, mais preferivelmente 30 a 40 % p/p da composição de implante seco, com água estéril, uma solução salina isotônica estéril ou sangue. Quando do uso desta quantidade da composição de implante seco, a formulação de implante aquoso injetável é uma nova formulação que é extrudável a partir de uma seringa através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento com uma força não excedendo 60 N.
[0053] Quando a formulação de implante aquoso injetável é obtida por reidratação e mistura homogênea de 30 a 40 % p/p da composição de implante seco definida acima com água estéril ou solução salina isotônica estéril, a força necessária para extrudar a formulação de implante aquoso injetável através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento é abaixo de 40 N, preferivelmente abaixo de 20 N.
[0054] Quando a formulação de implante aquoso injetável é obtida por reidratação e mistura homogênea de 30 a 40 % p/p da composição de implante seco definida acima com sangue, a força necessária para extrudar a formulação de implante aquoso injetável contendo 30 a 40 % p/p da composição de implante seco em um veículo farmaceuticamente aceitável é abaixo de 45 N, preferivelmente abaixo de 25 N.
[0055] As composições de implante seco usadas na invenção podem ser preparadas por um processo compreendendo as etapas seguintes: (a) fornecer partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural tendo um tamanho de 50 a 200 μm, (b) preparar o material de colágeno fibroso naturalmente reticulado moído por um processo compreendendo um tratamento alcalino, um tratamento ácido e um tratamento por solventes orgânicos e picar em fragmentos que passam através de uma peneira de 0,5 mm, (c) adicionar a mistura de colágeno fibroso naturalmente reticulado moído obtida em (b) a uma solução aquosa, misturar vigorosamente tal como para obter uma pasta fluida de colágeno, adicionar as partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 50 a 200 μm preparadas em (a) e misturar vigorosamente, o pH permanecendo de 4,2 a 7,5, (d) secar a composição mista contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina e colágeno obtida em (c) e (e) esterilizar por radiação de raio gama ou raio X a composição de implante seco obtida em (d).
[0056] As partículas de hidroxiapatita nanocristalina de cerâmica derivada de osso natural são partículas derivadas de osso natural por um processo que permite a preservação da arquitetura nanocristalina do osso natural, como descrito acima.
[0057] O mineral ósseo de pureza alta obtido pelo processo acima pode ser triturado e peneirado tal como para ter o tamanho necessário.
[0058] Alternativamente, partículas de cerâmica derivada de osso natural tendo o tamanho necessário podem ser produzidas a partir de Geistlich Bio-Oss® (comercialmente disponível da Geistlich Pharma AG) usando etapas de trituração e peneiração.
[0059] O colágeno fibroso naturalmente reticulado moído da etapa (b) pode ser preparado por um processo similar àquele descrito no Exemplo 7 do documento EP-B1-2654815, que compreende triturar em água peles de porcino, bovino, equino, caprino ou lapino em pedaços de 0,5 a 30 mm, remover a água usando um solvente solúvel em água tal como um álcool ou cetona, desengordurar usando um hidrocarboneto clorado tal como dicloroetano ou cloreto de metileno ou um hidrocarboneto não clorado tal como hexano ou tolueno, tratar o colágeno com uma base inorgânica forte em um pH acima de 12,0 e com um ácido inorgânico forte em um pH de 0 a 1, liofilizar e limpar as fibras de colágeno seco da esponja obtida por solventes orgânicos tais como álcoois, éteres, cetonas e hidrocarbonetos clorados, remover os solventes sob vácuo e picar ainda a esponja de colágeno limpa em fragmentos que atravessam uma peneira de 0,5 mm por um procedimento envolvendo um moinho centrífugo e peneiração dos fragmentos de colágeno.
[0060] O colágeno fibroso naturalmente reticulado moído da etapa (b) também pode ser preparado por um processo similar àquele descrito no documento EP-B1-1676592, que compreende a liberação de carne e banha por um tratamento mecânico de membranas do peritônio ou miocárdio de porcino, bovino, equino, lavagem com água, tratamento com um 1 a 5 % de solução de hidróxido de sódio, lavagem com água, acidificação com 0,2 a 0,8 % de ácido clorídrico, lavagem com água até um pH 3,5, neutralização com uma solução de NaHCO3, lavagem com água, desidratação com um solvente solúvel em água tal como um álcool ou cetona, desengorduramento com um hidrocarboneto tal como hexano e ainda picagem das membranas limpas de colágeno em fragmentos que atravessam uma peneira de 0,5 mm por um procedimento envolvendo um moinho centrífugo e peneiração dos fragmentos de colágeno.
[0061] Na etapa (c) o colágeno fibroso naturalmente reticulado moído preparado na etapa (b) é adicionado a uma solução aquosa e vigorosamente misturado tal como para obter uma pasta fluida de colágeno, depois partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 50 a 200 μm preparadas na etapa (a) são adicionadas e vigorosamente misturadas com a pasta fluida de colágeno.
[0062] Usualmente o pH medido na etapa (c) é de 4,2 a 7,5, preferivelmente de 4,5 a 7,5.
[0063] A etapa (d) geralmente compreende secar a composição mista contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina e colágeno obtido em (c) por criodessecação ou secagem ao ar preferivelmente sob pressão reduzida.
[0064] O teor de água da composição de implante seco obtida na etapa (b) é geralmente 3 a 7 % como medido por Titulação de Karl Fischer.
[0065] A etapa (d) é opcionalmente seguida pela etapa (e) de esterilização por radiação de raio gama ou raio X, geralmente usando as doses de radiação usuais para esterilização, tipicamente 27 a 33 kGy.
[0066] A invenção refere-se ainda a uma nova formulação de implante aquoso injetável para o uso na regeneração de tecidos orais que pode ser extrudada através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento com uma força não excedendo 60 N, que compreende 25 a 45 % p/p da composição de implante seco acima reidratada e homogeneamente misturada com água estéril ou uma solução salina isotônica estéril.
[0067] Quando a formulação de implante aquoso injetável compreende 30 a 40 % p/p da composição de implante seco acima reidratada e homogeneamente misturada com água estéril ou uma solução salina isotônica estéril, a força necessária para extrudar a formulação de implante aquoso injetável através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento, é abaixo de 40 N, frequentemente abaixo de 20 N.
[0068] Foi observado que as células formadoras de osso podem crescer in vitro na formulação de implante aquoso injetável da invenção. Isto mostra a biocompatibilidade alta desta formulação de implante aquoso injetável que fornece após o implante uma matriz muito próxima ao ambiente natural in vivo em que a regeneração ocorre.
[0069] A invenção também diz respeito a um processo para preparar a formulação de implante aquoso injetável acima que compreende reidratar e homogeneamente misturar 25 a 45 % p/p, respectivamente 30 a 40 % p/p, da composição de implante seco definida acima com água estéril ou solução salina isotônica estéril.
[0070] A mistura homogênea do material reidratado é essencial para sua extrusão a partir da seringa com uma força baixa.
[0071] É conveniente realizar a reidratação e mistura homogênea da composição de implante seco com água estéril ou uma solução salina isotônica estéril em uma seringa equipada com um dispositivo de mistura.
[0072] Uma tal seringa apropriada é o sistema de mistura de seringa Medmix (MEDMIX, SP 003-00M-02/B, número do catálogo 507211) representada na Fig. 1.
[0073] A invenção diz respeito ainda a uma seringa pronta para o uso contendo a formulação de implante injetável.
[0074] Uma tal seringa pronta para o uso pode ser preparada muito antes da injeção sob condições estéreis muito estritas preparando-se a formulação de implante seco definida acima e reidratando-se e misturando-se homogeneamente 25 a 45 % p/p da composição de implante seco definida acima com água estéril ou uma solução salina isotônica estéril e introduzindo-se na seringa a formulação de implante aquoso injetável.
[0075] Uma tal seringa pronta para o uso também pode ser preparada logo antes da injeção a partir de uma seringa equipada com um dispositivo de mistura que contém a composição de implante seco acima por reidratando-se e misturando-se homogeneamente na seringa esta composição de implante seco com água estéril, uma solução salina isotônica estéril ou sangue.
[0076] A invenção também se refere a um kit para preparar a formulação de implante aquoso injetável acima para o uso na regeneração de tecidos orais, que compreende: - uma seringa equipada com um dispositivo de mistura que contém uma composição de implante seco como definido acima, um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento - um recipiente preenchido com uma quantidade apropriada de água estéril ou solução isotônica estéril.
[0077] Preferivelmente o recipiente preenchido com uma quantidade apropriada de água estéril ou solução isotônica estéril é uma seringa com uma cânula. O líquido pode, assim, ser convenientemente introduzido na seringa equipada com um dispositivo de mistura que contém a composição de implante seco.
[0078] A invenção refere-se ainda a um método de promover a regeneração de osso alveolar, cemento radicular ou do PDL implantando-se na cavidade oral a formulação de implante injetável acima.
[0079] A invenção será descrita em mais detalhe com referência aos exemplos ilustrativos das modalidades preferidas da invenção e das figuras anexas em que:
[0080] A Fig. 1 representa o sistema de mistura de seringa Medmix (MEDMIX, SP 003-00M-02/B, número do catálogo 507211), (1) sendo a seringa contendo o biomaterial seco, (2) sendo a tampa da seringa com um saída luer de furo aberto, que é compatível com qualquer cânula luer, (3) sendo a tampa do furo aberto para fechar a seringa durante o processo de mistura, (4) sendo o dispositivo de mistura, que é um misturador flexível uma vez que o êmbolo foi removido e (5) sendo o êmbolo, que pode ser removido para misturar o material na seringa e pode ser reiniciado posteriormente para empurrar o material.
[0081] A Fig. 2 é uma cópia do procedimento de mistura Medmix como apresentado na Instrução Operacional que é anexada ao sistema de mistura de seringa Medmix.
[0082] As Figs. 3A e 3B representam as curvas de extrusão das formulações de implante aquoso injetável obtidas reidratando-se e misturando-se homogeneamente as composições de implante seco 2 e 4 nos exemplos com salina isotônica (curvas (1) e (3) ou sangue humano fresco (curvas (2) e (4), respectivamente.
[0083] A Fig. 4 é uma imagem microscópica usando um CV1000 microscópio de disco giratório confocal com excitação por 561 nm de iluminação a laser da formulação de implante aquoso injetável 4 obtida reidratando-se e misturando-se homogeneamente a composição de implante seco 4 (preparada no Exemplo 6) com sangue humano: as células MC3T3 CytoLight Red crescidas são visualizadas em brilho.
[0084] A Fig. 5 representa no lado esquerdo uma micrografia eletrônica de varredura (SEM) de partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural e no lado direito uma SEM de partículas de beta-TCP sintéticas.
[0085] Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem limitar seu escopo.
[0086] Partículas finas de mineral ósseo de hidroxiapatita nanocristalina foram produzidas a partir de osso cortical ou esponjoso como descrito nos Exemplos 1 a 4 do documento US-A-5417975, usando uma etapa de peneiração adicional entre 100 e 150 μm ou 125 a 180 μm, respectivamente.
[0087] Alternativamente, partículas finas de mineral ósseo de hidroxiapatita nanocristalina foram produzidas triturando-se Grânulos Pequenos Geistlich Bio-Oss®(disponíveis da Geistlich Pharma AG, CH-6110, Switzerland), impacto cuidadoso usando uma pistola e uma etapa de peneiração adicional entre 100 e 150 μm ou 125 a 180 μm, respectivamente.
[0088] As partículas finas de mineral ósseo de hidroxiapatita nanocristalina preparadas acima tendo um tamanho entre 100 e 150 μm ou 125 a 180 μm foram armazenadas em frascos de vidro até o uso.
[0089] Peles de porcino foram trituradas em um moedor de carne em pedaços de 1 a 20 mm. A água foi removida usando um solvente solúvel em água tal como um álcool ou uma cetona. As fibras de colágeno foram desengorduradas usando um hidrocarboneto clorado tal como dicloroetano ou cloreto de metileno ou um hidrocarboneto não clorado tal como hexano ou tolueno. Depois de remover o solvente, o colágeno foi tratado com uma base inorgânica forte em um pH acima de 12 por um período de 6 a 24 horas e tratado com um ácido inorgânico forte em um pH de 0 a 1 por um período de 1 a 12 horas. O ácido em excesso foi removido enxaguando-se com água e a suspensão foi homogeneizada a uma suspensão homogênea de 0,5 a 2 % de fibras de colágeno na presença de um regulador de intumescimento tal como um sal inorgânico. A suspensão foi seca por criodessecação e as fibras de colágeno secas da esponja obtida foram sucessivamente limpas com solventes orgânicos diferentes tais como álcoois, éteres, cetonas e hidrocarbonetos clorados, os solventes sendo depois evaporados sob vácuo a um resíduo de solvente de menos do que 1 %.
[0090] Pedaços de 1 X 1 cm da esponja de colágeno limpa foram cortados manualmente usando tesouras. Os pedaços cortados foram picados ainda mais usando-se primeiro um moinho de corte que inclui uma peneira de 0,5 a 4,0 mm, depois um moinho centrífugo (Retsch, ZM200) com uma peneira de 0,5 mm incluindo furos trapezoidais. Os pedaços cortados com tesoura foram alternativamente moídos diretamente com o moinho centrífugo.
[0091] O colágeno A consistindo em fragmentos de colágeno fibroso naturalmente reticulado que passam através de uma peneira de 0,5 mm foi assim obtido.
[0092] As membranas peritoneais de porcos jovens foram completamente liberadas da carne e banha por meios mecânicos, lavadas sob água corrente e tratadas com solução de NaOH a 2 % por 12 horas. As membranas foram depois lavadas sob água corrente e acidificadas com HCl a 0,5 %. Depois que o material foi acidificado através de sua espessura inteira (cerca de 15 min) o material foi lavado até que um pH de 3,5 fosse obtido. O material depois foi encolhido com solução salina a 7 %, neutralizado com solução de NaHCO3 a 1 % e lavado sob água corrente. O material depois foi desidratado com acetona e desengordurado com n-hexano.
[0093] O material foi seco usando éter etanólico e moído com um moinho de corte (por exemplo, Pulverisette 25 da Fritsch: consultar www.fritsch.de./produkte/mahlen/schneidmuehlen/pulverisette-25ou SM300 da Retsch: www.retsch.de/de/produkte/zerkleinern/schneidmuehlen.htlm) que inclui uma peneira trapezoidal de 0,5 a 1,0 mm.
[0094] Os segmentos de fibra de colágeno cortados foram picados ainda mais usando-se um moinho centrífugo (Retsch, ZM200) com uma peneira de 0,5 mm incluindo furos trapezoidais.
[0095] O colágeno B consistindo em fragmentos de colágeno fibroso naturalmente reticulado que passam através de uma peneira de 0,5 mm foi assim obtido.
[0096] As composições mistas contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina e colágeno (obtidas como descrito nos Exemplos 3 a 8 abaixo) foram secas por criodessecação ou secagem ao ar sob pressão reduzida e esterilizadas por radiação de raio gama ou raio X.
[0097] A partir da seringa de 50 ml a massa foi cheia em seringas de Copolímero de Olefina Cíclico (COC) de 1 ml a partir do lado de trás. Aproximadamente 0,5 ml de volume foi cheio por seringa de 1 ml. As seringas foram armazenadas fechadas de ambos os lados por 5 horas em um refrigerador a 4 °C. Depois as seringas foram abertas em ambos os lados e colocadas em uma placa metálica no liofilizador, cada seringa estando em uma posição deitada tal como têm uma grande superfície de contato com a placa metálica. Depois o programa de liofilização seguinte foi iniciado: 1. Congelamento em 7 horas a -40 °C 2. Retenção de 4 horas a -40 °C 3. Secagem primária a -10 °C e 850 μbar durante 20 horas 4. Secagem secundária a +20 °C e 100 μbar durante 6 horas
[0098] Alternativamente, a massa viscosa de colágeno- hidroxiapatita nanocristalina não foi criodessecada em seringas, mas em placas de aço inoxidável ou em formas pequenas de aço inoxidável de menos do que 25 mm em diâmetro e menos do que 10 mm em profundidade. O material obtido seco depois da criodessecação foi triturado em partículas de 0,1 a 2 mm em tamanho usando-se um moinho centrífugo (Retsch, ZM200) com peneiras de 1,5 mm até 10 mm. A trituração por um moinho levou a partículas de hidroxiapatita nanocristalina menores no produto final reconstituído.
[0099] Alternativamente, para trituração a massa viscosa de colágeno-hidroxiapatita nanocristalina foi extrudada de uma saída luer padrão de uma seringa e formada como linhas retas em placas de aço inoxidável. Depois o material foi criodessecado como tal.
[00100] A massa viscosa de colágeno-hidroxiapatita nanocristalina por exemplo, formada como linhas retas foi alternativamente seca por ar em um forno a vácuo a 30 °C e 10 mbar por 24 horas.
[00101] As linhas retas secas foram quebradas em bastões de 5 a 10 mm de comprimento manualmente.
[00102] O material granulado ou os pequenos bastões depois foram preenchidos em um sistema de mistura de seringa de 3 ml (MEDMIX, SP 003-00M-02/B, número do catálogo 507211) com tampa da seringa com luer de furo aberto e tampa do furo aberto (MEDMIX, CP 00076M/D, número do catálogo 506964).
[00103] A composição de implante seco obtida por liofilização ou secagem ao ar sob pressão reduzida foi esterilizada na seringa por radiação de raio gama ou raio X com 27 a 33 kGy.
[00104] O teor de água no produto seco imediatamente depois da esterilização foi 3 a 7 %, como medido por titulação de Karl Fisher.
[00105] Água e ácido clorídrico (2 M) foram misturados em um béquer com uma espátula. O colágeno A moído obtido no Exemplo 1 foi adicionado e cuidadosamente empurrado no líquido para umedecer todo o colágeno. O béquer foi fechado com uma tampa de rosca e a pasta fluida de água-colágeno foi homogeneamente misturada por Speedmixer (CosSearch GmbH, Speedmixer DAC400,1FVZ) durante 4 minutos com 2500 rpm. A pasta fluida de colágeno foi levemente aquecida durante o procedimento de mistura. Depois a pasta fluida de colágeno foi resfriada por 30 minutos no refrigerador a 4 °C.
[00106] A pasta fluida de colágeno foi misturada novamente por Speedmixer durante 2 minutos com 2500 rpm. Depois as partículas finas de mineral ósseo de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho entre 100 e 150 μm ou 125 e 180 μm preparadas no Exemplo 1 foram adicionados no béquer com a pasta fluida de colágeno e a massa foi misturada por Speedmixer durante 2 minutos com 2000 rpm. O pH resultante foi em torno de 4,5.
[00107] As quantidades de material usadas nos experimentos acima são especificadas na tabela seguinte:
[00108] A secagem por criodessecação ou secagem ao ar sob pressão reduzida e esterilização foi realizada como descrito no Exemplo 2.
[00109] A composição de implante seco 1 contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 100 a 150 μm ou 125 a 180 μm e colágeno A com uma razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 4,0 e fornecendo um pH de 4,5 depois da reidratação com água desmineralizada realizada como descrito no Exemplo 9, foi assim obtida.
[00110] O colágeno B moído obtido no Exemplo 1 foi cuidadosamente empurrado em água desmineralizada para umedecer todo o colágeno. O béquer foi fechado com uma tampa de rosca e a pasta fluida de água-colágeno foi homogeneamente misturada por Speedmixer durante 1 minuto com 2500 rpm. A pasta fluida de colágeno depois foi aquecida até 70 °C em um banho de água durante 4 horas. Depois a pasta fluida de colágeno foi resfriada por 30 minutos na temperatura ambiente ou em um refrigerador ou em um banho de água.
[00111] A pasta fluida de colágeno foi misturada novamente por Speedmixer durante 2 minutos com 2500 rpm. Depois as partículas finas de mineral ósseo de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho entre 125 e 180 μm preparadas no Exemplo 1 foram adicionadas no béquer com a pasta fluida de colágeno e a massa foi misturada por Speedmixer durante 2 minutos com 2000 rpm. O pH resultante foi 6,2.
[00112] As quantidades de material usadas nos experimentos acima são especificadas na tabela seguinte:
[00113] A secagem por criodessecação ou secagem ao ar sob pressão reduzida e esterilização foi realizada como descrito no Exemplo 2.
[00114] A composição de implante seco 2 contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 125 a 180 μm e colágeno B com uma razão p/p of hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 4,0 e fornecendo um pH de 6,2 depois da reidratação com água desmineralizada realizada como descrito no Exemplo 9, foi assim obtida.
[00115] Água e ácido clorídrico (2 M) foram misturados em um béquer com uma espátula. O colágeno B moído obtido no Exemplo 1 foi cuidadosamente empurrado no líquido para umedecer todo o colágeno. O béquer foi fechado com uma tampa de rosca e a pasta fluida de água-colágeno foi homogeneamente misturada por Speedmixer durante 2 minutos com 2500 rpm com um pH resultante entre 0,9 e 1. A pasta fluida de colágeno depois foi aquecida até 70 °C em um banho de água durante 20 minutos. Depois a pasta fluida de colágeno foi resfriada por 30 minutos em um banho de água a 25 °C.
[00116] O colágeno A moído obtido no Exemplo 1 foi adicionado e cuidadosamente empurrado na pasta fluida de colágeno para umedecer todo o colágeno. Depois a pasta fluida foi misturada por Speedmixer durante 4 minutos com 2500 rpm.
[00117] Finalmente, as partículas finas de mineral ósseo de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho entre 125 e 180 μm preparadas no Exemplo 1 foram adicionadas no béquer com a pasta fluida de colágeno e a massa foi misturada por Speedmixer durante 2 minutos com 2000 rpm. O pH resultante foi em torno de 4,5.
[00118] As quantidades de material usadas nos experimentos acima são especificadas na tabela seguinte:
[00119] A secagem por criodessecação ou secagem ao ar sob pressão reduzida e esterilização foi realizada como descrito no Exemplo 2.
[00120] A composição de implante seco 3 contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 125 a 180 μm e uma mistura de 2 partes de colágeno A para 1 parte de colágeno B, com uma razão (p/p) de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 2,67 e fornecendo um pH de 4,5 depois da reidratação com água desmineralizada realizada como descrito no Exemplo 9, foi assim obtida.
[00121] O colágeno B moído obtido no Exemplo 1 foi cuidadosamente empurrado em água desmineralizada para umedecer todo o colágeno. O béquer foi fechado com uma tampa de rosca e a pasta fluida de água-colágeno foi homogeneamente misturada por Speedmixer durante 1 minuto com 2500 rpm. A pasta fluida de colágeno depois foi aquecida até 70 °C em um banho de água durante 20 min. Depois a pasta fluida de colágeno foi resfriada por 30 minutos em um banho de água a 25 °C.
[00122] O colágeno A moído obtido no Exemplo 1 foi adicionado e cuidadosamente empurrado na pasta fluida de colágeno para umedecer todo o colágeno. Depois a pasta fluida foi misturada por Speedmixer durante 4 minutos com 2500 rpm.
[00123] Finalmente, as partículas finas de mineral ósseo de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho entre 125 e 180 μm preparado no Exemplo 1 foram adicionadas no béquer com a pasta fluida de colágeno e a massa foi misturada por Speedmixer durante 2 minutos com 2000 rpm. O pH resultante foi 6,0.
[00124] As quantidades de material usadas nos experimentos acima são especificadas na tabela seguinte:
[00125] A secagem por criodessecação ou secagem ao ar sob pressão reduzida e esterilização foi realizada como descrito no Exemplo 2.
[00126] A composição de implante seco 4 contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 125 a 180 μm e uma mistura de 2 partes de colágeno A para 1 parte de colágeno B, com uma razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 2,67 e fornecendo um pH de 6,0 depois da reidratação com água desmineralizada realizada como descrito no Exemplo 9, foi assim obtida.
[00127] O colágeno A moído foi cuidadosamente empurrado em água desmineralizada para umedecer todo o colágeno. As partículas finas de mineral ósseo de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho entre 125 e 180 μm preparadas no Exemplo 1 foram adicionados e o béquer foi fechado com uma tampa de rosca. A pasta fluida de água-colágeno-hidroxiapatita nanocristalina foi homogeneamente misturada por misturador de vórtice durante 1 minuto e uma concha durante 1 minuto.
[00128] O pH resultante foi 6,1.
[00129] As quantidades de material usadas são descritas na tabela seguinte:
[00130] A secagem por criodessecação ou secagem ao ar sob pressão reduzida e esterilização foi realizada como descrito no Exemplo 2.
[00131] A composição de implante seco 5 contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 125 a 180 μm e colágeno A, com uma razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 4,0 e fornecendo um pH de 6,1 depois da reidratação com água desmineralizada realizada como descrito no Exemplo 9, foi assim obtida.
[00132] O colágeno A moído foi cuidadosamente empurrado em água desmineralizada para umedecer todo o colágeno. As partículas finas de mineral ósseo de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho entre 125 e 180 μm preparadas no Exemplo 1 foram adicionadas e o béquer foi fechado com uma tampa de rosca. A pasta fluida de água-colágeno-hidroxiapatita nanocristalina foi homogeneamente misturada por misturador de vórtice durante 1 minuto e uma concha durante 1 minuto.
[00133] O pH resultante foi 5,8.
[00134] As quantidades de material usadas são descritas na tabela seguinte:
[00135] A secagem por criodessecação ou secagem ao ar sob pressão reduzida e esterilização foi realizada como descrito no Exemplo 2.
[00136] A composição de implante seco 6 contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 125 a 180 μm e colágeno A, com uma razão (p/p) de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 2,0 e fornecendo um pH de 5,8 depois da reidratação com água desmineralizada realizada como descrito no Exemplo 9, foi assim obtida. Exemplo 9 - Preparação de uma seringa pronta para o uso contendo uma formulação de implante aquoso injetável por reidratação da composição de implante seco na seringa. 1) Preparação de uma seringa pronta para o uso contendo uma formulação de implante aquoso injetável obtida por reidratação e mistura homogênea da composição de implante seco a) Usando um adaptador Luer-Lok de válvula reguladora de 3 vias e uma seringa de 1 ml 2) Composições de hidroxiapatita nanocristalina-colágeno estéreis, secas na seringa de produto de 1 ml foram reidratadas usando-se um adaptador Luer (Luer-Lok) de válvula reguladora de 3 vias (BD Connecta, válvula reguladora de 3 vias, número de catálogo 394600), seringas Vaclok (Qosina, seringa Vaclok, número de catálogo C1097) e uma seringa suplementar normal de uso único de 1 ml (Luer- Lok). O líquido para reidratar o colágeno foi água desmineralizada, uma solução salina isotônica, uma solução de PBS de pH 7,4 contendo tampão de fosfato de sódio a 150 mM (preparado dissolvendo-se NaH2PO4 em água desmineralizada e ajustando-se o pH com hidróxido de sódio), ou sangue.
[00137] O peso do biomaterial seco (composição de implante seco obtida em um dos Exemplos 3 a 8) na seringa foi conhecido ou foi medido. Uma quantidade de líquido reidratante foi preenchida na seringa suplementar tal como para obter uma pasta injetável contendo 38 % em peso de biomaterial seco.
[00138] A seringa com produto depois foi conectada à válvula reguladora de 3 vias e a contraparte a 180° da válvula reguladora de 3 vias foi fechada por uma tampa de fechamento. Na terceira posição (90° da seringa com produto) da válvula reguladora de 3 vias uma Seringa Vaclok de 60 ml foi conectada ao sistema. Ar foi evacuado da seringa com produto puxando-se o êmbolo da Seringa Vaclok e travando-se em volume de 50 ml. Depois a válvula de 3 vias foi girada em 180° para manter o vácuo na seringa com produto, ao passo que a Seringa Vaclok foi substituída pela seringa suplementar preenchida com líquido. Depois a válvula de 3 vias foi girada em 180°. Devido ao vácuo, o líquido automaticamente fluiu na seringa com o produto e umedeceu o produto. Para garantir a transferência completa do líquido na seringa com produto o êmbolo da seringa com produto foi retraído. O material foi repousado por 30 segundos para permitir a reidratação antes que o material fosse empurrado da seringa com produto na seringa suplementar e retraído, esta sequência repetida 40 vezes para obter um material homogeneamente misturado. Depois do procedimento de mistura a válvula reguladora de 3 vias foi substituída pelo aplicador que é um sistema de afunilamento e uma cânula de ponta cega de calibre 18 (diâmetro interno de 0,838 mm) de 25,4 mm de comprimento.A formulação de implante aquoso injetável reconstituída obtida por reidratação e mistura homogênea de cada uma das composições de implante seco 1 a 6 com água desmineralizada teve um pH perto do pH medido antes da liofilização, isto é, cerca de 4,5, 6,2, 4,5, 6,0, 6,1 e 5,8, respectivamente. b) Usando um sistema de mistura de seringa Medmix de 3 ml
[00139] Alternativamente as partículas do material seco foram reidratadas com água desmineralizada, uma solução salina isotônica, uma solução de PBS de pH 7,4 contendo tampão de fosfato de sódio a 150 mM ou sangue, no sistema de mistura de seringa Medmix (MEDMIX, SP 003-00M-02/B, número de catálogo 507211) com tampa da seringa com luer de furo aberto e tampa do furo aberto (MEDMIX, CP 000-76M/D, número de catálogo 506964), representadas na Fig. 1 em que (1) é a seringa contendo o biomaterial seco, (2) é a tampa da seringa com uma saída luer de furo aberto, que é compatível com qualquer cânula luer, (3) é a tampa do furo aberto para fechar a seringa durante o processo de mistura, (4) é o dispositivo de mistura, que é um misturador flexível uma vez que o êmbolo é removido, (5) é o êmbolo, que pode ser removido para misturar o material na seringa e pode ser reiniciado posteriormente para empurrar o material.
[00140] O procedimento de mistura Medmix apresentado na Fig. 2 foi seguido. Para obter um resultado ideal, depois da etapa 4 o êmbolo é empurrado 3 vezes de modo a empurrar o líquido no material para umedecê-lo e realizar a etapa de mistura (etapa 6) por 60 segundos. Todo o ar é removido na etapa 8.
[00141] A extrudabilidade da formulação de implante aquoso injetável reconstituída obtida foi testada com um dispositivo de teste de tensão e pressão (Zwick & Roell, BT1-FR2.5TS.D14). A seringa preparada pronta para o uso preparada acima foi colocada verticalmente em uma retenção de seringa e o êmbolo foi pressionado para baixo da máquina enquanto a força de pressionar o produto para fora da seringa através do aplicador compreendendo um sistema de afunilamento e uma cânula de ponta cega de calibre 18 (diâmetro interno de 0,838 mm) de 25,4 mm de comprimento (Nordson EFD, Precision Tip 18GA 1", número de catálogo 7018110), foi medida com o programa seguinte: ◦ Força até a resistência: 0,1 N ◦ Velocidade até a resistência: 100 mm/min ◦ Velocidade do teste: 1 mm/s, posição controlada ◦ Final do teste: limite de força, 150 N ◦ Sensor de força: 200 N
[00142] Para todas as formulações de implante injetável testadas obtidas por reidratação e mistura homogênea com água desmineralizada, uma solução salina isotônica ou uma solução de PBS, notavelmente para formulações de implante injetável, que foram preparadas a partir de composições de implante seco 1 a 6, a força medida não excedeu 40 N.
[00143] Para todas as formulações de implante injetável testadas obtidas por reidratação e mistura homogênea com sangue, notavelmente para formulações de implante injetável, que foram preparadas a partir de composições de implante seco 1 a 6, a força medida não excedeu 45 N.
[00144] Para formulações de implante injetável obtidas por reidratação e mistura homogênea com água desmineralizada, uma solução salina isotônica ou uma solução de PBS, que foram preparadas a partir de composições de implante seco 1, 2, 3, 5 e 6 a força medida não excedeu 20 N.
[00145] Para formulações de implante injetável obtidas por reidratação e mistura homogênea com sangue, que foram preparadas a partir de composição de implante seco 1 (contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 100 a 150 μm ou 125 a 180 μm e colágeno A, com uma razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 4,0) e composição de implante seco 2 (contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 125 a 180 μm e colágeno B, com uma razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 4,0), a força medida não excedeu 25 N.
[00146] Consultar as Figs. 3A e 3B, que representam as curvas de extrusão das formulações de implante injetável obtidas reidratando-se e misturando-se homogeneamente composições de implante seco 2 e 4 com solução salina isotônica ou sangue humano fresco, respectivamente. - Na Fig. 3A, (1) e (2) são as curvas de extrusão da composição de implante seco 2 (contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 125 a 180 μm e colágeno B, com uma razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 4,0) reidratada com salina isotônica e sangue humano fresco, respectivamente. - Na Fig. 3B, (3) e (4) são as curvas de extrusão de composição de implante seco 4 (contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 125 a 180 μm e uma mistura de 2 partes de colágeno A para 1 parte de colágeno B, com uma razão p/p de hidroxiapatita nanocristalina para colágeno de 2,67) reidratada com solução salina isotônica e sangue humano fresco, respectivamente. Exemplo 10 - Biocompatibilidade: Teste in vitrosobre o crescimento de duas linhagens celulares formadoras de osso na formulação de implante aquoso injetável da invenção
[00147] As células de: - MC3T3 CytoLight Red, uma linhagem celular de proteoblasto originária da calvária de camundongo (ATCC CRL-2593) que foi transduzida para expressar proteína fluorescente vermelha no citoplasma usando CytoLight Red Lentivirus (Essen Bioscience), ou - MG63 (linhagem celular derivada de osteossarcoma humano) foram testadas quanto à sua capacidade de colonizar a formulação de implante aquoso injetável da invenção como segue.
[00148] Estas células foram cultivadas sob condições recomendadas pelo fornecedor, isto é, para células MC3T3 CytoLight Red: cultura em αMEM (GIBCO) suplementado com 10 % de soro fetal bovino (FBS, Lubio), 1 % de Penicilina-Estreptomicina (GIBCO) e 0,5 μg/ml de Puromicina (Sigma) e para células MG63: cultura em DMEM (GIBCO) suplementado com 10 % de FBS (Lubio), 1 % de Penicilina- Estreptomicina (GIBCO). Uma camada destas células foi introduzida em poços de uma placa de paredes múltiplas e cerca de 1 ml de biomaterial foi adicionado no topo da camada das células em cada poço usando seringa Medmixs de 3 ml contendo formulações de implante injetável 1 a 4 obtidas reidratando-se e misturando-se homogeneamente composições de implante seco 1 a 4 (preparadas nos Exemplos 3 a 6) com sangue humano ou uma solução salina isotônica. As células foram cultivadas por 8 dias.
[00149] Estes experimentos mostraram para cada uma das formulações de implante injetável 1 a 4 a colonização do biomaterial por cada uma das linhagens celulares MC3T3 CytoLight Red e M63.
[00150] Consultar a Fig. 4, que é uma imagem microscópica usando microscópio de disco giratório confocal CV1000 (Yokogawa) com excitação por 561 nm de iluminação a laser de formulação de implante aquoso injetável 4 obtida reidratando-se e misturando-se homogeneamente composição de implante seco 4 (preparada no Exemplo 6) com sangue humano: as células MC3T3 CytoLight Red cultivadas são visualizadas em brilho.
[00151] Estes experimentos mostram que as células formadoras de osso podem cultivar in vitro na formulação de implante aquoso injetável da invenção. Isto demonstra a alta biocompatibilidade desta formulação de implante aquoso injetável que fornece após o implante uma matriz muito próxima ao ambiente natural in vivo em que a regeneração ocorre.
Claims (15)
1. Composição de implante seco, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente em uma mistura de partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural tendo um tamanho de 50 a 200 μm e fragmentos de material de colágeno fibroso naturalmente reticulado que passam através de uma peneira de 0,5 mm, por meio do que a razão p/p de hidroxiapatita para colágeno é de 1,8 a 4,5.
2. Composição de implante seco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão p/p de hidroxiapatita para colágeno é de 2,5 a 4,2.
3. Composição de implante seco, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão p/p de hidroxiapatita para colágeno é de 2,5 a 4,0.
4. Composição de implante seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que as partículas de hidroxiapatita têm um tamanho de 100 a 180 μm.
5. Composição de implante seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que foi esterilizada por radiação de raio gama ou raio X.
6. Composição de implante seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o material de colágeno fibroso naturalmente reticulado é selecionado a partir do grupo consistindo em derme de porcino e membrana de porcino do peritônio ou pericárdio.
7. Uso da composição de implante seco, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para preparar por reidratação e mistura homogênea de 25 a 45 % p/p da composição de implante seco com um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, uma formulação de implante aquoso injetável na regeneração de tecidos orais que é extrudável através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento com uma força não excedendo 60 N.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o veículo aquoso farmaceuticamente aceitável é água estéril, uma solução salina isotônica estéril, sangue ou frações do mesmo.
9. Formulação de implante aquoso injetável para o uso na regeneração de tecidos orais, caracterizada pelo fato de que pode ser extrudada através de um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento com uma força não excedendo 60 N, que compreende 25 a 45 % p/p da composição de implante seco como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, reidratada e homogeneamente misturada com água estéril ou uma solução salina isotônica estéril.
10. Processo para preparar uma formulação de implante aquoso injetável como definida na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende reidratar e misturar homogeneamente 25 a 45 % p/p da composição de implante seco como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em água estéril ou uma solução salina isotônica estéril.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a reidratação e a mistura homogênea de 25 a 45 % p/p da composição de implante seco são realizadas em uma seringa equipada com um dispositivo de mistura.
12. Processo para preparar a composição de implante seco, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: (a) fornecer partículas de hidroxiapatita nanocristalina derivadas de osso natural tendo um tamanho de 50 a 200 μm, (b) preparar o material de colágeno fibroso naturalmente reticulado moído por um processo compreendendo um tratamento alcalino, um tratamento ácido e um tratamento por solventes orgânicos e picar em fragmentos que passam através de uma peneira de 0,5 mm, (c) adicionar a mistura de colágeno fibroso naturalmente reticulado moída obtida em (b) a uma solução aquosa, misturar vigorosamente tal como para obter uma pasta fluida de colágeno, adicionar as partículas de hidroxiapatita nanocristalina tendo um tamanho de 50 a 200 μm preparadas em (a) e misturar vigorosamente, o pH permanecendo de 4,2 a 7,5, (d) secar a composição mista contendo partículas de hidroxiapatita nanocristalina e colágeno obtida em (c) e (e) esterilizar por radiação de raio gama ou raio X a composição de implante seco obtida em (d).
13. Seringa pronta para o uso, caracterizada pelo fato de que contém uma formulação de implante aquoso injetável, como definida na reivindicação 9 para uso na regeneração de tecidos orais.
14. Kit para preparar a formulação de implante aquoso injetável para o uso na regeneração de tecidos orais, como definida na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende: - uma seringa equipada com um dispositivo de mistura que contém a composição de implante seco como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, um sistema de afunilamento e uma cânula de calibre 18 (0,838 mm de diâmetro interno) de 25,4 mm de comprimento - um recipiente preenchido com uma quantidade apropriada de água estéril ou uma solução isotônica estéril.
15. Kit, de acordo com a reivindicação 14, para uso na regeneração de tecidos orais, caracterizado pelo fato de que o recipiente compreendendo água estéril ou uma solução isotônica estéril é uma seringa com uma cânula.
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