KR102618676B1 - 아스코르브산을 함유하는 주사가능한 수성 임플란트 제형 - Google Patents
아스코르브산을 함유하는 주사가능한 수성 임플란트 제형 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 다음에 관한 것이다:
감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균되고 60 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출될 수 있는 구강 조직 재생을 위한 주사가능한 수성 임플란트 제형으로서, 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 0.5 ㎜ 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편의 혼합물 25-45 w/w% 를 포함하며, 여기서 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 1.8 내지 4.5 이고, 적어도 0.05% (w/w) 아스코르브산을 함유하는 주사가능한 수성 임플란트 제형, 및
상기 주사가능한 수성 임플란트 제형의 제조 방법.
감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균되고 60 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출될 수 있는 구강 조직 재생을 위한 주사가능한 수성 임플란트 제형으로서, 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 0.5 ㎜ 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편의 혼합물 25-45 w/w% 를 포함하며, 여기서 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 1.8 내지 4.5 이고, 적어도 0.05% (w/w) 아스코르브산을 함유하는 주사가능한 수성 임플란트 제형, 및
상기 주사가능한 수성 임플란트 제형의 제조 방법.
Description
본 발명은 아스코르브산을 함유하는 새로운 주사가능한 수성 임플란트 제형 및 상기 새로운 주사가능한 수성 임플란트 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
박테리아 축적, 바이오막 형성 및 치은구의 감염을 촉진하여 잇몸 염증 또는 치은염을 형성하는 불량한 구강 위생, 담배 흡연, 당뇨, 비만, 유전적 성향, 나이 및 사회 경제적 상태와 같은 치주 질환에 대한 다수의 위험 인자가 존재한다. 치료하지 않고 두는 경우, 염증은 치아 뿌리를 따라 진행되어 PDL 및 주변 치조골의 파괴를 야기하고, 이는 치주염으로 지칭된다. 치주 질환이 진행됨에 따라, 치아 및 연조직 사이에 포켓이 생기고, 치아가 이의 안정성을 잃고, 떨어질 수 있을 때까지 계속해서 자란다. 치주 질환의 임상적 징후는 연조직의 염증, (조직-) 프로빙에서의 출혈 (가능하게는 화농과 동반됨), 및 치조골의 방사선 손실이다. 치과의사는 치주 포켓의 깊이, 즉 연조직 또는 골 및 치아 사이의 깊이를 측정하기 위한 프로브를 사용하여 치주 질환의 존재 및 정도를 결정할 수 있고, 이는 임상적 (치아) 부착의 손실로 지칭된다.
유도 조직 재생 (GTR) 은 치주 구조의 손실을 치료하기 위해 널리 사용된 수술 절차이다. 이러한 절차에서, 치주과의사는 연조직의 절개에 의해 병든 뿌리 및 주변의 골에 접근하여 플랩 (flap) 을 만든다. 다음 단계는 병든 조직이 제거되고, 뿌리 표면이 스케일링되고 다듬어지는 적합한 수공구, 초음파 또는 레이저 장치에 의한 병든 골, 연조직 및 뿌리 표면의 괴사조직제거이다. 괴사조직제거 후, 보다 큰 골 결함은 골 재생 물질로 채워진다. EP-B1-1676592 에 기재되고, Geistlich Pharma AG 로부터 시판되는 유도 조직 재생 배리어, 예컨대 Geistlich Bio-Gide® 는 보다 깊은 골 결함에서 골 재생 물질 위에 놓여진다. 치주과의사는 적절한 봉합선으로 플랩을 닫는다. 이후, 잇몸, 상피 부착, 골 및 치아 사이의 골 및 치주 부착은 재형성된다. 이러한 절차는 효과적이지만, 잇몸의 절개는 환자에 불편함, 고통, 붓기, 잇몸 퇴축, 민감한 치아, 긴 치유 시간 및 재감염 가능성 증가를 야기한다.
다수의 천연 및 합성 물질 및 조성물이 골 결함 부위에서 골 재생 물질로서 사용되어 왔다.
치주 골 결함에서 골 성장을 촉진하는 잘 알려진 천연의 골전도성 골 대체 물질은 Geistlich Bio-Oss® (Geistlich Pharma AG 로부터 시판됨) 이다. 상기 물질은 미국 특허 번호 5,167,961 및 5,417,975 에 기재된 방법에 의해 천연 골로부터 제조되고, 이는 천연 골의 섬유 구조 및 나노결정질 구조의 보존을 가능하게 하여, 재흡수되지 않거나 매우 느리게 재흡수되는 탁월한 골전도성 매트릭스를 유도한다.
잇몸의 절개와 관련된 상기 언급된 단점을 감소시키기 위해, 주사가능한 임플란트 제형에 대한 요구가 존재한다.
치주 포켓으로 주사할 때 환자가 쉽게 수용하고, 시린지를 사용하여 편리한 수동 주사를 위해, 상기 주사가능한 수성 임플란트 제형은 바람직하게는 60 N 이하의 힘으로, 가우지 18 (0.838 ㎜ 내부 직경) 캐뉼라 또는 니들보다 직경이 크지 않은 캐뉼라를 통해 압출가능해야 한다.
최적의 구강 조직 재생을 위해, 치조골, 뿌리 백악질 또는 치주 인대 재생을 위해, 바람직한 것은 주입된 임플란트 제형이 상기 재생이 발생하는 천연 생체 내 환경과 유사한 콜라겐 및 히드록시아파타이트의 매트릭스를 제공하는 것이다.
천연 골로부터 유래한 히드록시아파타이트는 합성 (비-생물학적) 히드록시아파타이트 또는 세라믹보다 재생이 발생하는 천연 생체 내 환경에 더 가깝다.
천연 골로부터 유래된 히드록시아파타이트를 분쇄함으로써 수득되는 입자는 합성 히드록시아파타이트 또는 세라믹을 분쇄하여 수득된 둥근 입자보다 더 불규칙하고 종방향 형상을 갖는다: 이들은 따라서 가우지 18 캐뉼라의 막힘의 높은 위험을 보인다. 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자의 왼쪽의 주사 전자 현미경 (SEM) 및 합성 베타-TCP 입자의 오른쪽 SEM 을 나타내는 도 5 를 참조한다. 합성 히드록시아파타이트 또는 세라믹 입자를 함유하는 제형의 캐뉼라를 통한 압출 결과는 따라서 단지 천연 골로부터 유래된 히드록시아파타이트 입자를 함유하는 유사 제형의 압출을 부분적으로만 예측한다.
인간 천연 골의 한 가지 중요한 특징은 히드록시아파타이트 결정의 매우 작은 크기 (나노-크기) 및 모폴로지이고, 이는 인간 골 미네랄의 경우: 육각 공간 그룹 P63/m, 약 30 내지 50 nm 길이 (c 축: [0,0,1]) 및 14 내지 25 nm 길이 (a 및 b 축: [1,0,0] 및 [0,1,0]) 이다. (참조, Weiner, S. et al., 1992, FASEB, 6:879-885). 재생이 발생하는 천연 환경에 더 가까워지도록, 따라서 바람직한 것은 바람직하게는 인간 천연 골과 유사한 결정의 모폴로지 및 크기를 갖는, 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자를 사용하는 것이다.
US2012/0107401 은 스타틴을 포함하는 치료제, 세라믹, 예컨대 합성 히드록시아파타이트 및 베타-TCP 또는 천연 골로부터 유래된 히드록시아파타이트, 인간 또는 동물 원으로부터 유래된 가용성 콜라겐 또는 불용성 콜라겐일 수 있는 콜라겐의 0.1-2 ㎜ 미네랄 입자의 혼합물을 포함하는 유동성 이식가능한 골전도성 매트릭스를 기재한다. 이러한 유동성 이식가능한 골전도성 매트릭스는 표적 조직 부위에 주사, 스프레이 또는 주입될 수 있는 퍼티 (putty) 또는 겔로서 적합한 것으로 교시된다. 세라믹 대 콜라겐의 w/w 비는 0.15 내지 22.5 (청구항 4) 또는 1.5 내지 11.5 (청구항 5) 인 것으로 교시되고, 개시된 세라믹 대 콜라겐의 단지 고유 비는 5 및 4.83 이다 (청구항 2 및 [0089], [0090]).
미국 특허 번호 7,322,825 는 크기 50 내지 400 ㎛ 의 미세결정질 히드록시아파타이트의 미분된 골 입자 및 직경 1 ㎜ 미만의 "유리 콜라겐" 입자의 혼합물인 조성물의 치주 포켓으로의 주사에 의해 치주 질환을 치료하는 방법을 개시하고, 상기 "유리 콜라겐" 입자는 피브릴 콜라겐 및 임의로 생리학적으로 상용가능한 증점제 함유 비가교결합된 콜라겐 소 피브릴 또는 겔인 것으로 교시된다. 상기 혼합물은 단지 열 적용, 예를 들어 마이크로웨이브 방사를 통한 부가적인 에너지 주입 후 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 니들을 통과하기 위해 충분히 낮은 점도를 갖는다. 상기 특허에 따르면, 가교결합된 콜라겐, 예컨대 Avitene 또는 Collastat 은 18-가우지 니들을 통과하기에 충분히 작은 조각으로 절단될 수 없다. 구체적으로 기재된 조성물의 경우, 콜라겐에 대한 히드록시아파타이트의 w/w 비는 0.5 내지 1.5 이다.
US 특허 No. 7'322'825 의 치주 질환의 치료 방법은 널리 사용되지 않았다. "유리 콜라겐" 과 같은 비-가교결합된 콜라겐은 구강 조직 재생, 치조골, 뿌리 백악질 또는 치주 인대의 재생에 바람직한 천연 생체 내 환경과 거리가 멀다.
US 특허 No. 5'352'715 는 약학적으로 허용가능한 유체 담체 중 칼슘 포스페이트 세라믹 입자 및 콜라겐을 포함하는 연질 및 경질 조직 복구 및 증강을 위한 주사가능한 세라믹 제형을 개시하고, 여기서 칼슘 포스페이트 세라믹 입자는 크기가 50 내지 250 ㎛ 이고, 콜라겐에 대한 포스페이트 세라믹 입자의 w/w 비는 1/19 내지 1/1, 바람직하게는 1/4 내지 1/2 이다. 상기 특허의 교시에 따라, 칼슘 포스페이트 세라믹 입자는 바람직하게는 비-생물학적 (합성) 기원의 소결된 세라믹 입자이고, 콜라겐은 실질적으로 가교결합이 없고, 즉 텔로펩티드가 없고, 바람직한 콜라겐은 정제된 아텔로펩티드 재구성 콜라겐이다. 상기 주사가능한 세라믹 제형은 20 가우지 (0.603 ㎜ 내부 직경) 니들을 통과할 수 있다.
텔로펩티드 결여 콜라겐 및 합성 칼슘 포스페이트 입자의 조합은 재생이 발생하는 천연 생체 내 환경과 거리가 멀다.
EP-0270254-A2 는 실질적으로 가교결합이 없는 2-40 중량% 의 재구성 섬유상 아텔로펩티드 콜라겐 및 60-98 중량% 의 크기 범위 100-2000 ㎛ 의 히드록시아파타이트와 같은 트리칼슘 포스페이트 (수분 제외) 를 함유하는 혼합물을 포함하는 건조 임플란트 조성물을 개시하고, 아텔로펩티드 콜라겐에 대한 트리칼슘 포스페이트의 질량 비는 이에 따라 1.5 내지 49 이다. 상기 건조 임플란트 조성물은 감마 방사선 처리되어 생물학적 및 핸들링 특성 모두를 개선한다.
텔로펩티드 결여 콜라겐 및 합성 트리칼슘 포스페이트 입자의 조합은 재생이 발생하는 천연 생체 내 환경과 거리가 멀다.
국제 PCT 특허 출원 WO-2019/115795 의 본 발명의 문제점 또는 목적은 구강 조직 재생, 특히 치조골, 뿌리 백악질 또는 PDL 의 재생에서 사용하기 위한 주사가능한 건조 임플란트 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 건조 임플란트 조성물을 발견하는 것이고, 상기 주사가능한 수성 임플란트 제형은 테이퍼링 시스템 및 가우지 18 캐뉼라를 통해 압출가능하고, 선행 기술의 임플란트 제형의 단점을 갖지 않는다.
제조 방법, 성분 및 자연 가교결합된 섬유질 콜라겐 및 천연 골로부터 유도된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자를 포함하는 건조 임플란트 조성물의 300 개 초과의 프로토타입에서 성분의 비율을 변경하고, 가우지 18 캐뉼라를 사용하는 압출 시험 (실시예 9 에 기재됨) 으로의 건조 임플란트 조성물의 균일한 혼합 및 재수화에 의해 수득된 제형을 제공함으로써, 본 발명자들은 예기치 않게 재수화되고 균일하게 혼합된 수성 임플란트 제형의 테이퍼링 시스템 및 가우지 18 캐뉼라를 통한 압출성을 제공하는 상기 건조 임플란트 조성물의 특징을 발견하였고, 후자는 재생이 발생하는 천연 환경과 유사한 매트릭스를 제공한다.
상기 목적은 국제 PCT 특허 출원 WO-2019/115795 의 청구항에 정의된 바와 같은 본 발명에 의해 달성된다.
그 특허 출원의 발명은 하기에 관한 것이다:
- 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 0.5 ㎜ 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편의 혼합물로 본질적으로 이루어진 건조 임플란트 조성물로서, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 1.8 내지 4.5 인 건조 임플란트 조성물,
- 재수화 및 25-45 w/w % 의 상기 건조 임플란트 조성물과 약학적으로 허용가능한 수성 비히클의 균일한 혼합에 의해, 테이퍼링 시스템 및 가우지 18 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출가능한 구강 조직 재생에서 사용하기 위한 주사가능한 수성 임플란트 제형을 제조하기 위한, 건조 임플란트 조성물의 용도, 및
- 60 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출될 수 있는 구강 조직 재생에서 사용하기 위한 주사가능한 수성 임플란트 제형으로서, 재수화되고, 멸균수 또는 멸균 등장성 생리 식염수와 균일하게 혼합된 25-45 w/w % 의 상기 건조 임플란트 조성물을 포함하는 주사가능한 수성 임플란트 제형.
용어 "본질적으로 ... 의 혼합물로 이루어진" 은 매우 높은 비율, 통상적으로 적어도 99 중량% 의 건조 임플란트가 언급된 혼합물 및 최대 6% 의 미네랄 염, 예를 들어 소듐 클로라이드로 이루어지고, 다른 성분, 통상적으로 최대 1 중량% 의 건조 임플란트는 주사가능한 수성 임플란트 제형의 압출 거동에 유의하게 영향을 미치지 않고 천연 공급원으로부터 유도된다는 것을 의미한다. 상기 성분은 지방, 술페이트화 애쉬, 글루코사민, 갈락토사민 및 매우 소량의 잔류 단백질 일부, 예컨대 페리오스틴, 데코린 및 루미칸 또는 유사 단백질일 수 있다. 다른 성분은 임의의 합성 중합체, 임의의 폴리에틸렌 옥시드, 임의의 폴리프로필렌 옥시드, 또는 임의의 합성 윤활제를 포함하지 않는다. 다른 성분은 임의의 스타틴 또는 임의의 인공 히드록시아파타이트 (즉, 비-생물학적 기원의 히드록시아파타이트) 를 포함하지 않는다.
"천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자" 는 천연 골의 나노결정질 구조의 보존을 가능하게 하는 방법에 의해 천연 골로부터 유래된 입자이다. 이와 같은 방법은 천연 골의 미네랄 부분의 재결정화가 존재하지 않도록 충분히 낮은 온도, 통상적으로 700℃ 이하의 온도에서 수행되어야 한다.
적합한 상기 방법은 미국 특허 번호 5,167,961 또는 5,417,975 에 개시된다: 이는 암모니아로 가열함으로써 탈지된 골의 유기물을 분해하는 것, 60℃ 미만의 온도에서 흐르는 물로 세척에 의해 가용화된 분해 생성물을 추출하는 것 및 250℃ 내지 600℃ 의 온도에서 공기 중 골 미네랄을 처리하여, 예컨대 천연 골의 나노결정질 구조 및 소실 구조의 보존을 가능하게 하여 매우 낮은 유기 불순물 또는 단백질 함량을 갖는 나노결정질 히드록시아파타이트를 제공하는 것을 수반한다. 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자는 상기 나노결정질 히드록시아파타이트의 체질 및 분쇄에 의해 수득될 수 있다.
천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자는 또한 유리하게 Geistlich Bio-Oss® Small Granules (Geistlich Pharma AG, CH-6110, Switzerland 로부터 입수가능함) 의 분쇄 및 체질에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 조성물로의 혼입에 적합한 "천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자" 는 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 이다.
실제로, 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자가 200 ㎛ 초과의 크기를 갖는 경우, 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득된 임플란트 제형은 가우지 18 (0.838 ㎜ 내부 직경) 의 시린지 캐뉼라를 막는 경향이 있고, 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자가 50 ㎛ 미만의 크기를 갖는 경우, 이러한 작은 입자에 의해 야기된 염증의 증가된 위험이 존재한다.
따라서, 50 내지 200 ㎛ 의 범위 크기 (체질에 의해 결정된 바와 같음, 실시예 1 참고) 가 중요하다.
바람직하게는, 이러한 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자는 크기가 100 내지 180 ㎛ (체질에 의해 결정된 바와 같음, 실시예 1 참고) 이다. 염증 또는 막힘의 위험은 이때 최소화된다.
용어 "자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질" 은 이의 텔로펩티드 구조 및 대부분의 이의 자연 가교결합을 보유하는 것을 허용하는 방법에 의해 천연 조직 물질로부터 유래된 섬유질 콜라겐 물질을 의미한다. 상기 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 임의의 효소 처리, 임의의 화학적 가교결합 또는 임의의 물리적 가교결합 (예를 들어, DeHydroThermal 처리 DHT, UV 조사 등 ..) 에 적용되지 않은 불용성 콜라겐 물질이다. 실제로, 임의의 후자 처리는 유의하게 텔로펩티드 구조 및/또는 천연 조직 물질에 존재하는 자연 가교결합을 변경할 수 있다.
자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 적합하게 50 내지 100 w/w % 콜라겐 및 0 내지 50 w/w % 엘라스틴, 바람직하게는 70 내지 95 w/w % 및 5 내지 30 % w/w 엘라스틴 (가수분해 및 RP-HPLC 를 수반하는 알려진 방법의 변경에 따른 데스모신/요오데스모신 결정에 의해 측정됨) 을 함유하는 천연 기원의 조직으로부터 유래된다 (예를 들어 [Guida E. et al. 1990 Development and validation of a high performance chromatography method for the determination of desmosines in tissues in Journal of Chromatography or Rodriguqe P 2008 Quantification of Mouse Lung Elastin During Prenatal Development in The Open Respiratory Medicine Journal] 참조). 상기 조직의 예는 척추동물, 특히 포유동물 (예를 들어, 돼지, 소, 말, 양, 염소, 라핀) 복막 또는 심막 멤브레인, 플라센타 (placenta) 멤브레인, 소장 점막하 (SIS) 및 진피를 포함한다. 이러한 조직은 바람직하게는 돼지, 소 또는 말이다. 흥미로운 조직은 돼지, 소 또는 말 복막 및 진피이다.
바람직하게는, 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 돼지 진피 및 돼지 복막 또는 심막 멤브레인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
통상적으로, 콜라겐은 대부분 콜라겐 유형 I, 콜라겐 유형 III 또는 이의 혼합물이다. 콜라겐은 또한 소정량의 특히 콜라겐 유형 II, 유형 IV, 유형 VI 또는 유형 VIII 또는 이들 또는 임의의 콜라겐 유형의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
통상적으로, 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 50 내지 100 w/w % 콜라겐 및 0 내지 50 w/w % 엘라스틴, 바람직하게는 70 내지 95 w/w % 및 5 내지 30 % w/w 엘라스틴을 함유한다.
적합한 천연 조직으로부터 유래된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은, 알칼리 처리, 산 처리 및 유기 용매에 의한 처리 이후 0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 가는 (mincing) 것을 포함하는 EP-B1-1676592 의 "실시예" 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된 돼지, 소 또는 말 복막 또는 심막으로부터의 콜라겐 멤브레인이다.
또 다른 적합한 천연 조직으로부터 유래된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 갈린 Geistlich Bio-Gide® (Geistlich Pharma AG 로부터 시판됨) 이다.
또 다른 적합한 천연 조직으로부터 유래된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 알칼리 처리, 산 처리, 동결-건조, 유기 용매에 의한 세정 이후 0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 가는 것을 포함하는, EP-B1-2654816 의 실시예 7 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된 돼지 진피이다.
자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질이 원형 이색성 분광법에 의해 나타난 바와 같이 삼중 나선성을 나타내는 성숙한 콜라겐 섬유를 포함한다는 것이 흥미롭다. 상기 섬유는 실제로 구강 조직 재생 세포, 특히 PDL 재생을 위한 세포 및 골의 재생을 위한 세포에 의한 콜로니화를 선호하는 스캐폴드를 형성한다.
자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 존재해야 한다. 상기 단편은 일반적으로 원심분리 밀 및 콜라겐 단편의 체질을 수반하는 절차에 의해 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐을 밀링함으로써 수득된다.
0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 존재하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 특징은 테이퍼링 시스템 및 가우지 18 (0.838 ㎜ 내부 직경) 캐뉼라를 통한 압출에 중요하다. 실제로, 다수의 프로토타입에 대해 수행된 실험에 의해 나타난 바와 같이, 자연적으로 가교결합된 물질의 보다 큰 단편, 예를 들어 0.6 또는 0.7 ㎜ 체를 통과하는 단편이 건조 임플란트 조성물에서 사용되는 경우, 가우지 18 캐뉼라를 막는 건조 임플란트 조성물의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득된 임플란트 제형의 실질적인 위험이 존재한다.
콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 테이퍼링 시스템 및 가우지 18 (0.838 ㎜ 내부 직경) 캐뉼라를 통한 압출에 대한 또 다른 중요한 파라미터이다.
실제로, 다수의 프로토타입에 대해 수행된 실험에 의해 나타난 바와 같이, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 1.8 미만이거나 4.5 초과인 경우, 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득된 임플란트 제형은 쉽게 주사가능하지 않고, 테이퍼링 시스템 및 가우지 18 (0.838 ㎜ 내부 직경) 캐뉼라를 통한 압출에 요구된 힘은 매우 높다. 이는 예상치 못한 결과로, 간단한 설명으로 보이지 않는다. 압출에 요구된 힘은 1.8 에서 1.5 로 급격히 증가하지만, 단지 4.5 에서 6 으로 적당히 증가한다. 그러나, 수많은 프로토타입에 대해 수행된 실험에 의해 나타난 바와 같이, 그 비율이 4.5 초과, 예를 들어 5 인 경우, 임플란트 제형을 압출하는데 필요한 힘의 재현성이 충분하지 않다. 시판 임플란트 제품에 요구된 높은 재현성은 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 비가 1.8 내지 4.5 인 경우만 달성된다.
1.8 내지 4.5 의 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비의 범위가 이에 따라 중요하다.
바람직하게는, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 2.5 내지 4.2 이다. 상기 범위 내에서 압출에 요구된 힘은 통상적으로 더 적다.
가장 바람직하게는 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 2.5 내지 4.0 이다. 작은 힘에 의한 압출 결과의 가장 높은 재현성이 실제로 상기 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비를 갖는 주사가능한 수성 임플란트 제형에 대해 확인되었다.
주사가능한 수성 임플란트 제형의 압출성을 향상시키기 위해, 적합한 것은 건조 임플란트 조성물이 멸균을 위한 통상적인 방사선 용량, 전형적으로 27-33 kGy 를 사용하여, 감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균되는 것이다. 이와 같은 처리는 실제로 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐의 특정한 결합을 분해하고, 이에 따라 유동성 및 압출성에 유리하다.
용어 "주사가능한 수성 임플란트 제형" 은 25-45 w/w % 의 건조 임플란트 조성물과 약학적으로 허용가능한 수성 비히클의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 제조된 임플란트 제형을 지칭하고, 이는 구강 조직 재생을 위해 인간 또는 동물 바디, 특히 치주 포켓에 유리하게 주사될 수 있고, 테이퍼링 시스템 및 가우지 18 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출가능하다.
통상적으로, 주사가능한 수성 임플란트 제형은 60 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 가우지 18 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출가능하다.
일반적으로, 약학적으로 허용가능한 수성 비히클은 멸균수, 멸균 등장성 생리식염수, 혈액 또는 이의 부분이고, 통상적으로 환자 자신의 혈액이다.
주사가능한 수성 임플란트 제형은 바람직하게는 25-45 w/w % 의 건조 임플란트 조성물, 보다 바람직하게는 30-40 w/w % 의 건조 임플란트 조성물의 멸균수, 멸균 등장성 생리식염수 또는 혈액과의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득된다. 상기 양의 건조 임플란트 조성물을 사용하는 경우, 주사가능한 수성 임플란트 제형은 60 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 시린지로부터 압출가능한 신규한 제형이다.
주사가능한 수성 임플란트 제형이 30-40 w/w % 의 상기 정의된 건조 임플란트 조성물과 멸균수 또는 멸균 등장성 생리 식염수의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득되는 경우, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 주사가능한 수성 임플란트 제형을 압출하는데 필요한 힘은 40 N 미만, 바람직하게는 20 N 미만이다.
주사가능한 수성 임플란트 제형이 30-40 w/w % 의 상기 정의된 건조 임플란트 조성물과 혈액의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득되는 경우, 약학적으로 허용가능한 비히클 중 30-40 w/w % 의 건조 임플란트 조성물을 함유하는 주사가능한 수성 임플란트 제형을 압출하는데 필요한 힘은 45 N 미만, 바람직하게는 25 N 미만이다.
국제 PCT 특허 출원 WO-2019/115795 의 본 발명에서 사용된 건조 임플란트 조성물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자를 제공하는 단계,
(b) 알칼리 처리, 산 처리 및 유기 용매에 의한 처리를 포함하는 방법에 의해 밀링된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질을 제조하고, 0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 가는 단계,
(c) (b) 에서 수득된 밀링된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐을 수용액에 첨가하고, 격렬하게 혼합하여 콜라겐 슬러리를 수득하고, (a) 에서 준비된 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자를 첨가하고, 격렬하게 혼합하고, pH 를 4.2 내지 7.5 에서 유지하는 단계,
(d) (c) 에서 수득된 나노결정성 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐을 함유하는 혼합 조성물을 건조하는 단계 및
(e) (d) 에서 수득된 건조 임플란트 조성물을 감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균하는 단계.
천연 골로부터 유래된 세라믹의 나노결정질 히드록시아파타이트 입자는 상기 기재된 바와 같은, 천연 골의 나노결정질 구조의 보존을 가능하게 하는 방법에 의해 천연 골로부터 유래된 입자이다.
상기 방법에 의해 수득된 고순도 골 미네랄은 예컨대 요구된 크기를 갖기 위해 분쇄 및 체질될 수 있다.
대안적으로, 요구된 크기를 갖는 천연 골로부터 유래된 세라믹의 입자는 분쇄 및 체질 단계를 사용하여 Geistlich Bio-Oss® (Geistlich Pharma AG 로부터 시판됨) 로부터 제조될 수 있다.
단계 (b) 의 밀링된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐은 EP-B1-2654815 의 실시예 7 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 이는 물 중 돼지, 소, 말, 염소 또는 라핀 가죽을 0.5 내지 30 ㎜ 의 조각으로 분쇄하고, 알코올 또는 케톤과 같은 수용성 용매를 사용하여 물을 제거하고, 클로린화 탄화수소, 예컨대 디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드 또는 비-클로린화 탄화수소, 예컨대 헥산 또는 톨루엔을 사용하여 탈지하고, 콜라겐을 12.0 초과의 pH 에서 강한 무기 염기 및 0 내지 1 의 pH 에서 강한 무기 산으로 처리하고, 유기 용매, 예컨대 알코올, 에테르, 케톤 및 클로린화 탄화수소에 의해 수득된 스폰지의 건조 콜라겐 섬유를 동결-건조하고, 세정하고, 진공 하에서 용매를 제거하고, 추가로 원심분리 밀 및 콜라겐 단편의 체질을 수반하는 절차에 의해 0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 세정된 콜라겐 스펀지를 가는 것을 포함한다.
단계 (b) 의 밀링된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐은 또한 EP-B1-1676592 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 이는 돼지, 소, 말 복막 또는 심근 멤브레인의 기계적 처리에 의한 플레쉬 (flesh) 및 그리즈로부터의 분리, 물로의 세척, 1-5% 소듐 히드록시드 용액으로의 처리, 물로의 세척, 0.2-0.8% 염산으로의 산성화, pH 3.5 까지 물로의 세척, NaHCO3 용액으로의 중화, 수용성 용매, 예컨대 알코올 또는 케톤으로의 탈수, 탄화수소, 예컨대 헥산으로의 탈지, 및 추가로 원심분리 밀 및 콜라겐 단편의 체질을 수반하는 절차에 의해 0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 세정된 콜라겐 멤브레인을 가는 것을 포함한다.
단계 (c) 에서, 단계 (b) 에서 제조된 밀링된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐은 수용액에 첨가되고, 격렬하게 혼합되어 예컨대 콜라겐 슬러리를 수득한 후, 단계 (a) 에서 준비된 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자를 첨가하고, 콜라겐 슬러리와 격렬하게 혼합된다.
통상적으로, 단계 (c) 에서 측정된 pH 는 4.2 내지 7.5, 바람직하게는 4.5 내지 7.5 이다.
단계 (d) 는 일반적으로 바람직하게는 감압 하에서 동결-건조 또는 공기 건조에 의해 (c) 에서 수득된 콜라겐 및 나노결정질 히드록시아파타이트 입자를 함유하는 혼합된 조성물의 건조를 포함한다.
단계 (b) 에서 수득된 건조 임플란트 조성물의 물 함량은 일반적으로 Karl Fischer 적정에 의해 측정된 3-7 % 이다.
임의로 단계 (d) 이후 일반적으로 멸균용 통상적인 방사선 용량, 전형적으로 27-33 kGy 를 사용하여, 감마선 또는 X-선 조사에 의한 멸균의 단계 (e) 가 이어진다.
본 발명 국제 PCT 특허 출원 WO-2019/115795 은 추가로 60 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출될 수 있는 구강 조직 재생에서 사용하기 위한 신규한 주사가능한 수성 임플란트 제형에 관한 것으로서, 이는 재수화되고, 멸균수 또는 멸균 등장성 생리 식염수와 균일하게 혼합된 25-45 w/w % 의 상기 건조 임플란트 조성물을 포함한다.
주사가능한 수성 임플란트 제형이 멸균수 또는 멸균 등장성 생리 식염수와 재수화되고 균일하게 혼합된 30-40 w/w % 의 상기 건조 임플란트 조성물을 포함하는 경우, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 1 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 주사가능한 수성 임플란트 제형을 압출하기에 필요한 힘은 40 N 미만, 흔히 20 N 미만이다.
골 형성 세포는 본 발명의 주사가능한 수성 임플란트 제형에서 시험관 내에서 성장할 수 있는 것으로 관찰되었다. 이는 이식시 재생이 발생하는 천연 생체 내 환경과 매우 유사한 매트릭스를 제공하는 주사가능한 수성 임플란트 제형의 높은 생체적합성을 보여준다.
상기 주사가능한 수성 임플란트 제형은 이의 압출 특성을 보존하면서 감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균될 수 없다. 실제로, 제형이 감마선 또는 X-선-조사될 때, 자유 라디칼이 방출되어 콜라겐의 제어되지 않은 가교를 유발하고, 이에 의해 제형이 18 가우지 (0.838 mm 내부 직경) 캐뉼라를 통해 압출될 수 없게 하거나 또는 수동으로 적용되기에는 너무 높은 힘만을 사용하여 이러한 캐뉼라를 통해 압출될 수 있게 된다.
발명의 요약
콜라겐을 함유하는 상기 주사가능한 수성 임플란트 제형에 충분한 양의 아스코르브산이 첨가되었을 때, 이의 압출 특성을 보존하면서 감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균될 수 있다는 것이 이제 밝혀졌다: 아스코르브산은 감마선 또는 X-선 조사에 의한 멸균 동안 방출된 라디칼을 소거하기 위해 소비되며, 따라서 콜라겐의 제어되지 않은 가교결합을 회피한다. 아스코르브산은 그러한 멸균 동안 소비될 것으로 예상되는 양에 비해 과량으로 첨가되어야 한다.
따라서, 일부 잔류 아스코르브산, 일반적으로 적어도 0.05% (w/w) 를 함유하는 멸균된 주사가능한 수성 임플란트 제형은 멸균 전에 주사가능한 수성 임플란트 제형과 동일한 힘으로 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 mm 내부 직경) 25.4 mm 길이의 캐뉼러를 통해 압출될 수 있다. 멸균된 주사가능한 수성 임플란트 제형은 실온에서 적어도 9 개월의 기간 동안 저장될 때 이러한 압출 특성을 유지한다.
따라서, 본 발명은 감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균되고, 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 0.5 ㎜ 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편의 혼합물 25-45 w/w% 를 포함하며, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 1.8 내지 4.5 인 주사가능한 수성 임플란트 제형으로서, 적어도 0.05% (w/w) 아스코르브산을 함유하는 것을 특징으로 하는 주사가능한 수성 임플란트 제형에 관한 것이다.
상기 멸균된 주사가능한 수성 임플란트 제형은 실온에서 적어도 9 개월의 기간 동안 저장될 때 이러한 압출 특성을 유지한다.
주사가능한 수성 임플란트 제형은 적어도 9 개월의 기간 동안 실온에서 보관된 후, 특히 그의 압출 거동에 관하여 안정하게 유지된다.
주사가능한 수성 임플란트 제형은 0.1-1 % (w/w) 아스코르브산을 함유할 수 있다. 일 구현예에 따르면, 이는 0.2-0.5 % (w/w) 아스코르브산을 함유한다.
콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 1.8 내지 4.5 이다. 이것은 2.5 내지 4.2 일 수 있다. 일 구현예에 따르면, 이는 2.5 내지 4.0 이다. 일 구현예에 따르면, 이는 3.9 내지 4.1 이다.
체질에 의해 결정된 바와 같이 "크기가 x 내지 y ㎛ 인 입자" 라는 표현은 "y ㎛" 의 체를 통과하지만 "x ㎛" 의 체에 의해 유지되는 입자를 의미한다. "체질에 의해 결정된 바와 같이 50 내지 200 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자" 라는 표현은 따라서 "200 ㎛ 체를 통과하지만 50 ㎛ 체에 의해 유지되는 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자" 를 의미한다. 체질에 의해 결정된 바와 같이 100 내지 150 ㎛ 의 크기 및 125 내지 180 ㎛ 의 크기를 갖는 이러한 입자의 선택이 실시예 1 1) 에 예시되어 있다.
천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자의 크기를 결정하기 위해 문헌 [M. Konert et al., 1997, Sedimentology 44: 523-535] 에 기재된 바와 같은 광 산란에 기초한 레이저 방법을 사용할 때, 구형 형태와는 먼, 이러한 입자의 장방형/종방향 형태로 인해 실질적으로 더 큰 크기가 측정될 것이다 (도 5, 왼쪽 참조). 예를 들어, 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 이러한 입자의 크기를 결정하는 방법을 사용할 때, 결과는 189.94 ㎛ 의 평균값을 나타내었고, 입자의 10% 는 281.87 ㎛ 를 넘었다.
천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자의 크기는 바람직하게는 체질에 의해 결정된 바와 같이 100 내지 180 ㎛ 이다.
일 구현예에 따르면, 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자의 크기는 체질에 의해 결정된 바와 같이 125 내지 180 ㎛ 이다.
용어 "자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질" 은 이의 텔로펩티드 구조 및 대부분의 이의 자연 가교결합을 보유하는 것을 허용하는 방법에 의해 천연 조직 물질로부터 유래된 섬유질 콜라겐 물질을 의미한다. 상기 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 임의의 효소 처리, 임의의 화학적 가교결합 또는 임의의 물리적 가교결합 (예를 들어, DeHydroThermal 처리 DHT, UV 조사 등 ..) 에 적용되지 않은 불용성 콜라겐 물질이다. 실제로, 임의의 후자 처리는 유의하게 텔로펩티드 구조 및/또는 천연 조직 물질에 존재하는 자연 가교결합을 변경할 수 있다.
자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 적합하게 50 내지 100 w/w % 콜라겐 및 0 내지 50 w/w % 엘라스틴, 바람직하게는 70 내지 95 w/w % 및 5 내지 30 % w/w 엘라스틴 (가수분해 및 RP-HPLC 를 수반하는 알려진 방법의 변경에 따른 데스모신/요오데스모신 결정에 의해 측정됨) 을 함유하는 천연 기원의 조직으로부터 유래된다 (예를 들어 [Guida E. et al. 1990 Development and validation of a high performance chromatography method for the determination of desmosines in tissues in Journal of Chromatography or Rodriguqe P 2008 Quantification of Mouse Lung Elastin During Prenatal Development in The Open Respiratory Medicine Journal] 참조). 상기 조직의 예는 척추동물, 특히 포유동물 (예를 들어, 돼지, 소, 말, 양, 염소, 라핀) 복막 또는 심막 멤브레인, 플라센타 (placenta) 멤브레인, 소장 점막하 (SIS) 및 진피를 포함한다. 이러한 조직은 바람직하게는 돼지, 소 또는 말이다. 흥미로운 조직은 돼지, 소 또는 말 복막 및 진피이다.
바람직하게는, 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 돼지 진피 및 돼지 복막 또는 심막 멤브레인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
통상적으로, 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 50 내지 100 w/w % 콜라겐 및 0 내지 50 w/w % 엘라스틴, 바람직하게는 70 내지 95 w/w % 및 5 내지 30 % w/w 엘라스틴을 함유한다.
적합한 천연 조직으로부터 유래된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은, 알칼리 처리, 산 처리 및 유기 용매에 의한 처리 이후 0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 가는 (mincing) 것을 포함하는 EP-B1-1676592 의 "실시예" 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된 돼지, 소 또는 말 복막 또는 심막으로부터의 콜라겐 멤브레인이다.
또 다른 적합한 천연 조직으로부터 유래된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 갈린 Geistlich Bio-Gide® (Geistlich Pharma AG 로부터 시판됨) 이다.
또 다른 적합한 천연 조직으로부터 유래된 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질은 알칼리 처리, 산 처리, 동결-건조, 유기 용매에 의한 세정 이후 0.5 ㎜ 체를 통과하는 단편으로 가는 것을 포함하는, EP-B1-2654816 의 실시예 7 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된 돼지 진피이다.
감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균된 상기 정의된 주사가능한 수성 임플란트 제형은 60 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 mm 내부 직경) 25.4 mm 길이의 캐뉼라를 통해, 예를 들어 실시예 9 3) 에 상세히 기술된 압출 시험을 사용하여 압출될 수 있다. 이러한 힘은 시린지에 수동으로 적용될 수 있다. 멸균 전에 주사가능한 수성 임플란트 제형에 대해 동일한 압출 특성이 발견되었다.
바람직하게는 주사가능한 수성 임플란트 제형은 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 0.5 ㎜ 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편의 혼합물 30-40 w/w % 를 포함하고, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 1.8 내지 4 이다.
그러면 주사가능한 수성 임플란트 제형은 30 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출가능하다. 이러한 힘은 시린지에 수동으로 쉽게 적용될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 주사가능한 수성 임플란트 제형은 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 0.5 ㎜ 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편의 혼합물 29.5 내지 30.5 w/w % 를 포함하고, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 1.8 내지 4.5 이다.
그러면 주사가능한 수성 임플란트 제형은 10 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출가능하다. 이러한 힘은 작은 크기에서도, 시린지에 수동으로 적용하기에 편리하다.
본 발명은 또한 주사가능한 수성 임플란트 제형을 함유하는 레디-투-유즈 시린지에 관한 것이다. 이러한 시린지는 경구 조직 재생에 사용하기 위해 18-가우지 캐뉼라를 통해 상기 주사가능한 수성 임플란트 제형을 주사하기 위한 상악골-안면 수술에 사용하기에 편리하다.
본 발명은 또한 0.5 mm 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편을 멸균수 또는 등장성 용액에 첨가하고 60℃ 초과의 온도에서 산성 pH 에서 균질하게 혼합하여 콜라겐 슬러리를 제조하는 단계, 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자를, 예컨대 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 1.8 내지 4.5 가 되도록 콜라겐 슬러리에 첨가하고 균질하게 혼합하는 단계, 0.15 내지 0.5% w/w 의 아스코르브산을 첨가하고 균질하게 혼합하는 단계, 및 감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균하는 단계를 포함하는, 상기 주사가능한 수성 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 주사가능한 수성 임플란트 제형은 또한 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 0.5 mm 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편의 혼합물로 본질적으로 이루어진 건조 임플란트 조성물의 멸균수 또는 멸균 등장성 식염수 용액 25-45 w/w% 에서 재수화시키고 균질하게 혼합하는 단계, 여기서 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 1.8 내지 4.5 임, 이어서 0.15 내지 0.5% w/w 의 아스코르브산을 첨가하고 균질하게 혼합하는 단계, 및 감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균하는 단계를 포함하는 국제 PCT 특허 출원 WO-2019/115795 에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.
일반적으로, 감마선 또는 X-선 조사에 의한 멸균은 25-33 Gy 에서 수행된다.
주사가능한 수성 임플란트 제형을 함유하는 상기 레디-투-유즈 시린지는 일반적으로 상기 주사가능한 수성 제형을 시린지에 도입하고 충전된 시린지에 감마선 또는 X-선 조사에 의한 멸균을 수행함으로써 제조된다. 레디-투-유즈 시린지는 적어도 9 개월 동안 사용할 수 있다.
본 발명은 하기와 같은 동반되는 도면 및 본 발명의 바람직한 구현예의 예시적인 예를 참조로 보다 상세하게 기재될 것이다:
도 1 은 Medmix 시린지 혼합 시스템 (MEDMIX, SP 003-00M-02 /B, 카탈로그 넘버 507211) 를 나타내고, (1) 은 건조 바이오물질을 함유하는 시린지이고, (2) 는 임의의 루어 캐뉼라와 상용가능한 오픈 보어 루어 배출구를 갖는 시린지 캡이고, (3) 은 혼합 방법 중 시린지를 닫기 위한 오픈 보어 캡이고, (4) 는 플런저 (plunger) 가 제거되면 플렉시블한 혼합기인 혼합 장치이고, (5) 는 시린지에서 물질을 혼합하기 위해 제거될 수 있고, 물질을 밀어 내기 위해 이후 리셋될 수 있는 플런저이다.
도 2 는 Medmix 시린지 혼합 시스템에 부착되는 작동 지침에 설명된 Medmix 혼합 절차의 사본이다.
도 3A 및 3B 는 실시예에서 건조 임플란트 조성물 2 및 4 의 등장성 식염수 (곡선 (1) 및 (3)) 또는 신선한 인간 혈액 (곡선 (2) 및 (4)), 각각과의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득된 주사가능한 수성 임플란트 제형의 돌출 곡선을 나타낸다.
도 4 는 건조 임플란트 조성물 4 (실시예 6 에서 제조됨) 의 인간 혈액과의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득된 주사가능한 수성 임플란트 제형 4 의 561 nm 레이저 일루미네이션에 의한 여기를 갖는 CV1000 공초점 방사 디스크 현미경을 사용하는 현미경 이미지이다: 성장 MC3T3 CytoLight Red 세포는 밝게 시각화된다.
도 5 는 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자의 왼쪽의 주사 전자 현미경 (SEM) 및 합성 베타-TCP 입자의 오른쪽 SEM 을 나타낸다.
도 1 은 Medmix 시린지 혼합 시스템 (MEDMIX, SP 003-00M-02 /B, 카탈로그 넘버 507211) 를 나타내고, (1) 은 건조 바이오물질을 함유하는 시린지이고, (2) 는 임의의 루어 캐뉼라와 상용가능한 오픈 보어 루어 배출구를 갖는 시린지 캡이고, (3) 은 혼합 방법 중 시린지를 닫기 위한 오픈 보어 캡이고, (4) 는 플런저 (plunger) 가 제거되면 플렉시블한 혼합기인 혼합 장치이고, (5) 는 시린지에서 물질을 혼합하기 위해 제거될 수 있고, 물질을 밀어 내기 위해 이후 리셋될 수 있는 플런저이다.
도 2 는 Medmix 시린지 혼합 시스템에 부착되는 작동 지침에 설명된 Medmix 혼합 절차의 사본이다.
도 3A 및 3B 는 실시예에서 건조 임플란트 조성물 2 및 4 의 등장성 식염수 (곡선 (1) 및 (3)) 또는 신선한 인간 혈액 (곡선 (2) 및 (4)), 각각과의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득된 주사가능한 수성 임플란트 제형의 돌출 곡선을 나타낸다.
도 4 는 건조 임플란트 조성물 4 (실시예 6 에서 제조됨) 의 인간 혈액과의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득된 주사가능한 수성 임플란트 제형 4 의 561 nm 레이저 일루미네이션에 의한 여기를 갖는 CV1000 공초점 방사 디스크 현미경을 사용하는 현미경 이미지이다: 성장 MC3T3 CytoLight Red 세포는 밝게 시각화된다.
도 5 는 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자의 왼쪽의 주사 전자 현미경 (SEM) 및 합성 베타-TCP 입자의 오른쪽 SEM 을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 이를 예시한다.
실시예 1 원료의 제조
1)
체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 100 내지 150 ㎛ 또는 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 미세 입자의 제조
각각 100 내지 150 ㎛ 또는 125 내지 180 ㎛ 의 추가적인 체질 단계를 사용하여, 즉, 각각 150 ㎛ 체를 통과하지만 100 ㎛ 체를 통과하지 않는 입자 또는 각각 180 ㎛ 체를 통과하지만 125 ㎛ 체를 통과하지 않는 입자를 선별하여, US-A-5417975 의 실시예 1 내지 4 에 기재된 바와 같이 피질 또는 해면골로부터 나노결정질 히드록시아파타이트 골 미네랄 미세 입자를 제조하였다.
대안적으로, 나노결정질 히드록시아파타이트 골 미네랄 미세 입자는 Geistlich Bio-Oss® Small Granules (Geistlich Pharma AG, CH-6110, Switzerland 로부터 입수가능함) 을 분쇄하고, 피스톨 및 100 내지 150 ㎛ (150 ㎛ 체를 통과하지만 100 ㎛ 체를 통과하지 않는 입자) 또는 125 내지 180 ㎛ (180 ㎛ 체를 통과하지만 125 ㎛ 체를 통과하지 않는 입자) 의 추가의 체질 단계를 사용하여 조심스럽게 충돌시킴으로써 제조하였다.
체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 100 내지 150 ㎛ 또는 125 내지 180 ㎛ 인 상기 제조된 나노결정질 히드록시아파타이트 골 미네랄 미세 입자를 사용될 때까지 유리 바틀에 보관하였다.
2)
콜라겐 A 의 제조
돼지 가죽을 고기 분쇄기에서 1 내지 20 mm 의 조각으로 분쇄하였다. 알코올 또는 케톤과 같은 수용성 용매를 사용하여 물을 제거하였다. 클로린화 탄화수소, 예컨대 디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드 또는 비-클로린화 탄화수소, 예컨대 헥산 또는 톨루엔을 사용하여 콜라겐 섬유를 탈지하였다. 용매를 제거한 후, 콜라겐을 6 내지 24 시간 동안 12 초과의 pH 에서 강한 무기 염기로 처리하고, 1 내지 12 시간 동안 0 내지 1 의 pH 에서 강한 무기 산으로 처리하였다. 물로 헹굼으로써 과량의 산을 제거하고, 무기 염과 같은 스웰링 레귤레이터의 존재 하에서 콜라겐 섬유의 0.5 내지 2 % 균일한 현탁액으로 현탁액을 균일화하였다. 동결-건조에 의해 현탁액을 건조하고, 수득된 스펀지의 건조 콜라겐 섬유를 상이한 유기 용매, 예컨대 알코올, 에테르, 케톤 및 클로린화 탄화수소로 연속 세정하고, 용매는 1 % 미만의 용매 잔류물로 진공 하에서 증발시켰다.
1 × 1 cm 조각의 세정된 콜라겐 스펀지를 가위를 사용하여 손으로 절단하였다. 먼저 0.5 내지 4.0 ㎜ 의 체를 포함하는 절단 밀, 이후 트라페조이드 (trapezoid) 홀을 포함하는 0.5 ㎜ 체를 갖는 원심분리 밀 (Retsch, ZM200) 을 사용하여 절단된 조각을 추가로 갈았다. 가위로 절단된 조각을 대안적으로 원심분리 밀을 이용하여 직접 밀링하였다.
0.5 ㎜ 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 단편으로 이루어진 콜라겐 A 를 이에 따라 수득하였다.
3)
콜라겐 B 의 제조
어린 돼지로부터의 복막 멤브레인을 기계적 수단에 의해 플레쉬 및 그리즈를 제거하고, 흐르는 물 하에서 세척하고, 12 시간 동안 2% NaOH 용액으로 처리하였다. 이후, 멤브레인을 흐르는 물 하에서 세척하고, 0.5% HCl 로 산성화하였다. 물질을 전체 두께를 통해 산성화시킨 후 (약 15 min), 3.5 의 pH 가 수득될 때까지 물질을 세척하였다. 이후, 물질을 7% 생리 식염수로 수축시키고, 1% NaHCO3 용액으로 중화시키고, 흐르는 물 하에서 세척하였다. 이후, 물질을 아세톤으로 탈수시키고, n-헥산으로 탈지시켰다.
물질을 에탄올 에테르를 사용하여 건조시켰고, 절단 밀 (예를 들어, Fritsch 사제 Pulverisette 25: www.fritsch.de./produkte/mahlen/schneidmuehlen/pulverisette-25 참조 또는 Retsch 사제 SM300: www.retsch.de/de/produkte/zerkleinern/schneidmuehlen.htlm 참조) 을 이용하여 밀링하고, 이는 0.5 내지 1.0 ㎜ 의 트라페조이달 체를 포함한다.
절단된 콜라겐 섬유 세그먼트를 트라페조이드 홀을 포함하는 0.5 ㎜ 체를 갖는 원심분리 밀 (Retsch, ZM200) 을 사용하여 추가로 갈았다.
0.5 ㎜ 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 단편으로 이루어진 콜라겐 B 를 이에 따라 수득하였다.
실시예 2 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐을 함유하는 혼합된 조성물의 건조 및 멸균
나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐을 함유하는 혼합 조성물 (하기 실시예 3 내지 8 에 기재된 것과 같이 수득됨) 을 동결-건조 또는 공기 건조 (압력 하에서) 에 의해 건조시키고, 감마-선 또는 X-선 조사에 의해 멸균하였다.
1)
동결-건조
50ml 시린지로부터, 후면부터 1ml 시클릭 올레핀 공중합체 (COC) 시린지에 매스를 채웠다. 대략 0.5ml 부피를 1ml 시린지 당 채웠다. 4℃ 에서 냉장고에 5 시간 동안 양쪽에서 밀폐하여 시린지를 보관하였다. 이후, 시린지를 양쪽에서 개방하고 동결건조기의 금속 플레이트 위에 놓고, 각각의 시린지는 금속판과 접촉하는 큰 표면을 갖는 것과 같이 누운 상태이다. 이후, 하기 동결건조 프로그램을 개시하였다:
1. -40℃ 로 7 시간 내에 동결
2. -40℃ 에서 4 시간 유지
3. 20 시간 동안 -10℃ 및 850μbar 에서 1차 건조
4. 6 시간 동안 +20℃ 및 100μbar 에서 2차 건조
대안적으로, 점성 콜라겐- 나노결정질 히드록시아파타이트 매스는 시린지에서 동결-건조되지 않고, 직경이 25 ㎜ 미만이고, 깊이가 10 ㎜ 미만인 작은 스테인리스 스틸 형태 또는 스테인리스 스틸 플레이트에서 동결-건조되었다. 동결 건조 후 건조 수득된 물질을 1.5 ㎜ 내지 10 ㎜ 이하 체를 갖는 원심분리 밀 (Retsch, ZM200) 을 사용하여 크기가 0.1 내지 2 ㎜ 인 입자로 크러싱하였다. 밀에 의한 크러싱은 재구성된 최종 생성물에서 보다 작은 나노결정질 히드록시아파타이트 입자를 유도하였다.
대안적으로, 점성 콜라겐- 나노결정질 히드록시아파타이트의 크러싱을 위해, 매스를 시린지의 표준 루어 배출구 바깥으로 압출하고, 스테인리스 스틸 플레이트 상에서 직선으로 형성하였다. 이후, 물질은 그대로 동결 건조되었다.
2)
공기 건조
점성 콜라겐- 나노결정질 히드록시아파타이트 매스 (예를 들어 직선으로 형성됨) 를 24 시간 동안 30℃ 및 10 mbar 에서 진공 오븐에서 공기에 의해 대안적으로 건조시켰다.
건조된 직선을 손으로 5 내지 10 ㎜ 길이 스틱으로 부셨다.
과립화된 물질 또는 작은 스틱을 이후 오픈 보어 루어 및 오픈 보어 캡을 갖는 시린지 캡 (MEDMIX, CP 000-76M/D, 카탈로그 넘버 506964) 을 갖는 3 ml 시린지 혼합 시스템 (MEDMIX, SP 003-00M-02/B, 카탈로그 넘버 507211) 에 채웠다.
3)
멸균
동결건조 또는 공기 건조 (감압 하에서) 에 의해 수득된 건조 임플란트 조성물을 27-33 kGy 로의 감마-선 또는 X-선 조사에 의해 시린지에서 멸균하였다.
멸균 직후 건조 생성물 중 물 함량은 3-7 % (Karl Fisher 적정에 의해 측정됨) 였다.
건조 임플란트 용액에 감마선 또는 X-선 조사에 의한 동결-건조, 공기 건조 및 멸균의 상기 단계는 실시예 3 내지 8 에 기재된 바와 같이 제조된 건조 임플란트 조성물 1 내지 6 에 대해 수행하였다.
실시예 3 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 100 내지 150 ㎛ 또는 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 A (콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 4.0 임) 를 함유하는 건조 임플란트 조성물 1 의 제조
콜라겐-나노결정질 히드록시아파타이트 조성물의 제조
스파츌라로 비커에서 물 및 염산 (2M) 을 혼합하였다. 실시예 1 에서 수득된 밀링된 콜라겐 A 를 첨가하고, 모든 콜라겐을 웨팅 (wet) 하기 위해 액체로 조심스럽게 밀었다. 비커를 스크류 리드로 폐쇄하고, 2500 rpm 으로 4 분 동안 Speedmixer (CosSearch GmbH, Speedmixer DAC400.1FVZ) 로 물- 콜라겐 슬러리를 균일하게 혼합하였다. 콜라겐 슬러리를 혼합 절차 동안 약간 가열하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 4℃ 에서 냉장고에서 30 분 동안 냉각시켰다.
콜라겐 슬러리를 2500 rpm 로 2 분 동안 Speedmixer 에 의해 다시 혼합하였다. 이후, 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 100 내지 150 ㎛ 또는 125 내지 180 ㎛ 인 실시예 1 에서 제조된 나노결정질 히드록시아파타이트 골 미네랄 미세 입자를 콜라겐 슬러리를 갖는 비커에 첨가하고, 매스를 2000 rpm 으로 2 분 동안 Speedmixer 에 의해 혼합하였다. 수득된 pH 는 약 4.5 였다.
상기 실험에서 사용된 물질 양은 하기 표에 명시된다:
콜라겐-나노결정질 히드록시아파타이트 조성물의 건조
동결-건조 또는 공기 건조 (감압 하에서) 에 의한 건조 및 멸균을 실시예 2 에 기재된 바와 같이 수행하였다.
체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 100 내지 150 ㎛ 또는 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 A (이때, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 4.0 임) 를 함유하고, 실시예 9 에서 기재된 바와 같이 수행된 탈염수로의 재수화 후 4.5 의 pH 를 제공하는 건조 임플란트 조성물 1 을 이에 따라 수득하였다.
실시예 4 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 B (이때, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 4.0 임) 를 함유하는 건조 임플란트 조성물 2 의 제조
콜라겐-나노결정질 히드록시아파타이트 조성물의 제조
실시예 1 에서 수득된 밀링된 콜라겐 B 를 모든 콜라겐을 웨팅하기 위해 탈염수로 조심스럽게 밀었다. 비커를 스크류 리드로 폐쇄하고, 물- 콜라겐 슬러리를 2500 rpm 으로 1 분 동안 Speedmixer 에 의해 균일하게 혼합하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 4 시간 동안 수조에서 70℃ 이하로 가열하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 주변 온도 또는 냉장고 또는 수조에서 30 분 동안 냉각시켰다.
콜라겐 슬러리를 2500 rpm 로 2 분 동안 Speedmixer 에 의해 다시 혼합하였다. 이후, 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 실시예 1 에서 제조된 나노결정질 히드록시아파타이트 골 미네랄 미세 입자를 콜라겐 슬러리를 갖는 비커에 첨가하고, 2000 rpm 으로 2 분 동안 Speedmixer 에 의해 매스를 혼합하였다. 수득된 pH 는 6.2 였다.
상기 실험에서 사용된 물질 양은 하기 표에 명시된다:
콜라겐-나노결정질 히드록시아파타이트 조성물의 건조
동결-건조 또는 공기 건조 (감압 하에서) 에 의한 건조 및 멸균을 실시예 2 에 기재된 바와 같이 수행하였다.
체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 B (이때, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 4.0 임) 를 함유하고, 실시예 9 에서 기재된 바와 같이 수행된 탈염수로의 재수화 후 6.2 의 pH 를 제공하는 건조 임플란트 조성물 2 를 이에 따라 수득하였다.
실시예 5 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 1 부의 콜라겐 B 에 대한 2 부의 콜라겐 A 의 혼합물 (이때, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 (w/w) 비는 2.67 임) 을 함유하는 건조 임플란트 조성물 3 의 제조
콜라겐-나노결정질 히드록시아파타이트 조성물의 제조
스파츌라로 비커에서 물 및 염산 (2M) 을 혼합하였다. 실시예 1 에서 수득된 밀링된 콜라겐 B 를 모든 콜라겐을 웨팅하기 위해 액체로 조심스럽게 밀었다. 비커를 스크류 리드로 폐쇄하고, 물- 콜라겐 슬러리를 2500 rpm 으로 2 분 동안 Speedmixer 에 의해 균일하게 혼합하여 0.9 내지 1 의 pH 를 수득하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 20 분 동안 수조에서 70℃ 이하로 가열하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 25℃ 에서 수조에서 30 분 동안 냉각시켰다.
실시예 1 에서 수득된 밀링된 콜라겐 A 를 첨가하고, 모든 콜라겐을 웨팅하기 위해 콜라겐 슬러리로 조심스럽게 밀었다. 이후, 슬러리를 2500 rpm 로 4 분 동안 Speedmixer 에 의해 혼합하였다.
마지막으로, 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 실시예 1 에서 제조된 나노결정질 히드록시아파타이트 골 미네랄 미세 입자를 콜라겐 슬러리를 갖는 비커에 첨가하고, 2000 rpm 으로 2 분 동안 Speedmixer 에 의해 매스를 혼합하였다. 수득된 pH 는 약 4.5 였다.
상기 실험에서 사용된 물질 양은 하기 표에 명시된다:
나노결정질 히드록시아파타이트-콜라겐 조성물의 건조
동결-건조 또는 공기 건조 (감압 하에서) 에 의한 건조 및 멸균을 실시예 2 에 기재된 바와 같이 수행하였다.
체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 1 부의 콜라겐 B 에 대한 2 부의 콜라겐 A 의 혼합물 (이때, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 (w/w) 비는 2.67 임) 을 함유하고, 실시예 9 에서 기재된 바와 같이 수행된 탈염수로의 재수화 후 4.5 의 pH 를 제공하는 건조 임플란트 조성물 3 을 이에 따라 수득하였다.
실시예 6 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 1 부의 콜라겐 B 에 대한 2 부의 콜라겐 A 의 혼합물 (이때, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 2.67 임) 을 함유하는 건조 임플란트 조성물 4 의 제조
콜라겐-나노결정질 히드록시아파타이트 조성물의 제조
실시예 1 에서 수득된 밀링된 콜라겐 B 를 모든 콜라겐을 웨팅하기 위해 탈염수로 조심스럽게 밀었다. 비커를 스크류 리드로 폐쇄하고, 물- 콜라겐 슬러리를 2500 rpm 으로 1 분 동안 Speedmixer 에 의해 균일하게 혼합하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 20 min 동안 수조에서 70℃ 이하로 가열하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 25℃ 에서 수조에서 30 분 동안 냉각시켰다.
실시예 1 에서 수득된 밀링된 콜라겐 A 를 첨가하고, 모든 콜라겐을 웨팅하기 위해 콜라겐 슬러리로 조심스럽게 밀었다. 이후, 슬러리를 2500 rpm 로 4 분 동안 Speedmixer 에 의해 혼합하였다.
마지막으로, 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 실시예 1 에서 제조된 나노결정질 히드록시아파타이트 골 미네랄 미세 입자를 콜라겐 슬러리를 갖는 비커에 첨가하고, 2000 rpm 으로 2 분 동안 Speedmixer 에 의해 매스를 혼합하였다. 수득된 pH 는 6.0 였다.
상기 실험에서 사용된 물질 양은 하기 표에 명시된다:
나노결정질 히드록시아파타이트-콜라겐 조성물의 건조
동결-건조 또는 공기 건조 (감압 하에서) 에 의한 건조 및 멸균을 실시예 2 에 기재된 바와 같이 수행하였다.
체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 1 부의 콜라겐 B 에 대한 2 부의 콜라겐 A 의 혼합물 (이때, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 2.67 임) 을 함유하고, 실시예 9 에서 기재된 바와 같이 수행된 탈염수로의 재수화 후 6.0 의 pH 를 제공하는 건조 임플란트 조성물 4 을 이에 따라 수득하였다.
실시예 7 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 A (이때, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 4.0 임) 를 함유하는 건조 임플란트 조성물 5 의 제조
콜라겐-나노결정질 히드록시아파타이트 조성물의 제조
밀링된 콜라겐 A 를 모든 콜라겐을 웨팅하기 위해 탈염수로 조심스럽게 밀었다. 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 실시예 1 에서 제조된 나노결정질 히드록시아파타이트 골 미네랄 미세 입자를 첨가하고, 비커를 스크류 리드로 폐쇄하였다. 물- 콜라겐- 나노결정질 히드록시아파타이트 슬러리를 1 분 동안 Vortex 혼합기로 및 1 분 동안 스쿱으로 균일하게 혼합하였다.
수득된 pH 는 6.1 였다.
사용된 물질 양은 하기 표에 기재된다:
나노결정질 히드록시아파타이트-콜라겐 조성물의 건조
동결-건조 또는 공기 건조 (감압 하에서) 에 의한 건조 및 멸균을 실시예 2 에 기재된 바와 같이 수행하였다.
체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 A (이때, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 4.0 임) 를 함유하고, 실시예 9 에서 기재된 바와 같이 수행된 탈염수로의 재수화 후 6.1 의 pH 를 제공하는 건조 임플란트 조성물 5 를 이에 따라 수득하였다.
실시예 8 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 A (이때, 콜라겐 A 에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 (w/w) 비는 2.0 임) 를 함유하는 건조 임플란트 조성물 6 의 제조
콜라겐-나노결정질 히드록시아파타이트 조성물의 제조
밀링된 콜라겐 A 를 모든 콜라겐을 웨팅하기 위해 탈염수로 조심스럽게 밀었다. 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 실시예 1 에서 제조된 나노결정질 히드록시아파타이트 골 미네랄 미세 입자를 첨가하고, 비커를 스크류 리드로 폐쇄하였다. 물- 콜라겐- 나노결정질 히드록시아파타이트 슬러리를 1 분 동안 Vortex 혼합기로 및 1 분 동안 스쿱으로 균일하게 혼합하였다.
수득된 pH 는 5.8 였다.
사용된 물질 양은 하기 표에 기재된다:
나노결정질 히드록시아파타이트-콜라겐 조성물의 건조
동결-건조 또는 공기 건조 (감압 하에서) 에 의한 건조 및 멸균을 실시예 2 에 기재된 바와 같이 수행하였다.
체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 A (이때, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 2.0 임) 를 함유하고, 실시예 9 에서 기재된 바와 같이 수행된 탈염수로의 재수화 후 5.8 의 pH 를 제공하는 건조 임플란트 조성물 6 을 이에 따라 수득하였다.
실시예 9 시린지에서의 건조 임플란트 조성물의 재수화에 의한 주사가능한 수성 임플란트 제형을 함유하는 레디-투-유즈 시린지의 제조.
1)
건조 임플란트 조성물의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득된 주사가능한 수성 임플란트 제형을 함유하는 레디 투 유즈 시린지의 제조
a) 3-방향 스톱콕 (stopcock) 밸브 루어-락 (Luer-Lok) 어댑터 및 1ml 시린지 사용
2) 1 ml 생성물 시린지 중 건조, 멸균 나노결정질 히드록시아파타이트-콜라겐 조성물을, 3-방향 스톱콕 밸브 루어 (루어-록) 어댑터 (BD Connecta, 3-방향 스톱콕, 카탈로그 넘버 394600), Vaclok 시린지 (Qosina, Vaclok 시린지, 카탈로그 넘버 C1097) 및 일반 단일 용도 보충 시린지 1ml (루어-록) 를 사용하여 재수화하였다.
콜라겐을 재수화하기 위한 액체는 탈염수, 등장성 생리 식염수, 150 mM 소듐 포스페이트 완충액 (탈염수 중 NaH2PO4 를 용해시키고, 소듐 히드록시드로 pH 를 조정함으로써 제조됨) 을 함유하는 pH 7.4 의 PBS 용액, 또는 혈액이었다.
시린지 중 건조 바이오물질 (실시예 3 내지 8 중 하나에서 수득된 건조 임플란트 조성물) 의 중량은 알려져 있거나 측정되었다. 소정량의 재수화 액체를 보충 시린지에 채워, 예컨대 38 중량% 건조 바이오물질을 함유하는 주사가능한 페이스트를 수득하였다.
이후, 생성물 시린지를 3-방향 스톱콕 밸브에 연결하고, 3-방향 스톱콕 밸브의 180°대응부를 폐쇄 캡으로 폐쇄하였다. 3-방향 스톱콕 밸브의 3 번째 위치 (생성물 시린지로부터 90°) 에서, 60 ml Vaclok 시린지를 시스템에 연결하였다. Vaclok 시린지의 플런저를 당기고 50 ml 부피에서 고정시켜 생성물 시린지로부터 공기를 배출시켰다. 이후, 3-방향 밸브를 180°회전시켜, 생성물 시린지 내를 진공으로 유지한 반면, Vaclok 시린지를 액체로 채워진 보충 시린지로 대체하였다. 이후, 3-방향 밸브를 180°회전시켰다. 진공으로 인해, 액체는 생성물 시린지로 자동으로 흘러 갔고, 생성물을 웨팅시켰다. 생성물 시린지로의 완전한 액체 이동을 보장하기 위해, 생성물 시린지의 플런저를 회수하였다. 물질이 생성물 시린지로부터 보충 시린지로 밀어 넣어지고 다시 뒤로 오기 전 재수화를 가능하게 하기 위해 물질을 30 초 동안 휴지시키고, 이러한 순서를 40 회 반복하여 균일하게 혼합된 물질을 얻었다. 혼합 절차 후, 3-방향 스톱콕 밸브를 어플리케이터로 대체하였고, 이는 테이퍼링 시스템 및 무딘 말단 18 가우지 (내부 직경 0.838 ㎜) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라이다.
각각의 건조 임플란트 조성물 1 내지 6 의 탈염수와의 균일한 혼합 및 재수화에 의해 수득된 재구성된 주사가능한 수성 임플란트 제형은 동결건조 전 측정된 pH 주변의 pH, 즉 약 각각 4.5, 6.2, 4.5, 6.0, 6.1 및 5.8 을 가졌다.
b) 3 ml Medmix 시린지 혼합 시스템 사용
대안적으로, 건조된 물질의 입자를 도 1 에 나타난, 오픈 보어 루어 및 오픈 보어 캡 (MEDMIX, CP 000-76M/D, 카탈로그 넘버 506964) 을 갖는 시린지 캡을 갖는 Medmix 시린지 혼합 시스템 (MEDMIX, SP 003-00M-02/B, 카탈로그 넘버 507211) 에서, 탈염수, 등장성 생리 식염수, 150 mM 소듐 포스페이트 완충액을 함유하는 pH 7.4 의 PBS 용액 또는 혈액으로 재수화하고, 여기서 (1) 은 건조 바이오물질을 함유하는 시린지이고, (2) 는 임의의 루어 캐뉼라와 상용가능한 오픈 보어 루어 배출구를 갖는 시린지 캡이고, (3) 은 혼합 방법 중 시린지를 닫기 위한 오픈 보어 캡이고, (4) 는 플런저가 제거되면 플렉시블한 혼합기인 혼합 장치이고, (5) 는 시린지에서 물질을 혼합하기 위해 제거될 수 있고, 물질을 밀어 내기 위해 이후 리셋될 수 있는 플런저이다.
도 2 에 설명된 Medmix 혼합 절차가 이어졌다. 최적의 결과를 얻기 위해, 단계 4 후, 플런저를 3 회 밀어, 물질을 웨팅하기 위해 액체를 물질로 밀고, 60 초 동안 혼합 단계 (단계 6) 을 수행한다. 모든 공기는 단계 8 에서 제거된다.
3)
압출 시험
수득된 재구성된 주사가능한 수성 임플란트 제형의 압출성을 장력 및 압력 시험 장치 (Zwick & Roell, BT1-FR2.5TS.D14) 로 시험하였다. 상기에서 제조된 레디-투-유즈 시린지를 시린지 홀딩에 수직으로 위치시키고, 테이퍼링 시스템 및 블런트 엔드 18 가우지 (내부 직경 0.838 mm) 25.4 mm 길이 캐뉼라를 포함하는 어플리케이터 (Nordson EFD, Precision Tip 18GA 1", 카탈로그 번호 7018110) 를 통해 시린지 밖으로 제품을 가압하는 힘을 하기 프로그램으로 측정하면서, 플런저를 기계로부터 아래로 가압하였다:
o 저항까지의 힘: 0.1 N
o 저항까지의 속도: 100 mm/분
o 테스트 속도: 1 mm/s, 위치 제어
o 테스트 종료: 힘 한계, 150 N
o 힘 센서: 200 N
탈염수, 등장성 식염수 용액 또는 PBS 용액과의 재수화 및 균질 혼합에 의해 수득된 모든 시험된 주사가능한 임플란트 제형에 대해, 특히 건조 임플란트 조성물 1 내지 6 으로부터 제조된 주사가능한 임플란트 제형에 대해, 측정된 힘은 40 N 을 초과하지 않았다.
혈액과의 재수화 및 균질 혼합에 의해 수득된 모든 시험된 주사가능한 임플란트 제형에 대해, 특히 건조 임플란트 조성물 1 내지 6 으로부터 제조된 주사가능한 임플란트 제형에 대해, 측정된 힘은 45 N 을 초과하지 않았다.
건조 임플란트 조성물 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 제조된, 탈염수, 등장성 식염수 용액 또는 PBS 용액과의 재수화 및 균질 혼합에 의해 수득된 주사가능한 임플란트 제형에 대해, 측정된 힘은 20 N 을 초과하지 않았다.
건조 임플란트 조성물 1 (체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 100 내지 150 ㎛ 또는 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 A 를 함유함, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 4.0 임) 및 건조 임플란트 조성물 2 (체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 B 를 함유함, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 4.0 임) 로부터 제조된, 혈액과의 재수화 및 균질 혼합에 의해 수득된 주사가능한 임플란트 제형에 대해, 측정된 힘은 25 N 을 초과하지 않았다.
건조 임플란트 조성물 2 및 4 의 등장성 식염수 또는 신선한 인간 혈액, 각각과의 재수화 및 균일한 혼합에 의해 수득된 주사가능한 임플란트 제형의 돌출 곡선을 나타내는 도 3A 및 3B 를 참고한다.
- 도 3A 에서, (1) 및 (2) 는 등장성 식염수 또는 신선한 인간 혈액, 각각과 재수화된 건조 임플란트 조성물 2 (체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 B 를 함유함, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 4.0 임) 의 돌출 곡선이다.
- 도 3B 에서, (3) 및 (4) 는 등장성 식염수 또는 신선한 인간 혈액, 각각과 재수화된 건조 임플란트 조성물 4 (체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 1 부의 콜라겐 B 에 대해 2 부의 콜라겐 A 의 혼합물을 함유함, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비는 2.67 임) 의 돌출 곡선이다.
실시예 10 아스코르브산을 함유하는, 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 B (이때, 콜라겐에 대한 세라믹의 w/w 비는 4.0 임) 의 혼합물 38 % 를 함유하는 주사가능한 수성 임플란트 제형의 제조
- 실시예 1 에서 수득된 밀링된 콜라겐 B 를 모든 콜라겐을 웨팅하기 위해 탈염수로 조심스럽게 밀었다. 비커를 스크류 리드로 폐쇄하고, 물- 콜라겐 슬러리를 2500 rpm 으로 2 분 동안 Speedmixer (FlackTech Inc., USA) 에 의해 균일하게 혼합하였다. 5 방울의 2M 염산을 사용하여 pH 를 낮추었다. 2500 rpm 으로 2 분 동안 Speedmixer 에 의한 추가의 혼합 단계 후, pH 를 3.5 로 조정하기 위해 pH 를 측정하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 4 시간 동안 수조에서 70℃ 이하로 가열하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 25℃ 에서 수조에 두었다.
- 콜라겐 슬러리를 2500 rpm 로 2 분 동안 Speedmixer 에 의해 다시 혼합하였다. 이후, 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 실시예 1 에서 제조된 세라믹 골 미네랄 미세 입자를 콜라겐 슬러리를 갖는 비커에 첨가하고, 2000 rpm 으로 3 분 동안 Speedmixer 에 의해 매스를 혼합하였다.
매스 g 당 2.76 mg 아스코르브산 (실험 1 의 경우), 매스 g 당 1.76 mg 아스코르브산 (실험 2 의 경우) 또는 매스 g 당 1.33 mg 아스코르브산 (실험 3 의 경우) 을 0.1 ml 물에 용해시키고, 매스에 첨가하고, Speedmixer 에 의해 1 분 동안 2000 rpm 으로 혼합하여, 6.0 의 pH 를 갖는 주사가능한 수성 임플란트 제형을 수득하였다.
상기 실험에서 사용된 물질 양은 하기 표에 명시된다:
- 각각의 상기 3 개의 주사가능한 수성 임플란트 제형 (실시예 9, 3) 에 상기 기재된 시험에서) 은 30 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출가능하였다. 이러한 적은 힘은 작은 시린지에 수동으로 편리하게 적용될 수 있다.
- 생성된 매스를 스파출라를 사용하여 후면으로부터 50 ml 시린지에 패킹하고, 더 작은 0.5 ml 및 1.0 ml 시린지에 채웠다. 이어서, 충전된 시린지를 냉장고에서 밤새 4℃ 에서 저장한 다음, 3 일 이내에 25-33 Gy 에서 X-선 조사에 의해 주위 온도에서 저장 및 멸균시켰다.
- 멸균 직후, 실험 1 또는 실험 2 의 주사가능한 수용액은 25 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출가능하였다. 그러나, 실험 3 의 주사가능한 수용액은 단지 40-45 N 의 힘으로 압출될 수 있었다.
- 실험 1 의 멸균된 주사가능한 수용액 중 잔류 아스코르브산은 약 1,20 mg/g 으로 측정되었고, 이는 멸균 동안 초기 2.64 mg/g 의 약 1.44 mg/g 의 양이 소비되었음을 보여주었다. 실험 3 의 주사가능한 수용액의 초기 양 1,33 mg/g 은 따라서 그의 멸균 동안 방출되는 충분한 자유 라디칼을 소거하기에 충분하지 않을 수 있고, 따라서 콜라겐의 약간의 가교결합을 초래하며, 이는 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 mm 내부 직경) 25.4 mm 길이의 캐뉼라를 통한 압출에 필요한 더 높은 힘을 설명할 것이다.
- 실온에서 시린지에 9 개월 동안 저장한 후, 상기 멸균된 주사가능한 수성 임플란트 제형의 각각의 압출 특성은 멸균 직후 상기 보고된 바와 동일하였으며, 즉, 실험 1 또는 2 의 멸균된 주사가능한 수성 임플란트 제형에 대해 25 N 이하의 힘으로 및 실험 3 의 멸균된 주사가능한 수성 임플란트 제형에 대해 40-45 N 의 힘으로의 압출성을 나타냈다.
실시예 11 아스코르브산을 함유하는, 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 콜라겐 B (이때, 콜라겐에 대한 세라믹의 w/w 비는 4.0 임) 의 혼합물 30 % 를 함유하는 주사가능한 수성 임플란트 제형의 제조
- 실시예 1 에서 수득된 밀링된 콜라겐 B 를 모든 콜라겐을 웨팅하기 위해 탈염수로 조심스럽게 밀었다. 비커를 스크류 리드로 폐쇄하고, 물- 콜라겐 슬러리를 2500 rpm 으로 2 분 동안 Speedmixer (FlackTech Inc., USA) 에 의해 균일하게 혼합하였다. 5 방울의 2M 염산을 사용하여 pH 를 낮추었다. 2500 rpm 으로 2 분 동안 Speedmixer 에 의한 추가의 혼합 단계 후, pH 를 3.5 로 조정하기 위해 pH 를 측정하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 3 시간 동안 수조에서 70℃ 이하로 가열하였다. 이후, 콜라겐 슬러리를 25℃ 에서 수조에 두었다.
- 콜라겐 슬러리를 2500 rpm 로 2 분 동안 Speedmixer 에 의해 다시 혼합하였다. 이후, 체질에 의해 측정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 실시예 1 에서 제조된 세라믹 골 미네랄 미세 입자를 콜라겐 슬러리를 갖는 비커에 첨가하고, 2000 rpm 으로 3 분 동안 Speedmixer 에 의해 매스를 혼합하였다. 매스 g 당 1.76 mg 아스코르브산을 0.1 ml 물에 용해시키고, 매스에 첨가하고, Speedmixer 에서 1 분 동안 2000 rpm 으로 혼합하여, 6.0 의 pH 를 갖는 주사가능한 수성 임플란트 제형을 수득하였다.
- 상기 실험에서 사용된 물질 양은 하기 표에 명시된다:
- 주사가능한 수성 임플란트 제형 (실시예 9, 3) 에 상기 기재된 시험에서) 은 10 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출가능하였다. 이러한 적은 힘은 작은 시린지에 수동으로 편리하게 적용될 수 있다.
- 생성된 매스를 스파출라를 사용하여 후면으로부터 50 ml 시린지에 패킹하고, 더 작은 0.5 ml 및 1.0 ml 시린지에 채웠다. 이어서, 충전된 시린지를 냉장고에서 밤새 4℃ 에서 저장한 다음, 3 일 이내에 25-33 Gy 에서 X-선 조사에 의해 주위 온도에서 저장 및 멸균시켰다.
- 멸균 직후, 주사가능한 수용액은 10 N 이하의 힘으로, 테이퍼링 시스템 및 18 가우지 (0.838 ㎜ 내부 직경) 25.4 ㎜ 길이 캐뉼라를 통해 압출가능하였다.
- 실온에서 시린지에 9 개월 동안 저장한 후, 상기 멸균된 주사가능한 수성 임플란트 제형의 압출 특성은 멸균 전 또는 직후에 상기 보고된 것과 동일하였다.
Claims (14)
- 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 50 내지 200 ㎛ 인 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 0.5 ㎜ 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편의 혼합물 25-45 w/w% 를 포함하며, 여기서 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 1.8 내지 4.5 이고, 감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균되는, 주사가능한 수성 임플란트 제형으로서, 0.1-1 w/w % 아스코르브산을 함유하는 것을 특징으로 하는 주사가능한 수성 임플란트 제형.
- 제 1 항에 있어서, 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편의 혼합물 30-40 w/w % 을 포함하는 주사가능한 수성 임플란트 제형.
- 제 1 항에 있어서, 나노결정질 히드록시아파타이트 입자 및 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편의 혼합물 29.50 내지 30.50 w/w % 을 포함하는 주사가능한 수성 임플란트 제형.
- 제 1 항에 있어서, 0.2-0.5 % (w/w) 아스코르브산을 함유하는 주사가능한 수성 임플란트 제형.
- 제 1 항에 있어서, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 2.5 내지 4.2 인 주사가능한 수성 임플란트 제형.
- 제 1 항에 있어서, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 2.5 내지 4.0 인 주사가능한 수성 임플란트 제형.
- 제 1 항에 있어서, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 3.9 내지 4.1 인 주사가능한 수성 임플란트 제형.
- 제 1 항에 있어서, 나노결정질 히드록시아파타이트 입자가 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 100 내지 180 ㎛ 인 주사가능한 수성 임플란트 제형.
- 제 1 항에 있어서, 나노결정질 히드록시아파타이트 입자가 체질에 의해 결정된 바와 같이 크기가 125 내지 180 ㎛ 인 주사가능한 수성 임플란트 제형.
- 제 1 항에 있어서, 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질이 돼지 진피 및 돼지 복막 또는 심막 멤브레인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 주사가능한 수성 임플란트 제형.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 주사가능한 수성 임플란트 제형을 함유하는 레디 투 유즈 시린지.
- 0.5 mm 체를 통과하는 자연적으로 가교결합된 섬유질 콜라겐 물질의 단편을 멸균수 또는 등장성 용액에 첨가하고 60℃ 초과의 온도에서 산성 pH 에서 균질하게 혼합하여 콜라겐 슬러리를 제조하는 단계, 천연 골로부터 유래된 나노결정질 히드록시아파타이트 입자를, 콜라겐에 대한 나노결정질 히드록시아파타이트의 w/w 비가 1.8 내지 4.5 가 되도록 콜라겐 슬러리에 첨가하고 균질하게 혼합하는 단계, 아스코르브산을 첨가하고 균질하게 혼합하는 단계, 및 감마선 또는 X-선 조사에 의해 멸균하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 주사가능한 수성 임플란트 제형의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 감마선 또는 X-선 조사에 의한 멸균이 25-33 Gy 에서 수행되는 제조 방법.
- 삭제
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|---|---|---|---|---|
| DE102021202061A1 (de) * | 2021-03-03 | 2022-09-08 | B. Braun Melsungen Aktiengesellschaft | Medizinprodukt, Funktionsteil für ein Medizinprodukt und Verfahren zum Sterilisieren und/oder zum Herstellen von Sterilisationsbeständigkeit eines Medizinprodukts oder Funktionsteils |
| WO2023038981A1 (en) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | University Of Cincinnati | Shelf-stable sterilization of aptamer-sensors for in-vivo measurement in humans |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070026030A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Berkeley Advanced Biomaterials, Inc. | Method of preparing rheological materials for bone and cartilage repair |
| KR100713619B1 (ko) | 2005-11-14 | 2007-05-02 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 유도 골재생을 위한 콜라겐/아파타이트 복합체 멤브레인의제조방법 |
| US20120107401A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising statins and methods of using the same |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4246457A (en) * | 1979-01-16 | 1981-01-20 | Robertshaw Controls Company | Electrical switch construction, parts therefor and methods of making the same |
| US4865602A (en) | 1986-11-06 | 1989-09-12 | Collagen Corporation | Gamma irradiation of collagen/mineral mixtures |
| GB8813033D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compound |
| DE69333556T2 (de) | 1992-02-28 | 2005-06-30 | Cohesion Technologies, Inc., Palo Alto | Injizierbare keramische Zusammensetzungen sowie Verfahren für ihre Herstellung und Verwendung |
| JPH0788174A (ja) * | 1993-09-28 | 1995-04-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 骨形成用移植体 |
| GB9400163D0 (en) | 1994-01-06 | 1994-03-02 | Geistlich Soehne Ag | Membrane |
| JP3592920B2 (ja) * | 1998-01-19 | 2004-11-24 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | 有機無機配向性複合材料の製造方法 |
| JP4790917B2 (ja) * | 2001-02-23 | 2011-10-12 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 人工椎体 |
| US20030026770A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Szymaitis Dennis W. | Periodontal regeneration composition and method of using same |
| US20110091353A1 (en) * | 2001-09-24 | 2011-04-21 | Wilson Burgess | Methods for Sterilizing Tissue |
| JP5698680B2 (ja) * | 2009-01-16 | 2015-04-08 | ガイストリヒ・ファーマ・アクチェンゲゼルシャフトＧｅｉｓｔｌｉｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ | 皮膚再生のための方法および膜 |
| KR101177997B1 (ko) * | 2010-10-08 | 2012-08-28 | 단국대학교 산학협력단 | 인산칼슘 시멘트와 콜라겐의 마이크로입자형 전달체의 제조방법 |
| EP2654816B1 (en) | 2010-12-22 | 2015-02-11 | Geistlich Pharma AG | Bone substitute material |
| DE102011008604A1 (de) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Tutogen Medical Gmbh | Herstellung eines Transplantats aus tierischer Dermis mit Natriumsulfidlösung |
| US20140193477A1 (en) * | 2012-10-11 | 2014-07-10 | Emory University | Collagen based materials and uses related thereto |
| EP2997077B1 (en) | 2013-05-15 | 2018-11-07 | EURORESEARCH S.r.L. | Collagen powder, composition and use |
| EP3175869A1 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-07 | Geistlich Pharma AG | Resorbable crosslinked formstable membrane |
| CN105311681B (zh) * | 2015-12-07 | 2018-12-25 | 杭州华迈医疗器械有限公司 | 一种可注射的骨修复用复合材料及其制备方法 |
| CN105816919B (zh) * | 2016-05-23 | 2019-06-11 | 烟台正海生物科技股份有限公司 | 一种含有天然纳米羟基磷灰石的复合材料及其制备方法 |
| US10688222B2 (en) | 2016-11-21 | 2020-06-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Lyophilized moldable implants containing an oxysterol |
| MX2020006214A (es) | 2017-12-14 | 2020-08-31 | Geistlich Pharma Ag | Composicion de implante seco y formulacion de implante acuoso inyectable. |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070026030A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Berkeley Advanced Biomaterials, Inc. | Method of preparing rheological materials for bone and cartilage repair |
| KR100713619B1 (ko) | 2005-11-14 | 2007-05-02 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 유도 골재생을 위한 콜라겐/아파타이트 복합체 멤브레인의제조방법 |
| US20120107401A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising statins and methods of using the same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Xiaoyu Sun et al., Regenerative Biomaterials, Vol. 5, Issue 2, March 2018, Pages 93-103, |
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