CN103126975A - 一种具有梯度药物浓度的水凝胶贴剂基质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明采用离心方法达到交联剂梯度分布，从而得到梯度交联的水凝胶。该设计巧妙，方法简单易行。凝胶的交联密度梯度由离心时的温度，离心速度和离心时间来调控。温度越高、离心速度越大、离心时间越长，则梯度越大，从而实现药物在凝胶中呈浓度梯度负载，适用于作为药物梯度缓释的经皮给药贴剂基质。
Description
技术领域
本发明涉及水凝胶领域，更具体地，涉及一种具有梯度药物浓度的水凝胶贴剂基质的制备方法。
背景技术
水凝胶贴剂基质是采用亲水性高分子材料、保湿剂、交联剂等与药物混合而形成的三维空间网状充水交联体结构，其间充满的溶剂不能自由流动，表现出弹性或粘弹性的半固体性质。药物分子均匀分散或溶解在凝胶体系中，会与溶剂或高分子化合物产生一定的相互作用，从而达到高载药量、缓释、控释的目的。但由于药物分子在凝胶基质中是均匀分布，所以在释放过程中表现为：初期发生突释，后期释放浓度过小而达不到治疗效果。而国际上最新经皮给药凝胶基质的设计包括以下几方面：一是采用两种或以上的高分子形成互穿网络水凝胶，实验表明具有互穿网络结构水凝胶的透皮释放时间比单组份凝胶长；二是具有温度、PH值、离子强度等响应的智能凝胶用于控释缓释药物；三是将具有缓控释作用的微球或纳米纤维混入凝胶基质中，从而达到调节药物释放速率的目的。目前大部分工作集中在延长释放时间或响应释放上，而释放量随时间减少的问题还没能完全解决。而梯度水凝胶设计的目的正是使得释药量在相当一段时间内实现稳定释放，采用梯度水凝胶用于经皮给药还未见报道。
通常梯度材料的制备方法有：微流体技术、电纺纳米纤维支架诱导梯度矿化和梯度仪。以上方法都依赖于一定设备的搭建，前期投入较高。
发明内容
本发明采用离心方法达到交联剂梯度分布，从而得到梯度交联的水凝胶。该设计巧妙，方法简单易行。
为得到上述效果，本发明提供.一种具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1. 配制天然多糖水溶液，加入不溶于水的钙盐粉末（要求颗粒均匀，粒径在微米级以下），搅拌均匀，倒入模具中，并置于恒温恒湿箱中，
S2. 在磨具中加入葡萄糖酸内酯溶液，搅拌，
S3. 将步骤S2所得的模具放入带控温的离心机离心，静置，得水凝胶；
S4. 将步骤S3所得水凝胶脱模，浸泡于药物溶液中，即得。
所述的钙盐为干燥的不溶于水的纳米级的颗粒。
所述的葡萄糖酸内酯与钙盐中钙离子的摩尔比为4:5。
所述的离心的转速为500~5000r/min, 时间为5~30分钟，温度为5-30°。
所述的离心的转速转速为500r/min, 时间为5分钟，温度5°C。
所述的离心的转速转速为5000r/min, 时间为50分钟，温度30°C。
所述的浸泡，时间为18~36小时。
本发明所要解决技术问题是提供一种具有梯度药物浓度的水凝胶贴剂基质制备方法。根据浓度梯度储药库的设计思想，该水凝胶基质的交联密度延轴向呈梯度分布，从而使凝胶中药物浓度延轴向从上到下随着交联密度的减小而增大。具有释放速率稳定、制备简单和投入成本低的特点。
本发明的一种具有梯度药物浓度的水凝胶是由天然多糖为基质原料，不溶性钙盐为交联剂前体和助剂一起作为原料配方。所述的天然多糖为羧甲基天然多糖及其衍生物，优选为海藻酸钠，羧甲基纤维素；天然多糖水溶液中天然多糖的质量分数为1%~5%。所述的不溶性钙盐可以是羧基磷灰石，碳酸钙等。所述的助剂是葡萄糖酸内酯。优选地，钙盐粉末的用量为：每1~3g天然多糖中添加0.1~0.3g钙盐。
本发明所述的药物可以是用于抗菌、抗风湿、抗肿瘤、治疗痛风或镇痛等亲水性药物。优选地，所述的药物可以是秋水仙碱，磺胺嘧啶钠等小分子水溶性药物（其中磺胺嘧啶钠之类的碱性药物，由于静电吸附作用载药量更大）
所述的药物轴向梯度分布是指凝胶贴剂中药物从与皮肤接触的面往上逐步增大，从而在下层药物释放后，上层药物渗透到下层补充，实现一定时间内恒定的药物释放量。
本发明提供的水凝胶具有沿着轴向的梯度交联密度，因此沿着轴向表现出梯度的电荷分布、力学强度、溶胀率和孔径，并且该水凝胶的梯度可调控。从而实现药物在凝胶中呈浓度梯度负载，适用于作为药物梯度缓释的经皮给药贴剂基质。
附图说明
图1 具有梯度药物浓度的水凝胶制备过程示意图。
图2 凝胶延轴向不同层次的剪切模量。
图3凝胶延轴向不同层的溶胀率。
图4空白水凝胶。
图5载模型药物亚甲基蓝的水凝胶，黑白图。
图6载模型药物亚甲基蓝的水凝胶，彩图。
图7 载亚甲基蓝凝胶延轴向不同层的药物浓度
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。以下所指浓度在未特别指明的情况下，指质量分数。
实施例1
S1. 调制浓度为1%的海藻酸钠（海藻酸钠，货号S100126）溶液，加入干燥的微米级的羟基磷灰石粉末（每10ml多糖溶液中添加0.0137g羟基磷灰石）搅拌均匀呈乳白色悬浊液，倒入到要求形状的圆柱型模具中，将该模具放入25°C恒温恒湿箱中恒温；
S2. 在模具中，加入钙盐中钙离子的摩尔比为4:5的现配的葡萄糖酸内酯溶液，搅匀，
S3. 将放入控温在25°C的离心机中，在4500r/min的离心速度下离心40min，静置得水凝胶。
S4. 将水凝胶，脱模浸泡在25ug/ml亚甲基蓝中24小时，完成药物梯度负载。
实施例2
S1. 调制浓度为5%的海藻酸钠（海藻酸钠，货号S100126）溶液，加入干燥的纳米级的碳酸钙粉末（每10ml多糖溶液中添加0.0274g碳酸钙）搅拌均匀，倒入到要求形状的星型模具中；
S2. 在模具中，加入钙盐中钙离子的摩尔比为4:5的新鲜溶解的葡萄糖酸内酯溶液，搅匀，
S3. 将放入离心机，在2500r/min的离心速度下离心15min，静置得水凝胶。
S4. 将水凝胶，脱模浸泡在2 mg/ml 的秋水仙碱中18小时，完成药物梯度负载。
实施例3
S1. 调制浓度为3%的羧甲基纤维素钠（羧甲基纤维素钠，货号C104979）天然多糖溶液，加入干燥的纳米级的羟基磷灰石粉末（每10ml多糖溶液中添加0.0274g羟基磷灰石）搅拌均匀，倒入到要求形状的长方体模具中；
S2. 在模具中，加入钙盐中钙离子的摩尔比为4:5的新鲜溶解的葡萄糖酸内酯溶液，搅匀，
S3. 将放入离心机，在2500r/min的离心速度下离心30min，静置得水凝胶。
S4. 将水凝胶，脱模浸泡在2 mg/ml 的磺胺嘧啶钠中36小时，完成药物梯度负载。
实施例4 梯度证明实验。
实用实施例1得到圆柱形的梯度水凝胶，将该凝胶延轴向切片，每片厚度2.8±0.3mm，从高交联密度的底部往上依次编号1-10。取其中第1、3、5、7、9层，分别使用旋转流变仪检测每片剪切模量，如图2所示水凝胶剪切模量随着交联密度逐步增大，从顶层的1555 Pa到底层的3852 Pa；采用称重法检测溶胀率，如图3所示水凝胶溶胀率随着交联密度增大而减小，从顶层的111.12溶胀率到底层的62.11溶胀率。
图4所示是按本发明方法制备的未载药空白凝胶，如图中所示，凝胶延轴向自上而下交联密度逐渐增大，而造成透明度自上而下减小（高交联密度使凝胶发白）。
图5、6是以蓝色的亚甲基蓝为模型药物，负载于梯度凝胶之中，如图所示药物浓度延轴向自上而下逐渐减小，即药物浓度随交联密度的增大而减小。
图7是将图6的载药凝胶延轴向切成第1-11片，每片分别溶于10ml的柠檬酸钠溶液，采用紫外可见光分光光度计测试每层的药物浓度。得到如图的梯度药物浓度结果。
不同种类，和不同浓度的含羧基天然多糖的制备效果取决于对溶液粘度的影响，溶液的粘度越大，相同条件下制备的凝胶梯度越小。
Claims (10)
1.一种具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
S1. 配制天然多糖水溶液，加入不溶于水的钙盐粉末，搅拌均匀，倒入模具中，并置于恒温恒湿箱中；
S2. 在模具中加入葡萄糖酸内酯溶液，搅拌；
S3. 将步骤S2所得的模具放入带控温的离心机离心，静置，得水凝胶；
S4. 将步骤S3所得水凝胶脱模，浸泡亲水性药物溶液中，即得。
2.根据权利要求1所述的具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法， 其特征在于，所述的天然多糖为羧甲基天然多糖或羧甲基天然多糖衍生物。
3.根据权利要求1所述的具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法， 其特征在于，所述的天然多糖为海藻酸钠或羧甲基纤维素钠。
4.根据权利要求1所述的具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法， 其特征在于，所述的天然多糖水溶液中天然多糖的质量分数为1%~5%。
5.根据权利要求1所述的具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法， 其特征在于，所述的钙盐为干燥的不溶于水的纳米级的颗粒，所述的钙盐为羟基磷灰石或碳酸钙。
6.根据权利要求1所述的具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法， 其特征在于，所述的钙盐粉末的用量：每1~3g天然多糖中添加0.1~0.3g钙盐。
7.根据权利要求1所述的具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法， 其特征在于，所述的葡萄糖酸内酯与钙盐中钙离子的摩尔比为0.1~1。
8.根据权利要求1所述的具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法， 其特征在于，所述的离心的转速为500~5000r/min, 时间为5~50分钟，温度为5-30°C。
9.根据权利要求7所述的具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法， 其特征在于，所述的离心的转速为500r/min, 时间为5分钟, 温度5°C；或所述的离心的转速为5000r/min, 时间为50分钟，温度30°C。
10.根据权利要求1所述的具有梯度药物浓度的水凝胶的制备方法， 其特征在于，所述的浸泡，时间为18~36小时。
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