KR101139660B1 - 탈회골(ｄｂｍ)을 포함하는 골 충진재의 제조방법 - Google Patents

탈회골(ｄｂｍ)을 포함하는 골 충진재의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 뼈 조직으로부터 탈회한 골 분말(Demineralized Bone, Matrix; DBM)을 사용하여 일정한 형태로 만든 골 충진재인 DBM-스틱(stick)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법은 탈회골 분말을 제조하는 단계; 탈회골 분말을 일정한 모양으로 만드는 단계; 모양이 만들어진 탈회골 분말을 동결 건조하는 단계; 및 동결 건조된 DBM-스틱을 포장 및 멸균하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 DBM-스틱은 기존의 DBM 제품보다 DBM 함량이 높아 골 재생능력이 뛰어나고 사용하기 편리하다.
탈회골, DBM-스틱, 동결건조, 피질골, 해면골

Description

탈회골(ＤＢＭ)을 포함하는 골 충진재의 제조방법{A METHOD FOR MAKING BONE FILLING MATERIAL CONTAINING DBM}
본 발명은 탈회골 분말을 사용하여 DBM-스틱을 제조하는 방법에 관한 것이다.
자연 발생의 골은 유기물과 무기물 두 가지로 이루어져 있다. 유기물은 성장인자, 연골조직, 콜라겐 및 다른 단백질을 포함하고, 골의 무기성분은 칼슘 포스페이트를 포함한다.
골 이식물은 골에 결함이나 상처가 있을 때 자연적인 재생과정을 증대시키기 위하여 이용되는데 생체적합성이 있어야 한다. 또한 이상적인 골 이식물은 골 형성, 즉 골전도와 동시에 골유도를 하며, 수술 시에 쉽게 조작될 수 있어야 한다.
치료를 목적으로 하는 골이식은 손실된 뼈의 재건을 주목적으로 하며 활액을 분비하는 관절 표면의 재건을 보조목적으로 하고 있다. 실제로 임상에서 사용하게 되는 분야는 무유합골절의 치료, 관절고정, 골강의 충진, 뼈 및 관절부위 소실분에 대한 대체, 관골구와 두개골의 강화, 성장판 연골의 융합, 인대손실분에 대한 뼈 및 근육의 이식 등 매우 다양하다. 이러한 골이식을 통한 뼈의 재건은 현재 자가이 식, 동종이식, 이종이식이 있다.
가장효과가 좋은 것은 자가이식이지만 공여부위가 한정되어 있고 2차적 수술이 따른다는 단점이 있어 동종 혹은 이종이식이 자가이식보다 효과가 떨어짐에도 불구하고 자가골 이식의 대체수단으로 부상하고 있다. 특히 탈회골(Demineralized Bone Matrix; DBM이라 칭함)은 공여부로부터의 질병의 전염 위험으로부터도 안전한 이식재이다. 탈회골에 존재하는 골형성 단백질(Bone Morphogenetic Protein; BMP)은 골 재생, 성장을 증대시키는 대표적인 물질이다.
탈회골은 주로 콜라겐으로 구성되어지며 비 콜라겐성 단백질에는 TGF-β, PDGF, 오스테오폰틴, 오스테오넥틴, BMP 등과 같은 단백질이 포함된다. 골유도는 DBM 주위의 간엽줄기세포가 DBM 중 BMP의 영향에 의해 골모세포로 분화 및 증식을 통해 골을 형성하는 것을 의미한다. 탈회하지 않은 일반골은 골전도 능력은 가지고 있으나 골유도 능력은 미비하여 골형성 능력이 떨어진다.
퇴행성 척추 협착증의 예를 들어 살펴보면 다음과 같다.
척추 협착증의 치료 방법으로는 약물에 의한 치료, 물리치료, 수술에 의한 치료 등이 있다. 이들 중 수술에 의한 치료는 타 치료방법에 의해 치료가 안 될 때 사용되는 것으로, 상기 신경을 압박하는 뼈와 조직들을 제거하고, 이로 인해 척추가 불안정해 질 것을 대비하여 나사못으로 척추를 고정하는 수술법이 일반적으로 알려져 있다.그렇지만 이 수술도 일정시간이 지나면 척추뼈의 치밀도가 많이 약해져서 나사못이 느슨해져서 다시 재수술을 해야 하는 문제점이 있었다. 이러한 문제에 대한 해결책의 하나로 나사못을 사용할 때 인체 혹은 동물 뼈를 추출하여 만든 탈회골를 사용하면 뼈 형성이 이루어져 느슨해지는 문제를 해결할 수 있다. 따라서 골유도 능력이 풍부한 탈회골을 이용한 제품 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 탈회골(DBM)을 포함한 뼈이식용 골재생촉진 조성물을 개발하여 특허받은 바 있다(대한민국 특허출원 제2007-0004362호). 이외에도 DBM을 이용한 뼈 수복용 이식재들이 개발되어 있으나, 이들을 제조하기 위해서는 DBM 이외의 첨가물을 넣어줘야 한다. 이것은 번거로울 뿐 아니라 DBM 함량을 떨어뜨리는 문제가 생긴다. 따라서 본 발명자들은 DBM을 바로 스틱 형태로 만들어 사용할 수 있는 방법을 발명하게 되었다.
본 발명은 골 재생을 촉진시키는 탈회골(DBM) 분말을 구성성분으로 하는 골 충진재로서 DBM 함량이 높고 쉽게 사용할 수 있는 골 충진제의 제조를 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 탈회골로 이루어진 골 충진재인 DBM-스틱의 제조방법을 제공한다. 구체적으로 본 발명에 따른 DBM-스틱 제조방법은 탈회골 분말을 만드는 단계; 상기 탈회골 분말을 원하는 모양으로 만드는 단계; 상기 원하는 모양으로 만든 DBM-스틱을 2차 동결건조시키는 단계를 포함한다.
바람직하게 상기 탈회골 분말을 만드는 단계는, 채취한 뼈에서 연조직을 제거하고 세척하는 단계; 상기 세척한 뼈를 탈수시키는 단계; 상기 탈수시킨 뼈에서 지질 및 면역항원을 제거하는 단계; 상기 탈 지질 및 탈 면역항원을 거친 뼈를 분쇄 및 선별하는 단계; 상기 선별된 뼈에서 2차로 지질을 제거하는 단계; 상기 2차 탈 지질단계를 거친 뼈를 탈회 및 중화시키는 단계; 및 이를 동결건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 사용되는 뼈 조직은 자가, 동종 또는 이종의 모든 뼈 조직을 포함한다. 자가, 동종 또는 이종으로부터 채취한 뼈에 항생제를 처리한 후 -40℃ 이하의 냉동고에 보관함이 바람직하다. 냉동보관은 면역거부반응을 일으킬 수 있는 뼈 조직 내의 세포를 불활성화시키는 효과가 있다.
상기 연조직을 제거하고 세척하는 단계는 뼈의 내부에 있는 골수 및 혈액을 제거하기 위함이며, 바람직하게는 고압멸균정제수 및 원심분리기를 사용하여 제거 및 세척할 수 있다.
연조직을 제거한 뼈는 다량의 수분을 함유하고 있다. 이러한 수분은 탈 지질용액과 상 분리 현상이 일어나므로 탈 지질 효과를 감소시킨다. 따라서 탈 지질 과정 전에, 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 클로로포름/메탄올(혼합비,v/v, 1:1), 95%에탄올, 70%에탄올, 디에틸 에테르(diethyl ether) 등 다양한 유기용매를 사용하여 탈수시키는 것이 바람직하다. 이에 제한되는 것은 아니나 골조직 1g 당 5~30ml 의 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 15~25℃에서 3~24시간 초음파반응 또는 교반하고, 반응 후 2~24시간 건조시키는 것이 바람직하다.
추가로 상기 건조시킨 뼈 조직에서 지질 및 면역항원을 제거하기 위해 열수(뜨거운 물), 클로로포름/메탄올(혼합비,v/v, 1:1), 95%에탄올, 70%에탄올, 디에틸 에테르 등 다양한 유기용매를 사용하여 탈수시킨다.
상기 탈 지질을 거친 후의 뼈 조직은 다양한 크기로 분쇄할 수 있으며, 분쇄 후 다양한 크기의 체를 사용하여 선별할 수 있다. 상기 뼈 조직은 규칙적이거나 불규칙한 섬유, 칩, 파편, 파우더 등과 같은 비교적 작은 골 조각들을 포함한다.
바람직하게 상기 1차 탈 지질 단계에서 제거하지 못한 지질을 제거하기 위해 유기용매를 사용하여 2차적으로 지질을 제거할 수 있다. 탈 지질 단계는 열수(뜨거운 물), 클로로포름/메탄올(혼합비,v/v, 1:1), 95%에탄올, 70%에탄올, 디에틸 에테 르 등 다양한 유기용매를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게, 이에 제한되는 것은 아니나, 골조직 1g 당 5~30ml를 사용하며 15~25℃에서 1~15시간 초음파반응 또는 교반할 수 있고, 반응 후 0.5~3% 과산화수소 용액으로 골조직 1g 당 5~30ml를 사용하며 15~25℃에서 15~180분 초음파반응 또는 교반할 수 있다. 0.5~3% 과산화수소용액 처리가 끝난 조직을 멸균 정제수로 골조직 1g 당 5~30ml를 사용하며 15~25℃에서 15~60분 초음파세척 또는 교반할 수 있다.
상기 탈회 방법은 뼈 조직에 존재하는 칼슘포스페이트를 제거함으로써 BMP등 골유도 단백질의 방출을 용이하게 하기 위한 방법이다. 칼슘포스페이트를 제거하기 위해 여러 가지 방법이 사용될 수 있다. 탈회는 예를 들어 HCl, EDTA, 포름산(formic acid), 시트릭산(citric acid), 아세트산(acetic acid), 질산(nitric acid), 아질산(nitrous acid) 등 다양한 산성용액을 사용함으로써 가능하다. 바람직하게, 이에 제한되는 것은 아니나, 0.5N~2N HCl을 사용하여 탈회할 수 있다. 상기 2차 탈 지질 된 뼈 조직 1g 당 10~25ml의 0.5N~1N HCl가 사용될 수 있다. 15~25℃에서 10분~6시간 동안 교반할 수 있다.
산성용액으로 탈회 처리된 탈회 골의 pH는 산성을 띄게 된다. 이를 중화시켜 pH 6.5~7까지 올리기 위해 여러 가지 용액을 사용해 pH를 중화시킬 수 있다. 중화에는 이에 제한되는 것은 아니나 NaOH, 인산완충용액, 시중에 판매되는 생리식염수, 0.9% 염화나트륨용액, 멸균 증류수 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 골조직 1g당 5~30ml를 사용할 수 있다.
추가로 상기 중화된 탈회 골을 동결건조시킬 수 있다. 동결건조는 이식체의 면역반응의 감소 및 수분으로 인해 생길 수 있는 미생물의 번식을 억제하는 효과가 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 수분함유량은 6% 이하로 함이 바람직하다.
상기 탈회 골 분말의 크기는 이에 제한되는 것은 아니나 1,500um 이하로 함이 바람직하다.
상기 탈회골 분말을 원하는 모양으로 만드는 단계는, 동결 건조된 탈회 골 분말 입자크기 1500um 이하를 멸균정제수로 반죽하여 만들 수 있다. 바람직하게 멸균정제수는 탈회골 1g 당 0.1~5ml를 사용할 수 있다. 반죽된 탈회골을 스틱 모양 틀에 넣는다. 다만 상기 틀은 원하는 모양에 따라 제작할 수 있다. 바람직하게 DBM-스틱은 이에 제한되는 것은 아니나 상용화를 위하여 지름 2~5mm, 길이 10~50mm 규격으로 만들 수 있다. 스틱 모양을 만들 때 틀에 가해질 압축 힘은 이에 제한되는 것은 아니나 0.01KN~100KN 이 바람직하다. 이렇게 스틱 모양 틀에 압력이 가해진 상태의 탈회 골을 -40℃이하의 냉동고에 넣어서 냉동을 한다.
추가로 상기 탈회골 분말에 다른 분말을 혼합하여 스틱 모양을 만들 수 있다. 이에 사용되는 것들은 골 전도성을 높이기 위하여 해면 골 분말, 치밀 골 분말, 하이드록시 아파타이트, 및/또는 트리칼슘인산을 첨가하여 복합조성물을 제조할 수도 있고, 또한 골 재생촉진 조성물 골밀도증진약물, 성장인자, 글루코사민, 사이토카인을 담지한 인산칼슘 및/또는 무 세포 진피분말을 더 포함할 수도 있다. 상기 혼합 분말의 크기는 이에 제한되는 것은 아니나 1,500um 이하로 함이 바람직하다.
상기 동결건조는 냉동된 스틱 모양 틀을 꺼내서 압력을 해제한 상태에서 수행하며, 동결건조가 끝난 제품을 플라스틱 용기에 포장 후 멸균 처리할 수 있다. 멸균방법은 예를 들어 E.O가스멸균, 감마선 멸균, E-Beam 멸균 등이 있다.
본 발명에 따른 DBM-스틱은 DBM 함량이 매우 높아 골 재생능력이 뛰어나고, 사용하기에 편리한 장점이 있다. 따라서 정형외과, 치과 및 신경외과 등의 분야에서 골 충진재로 사용할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하도록 한다. 다만 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 탈회골 분말 제조
(1) 연조직 제거 및 세척(도1의 S2)
국내외 조직은행으로부터 구한 사체의 뼈 조직을 클린룸에서 트리밍 세트(Trimming set)를 이용하여 무균적으로 연조직을 제거 후 혈액 및 골수를 고압멸균수를 사용하여 제거한다.
(2) 탈수(S3)
연조직을 제거한 뼈는 다량의 수분을 함유하고 있다. 이러한 수분은 탈 지질용액과 상 분리 현상이 일어나므로 탈 지질 효과를 감소시킨다. 따라서 탈 지질 전에 연조직 및 혈액, 골수가 제거된 뼈를 95% 에탄올에 넣고 15~25℃에서 14±2시간동안 교반한다. 교반이 끝나면 무균작업대에서 2시간 이상 건조를 한다. 골조직 1g 당 5~30ml 을 사용한다.
(3) 1차 탈 지질 및 탈 면역 항원(S4)
건조된 뼈를 디에틸 에테르(diethyl ether)에 6시간 동안 교반한다. 교반이 끝나면 무균작업대에서 14±2시간 동안 건조한다.
(4) 분쇄 및 선별(S5)
건조가 끝난 뼈를 뼈 분쇄기를 사용하여 1,500um이하로 분쇄를 한다.
(5) 2차 탈 지질 및 탈 면역항원(S6)
분쇄된 골 분말을 70%에탄올에 넣고 15~25℃에서 3시간 동안 처리하고 다시 3% 과산화수소에 1시간 동안 처리하고 멸균 정제수를 사용하여 10분씩 3회 세척을 한다. 세척이 끝나면 다시 골 분말을 70% 에탄올에 넣고 15~25℃에서 1시간 동안 처리한 다음 무균작업대에서 2시간 이상 건조를 한다.
(6) 탈회(S7)
건조가 끝난 골 분말을 0.5N HCl로 15~25℃에서 3시간 동안 처리한다.
(7) 중화(S8)
탈회가 끝난 골 분말을 멸균정제수를 사용하여 10분씩 3회 세척을 한다. 세척이 끝나면 DPBS로 pH가 7이 될 때까지 처리한다.
(8) 동결건조(S9)
골 분말을 동결건조가 잘되게 사각 접시에 골고루 펴서 공기투과성 파우치로 사각 접시를 포장을 한 다음 동결건조기에 넣어서 동결건조를 36시간 이상 한다. 수분함유량은 6%를 넘지 않게 한다.
실싱예 2. 스틱( Stick ) 모양 만들기( S10 )
동결 건조된 탈회골 분말을 멸균정제수로 반죽한다. 멸균정제수는 탈회골 1g 당 0.1~5ml를 사용한다. 반죽된 탈회골을 스틱 모양 틀에 넣는다. 스틱(stick)은 지름 3.5mm 길이 30mm 의 규격으로 만든다. 스틱 모양을 만드는 틀은 밑판과 뚜껑과 몸통부분으로 이루어져 있으며, 밑판은 반죽된 탈회골을 스틱 모양 틀에 넣기 전에 미리 결합한다. 반죽된 탈회골을 스틱 모양 틀에 넣고 뚜껑을 닫고 볼트를 사용하여 압력을 가한다. 압축 힘은 1KN~10KN을 사용한다. 이렇게 스틱 모양 틀에 압력이 가해진 상태의 탈회 골을 공기투과성 파우치에 포장을 해서 -80℃의 냉동고에 넣어서 냉동을 한다.
실시예 3. DBM -스틱 동결건조( S11 )
냉동된 스틱 모양 틀을 냉동고에서 꺼내 무균작업대에서 6각 렌치를 사용하여 밑판과 뚜껑을 제거하여 압력을 해제한 상태에서 다시 공기투과성 파우치에 포장을 해서 동결건조기에 넣어서 동결건조를 한다.
실시예 4.포장 및 멸균( S12 )
동결건조가 끝난 스틱 모양 틀을 무균작업대로 가져와서 공기투과성 파우치를 제거하고 스틱 모양 틀에서 무균적으로 DBM-스틱을 꺼내 용기에 넣는다. 용기에 넣어진 DBM-스틱을 블리스터 포장과 종이박스 포장을 해서 E-Beam 멸균을 한다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 설명하였으나 당해 기술 분야에서 통산의 지식을 가진 자라면 본원 발명의 요지를 벗어남이 없이 다양한 변형실시가 가능할 것이며, 이러한 변형실시는 분원발명의 보호범위에 속하는 것으로서 본원발명의 보호범위는 특허 청구범위에 기재된 바에 따라 해석되어야 할 것이다.
도 1은 본 발명의 DBM-스틱 제조 공정을 나타낸 흐름도이다.

Claims (5)

  1. DBM을 포함한 골 충진재 제조방법으로서 탈회골 분말을 만드는 단계; 상기 탈회골 분말을 원하는 모양으로 만드는 단계; 상기 원하는 모양으로 만든 DBM-스틱을 동결건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 골 충진재 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 탈회골 분말을 만드는 단계는 채취한 뼈에서 연조직을 제거하고 세척하는 단계; 상기 세척한 뼈를 탈수시키는 단계; 상기 탈수시킨 뼈에서 지질 및 면역항원을 제거하는 단계; 상기 탈 지질 및 탈 면역항원을 거친 뼈를 분쇄 및 선별하는 단계; 상기 선별된 뼈에서 2차로 지질을 제거하는 단계; 상기 2차 탈 지질단계를 거친 뼈를 탈회 및 중화시키는 단계; 및 이를 동결건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 골 충진재 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 탈회골 분말을 원하는 모양으로 만드는 단계에서 상기 탈회골 분말에 다른 분말을 혼합하여 스틱 모양으로 만드는 것을 특징으로 하는 골 충진재 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 다른 분말은 해면 골 분말, 치밀 골 분말, 하이드록시 아파타이트, 트리칼슘인산, 골밀도증진약물, 성장인자, 글루코사민, 사이토카인을 담지한 인산칼슘 및 무 세포 진피분말로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나 이상의 분말인 것을 특징으로 하는 골 충진재 제조방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 탈회골 분말의 크기가 1,500㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 골 충진재 제조방법.
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