JP2665385B2 - 精製粒子状骨鉱質生成物 - Google Patents
精製粒子状骨鉱質生成物Info
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- A61L2300/414—Growth factors
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、表面積比の大きい骨鉱質生成物における改
良に関する。
良に関する。
屠殺動物の骨は、大量に入手可能な、安価な原料物質
である。これらは、コラーゲン組織によって結合された
極微結晶ヒドロキシルアパタイト50〜60％を含有し、ま
たかなりの量の蛋白性物質およびその他の物質を含みさ
らに脂肪および筋肉組織を伴っている。それが生物学的
に形成された結晶構造をもつとの観点から、それは生体
への適合性の高い人工骨置換体として考慮することもで
きる。その大きな表面積比により、それはまた、たとえ
ば吸着剤または徐放性医薬の支持体としても使用でき
る。
である。これらは、コラーゲン組織によって結合された
極微結晶ヒドロキシルアパタイト50〜60％を含有し、ま
たかなりの量の蛋白性物質およびその他の物質を含みさ
らに脂肪および筋肉組織を伴っている。それが生物学的
に形成された結晶構造をもつとの観点から、それは生体
への適合性の高い人工骨置換体として考慮することもで
きる。その大きな表面積比により、それはまた、たとえ
ば吸着剤または徐放性医薬の支持体としても使用でき
る。
天然の骨鉱質は、特定の程度の結晶化度、晶癖および
サイズ（不規則な板状形態、厚さ５〜10nm、長さ10〜50
nm）ならびにカルシウム対リン酸比（カルシウム37.5〜
38.0％、リン15.5〜19.0％）から生じる表面の化学的特
性を有するヒドロキシアパタイト様クリスタリットから
なる。天然の骨鉱質中にはまた、少量の非結晶質と、鉱
物質BrushiteおよびWhitlockiteを含む他のリン酸カル
シウム結晶相、ならびにリン酸オクタカルシウムも存在
する。骨の無機相は、自然に生じまた有機相の除去によ
って生成するクリスタリット間の超微細構造空隙（10〜
100nm）を包含する多孔部、ならびに骨細胞小窩、細
管、血管溝、フォルクマン管、およびハヴァース管（10
0〜500nm）を包含する顕微鏡的空間（１〜20ミクロン）
を含んでいる。多孔性の指標である表面積比は、水銀ポ
ロジメトリーで測定して50〜100m2/gmの範囲である。骨
鉱質の結晶化度はＸ線回折によってまたは多孔度ならび
にクリスタリットの形態およびサイズは電子顕微鏡によ
って特性づけられることができる。少量の非アパタイト
性クリスタリットは熱重量測定によって検出できる。
サイズ（不規則な板状形態、厚さ５〜10nm、長さ10〜50
nm）ならびにカルシウム対リン酸比（カルシウム37.5〜
38.0％、リン15.5〜19.0％）から生じる表面の化学的特
性を有するヒドロキシアパタイト様クリスタリットから
なる。天然の骨鉱質中にはまた、少量の非結晶質と、鉱
物質BrushiteおよびWhitlockiteを含む他のリン酸カル
シウム結晶相、ならびにリン酸オクタカルシウムも存在
する。骨の無機相は、自然に生じまた有機相の除去によ
って生成するクリスタリット間の超微細構造空隙（10〜
100nm）を包含する多孔部、ならびに骨細胞小窩、細
管、血管溝、フォルクマン管、およびハヴァース管（10
0〜500nm）を包含する顕微鏡的空間（１〜20ミクロン）
を含んでいる。多孔性の指標である表面積比は、水銀ポ
ロジメトリーで測定して50〜100m2/gmの範囲である。骨
鉱質の結晶化度はＸ線回折によってまたは多孔度ならび
にクリスタリットの形態およびサイズは電子顕微鏡によ
って特性づけられることができる。少量の非アパタイト
性クリスタリットは熱重量測定によって検出できる。
しかしながら、本発明者らは、天然の骨鉱質の組成お
よび構造は、これまでに製造されたin vitroで形成され
る生成物または天然に存在するヒドロキシアパタイトに
よって再現できないことを見出した。天然の骨鉱質の精
製には、２種類の方法、すなわち焼成および溶媒抽出が
提案されている。
よび構造は、これまでに製造されたin vitroで形成され
る生成物または天然に存在するヒドロキシアパタイトに
よって再現できないことを見出した。天然の骨鉱質の精
製には、２種類の方法、すなわち焼成および溶媒抽出が
提案されている。
骨の有機構成成分の灰化のための焼成時に必要な温度
はかなり高い。これは鉱質部分の大規模な再結晶を招
き、はるかに粗大な結晶が形成する。このようにして形
成された鉱質の表面積比は比較的小さい。すなわち、こ
のような材質は移植時に容易に改変して新しい骨を形成
することがなく、これはある目的には容認できるとして
も移植体はいつまでも改変されないままになる。
はかなり高い。これは鉱質部分の大規模な再結晶を招
き、はるかに粗大な結晶が形成する。このようにして形
成された鉱質の表面積比は比較的小さい。すなわち、こ
のような材質は移植時に容易に改変して新しい骨を形成
することがなく、これはある目的には容認できるとして
も移植体はいつまでも改変されないままになる。
抽出処理では、脱脂した骨から適当な溶媒で蛋白質が
抽出される。得られた骨鉱質はついで洗浄して溶媒を除
去する。
抽出される。得られた骨鉱質はついで洗浄して溶媒を除
去する。
いずれの場合も、天然の骨から有機不純物が除去され
ると骨鉱質のみが残り、鉱質の強度は著しく低下し、そ
の結果、精製された骨鉱質の個々の細片はきわめてもろ
くなる。これは、この材料の取扱いを困難にし、移植に
対して望ましくない影響を生じる。しかしながら本発明
者らは、少なくともその表面に非抗原性で移植時に吸収
可能なゼラチンまたはコラーゲンのような巨大分子物質
を供給することにより、もろい骨鉱質に適当な強度を付
与できることを発見した。
ると骨鉱質のみが残り、鉱質の強度は著しく低下し、そ
の結果、精製された骨鉱質の個々の細片はきわめてもろ
くなる。これは、この材料の取扱いを困難にし、移植に
対して望ましくない影響を生じる。しかしながら本発明
者らは、少なくともその表面に非抗原性で移植時に吸収
可能なゼラチンまたはコラーゲンのような巨大分子物質
を供給することにより、もろい骨鉱質に適当な強度を付
与できることを発見した。
本発明は、医学的に使用するため天然の骨に由来する
多孔性構造を有するの精製粒子状骨鉱質生成物を提供す
るものであり、その鉱質粒子は、すべての内因性有機物
質を実質的に含有せず、少なくもその表面には吸収可能
な、生理的に適合性のある天然または合成のゼラチンお
よび（または）コラーゲン巨大分子物質を有する。
多孔性構造を有するの精製粒子状骨鉱質生成物を提供す
るものであり、その鉱質粒子は、すべての内因性有機物
質を実質的に含有せず、少なくもその表面には吸収可能
な、生理的に適合性のある天然または合成のゼラチンお
よび（または）コラーゲン巨大分子物質を有する。
巨大分子物質は、生成物の製造および使用時の処理性
を改良するために、個々の粒子それぞれに含浸させるこ
ともできる。その場合、巨大分子物質と精製骨鉱質の重
量比は1:10以上好ましくは1:8以上、4:1以下好ましくは
1:2以下とするのが有利である。巨大分子物質は骨鉱質
の多孔性構造に浸透し、天然の骨に以前存在した天然の
蛋白性物質の一部を効果的に置換する。これは、強度を
付与するが、また骨鉱質の移植時に免疫組織学的反応を
与えることにもなる。
を改良するために、個々の粒子それぞれに含浸させるこ
ともできる。その場合、巨大分子物質と精製骨鉱質の重
量比は1:10以上好ましくは1:8以上、4:1以下好ましくは
1:2以下とするのが有利である。巨大分子物質は骨鉱質
の多孔性構造に浸透し、天然の骨に以前存在した天然の
蛋白性物質の一部を効果的に置換する。これは、強度を
付与するが、また骨鉱質の移植時に免疫組織学的反応を
与えることにもなる。
ゼラチンまたはコラーゲン巨大分子物質はさらに強度
を付加し、抗原性から解放するために架橋することもで
きる。すなわち、たとえばゼラチン、好ましくは骨ゼラ
チンを0.2〜２重量％たとえば約0.6％のホルムアルデヒ
ドで架橋できる。他の架橋剤としては他のアルデヒドた
とえばグリオキザールおよびグルタルアルデヒド、なら
びに二官能性分子、たとえばヘキサメチレンジイソシア
ネートのようなジイソシアネート、ジエポキシドおよび
ペルオキシドを挙げることができる。架橋剤は完全に反
応して架橋生成物中にそのまま残らないものでなければ
ならない。
を付加し、抗原性から解放するために架橋することもで
きる。すなわち、たとえばゼラチン、好ましくは骨ゼラ
チンを0.2〜２重量％たとえば約0.6％のホルムアルデヒ
ドで架橋できる。他の架橋剤としては他のアルデヒドた
とえばグリオキザールおよびグルタルアルデヒド、なら
びに二官能性分子、たとえばヘキサメチレンジイソシア
ネートのようなジイソシアネート、ジエポキシドおよび
ペルオキシドを挙げることができる。架橋剤は完全に反
応して架橋生成物中にそのまま残らないものでなければ
ならない。
巨大分子物質はまた、それから整型品を形成できる粒
子状骨鉱質のマトリックスを供給するために使用するこ
ともできる。この場合、繊維性巨大分子物質たとえば繊
維性コラーゲンとくにＩ型またはＩ−III型をゲル形成
巨大分子物質たとえばゼラチンとともに使用することが
とくに好ましい。繊維性物質と骨鉱質の重量比は、たと
えば1:20〜1:32の範囲たとえば約1:10とする。ゲル相の
量は骨鉱質の２〜８重量％たとえば約５％とするのが有
利である。ゲル相としてゼラチンを用いる場合には、軽
度に、たとえば約0.2％のホルムアルデヒドで架橋して
もよい。
子状骨鉱質のマトリックスを供給するために使用するこ
ともできる。この場合、繊維性巨大分子物質たとえば繊
維性コラーゲンとくにＩ型またはＩ−III型をゲル形成
巨大分子物質たとえばゼラチンとともに使用することが
とくに好ましい。繊維性物質と骨鉱質の重量比は、たと
えば1:20〜1:32の範囲たとえば約1:10とする。ゲル相の
量は骨鉱質の２〜８重量％たとえば約５％とするのが有
利である。ゲル相としてゼラチンを用いる場合には、軽
度に、たとえば約0.2％のホルムアルデヒドで架橋して
もよい。
本発明によって処理された骨鉱質、とくにコラーゲン
のような繊維性蛋白質で処理した骨鉱質はコートしてい
ない骨鉱質粒子に比べて粒子移動の問題がはるかに起こ
りにくいことが明らかにされた。
のような繊維性蛋白質で処理した骨鉱質はコートしてい
ない骨鉱質粒子に比べて粒子移動の問題がはるかに起こ
りにくいことが明らかにされた。
本発明の骨鉱質生成物は、リモデリング移植組織また
は人工骨置換体として、たとえばヒップ修正、たとえば
外傷による骨損失の復元、顎顔面補綴におけるリモデリ
ングまたは歯周欠損および抜歯ソケットの充填、鼻梁の
隆起を包含する整形外科手術に使用できる。すなわち、
本発明の含浸粒子状物質は、骨の様々な窩洞の充填に使
用可能で、そのもろさの低減はその処理および充填操作
に重要な手助けとなる。
は人工骨置換体として、たとえばヒップ修正、たとえば
外傷による骨損失の復元、顎顔面補綴におけるリモデリ
ングまたは歯周欠損および抜歯ソケットの充填、鼻梁の
隆起を包含する整形外科手術に使用できる。すなわち、
本発明の含浸粒子状物質は、骨の様々な窩洞の充填に使
用可能で、そのもろさの低減はその処理および充填操作
に重要な手助けとなる。
本発明の繊維性マトリックスの態様は、骨リモデリン
グのための塑造された型の調製に適している。通常はシ
ート状の形態の乾燥マトリックス物質を適当なサイズに
切断し、湿らせてマトリックス物質を適当なサイズに切
断し、湿らせてマトリックス物質を軟らかくして、所望
の型を作ることができる。
グのための塑造された型の調製に適している。通常はシ
ート状の形態の乾燥マトリックス物質を適当なサイズに
切断し、湿らせてマトリックス物質を適当なサイズに切
断し、湿らせてマトリックス物質を軟らかくして、所望
の型を作ることができる。
精製された骨鉱質は、たとえば国際特許出願WO 86/07
265（PCT/GB 86/00310）に記載されたような生成物であ
ってよい。このような生成物は、粒状の骨たとえばウシ
大腿骨を厳密に脱脂し、アンモニアまたは有機アミンで
処理して残った蛋白質を分解し、ついで徹底的に水洗し
て製造できる。このような骨鉱質は使用時にも吸収性を
維持して、リモデリング過程を助ける。
265（PCT/GB 86/00310）に記載されたような生成物であ
ってよい。このような生成物は、粒状の骨たとえばウシ
大腿骨を厳密に脱脂し、アンモニアまたは有機アミンで
処理して残った蛋白質を分解し、ついで徹底的に水洗し
て製造できる。このような骨鉱質は使用時にも吸収性を
維持して、リモデリング過程を助ける。
精製骨鉱質は、粒状海綿骨または皮質骨を、たとえば
900℃で24時間焼成して製造することも提案されてい
る。このような焼成骨鉱質は、永久的な、非吸収性移植
組織が必要な場合、たとえば鼻梁の隆起時には有用であ
る。いずれの方法でも、有機物質の除去後には骨は極度
にもろくなり、その強度は本発明の処置によって著しく
改良される。
900℃で24時間焼成して製造することも提案されてい
る。このような焼成骨鉱質は、永久的な、非吸収性移植
組織が必要な場合、たとえば鼻梁の隆起時には有用であ
る。いずれの方法でも、有機物質の除去後には骨は極度
にもろくなり、その強度は本発明の処置によって著しく
改良される。
骨を上述の国際特許出願に指摘されているように、薬
剤担体として使用しようとする場合には、骨組織には１
種または２種以上の吸着された薬剤または他の生理活性
物質を支持させるのが便利である。
剤担体として使用しようとする場合には、骨組織には１
種または２種以上の吸着された薬剤または他の生理活性
物質を支持させるのが便利である。
骨組織に吸着させることができる生理活性物質は、少
なくとも一部分水に溶解することが好ましく、抗生物質
のような抗細菌性物質、たとえばペニシリン類、セファ
ロスポリン類、アミノグリコシド類等、スルホンアミド
類およびとくに、ホルムアミドのタウリンアミドまたは
Ｎ−置換タウリンアミドとの縮合生成物が包含される。
後者の化合物は、式 〔式中、R1は水素またはＣ１〜４アルキル基であり、R2
は水素または式 （式中、R1は上述の意味を有する）で示される基であ
る〕 で表わすことができる。
なくとも一部分水に溶解することが好ましく、抗生物質
のような抗細菌性物質、たとえばペニシリン類、セファ
ロスポリン類、アミノグリコシド類等、スルホンアミド
類およびとくに、ホルムアミドのタウリンアミドまたは
Ｎ−置換タウリンアミドとの縮合生成物が包含される。
後者の化合物は、式 〔式中、R1は水素またはＣ１〜４アルキル基であり、R2
は水素または式 （式中、R1は上述の意味を有する）で示される基であ
る〕 で表わすことができる。
式（Ｉ）においてR1およびR2がいずれも水素である化
合物はタウラルタムであり、一方、R1が水素、R2が式
（II）である化合物はタウロリジンである。これらの化
合物はメチル転位剤として作用し、グラム陰性およびグ
ラム陽性細菌の両者の破壊に有効なだけではなく、細菌
によって産生されるエンドトキシンおよびエキソトキシ
ンの両者を不活性化するのに有効である。
合物はタウラルタムであり、一方、R1が水素、R2が式
（II）である化合物はタウロリジンである。これらの化
合物はメチル転位剤として作用し、グラム陰性およびグ
ラム陽性細菌の両者の破壊に有効なだけではなく、細菌
によって産生されるエンドトキシンおよびエキソトキシ
ンの両者を不活性化するのに有効である。
他の有用な生理活性物質は、骨再生を補助することが
できる蛋白質およびポリペプチド、とくに骨マトリック
スおよび骨細胞から誘導される非コラーゲン性蛋白質が
包含される。これらには、有糸分裂誘導因子たとえば骨
増殖因子および形態発生または血管形成因子ならびに悪
性化骨増殖因子が包含される。天然の骨マトリックスか
らの増殖因子たとえば骨素またはさらに好ましくはオス
テオポイエチンがとくに有利である。
できる蛋白質およびポリペプチド、とくに骨マトリック
スおよび骨細胞から誘導される非コラーゲン性蛋白質が
包含される。これらには、有糸分裂誘導因子たとえば骨
増殖因子および形態発生または血管形成因子ならびに悪
性化骨増殖因子が包含される。天然の骨マトリックスか
らの増殖因子たとえば骨素またはさらに好ましくはオス
テオポイエチンがとくに有利である。
生理活性物質は交互にまたは付加的に巨大分子物質た
とえば含浸ゼラチン中に導入させることも可能である。
これは上に掲げた骨増殖因子のような蛋白質の場合にと
くに適している。
とえば含浸ゼラチン中に導入させることも可能である。
これは上に掲げた骨増殖因子のような蛋白質の場合にと
くに適している。
骨鉱質は通常、平均直径が0.1〜10mmの範囲の粒子の
形態をしている。海綿骨の細片は一般に上限のサイズ範
囲、たとえば直径２〜10mmであり、整型された挿入体を
提供できる。このような海綿骨はその内部の孔部のサイ
ズが大きいことからとくにもろく、本発明の処理による
恩恵は著しい。コラーゲン繊維中に導入するための粒子
は一般に皮質骨から得られ、サイズ範囲は0.1〜0.3mm、
好ましくは0.25〜2mmである。骨鉱質粒子の緊密な充填
には、２種もしくはそれ以上の粒子サイズたとえば0.25
〜1mmと１〜2mmの粒子の混合物、または広範囲のサイズ
たとえば0.25〜2mmの混合物を使用するのが有利であ
る。
形態をしている。海綿骨の細片は一般に上限のサイズ範
囲、たとえば直径２〜10mmであり、整型された挿入体を
提供できる。このような海綿骨はその内部の孔部のサイ
ズが大きいことからとくにもろく、本発明の処理による
恩恵は著しい。コラーゲン繊維中に導入するための粒子
は一般に皮質骨から得られ、サイズ範囲は0.1〜0.3mm、
好ましくは0.25〜2mmである。骨鉱質粒子の緊密な充填
には、２種もしくはそれ以上の粒子サイズたとえば0.25
〜1mmと１〜2mmの粒子の混合物、または広範囲のサイズ
たとえば0.25〜2mmの混合物を使用するのが有利であ
る。
精製骨鉱質は、たとえば、上述の国際特許出願に記載
された方法で得ることができる。すなわち、たとえば、
脂肪は１種または２種以上の慣用の脂肪溶媒、エーテル
類たとえばジエチルエーテル、ケトン類たとえばアセト
ン、炭化水素またはハロゲン化炭化水素たとえばヘプタ
ンもしくはメチルシクロヘキサンまたはトルエンを用い
て除去できる。
された方法で得ることができる。すなわち、たとえば、
脂肪は１種または２種以上の慣用の脂肪溶媒、エーテル
類たとえばジエチルエーテル、ケトン類たとえばアセト
ン、炭化水素またはハロゲン化炭化水素たとえばヘプタ
ンもしくはメチルシクロヘキサンまたはトルエンを用い
て除去できる。
トルエンのような抽出溶媒は、さらに操作を進める前
にエタノールのような水混和性溶媒による中間抽出で除
去するのが有利である。コラーゲン物質は蛋白分解剤、
たとえばグリセロール中水酸化カルシウムのような塩
基、有機塩基たとえばエチレンジアミンのようなアミ
ン、またはホルムアミドのようなアミドを、好ましくは
加温下に溶解させることができる。このような試剤は水
洗による除去が容易なように水混和性であることが好ま
しい。還流エチレンジアミンで抽出した骨を用いて、と
くに良好な結果が得られている。
にエタノールのような水混和性溶媒による中間抽出で除
去するのが有利である。コラーゲン物質は蛋白分解剤、
たとえばグリセロール中水酸化カルシウムのような塩
基、有機塩基たとえばエチレンジアミンのようなアミ
ン、またはホルムアミドのようなアミドを、好ましくは
加温下に溶解させることができる。このような試剤は水
洗による除去が容易なように水混和性であることが好ま
しい。還流エチレンジアミンで抽出した骨を用いて、と
くに良好な結果が得られている。
抽出は、各段階で必要に応じて溶媒を変更して、も早
物質が抽出されなくなるまで、たとえば１もしくは２週
間までの期間、続けるのが有利である。最初の蛋白質除
去後、この段階では抽出前よりも骨は容易に折れるの
で、さらに細粉化するのが有利である。塩基による処理
後、過剰の溶媒は、たとえば蒸発および／または適当な
らば水洗によって厳重に除去する。水洗は、すべての溶
媒と溶解した物質が確実に除去されるように、たとえば
100℃で長時間にわたって行われる。
物質が抽出されなくなるまで、たとえば１もしくは２週
間までの期間、続けるのが有利である。最初の蛋白質除
去後、この段階では抽出前よりも骨は容易に折れるの
で、さらに細粉化するのが有利である。塩基による処理
後、過剰の溶媒は、たとえば蒸発および／または適当な
らば水洗によって厳重に除去する。水洗は、すべての溶
媒と溶解した物質が確実に除去されるように、たとえば
100℃で長時間にわたって行われる。
この物質は通常乾燥工程に付される。この段階でこの
物質は、たとえば熱処理によって滅菌するのが便利であ
る。この処理ではさらに精製も行われる。生理活性物質
の吸収および／または吸着は、処理された骨鉱質をその
水溶液中に、好ましくは滅菌条件下に浸漬して行うのが
好ましい。活性物質の濃度は、吸収および／または吸着
を促進するために比較的高くするのが好ましいが、それ
は一部には活性物質の溶解度に依存するものである。
物質は、たとえば熱処理によって滅菌するのが便利であ
る。この処理ではさらに精製も行われる。生理活性物質
の吸収および／または吸着は、処理された骨鉱質をその
水溶液中に、好ましくは滅菌条件下に浸漬して行うのが
好ましい。活性物質の濃度は、吸収および／または吸着
を促進するために比較的高くするのが好ましいが、それ
は一部には活性物質の溶解度に依存するものである。
以下の実施例は本発明を単に例示するものである。
準備段階 ウシ大腿骨を熱水中で澄明になるまで煮沸し、５〜10
mmの粒子サイズに細末化し、ソックスレー装置を用いて
トルエンにより還流下に24時間抽出した。この物質をさ
らにエタノールで抽出してトルエンを除去し、ついでエ
チレンジアミンと水の共沸混合物（85:15）を用いて加
熱下に８日間、この間溶媒を数回交換して有機物質がも
早実質的に抽出されなくなるまで抽出した。抽出後、物
質を熱水により100℃で10〜14日間、頻回に水を交換し
ながら洗浄した。生成物を次に100℃で風乾した。
mmの粒子サイズに細末化し、ソックスレー装置を用いて
トルエンにより還流下に24時間抽出した。この物質をさ
らにエタノールで抽出してトルエンを除去し、ついでエ
チレンジアミンと水の共沸混合物（85:15）を用いて加
熱下に８日間、この間溶媒を数回交換して有機物質がも
早実質的に抽出されなくなるまで抽出した。抽出後、物
質を熱水により100℃で10〜14日間、頻回に水を交換し
ながら洗浄した。生成物を次に100℃で風乾した。
乾燥生成物をさらに、0.2〜2mmの平均粒子サイズに細
末化し、オートクレーブ中で滅菌した。
末化し、オートクレーブ中で滅菌した。
直径が通常10mmのウシ大腿海綿骨の細片は、最後の顆
粒化を省略するほかは、同じ方法で精製した。
粒化を省略するほかは、同じ方法で精製した。
実施例 １ ゼラチン（食用,8号メッシュ,280g,Bloom）を蒸留水4
5.2gに60℃で溶解した。35％w/wホルムアミド3.0gをこ
の溶液に加えた。この溶液がまだ温い間に、上述のよう
にして精製した。比較的大きな細片の脱蛋白海綿骨100g
を加え、真空を適用しついで解放した。このような排出
／解放のサイクルを５回反復した。次に、混合物を７日
間室温に放置したのちゲルから分離し、真空中60℃で乾
燥した。処置した骨の細片はポリエチレン容器に充填
し、ガンマー照射によって滅菌した。
5.2gに60℃で溶解した。35％w/wホルムアミド3.0gをこ
の溶液に加えた。この溶液がまだ温い間に、上述のよう
にして精製した。比較的大きな細片の脱蛋白海綿骨100g
を加え、真空を適用しついで解放した。このような排出
／解放のサイクルを５回反復した。次に、混合物を７日
間室温に放置したのちゲルから分離し、真空中60℃で乾
燥した。処置した骨の細片はポリエチレン容器に充填
し、ガンマー照射によって滅菌した。
結果は以下の表に示す。
実施例 ２ コラーゲン繊維フェルト2.0gを、ブレンダー中、蒸留
水500gとともに細末化した。この分散液を遠心分離し
て、上澄水を除去した。得られたコラーゲン繊維スラリ
ーに、上述の操作で精製した顆粒化ウシ皮質骨17.5gを
加え、ついで完全に混合し、吸引して（70mm）水を除去
した。顆粒化骨の粒子サイズは0.5〜1.0mmであった。水
の除去後、９％w/wゼラチン水溶液5mlを加え（35％ホル
ムアルデヒド水溶液0.6％で架橋）、混合物を再び吸引
乾燥した。
水500gとともに細末化した。この分散液を遠心分離し
て、上澄水を除去した。得られたコラーゲン繊維スラリ
ーに、上述の操作で精製した顆粒化ウシ皮質骨17.5gを
加え、ついで完全に混合し、吸引して（70mm）水を除去
した。顆粒化骨の粒子サイズは0.5〜1.0mmであった。水
の除去後、９％w/wゼラチン水溶液5mlを加え（35％ホル
ムアルデヒド水溶液0.6％で架橋）、混合物を再び吸引
乾燥した。
スポンジ状の塊を細片に切断し、真空中60℃で乾燥し
た。スポンジの細片をポリエチレン容器に充填し、ガン
マー照射によって滅菌した。
た。スポンジの細片をポリエチレン容器に充填し、ガン
マー照射によって滅菌した。
実施例 ３ ホルムアルデヒドの代わりに30％w/wグリオキザール3
gを用いるほかは実施例１記載の操作を反復する。
gを用いるほかは実施例１記載の操作を反復する。
実施例 ４ サイズ１〜2cmの脱蛋白、脱脂骨の細片を医用コラー
ゲンの１％w/w溶液に浸漬する。真空の適用および解放
を連続して５回くり返す。室温で１時間浸漬したのち、
骨の細片の水を切り、ついで真空下60℃で乾燥する。こ
の物質をポリスチレン容器に充填し、25kGyガンマー線
照射によって滅菌する。
ゲンの１％w/w溶液に浸漬する。真空の適用および解放
を連続して５回くり返す。室温で１時間浸漬したのち、
骨の細片の水を切り、ついで真空下60℃で乾燥する。こ
の物質をポリスチレン容器に充填し、25kGyガンマー線
照射によって滅菌する。
実施例 ５ １％コラーゲン溶液に１あたり2gの35％w/wホルム
アルデヒド溶液を加えこの溶液を用いて実施例４をくり
返す。
アルデヒド溶液を加えこの溶液を用いて実施例４をくり
返す。
さらに別の例では、ホルムアルデヒド溶液を同量の30
％w/wグリオキザール水溶液によって置換した。
％w/wグリオキザール水溶液によって置換した。
Claims (19)
- 【請求項１】医療用の天然の骨に由来する多孔性構造を
有する精製粒子状骨鉱質生成物であってその鉱質の粒子
はすべての内因性有機物質を実質的に含有せず、少なく
ともその表面には吸収可能な生理的に適合性のある天然
または合成のゼラチンおよび（または）コラーゲン巨大
分子物質を有し、この場合骨鉱質粒子の強度がもっぱら
その巨大分子物質によって増大した上記生成物。 - 【請求項２】個々の粒子それぞれに巨大分子物質が含浸
されている請求項１記載の生成物。 - 【請求項３】巨大分子物質と精製骨鉱質の重量比は1:10
〜4:1の範囲にある請求項２記載の生成物。 - 【請求項４】巨大分子物質と精製骨鉱質の重量比は1:8
〜1:2の範囲にある請求項２記載の生成物。 - 【請求項５】巨大分子物質は骨ゼラチンである請求項１
〜４記載の生成物。 - 【請求項６】巨大分子物質は0.2〜２重量％のホルムア
ルデヒドで架橋されたゼラチンである請求項１〜４記載
の生成物。 - 【請求項７】巨大分子物質は粒子状骨鉱質に対するマト
リックスを提供する請求項１記載の生成物。 - 【請求項８】巨大分子物質は繊維性である請求項７記載
の生成物。 - 【請求項９】繊維性巨大分子物質はコラーゲンである請
求項８記載の生成物。 - 【請求項１０】巨大分子物質はゲル形成巨大分子物質を
包含する請求項７〜９のいずれかに記載の生成物。 - 【請求項１１】繊維性物質と骨鉱質の重量比は1:20〜3:
20の範囲にある請求項８〜10のいずれかに記載の生成
物。 - 【請求項１２】ゲル相の量は骨鉱質の２〜８重量％であ
る請求項10または11記載の生成物。 - 【請求項１３】精製骨鉱質は粒子状の骨の厳密な脱脂お
よびそのアンモニアまたは有機アミン処理による残留し
た蛋白質の分解ついで徹底的な水洗によって製造される
請求項１〜12のいずれかに記載の生成物。 - 【請求項１４】骨鉱質は１種または２種以上の吸着され
た薬剤または他の生理活性物質を支持する請求項１〜13
のいずれかに記載の生成物。 - 【請求項１５】骨鉱質はタウロリジンおよび／またはタ
ウラルタムを支持する請求項14記載の生成物。 - 【請求項１６】骨鉱質または巨大分子物質は１種または
２種以上の骨再生を補助できる蛋白質またはポリペプチ
ドを支持する請求項14記載の生成物。 - 【請求項１７】蛋白質またはポリペプチドは、有糸分裂
誘導因子、形態発生もしくは血管形成増殖因子、悪性化
骨増殖因子、骨素またはオステオポイエチンを包含する
請求項14記載の生成物。 - 【請求項１８】平均直径が0.1〜10mmの範囲にある粒子
の形態である請求項１〜17のいずれかに記載の生成物。 - 【請求項１９】請求項１記載の骨鉱質生成物からなるリ
モデリング移植骨または人工骨置換体。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8819755.3 | 1988-08-19 | ||
| GB888819755A GB8819755D0 (en) | 1988-08-19 | 1988-08-19 | Chemical compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04501070A JPH04501070A (ja) | 1992-02-27 |
| JP2665385B2 true JP2665385B2 (ja) | 1997-10-22 |
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ID=10642417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (7)
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|---|---|
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| JP (1) | JP2665385B2 (ja) |
| AT (1) | ATE148350T1 (ja) |
| CA (1) | CA1336402C (ja) |
| DE (1) | DE68927740T2 (ja) |
| GB (1) | GB8819755D0 (ja) |
| WO (1) | WO1990001955A1 (ja) |
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| US5263985A (en) * | 1990-08-14 | 1993-11-23 | Pfizer Hospital Products Group, Inc. | Bone growth stimulator |
| AU650673B2 (en) * | 1990-08-14 | 1994-06-30 | Stryker Technologies Corporation | Bone growth stimulator |
| DE69111021T2 (de) * | 1990-10-31 | 1996-01-04 | Gendler El | Flexible Membrane hergestellt aus organischer Knochenmatrix zum Ausbessern und Wiederherstellen von Knochen. |
| DE4120325A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Merck Patent Gmbh | Implantatwerkstoff |
| DE4121043A1 (de) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Merck Patent Gmbh | Knochenersatzmaterial mit fgf |
| DE4302709C1 (de) * | 1993-02-01 | 1994-07-28 | Kirsch Axel | Abdeckeinrichtung mit Abdeckmembran |
| DE4302708C2 (de) * | 1993-02-01 | 1995-06-01 | Kirsch Axel | Abdeckmembran |
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| EP0929322A1 (en) * | 1996-09-30 | 1999-07-21 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for programming an organic matrix for remodeling into a target tissue |
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| US20070233272A1 (en) * | 1999-02-23 | 2007-10-04 | Boyce Todd M | Shaped load-bearing osteoimplant and methods of making same |
| DK177997B1 (da) * | 2000-07-19 | 2015-02-23 | Ed Geistlich Söhne Ag Für Chemische Ind | Knoglemateriale og collagenkombination til opheling af beskadigede led |
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| US20100172951A1 (en) | 2009-01-03 | 2010-07-08 | Ray Wasielewski | Enhanced Medical Implant |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0141004B1 (de) * | 1983-10-20 | 1988-01-07 | Oscobal Ag | Knochenersatzmaterial auf der Basis natürlicher Knochen |
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- 1989-08-16 JP JP1509992A patent/JP2665385B2/ja not_active Expired - Lifetime
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