JP2022537695A - アスコルビン酸を含有する注入可能な水性インプラント製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
-ふるい分けによって決定されるとき50~200μmのサイズを有する天然骨由来のナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、0.5mmのふるいを通過する天然架橋繊維状コラーゲン材料の断片との混合物から本質的になる乾燥インプラント組成物であって、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が1.8~4.5である、組成物、
-25~45w/w%の上記の乾燥インプラント組成物を薬学的に許容し得る水性ビヒクルと再水和及び均一混合することによって、テーパーシステム及びゲージ18(内径0.838mm)の長さ25.4mmのカニューレを介して押し出し可能な口腔組織再生に使用するための注入可能な水性インプラント製剤を調製するための、その乾燥インプラント組成物の使用、並びに
-口腔組織再生に使用するための注入可能な水性インプラント製剤であって、テーパーシステム及び18ゲージ(内径0.838mm)の長さ25.4mmのカニューレを介して60Nを超えない力で押し出すことができ、そして滅菌水又は滅菌等張食塩水と再水和及び均一混合された25~45w/w%の上記の乾燥インプラント組成物を含む製剤。
(a)ふるい分けによって決定されるとき50~200μmのサイズを有する天然骨由来のナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子を提供すること、
(b)アルカリ処理、酸処理及び有機溶媒による処理を含み、0.5mmのふるいを通過する断片に細かく刻む方法によって、粉砕された天然架橋繊維状コラーゲン材料を調製すること、
(c)(b)で得られた粉砕された天然架橋繊維状コラーゲン混合物を水溶液に加え、コラーゲンスラリーが得られるように激しく混合し、(a)で調製されたふるい分けによって決定されるとき50~200μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子を加えて激しく混合すること(pHを4.2~7.5に維持して)、
(d)(c)で得られたナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子及びコラーゲンを含有する混合組成物を乾燥すること、並びに
(e)(d)で得られた乾燥インプラント組成物をガンマ線又はX線照射により滅菌すること。
1)ふるい分けによって決定されるとき100~150μm又は125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト微粒子の調製
ナノ結晶ヒドロキシアパタイト骨ミネラル微粒子は、US-A-5417975の実施例1~4に記載されているように、それぞれ100~150μm又は125~180μmの追加のふるい分け工程を使用して、即ち、それぞれ150μmのふるいを通過するが100μmのふるいを通過しない粒子、又は180μmのふるいを通過するが125μmのふるいを通過しない粒子を選択して、皮質骨又は海綿骨から生成された。
あるいは、ナノ結晶ヒドロキシアパタイト骨ミネラル微粒子は、Geistlich Bio-Oss(登録商標)Small Granules(Geistlich Pharma AG, CH-6110, Switzerlandから入手可能)を粉砕し、ピストルを使用して注意深く衝突させ、それぞれ100~150μm(150μmのふるいを通過するが100μmのふるいを通過しない粒子)又は125~180μm(180μmのふるいを通過するが125μmのふるいを通過しない粒子)の追加のふるい分け工程によって生成された。
上で調製された、ふるい分けによって決定されるとき100~150μm又は125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト骨ミネラル微粒子を、使用するまでガラス瓶に保存した。
2)コラーゲンAの調製
ブタの皮を肉挽き器で1~20mmの小片に砕いた。アルコール又はケトンなどの水溶性溶媒を使用して水を除去した。コラーゲン繊維は、ジクロロエタン若しくは塩化メチレンなどの塩素化炭化水素、又はヘキサン若しくはトルエンなどの非塩素化炭化水素を使用して脱脂した。溶媒を除去した後、コラーゲンを、12を超えるpHの強力な無機塩基で6~24時間処理し、pH 0~1の強力な無機酸で1~12時間処理した。水で濯ぐことにより過剰の酸を除去し、懸濁液を、無機塩などの膨潤調節剤の存在下でコラーゲン繊維の0.5~2%の均質な懸濁液にホモジナイズした。懸濁液を凍結乾燥により乾燥させ、得られたスポンジの乾燥コラーゲン繊維を、アルコール、エーテル、ケトン及び塩素化炭化水素などの異なる有機溶媒で連続的に洗浄し、次に溶媒を真空下で蒸発させて1%未満の溶媒残留物にした。
洗浄したコラーゲンスポンジ1×1cmを、はさみを使って手で切った。切断片は、最初に0.5~4.0mmのふるいを包含するカッティングミルを使用し、次に台形の穴を包含する0.5mmのふるいを備えた遠心ミル(Retsch、ZM200)を使用することによって更に細かく刻まれた。あるいは、はさみで切った小片は遠心ミルで直接砕かれた。
こうして0.5mmのふるいを通過する天然架橋繊維状コラーゲン断片からなるコラーゲンAが得られた。
3)コラーゲンBの調製
若いブタの腹膜は、機械的手段によって肉及び獣脂を完全に取り除き、流水下で洗浄し、2% NaOH溶液で12時間処理した。次に膜を流水下で洗浄し、0.5% HClで酸性化した。材料がその厚さ全体にわたって酸性化された後(約15分)、pH 3.5が得られるまで材料を洗浄した。次に材料を7%食塩水で縮め、1% NaHCO3溶液で中和し、流水下で洗浄した。次に材料をアセトンで脱水し、n-ヘキサンで脱脂した。
材料をエタノールエーテルを使用して乾燥させ、カッティングミル(例えば、Fritsch製のPulverisette 25:www.fritsch.de./produkte/mahlen/schneidmuehlen/pulverisette-25又はRetsch製のSM300:www.retsch.de/de/produkte/zerkleinern/schneidmuehlen.htlmを参照のこと)であって、0.5~1.0mmの台形ふるいを包含するミルで粉砕した。
台形の穴を含有する0.5mmのふるいを備えた遠心ミル(Retsch、ZM200)を使用することにより、切断されたコラーゲン繊維セグメントを更に細かく刻んだ。
こうして0.5mmのふるいを通過する天然架橋繊維状コラーゲン断片からなるコラーゲンBが得られた。
ナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子とコラーゲン(下記の実施例3~8に記載されるとおり得られる)とを含有する混合組成物を、凍結乾燥又は減圧下で風乾することにより乾燥させ、ガンマ線又はX線照射により滅菌した。
1)凍結乾燥
50mlシリンジから、裏側から1ml環状オレフィンコポリマー(Cyclic Olefin Copolymer)(COC)シリンジにその塊を充填した。1mlシリンジあたり約0.5mlの容量が充填された。シリンジは、4℃の冷蔵庫で5時間、両側から閉じて保存した。次にシリンジは両側を開いて、凍結乾燥機の金属板に、各シリンジが金属板との大きな接触面がとれるように横になる位置に置いた。次に以下の凍結乾燥プログラムが開始された。
1.7時間で-40℃まで凍結
2.-40℃で4時間保持
3.-10℃、850μbarで20時間の一次乾燥
4.+20℃、100μbarで6時間の二次乾燥
あるいは、粘性コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイトの塊は、シリンジ内ではなく、ステンレス鋼板上又は直径25mm未満及び深さ10mm未満の小さなステンレス鋼の形状内で凍結乾燥された。凍結乾燥後に得られた乾燥材料を、1.5mm~10mmのふるいを備えた遠心ミル(Retsch、ZM200)を使用することにより、0.1~2mmのサイズの粒子に粉砕した。ミルでの粉砕によって、再構成された最終生成物に更に小さなナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子が得られた。
あるいは、粉砕するために粘性コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイトの塊を、シリンジの標準的なルアー出口から押し出し、ステンレス鋼板上に直線として形成した。次に材料をそのまま凍結乾燥した。
2)風乾
粘性コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイトの塊、例えば、直線として形成されたものを、別法として、30℃及び10mbarの真空オーブン内で24時間風乾した。
乾燥した直線を手で5~10mmの長さの棒に分けた。
次に造粒された材料又は小さな棒を、開口ルアーを備えたシリンジキャップ及び開口キャップ(MEDMIX, CP 000-76M/D、カタログ番号506964)を有する3mlシリンジ混合システム(MEDMIX、SP 003-00M-02 /B、カタログ番号507211)に充填した。
3)滅菌
凍結乾燥又は減圧下での風乾によって得られた乾燥インプラント組成物を、27~33kGyのガンマ線又はX線照射によってシリンジ内で滅菌した。
カールフィッシャー滴定により測定したとき、滅菌直後の乾燥製品の含水量は3~7%であった。
凍結乾燥、風乾及び乾燥インプラント溶液へのガンマ線又はX線照射による滅菌の上記の工程は、実施例3~8に記載されるとおり調製された乾燥インプラント組成物1~6に対して実施された。
コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイト組成物の調製
水及び塩酸(2M)をスパチュラを用いてビーカー内で混合した。実施例1で得られた粉砕コラーゲンAを加え、注意深く液体に押し込んで、全てのコラーゲンを湿らせた。ビーカーをねじ蓋で閉じ、水-コラーゲンスラリーをSpeedmixer(CosSearch GmbH、Speedmixer DAC400.1FVZ)により2500rpmで4分間均一混合した。コラーゲンスラリーを、混合手順中にわずかに加熱した。次にコラーゲンスラリーを4℃の冷蔵庫で30分間冷却した。
コラーゲンスラリーをSpeedmixerにより2500rpmで2分間再度混合した。次に実施例1で調製されたふるい分けによって決定されるとき100~150μm、又は125~180μmの間のサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト骨ミネラル微粒子を、コラーゲンスラリーと共にビーカーに加え、塊をSpeedmixerにより2000rpmで2分間混合した。得られたpHは約4.5であった。
上記の実験で使用された材料の量は、次の表に明記される:
凍結乾燥又は減圧下での風乾による乾燥及び滅菌は、実施例2に記載されたとおり実施された。
ふるい分けによって決定されるとき100~150μm又は125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が4.0であるコラーゲンAとを含有し、実施例9に記載されたとおり実施された脱塩水での再水和後にpH 4.5を与える、乾燥インプラント組成物1は、こうして得られた。
コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイト組成物の調製
実施例1で得られた粉砕コラーゲンBを注意深く脱塩水に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。ビーカーをねじ蓋で閉じ、水-コラーゲンスラリーをSpeedmixerにより2500rpmで1分間均一混合した。次にコラーゲンスラリーを水浴中で70℃まで4時間加熱した。次にコラーゲンスラリーを周囲温度で又は冷蔵庫内又は水浴中で30分間冷却した。
コラーゲンスラリーをSpeedmixerにより2500rpmで2分間再度混合した。次に実施例1で調製されたふるい分けによって決定されるとき125~180μmの間のサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト骨ミネラル微粒子をコラーゲンスラリーと共にビーカーに加え、塊をSpeedmixerにより2000rpmで2分間混合した。得られたpHは6.2であった。
上記の実験で使用された材料の量は、次の表に明記される:
凍結乾燥又は減圧下での風乾による乾燥及び滅菌は、実施例2に記載されたとおり実施された。
ふるい分けによって決定されるとき125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が4.0であるコラーゲンBとを含有し、実施例9に記載されたとおり実施された脱塩水での再水和後にpH 6.2を与える、乾燥インプラント組成物2は、こうして得られた。
コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイト組成物の調製
水及び塩酸(2M)をスパチュラを用いてビーカー内で混合した。実施例1で得られた粉砕コラーゲンBを注意深く液体に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。ビーカーをねじ蓋で閉じ、水-コラーゲンスラリーをSpeedmixerにより2500rpmで2分間均一混合し、得られるpHを0.9~1とした。次にコラーゲンスラリーを水浴中で70℃まで20分間加熱した。次にコラーゲンスラリーを25℃の水浴中で30分間冷却した。
実施例1で得られた粉砕コラーゲンAを加え、コラーゲンスラリーに注意深く押し込んで、全てのコラーゲンを湿らせた。次にスラリーをSpeedmixerにより2500rpmで4分間混合した。
最後に、実施例1で調製されたふるい分けによって決定されるとき125~180μmの間のサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト骨ミネラル微粒子をコラーゲンスラリーと共にビーカーに加え、塊をSpeedmixerにより2000rpmで2分間混合した。得られたpHは約4.5であった。
上記の実験で使用された材料の量は、次の表に明記される:
凍結乾燥又は減圧下での風乾による乾燥及び滅菌は、実施例2に記載されたとおり実施された。
ふるい分けによって決定されるとき125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトの(w/w)比が2.67である、コラーゲンB 1部に対してコラーゲンA 2部の混合物とを含有し、実施例9に記載されたとおり実施された脱塩水での再水和後にpH 4.5を与える、乾燥インプラント組成物3は、こうして得られた。
コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイト組成物の調製
実施例1で得られた粉砕コラーゲンBを注意深く脱塩水に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。ビーカーをねじ蓋で閉じ、水-コラーゲンスラリーをSpeedmixerにより2500rpmで1分間均一混合した。次にコラーゲンスラリーを水浴中で70℃まで20分間加熱した。次にコラーゲンスラリーを25℃の水浴中で30分間冷却した。
実施例1で得られた粉砕コラーゲンAを加え、コラーゲンスラリーに注意深く押し込んで、全てのコラーゲンを湿らせた。次にスラリーをSpeedmixerにより2500rpmで4分間混合した。
最後に、実施例1で調製されたふるい分けによって決定されるとき125~180μmの間のサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト骨ミネラル微粒子をコラーゲンスラリーと共にビーカーに加え、塊をSpeedmixerにより2000rpmで2分間混合した。得られたpHは6.0であった。
上記の実験で使用された材料の量は、次の表に明記される:
凍結乾燥又は減圧下での風乾による乾燥及び滅菌は、実施例2に記載されたとおり実施された。
ふるい分けによって決定されるとき125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が2.67である、コラーゲンB 1部に対してコラーゲンA 2部の混合物とを含有し、実施例9に記載されたとおり実施された脱塩水での再水和後にpH 6.0を与える、乾燥インプラント組成物4は、こうして得られた。
コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイト組成物の調製
粉砕コラーゲンAを注意深く脱塩水に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。実施例1で調製されたふるい分けによって決定されるとき125~180μmの間のサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト骨ミネラル微粒子を加え、ビーカーをねじ蓋で閉じた。水-コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイトスラリーを、ボルテックスミキサーにより1分間、スクープにより1分間均一混合した。
得られたpHは6.1であった。
使用された材料の量は、次の表に記載される:
凍結乾燥又は減圧下での風乾による乾燥及び滅菌は、実施例2に記載されたとおり実施された。
ふるい分けによって決定されるとき125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が4.0であるコラーゲンAとを含有し、実施例9に記載されたとおり実施された脱塩水での再水和後にpH 6.1を与える、乾燥インプラント組成物5は、こうして得られた。
コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイト組成物の調製
粉砕コラーゲンAを注意深く脱塩水に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。実施例1で調製されたふるい分けによって決定されるとき125~180μmの間のサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト骨ミネラル微粒子を加え、ビーカーをねじ蓋で閉じた。水-コラーゲン-ナノ結晶ヒドロキシアパタイトスラリーを、ボルテックスミキサーにより1分間、スクープにより1分間均一混合した。
得られたpHは5.8であった。
使用された材料の量は、次の表に記載される:
凍結乾燥又は減圧下での風乾による乾燥及び滅菌は、実施例2に記載されたとおり実施された。
ふるい分けによって決定されるとき125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトの(w/w)比が2.0であるコラーゲンAとを含有し、実施例9に記載されたとおり実施された脱塩水での再水和後にpH 5.8を与える、乾燥インプラント組成物6は、こうして得られた。
1)乾燥インプラント組成物の再水和及び均一混合によって得られた注入可能な水性インプラント製剤を含有する、すぐに使えるシリンジの調製
a)三方活栓バルブLuer-Lokアダプター及び1mlシリンジを使用
2)1mlシリンジ製品内の乾燥した滅菌ナノ結晶ヒドロキシアパタイト-コラーゲン組成物を、三方活栓バルブLuer(Luer-Lok)アダプター(BD Connecta、三方活栓、カタログ番号394600)、Vaclokシリンジ(Qosina、Vaclokシリンジ、カタログ番号C1097)及び通常の単回使用補助シリンジ1ml(Luer-Lok)を使用して再水和した。
コラーゲンを再水和するための液体は、脱塩水、等張食塩水、150mMリン酸ナトリウム緩衝液(NaH2PO4を脱塩水に溶解し、水酸化ナトリウムでpHを調整することによって調製)を含有するpH 7.4のPBS溶液、又は血液であった。
シリンジ内の乾燥生体材料(実施例3~8の1つで得られた乾燥インプラント組成物)の重量は、既知であるか、又は測定された。ある量の再水和用液体を、38重量%の乾燥生体材料を含有する注入可能なペーストを得るためなどに、補助シリンジに充填した。
次に製品シリンジを三方活栓バルブに接続し、三方活栓バルブの180°側バルブを閉鎖キャップで閉じた。三方活栓バルブの3番目の位置(製品シリンジから90°)で、60ml Vaclokシリンジをシステムに接続した。Vaclokシリンジのプランジャーを引き、50mlの容量でロックすることにより、製品シリンジから空気を抜いた。次に三方バルブを180°回転させて製品シリンジ内の真空を保持し、一方液体を満たした補助シリンジによりVaclokシリンジを交換した。次に三方バルブを180°回転させた。真空のせいで、液体は自動的に製品シリンジに流れ込み、製品を湿らせた。製品シリンジへの完全な液体移動を保証するために、製品シリンジのプランジャーを引き戻した。材料を製品シリンジから補助シリンジに押し込んで戻す前に、材料を30秒間静置して再水和を可能にし、この一連の操作を40回繰り返して、均一混合された材料を得た。混合手順の後、三方活栓バルブは、テーパーシステム及び長さ25.4mmの鈍端18ゲージ(内径0.838mm)のカニューレであるアプリケーターにより置き換えられた。
乾燥インプラント組成物1~6のそれぞれと脱塩水との再水和及び均一混合によって得られた再構成された注入可能な水性インプラント製剤は、凍結乾燥前に測定されたpHに近いpH、即ちそれぞれ約4.5、6.2、4.5、6.0、6.1及び5.8を有していた。
b)3ml Medmixシリンジ混合システムを使用する
あるいは、乾燥材料の粒子を、Medmixシリンジ混合システム(MEDMIX、SP 003-00M-02/B、カタログ番号507211)(開口ルアーを備えたシリンジキャップ及び開口キャップ(MEDMIX, CP 000-76M/D、カタログ番号506964)を有する)で、脱塩水、等張食塩水、150mMリン酸ナトリウム緩衝液を含有するpH7.4のPBS溶液又は血液で再水和し、これは、図1に表されており、ここで(1)は乾燥生体材料を含有するシリンジであり、(2)は開口ルアー出口を備えたシリンジキャップであって、任意のルアーカニューレと適合性があるキャップであり、(3)は混合プロセス中にシリンジを閉じるための開口キャップであり、(4)は、プランジャーが取り外されると柔軟なミキサーである混合装置であり、(5)はプランジャーであって、取り外されてシリンジ内の材料を混合することができ、後でリセットされて材料を押し出すことができるプランジャーである。
図2に提示されたMedmixの混合手順に従った。最適な結果を得るために、工程4の後、プランジャーを3回押して液体を材料に押し込み、材料を湿らせて、混合工程(工程6)を60秒間実行する。工程8で全ての空気が除去される。
3)押し出し試験
得られた再構成された注入可能な水性インプラント製剤の押し出し適性を、張力及び圧力試験装置(Zwick&Roell、BT1-FR2.5TS.D14)で試験した。上で調製されたすぐに使えるシリンジをシリンジ保持器に垂直に置き、プランジャーを機械から押し下げると同時に、テーパーシステム及び鈍端18ゲージ(内径0.838mm)の長さ25.4mmのカニューレ(Nordson EFD、Precision Tip 18GA 1”、カタログ番号7018110)を含むアプリケーターを介して製品をシリンジから押し出す力を、以下のプログラムで測定した:
o抵抗までの力:0.1N
o抵抗までの速度:100mm/分
o試験速度:1mm/s、位置制御
o試験の終了:力の限度、150N
o力センサー:200N
脱塩水、等張食塩水又はPBS溶液との再水和及び均一混合によって得られた全ての試験された注入可能なインプラント製剤、特に乾燥インプラント組成物1~6から調製された注入可能なインプラント製剤について、測定された力は40Nを超えなかった。
血液との再水和及び均一混合によって得られた全ての試験された注入可能なインプラント製剤、特に乾燥インプラント組成物1~6から調製された注入可能なインプラント製剤について、測定された力は45Nを超えなかった。
乾燥インプラント組成物1、2、3、4、5及び6から調製された、脱塩水、等張食塩水又はPBS溶液との再水和及び均一混合によって得られた注入可能なインプラント製剤について、測定された力は20Nを超えなかった。
乾燥インプラント組成物1(ふるい分けによって決定されるとき100~150μm又は125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が4.0であるコラーゲンAとを含有する)及び乾燥インプラント組成物2(ふるい分けによって決定されるとき125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が4.0であるコラーゲンBとを含有する)から調製された、血液との再水和及び均一混合によって得られた注入可能なインプラント製剤について、測定された力は25Nを超えなかった。
図3A及び3Bを参照のこと(これらは、乾燥インプラント組成物2及び4をそれぞれ等張食塩水又は新鮮ヒト血液と再水和及び均一混合することによって得られた注入可能なインプラント製剤の押し出し曲線を表す)。
-図3Aにおいて、(1)及び(2)は、それぞれ等張食塩水及び新鮮ヒト血液で再水和された、乾燥インプラント組成物2(ふるい分けによって決定されるとき125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が4.0であるコラーゲンBとを含有する)の押し出し曲線である。
-図3Bにおいて、(3)及び(4)は、それぞれ等張食塩水及び新鮮ヒト血液で再水和された、乾燥インプラント組成物4(ふるい分けによって決定されるとき125~180μmのサイズを有するナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトの(w/w)比が2.67である、コラーゲンB 1部に対してコラーゲンA 2部の混合物とを含有する)の押し出し曲線である。
-実施例1で得られた粉砕コラーゲンBを注意深く脱塩水に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。ビーカーをねじ蓋で閉じ、水-コラーゲンスラリーをSpeedmixer(FlackTech Inc., USA)によって2500rpmで2分間均一混合した。2M 塩酸 5滴を使用してpHを下げた。Speedmixerによる2500rpmで2分間の追加の混合工程の後、pHを3.5に調整する目的でpHを測定した。次にコラーゲンスラリーを水浴中で70℃まで4時間加熱した。次にコラーゲンスラリーを25℃の水浴に入れた。
-コラーゲンスラリーをSpeedmixerにより2500rpmで2分間再度混合した。次に実施例1で調製された、ふるい分けによって決定されるとき125~180μmの間のサイズを有するセラミック骨ミネラル微粒子をコラーゲンスラリーと共にビーカーに加え、塊をSpeedmixerにより2000rpmで3分間混合した。
塊1gあたり2.76mgのアスコルビン酸(実験1)、塊1gあたり1.76mgのアスコルビン酸(実験2)又は塊1gあたり1.33mgのアスコルビン酸(実験3)を0.1mlの水に溶解し、塊に加えて、Speedmixerにより2000rpmで1分間混合すると、pH 6.0を有する注入可能な水性インプラント製剤を与えた。
-上記の実験で使用された材料の量は、次の表に明記される:
-得られた塊は、スパチュラを使用して裏側から50mlシリンジに詰め込まれ、更に小さな0.5ml及び1.0mlシリンジに充填された。次に充填されたシリンジを冷蔵庫で4℃で一晩保存し、次に3日以内に25~33GyのX線照射により周囲温度で保存及び滅菌した。
-滅菌後すぐに、実験1又は実験2の注入可能な水溶液を、テーパーシステム及び18ゲージ(内径0.838mm)の長さ25.4mmのカニューレを介して25Nを超えない力で押し出すことができた。ただし、実験3の注入可能な水溶液は、40~45Nの力でしか押し出すことができなかった。
-実験1の滅菌した注入可能な水溶液中の残留アスコルビン酸は、約1.20mg/gであると測定され、滅菌中に最初の2.64mg/gの約1.44mg/gの量が消費されたことが示された。よって実験3の注入可能な水溶液の初期量1.33mg/gは、滅菌中に放出されたフリーラジカルを除去するのに十分ではなかった可能性があり、コラーゲンのわずかな架橋につながり、そしてこれが、テーパーシステム及び18ゲージ(内径0.838mm)の長さ25.4mmのカニューレを介した押し出しに必要とされる、より大きな力を説明する。
-室温でシリンジに9か月間保存後、上記の滅菌した注入可能な水性インプラント製剤のそれぞれの押し出し特性は、滅菌直後に報告されたものと同じ、即ち、実験1又は2の滅菌した注入可能な水性インプラント製剤では25Nを超えない力での押し出し適性であるが、実験3の滅菌した注入可能な水性インプラント製剤では40~45Nの力でのそれであった。
-実施例1で得られた粉砕コラーゲンBを注意深く脱塩水に押し込み、全てのコラーゲンを湿らせた。ビーカーをねじ蓋で閉じ、水-コラーゲンスラリーをSpeedmixer(FlackTech Inc., USA)によって2500rpmで2分間均一混合した。2M 塩酸 5滴を使用してpHを下げた。Speedmixerによる2500rpmで2分間の追加の混合工程の後、pHを3.5に調整する目的でpHを測定した。次にコラーゲンスラリーを水浴中で70℃まで3時間加熱した。次にコラーゲンスラリーを25℃の水浴に入れた。
-コラーゲンスラリーをSpeedmixerにより2500rpmで2分間再度混合した。次に実施例1で調製された、ふるい分けによって決定されるとき125~180μmの間のサイズを有するセラミック骨ミネラル微粒子をコラーゲンスラリーと共にビーカーに加え、塊をSpeedmixerにより2000rpmで3分間混合した。塊1gあたり1.76mgのアスコルビン酸を0.1mlの水に溶解し、塊に加えて、Speedmixerにより2000rpmで1分間混合すると、pH 6.0を有する注入可能な水性インプラント製剤を与えた。
-上記の実験で使用された材料の量は、次の表に明記される:
-得られた塊は、スパチュラを使用して裏側から50mlシリンジに詰め込まれ、更に小さな0.5ml及び1.0mlシリンジに充填された。次に充填されたシリンジを冷蔵庫で4℃で一晩保存し、次に3日以内に25~33GyのX線照射により周囲温度で保存及び滅菌した。
-滅菌後すぐに、注入可能な水溶液を、テーパーシステム及び18ゲージ(内径0.838mm)の長さ25.4mmのカニューレを介して10Nを超えない力で押し出すことができた。
-室温でシリンジに9か月間保存後、上記の滅菌した注入可能な水性インプラント製剤の押し出し特性は、上に報告されたもの、即ち、滅菌直後に報告されたものと同じであった。
Claims (14)
- 少なくとも0.05%(w/w)アスコルビン酸を含有することを特徴とする、ガンマ線又はX線照射によって滅菌され、ふるい分けによって決定されるとき50~200μmのサイズを有する天然骨由来のナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子と、0.5mmのふるいを通過する天然架橋繊維状コラーゲン材料の断片との25~45w/w%の混合物(ここで、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比は1.8~4.5である)を含む、注入可能な水性インプラント製剤。
- ナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子の30~40w/w%の混合物を含む、請求項1に記載の注入可能な水性インプラント製剤。
- ナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子の29.50~30.50w/w%の混合物を含む、請求項1に記載の注入可能な水性インプラント製剤。
- 0.1~1%(w/w)アスコルビン酸を含有する、請求項1~4のいずれかに記載の注入可能な水性インプラント製剤。
- 0.2~0.5%(w/w)アスコルビン酸を含有する、請求項1~4のいずれかに記載の注入可能な水性インプラント製剤。
- コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が、2.5~4.2である、請求項1~6のいずれかに記載の注入可能な水性インプラント製剤。
- コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が、2.5~4.0である、請求項1~6のいずれかに記載の注入可能な水性インプラント製剤。
- コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が、3.9~4.1である、請求項1~6のいずれかに記載の注入可能な水性インプラント製剤。
- ナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子が、ふるい分けによって決定されるとき100~180μmのサイズを有する、請求項1~9のいずれかに記載の注入可能な水性インプラント製剤。
- ナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子が、ふるい分けによって決定されるとき125~180μmのサイズを有する、請求項1~9のいずれかに記載の注入可能な水性インプラント製剤。
- 天然架橋繊維状コラーゲン材料が、ブタの真皮及びブタの腹膜又は心膜からなる群より選択される、前請求項のいずれかに記載の注入可能な水性インプラント製剤。
- 請求項1~11のいずれかに記載の注入可能な水性インプラント製剤を含有する、すぐに使えるシリンジ。
- 請求項1~12のいずれかに記載の注入可能な水性インプラント製剤を調製するための方法であって、0.5mmのふるいを通過する天然架橋繊維状コラーゲン材料の断片を滅菌水又は等張液に加え、コラーゲンスラリーを生成するように、60℃を超える温度で酸性pHで均一混合し、コラーゲンスラリーに天然骨由来のナノ結晶ヒドロキシアパタイト粒子を、コラーゲンに対するナノ結晶ヒドロキシアパタイトのw/w比が1.8~4.5になるように加えて、均一混合し、0.15~0.5%w/wのアスコルビン酸を加えて均一混合し、そしてガンマ線又はX線照射により滅菌することを含む方法。
- ガンマ線又はX線照射による滅菌が、25~33Gyで行われる、請求項13又は14に記載の方法。
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